Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-(tert.-Amino-niederalkyl)-2-(p- alkyl-benzyl)-benzimidazolen der Formel
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worin A einen niederen Alkylenrest, R eine tertiäre Aminogruppe und alkyl. eine Alkylgruppe bedeutet, und worin einer der Reste R1 und R., für Wasserstoff oder Halogen und der andere für Halogen. steht.
Die tertiäre Aminogruppe ist beispielsweise eine gege benenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe, besonders aber eine Di-niederalkyl-aminogruppe, vor allem die Di- äthylarninogruppe.
Die neuen Verbindungen sind wirksam als An algetika und Muskelrelaxantia und können dement sprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel
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worin: alkyl für eine Niederalkylgruppe, z. B. Methyl, Propyl, insbesondere Äthyl, steht, und R1 und/oder R2 Chlor bedeuten, wie 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p-methyl-benzyl)-5-chlor-benzimidazol, und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 2-(p-Alkyl-benzyl)-5- und!/oder -6-halogen-benzimidazol mit einem reak tionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO A-R umsetzt. Als reaktionsfähllge Ester kommen insbe sondere solche von starken anorganischen oder orga nischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren oder organischen Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfomäure, in Frage.
Die Umsetzung wird vorzugsweise vorge nommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solcher, die mit den 2-(p-Alkyl-benzyl)- benzimidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium und Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenr wasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde und Hydroxyde, z.
B. Natriumamid, Natriumhyd'rid, Butyl= lithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-terL- butylat, Kalium-tert.-amylat, Natriumäthylat, Na triumoxyd und Natriumhydroxyd, oder unter Ver wendung der vorgebildeten Metallsalze der Benz- imidazole.
Die Umsetzung kann. in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmittelh, wenn. ,nötig bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt werden.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z.
B. von Halogen wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, 'Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfon- säure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwen dung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, orga nischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Im folgenden Beispiel .sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel</I> 2,56 g 2-(p-Methyl-benzyl)-5-chlor-benzimidazol, gelöst in 50 cm3 Dioxan, werden bei 70 mit 0,4 g Natriumamid versetzt.
Bei der gleichen Temperatur wird während einer halben Stunde 1,4 g ss-Diäthyl- amino-äthylchlorid, gelöst in 10 cm3 Dioxan, zuge- tropft. Nach beendetem Zutropfen wird die Reak tionsmischung für 2 Stunden bei 70 gehalten, dann nach Zugabe von Norit (Markenprodukt) heiss filtriert,
eingedampft und der Rückstand in 100 cm3 Äther aufgenommen. Der Ätherextrakt wird mit 50 cm3 1n wässriger Salzsäure ausgezogen, die wäss- rige Schicht mit Natronlauge alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in 100 em3 Äther aufgenommen.
Der Ätherextrakt wird mit Magnesiumsulfat ge trocknet, eingedampft und der Rückstand durch Zu gabe von einem Äquivalent alkoholischer Salzsäure in das 1-(fl-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methyl-benzyl)- 5-chlor benzimidazol-hydrochlorid vom F. 90-110 übergeführt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(p-Methyl- benzyl)-5-chlor-benzimidazol kann wie folgt herge stellt werden: 7,86 g p-Methyl-abenzylcyanid in 3,5 cm3 Äthanol und 100 cm3 Chloroform werden bei 0 mit trocke nem Salzsäuregas gesättigt, 12 Stunden bei Zimmer temperatur stehengelassen, dann mit 7,13 g 2 Amino- 5-Chlor-anüin versetzt und 12 Stunden. am Rück fluss gekocht.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird kräftig mit 100 cm3 In wässriger Ammoniaklösung durchge- schüttelt, die klare Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.
Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 2-(p-Methyl- benzyl)-5-chlor-benzimidazols liegt bei l63 .
In analoger Weise können die folgenden Verbin dungen hergestellt werden: 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthyl-benzyl)- 5-chlor-benzimidazol vom Kp. 190-200 /0,1 mm; 1-(ss Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methyl-benzyl)- 5,6-dichlor-benzimidazol, F. des Hydrochlorids 235 ; 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-[p-(n-propyl)-benzyl]- 5,6-dichlor-benzimidazol, F. des Hydrochlorids 160 .
Process for the preparation of new benzimidazoles The invention relates to a process for the preparation of 1- (tert-amino-lower alkyl) -2- (p-alkyl-benzyl) benzimidazoles of the formula
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wherein A is a lower alkylene radical, R is a tertiary amino group and alkyl. denotes an alkyl group, and in which one of the radicals R1 and R. is hydrogen or halogen and the other is halogen. stands.
The tertiary amino group is, for example, a lower alkyleneimino group optionally interrupted by a hetero atom, such as a piperidino, pyrrolidino or morpholino group, but especially a di-lower alkyl amino group, especially the diethylamino group.
The new compounds are effective as analgesics and muscle relaxants and can accordingly be used as drugs. The compounds of the formula are of particular interest because of their therapeutic properties
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wherein: alkyl represents a lower alkyl group, e.g. B. methyl, propyl, especially ethyl, and R1 and / or R2 are chlorine, such as 1- (ss-diethylamino-ethyl) -2- (p-methyl-benzyl) -5-chlorobenzimidazole, and their salts .
The process according to the invention is characterized in that a 2- (p-alkyl-benzyl) -5- and / or -6-halogen-benzimidazole is reacted with a reactive ester of an alcohol of the formula HO A-R. As reactive esters there are in particular those of strong inorganic or organic acids such as hydrohalic acids or organic sulfonic acids, e.g. B. p-toluenesulfomic acid in question.
The reaction is preferably carried out in the presence of condensing agents, in particular those which are able to form metal salts with the 2- (p-alkyl-benzyl) benzimidazoles, such as alkali and alkaline earth metals, for example sodium, lithium and calcium, their amides, hydrides, Hydrogen compounds, alcoholates, oxides and hydroxides, z.
B. sodium amide, sodium hydride, butyl lithium, phenyl potassium, phenyllithium, potassium tert-butylate, potassium tert-amylate, sodium ethylate, sodium oxide and sodium hydroxide, or using the preformed metal salts of benzimidazoles.
The implementation can. in the presence or absence of diluents and / or condensation agents, if. , necessary at elevated temperature, in an open or in a closed vessel under pressure.
Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of the free bases or their salts. The free bases can be obtained from the salts in a manner known per se. From the latter can be obtained by reaction with acids which are suitable for the formation of therapeutically useful salts, such.
B. of hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, 'acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxyethanesulfonic acid, benzene or toluenesulfonic acid or of therapeutically active acids.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se. The new compounds can be used as drugs, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, uses which they or their salts in a mixture with a suitable for enteral, parenteral or topical application, pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius. <I> Example </I> 2.56 g of 2- (p-methyl-benzyl) -5-chlorobenzimidazole, dissolved in 50 cm3 of dioxane, are mixed with 0.4 g of sodium amide at 70.
At the same temperature, 1.4 g of β-diethylamino-ethyl chloride, dissolved in 10 cm3 of dioxane, are added dropwise over half an hour. After the dropwise addition, the reaction mixture is kept at 70 for 2 hours, then filtered hot after adding Norit (branded product),
evaporated and the residue taken up in 100 cm3 ether. The ether extract is extracted with 50 cm 3 of 1N aqueous hydrochloric acid, the aqueous layer is made alkaline with sodium hydroxide solution and the released base is taken up in 100 cm 3 of ether.
The ether extract is dried with magnesium sulfate, evaporated and the residue is added by adding one equivalent of alcoholic hydrochloric acid to 1- (fl-diethylamino-ethyl) -2- (p-methyl-benzyl) -5-chlorobenzimidazole hydrochloride from F. . 90-110 transferred.
The 2- (p-methylbenzyl) -5-chlorobenzimidazole used as starting material can be prepared as follows: 7.86 g of p-methyl-abenzylcyanide in 3.5 cm3 of ethanol and 100 cm3 of chloroform become dry at 0 Saturated nem hydrochloric acid gas, allowed to stand for 12 hours at room temperature, then mixed with 7.13 g of 2 amino-5-chloro-anüin and 12 hours. cooked on the reflux.
The cooled reaction mixture is shaken vigorously with 100 cm3 of aqueous ammonia solution, the clear chloroform layer is separated off, dried with magnesium sulphate and evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate.
The melting point of the 2- (p-methylbenzyl) -5-chlorobenzimidazole obtained in this way is 163.
The following compounds can be prepared in an analogous manner: 1- (ss-diethylamino-ethyl) -2- (p-ethyl-benzyl) -5-chlorobenzimidazole with a b.p. 190-200 / 0.1 mm; 1- (ss diethylamino-ethyl) -2- (p-methyl-benzyl) -5,6-dichlorobenzimidazole, F. des Hydrochlorids 235; 1- (ss-diethylamino-ethyl) -2- [p- (n-propyl) -benzyl] -5,6-dichlorobenzimidazole, F. des Hydrochlorids 160.