Verfahren zur Herstellung von Amiden von N-Alkyl-piperidin-monocarbonsäuren oder N-Alkyl-pyrrolidin-a-monocarbonsäuren Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Amiden von N-Alkyl- piperidin-monocarbonsäuren oder N-Alkyl-pyrroli- din-a-monocarbonsäuren der Formeln:
EMI0001.0011
In diesen Formeln bedeuten R1 eine Alkylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe oder ein Chloratom, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe und R4 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe. Ferner können R@, R3 und R4 auch gleichzeitig Wasserstoff bedeu ten.
Verbindungen der obigen Formeln wurden bis her in der Literatur nicht beschrieben.
Diese Amide haben sich als ausgezeichnete Lokal anästhetika erwiesen, die im Verhältnis zu ihrer Wirksamkeit eine sehr niedrige Toxizität besitzen.
Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen durch Umsetzen eines Piperidin-monocarbonsäure- halogenids oder eines Pyrrolidin-a-monocarbonsäure- halogenids oder eines ihrer Salze mit einem die Reste R2, R3 und R4 aufweisenden Anilin und Alkylierung des dem heterocyclischen Ring gehörigen Stickstoffes dargestellt. Die Umsetzung mit Anilin wird vorzugs weise in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer überschüssigen Menge des Anilins durchgeführt.
Bemerkenswert ist das Fehlen ver wickelter Nebenreaktionen bei der anschliessenden Alkylierung mit üblichen Alkylierungsmitteln.
Die für die Umsetzung benötigten Halogenide der Piperidinmonocarbonsäuren und der Pyrrolidin- a-monocarbonsäure werden zweckmässig hergestellt, indem man die Säure oder deren Hydrochlorid in Acetylchlorid dispergiert und in die Suspension Phosphorpentachlorid einträgt.
Nach Filtrieren und Waschen mit einem wasserfreien Lösungsmittel ist das Halogenid verwendungsbereit, wobei man es wiederum in einem geeigneten Lösungsmittel disper- giert, oder es kann im Vakuum getrocknet und ge lagert werden.
Für therapeutische Zwecke verwendet man diese Amide am besten in Form ihrer Salzverbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren, vor zugsweise als Hydrochloride. <I>Beispiel 1</I> 170 Gewichtsteile Prolylchlorid-hydrochlorid wer den in 1000 Teilen Aceton suspendiert und sodann mit 350 Teilen 2-Chlor-6-methyl-anilin versetzt. Die Zugabe erfolgt rasch, und es findet eine nahezu voll ständige Auflösung statt.
Das Reaktionsgemisch wird rund x% Stunde lang gekocht, wobei das Hydrochlo rid von Prolyl-2-chlor-6-methyl-anilid zu kristallisie ren beginnt. Nach dem Abkühlen wird der Nieder- schlag abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Zur weiteren Reinigung wird der Niederschlag in Wasser aufgenommen, das pH auf etwa 5,5 eingestellt und die Lösung mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äther, extrahiert, um das begleitende 2-Chlor-6- methyl-anilin aus der Lösung zu entfernen.
Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels wird die ver bleibende wässrige Lösung mit Aktivkohle behandelt und das Produkt mit Alkali gefällt. Die Fällung wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. 10 Ge wichtsteile des nunmehr reinen Prolyl-2-chlor-6-me- thyl-anüids werden in 2 Volumteilen n-Butanol ge löst.
Diese Lösung wird mit 5 Gewichtsteilen Ka- liumcarbonat und 5 Teilen n-Butylbromid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch während 12 Stunden am Rückfluss gekocht und gerührt wird. Die Lösung wird durch Filtration vom Kaliumbromid getrennt und zur Trockene eingedampft.
Der Eindampfungs- rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgenom men, mit Aktivkohle behandelt und mit Alkali erneut gefällt. Das ausfallende N-n-Butyl-prolyl-2-chlor-6- methyl-anilid ist kristallin und nach dem Filtrieren, Waschen und Trocknen genügend rein, um zur Dar stellung der Salze zu dienen. <I>Beispiel 2</I> Analog wie im Beispiel 1 werden 184 Gewichts teile des Hydrochlorids von Pipecolinsäurechlorid mit 363 Teilen 2,6-Dimethyl-anilin umgesetzt.
Man erhält Pipecolinsäure-2,6-dimethyl-anilid. Man ver setzt 10 Teile dieses Produktes mit 20 Teilen Di- äthylsulfat und hält die Mischung während 3 Stunden auf einem Dampfbad. Nach Abkühlen auf Zimmer temperatur werden 40 Teile Wasser hinzugefügt, und das überschüssige Diäthylsulfat wird mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Äther, extrahiert. Die von Lösungsmittel und Diäthylsulfat befreite Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und mit Al kali gefällt.
Das ausfallende N-Äthyl-pipecolinsäure- 2,6-dimethyl-anüid ist kristallin. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. <I>Beispiel 3</I> 10 Gewichtsteile Pipecolinsäure-2,6-dimethyl- anilid, das wie im Beispiel 2 dargestellt wurde, wer den in 20 Volumteilen Methanol gelöst, und in die Lösung werden 10 Gewichtsteile Dimethylsulfat ein getragen.
Diese Lösung wird sodann während 10 Standen am Rückfluss gekocht, worauf das Methanol im Vakuum abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 40 Teilen Wasser aufgenommen und mit Alkali gefällt. Die ausgefällte Base, welche anfänglich dazu neigt, sich als Öl abzuscheiden, das später kristalli siert, wird abfiltriert und gewaschen. Ohne vorheri ges Trocknen wird dieselbe in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt, erneut gefällt, fil triert und gewaschen.
Auf diese Weise erhält man kristallines N-Methyl-pipecolinsäure-2,6-dimethyl- anilid. <I>Beispiel 4</I> 10 Gewichtsteile Pipecolinsäure-2,6-dimethyl-ani- lid, das wie im Beispiel 2 hergestellt wurde, werden in 60 Teilen Toluol gelöst, worauf 6,4 Teile Cyclopen- tylbromid und 5 Teile Kaliumcarbonat zugesetzt werden.
Nach 10stündigem Kochen am Rückfluss unter ständigem Rühren wird die Lösung filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit Aktiv kohle behandelt und mit Alkali gefällt, wobei man N-Cyclopentyl-pipecolinsäure-2,6-dimethyl-anilid in kristalliner Form erhält.
<I>Beispiel 5</I> Entsprechend wie im Beispiel 1 werden 184 Ge wichtsteile Hydrochlorid von Pipecolinsäurechlorid mit 579 Teilen 2,6-Dimethyl-4-n-butoxy-anilin um gesetzt, wobei man Pipecolinsäure-2,6-dimethyl-4-n- butoxy-anilid erhält. 10 Teile davon werden in 20 Volumteilen Methylalkohol gelöst. In diese Lösung werden 4,2 Gewichtsteile Dimethylsulfat und 4 Teile Kaliumcarbonat eingetragen. Die Mischung wird während 10 Stunden unter Rühren am Rückfluss ge kocht, abgekühlt, filtriert und zur Trockene einge dampft.
Nach Aufnehmen des Rückstandes in ver dünnter Salzsäure, Behandeln mit Aktivkohle und erneutem Ausfällen mit Alkali erhält man N-Methyl- pipecolinsäure-2,6-dimethyl-4-n-butoxy-anilid. <I>Beispiel 6</I> Entsprechend wie im Beispiel 1 werden 184 Ge wichtsteile Hydrochlorid von Nipecotinsäurechlorid mit 263 Teilen 2-Äthyl-anilin umgesetzt, wobei man Nipecotinsäure-2-äthyl-anilid erhält. 10 Teile davon werden in 20 Volumteilen Isopropylalkohol gelöst.
In diese Lösung werden 5,3 Gewichtsteile Isopropyl- bromid und 5 Teile Kaliumcarbonat eingetragen. Die Mischung wird während 12 Stunden unter Rüh ren am Rückfluss gekocht, filtriert und zur Trockene eingedampft. Nach Auflösen des Rückstandes in ver dünnter Salzsäure und erneutem Ausfällen mit Al kali erhält man N-Isopropyl-nipecotinsäure-2-äthyl- anilid als freie Base.
<I>Beispiel 7</I> Entsprechend wie im Beispiel 1 werden 184 Ge wichtsteile Hydrochlorid von Nipecotinsäurechlorid mit 2,6-Dimethyl-4-oxy-anfin umgesetzt; dabei er hält man Nipecotinsäure-2,6-dimethyl-4-oxy-anilid. 10 Teile davon werden in 60 Teilen Toluol gelöst, und in die Lösung werden 6,6 Teile Cyclohexylbro- mid und 5 Teile Kaliumcarbonat eingetragen. Nach 10stündigem Kochen am Rückfluss unter Rühren wird die Lösung abgekühlt, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufge nommen, mit Aktivkohle behandelt und mit Alkali erneut gefällt. Man erhält N-Cyclohexyl-nipecotin- säure-2,6-dimethyl-4-oxy-anilid in kristalliner Form.
<I>Beispiel 8</I> Entsprechend wie im Beispiel 1 werden 184 Ge wichtsteile Hydrochlorid von Isonipecotinsäurechlo- rid mit 279 Teilen Anilin zu Isonipecotinsäureanilid umgesetzt. 10 Teile davon werden in 20 Volumteilen Methanol gelöst, und mit 6,2 Gewichtsteilen Dime- thylsulfat und 5,5 Teilen Kaliumcarbonat versetzt. Die Mischung wird während 10 Stunden unter Rüh ren am Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und eingedampft.
Nach Aufnehmen in verdünnter Salz säure, Behandeln mit Aktivkohle und erneutem Fällen mit Alkali erhält man N-Methyl-isonipecotin- säureanilid in kristalliner Form.
Process for the preparation of amides of N-alkyl-piperidine-monocarboxylic acids or N-alkyl-pyrrolidine-α-monocarboxylic acids The present invention relates to a process for the preparation of amides of N-alkyl-piperidine-monocarboxylic acids or N-alkyl-pyrroli- din-a-monocarboxylic acids of the formulas:
EMI0001.0011
In these formulas, R1 represents an alkyl group, R2 represents a lower alkyl group or a chlorine atom, R3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group or an alkoxy group, and R4 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a lower alkyl group or an alkoxy group. Furthermore, R @, R3 and R4 can also mean hydrogen at the same time.
Compounds of the above formulas have not yet been described in the literature.
These amides have proven to be excellent local anesthetics that have very low toxicity in relation to their potency.
According to the invention, these compounds are prepared by reacting a piperidine monocarboxylic acid halide or a pyrrolidine-α-monocarboxylic acid halide or one of their salts with an aniline containing the radicals R2, R3 and R4 and alkylating the nitrogen belonging to the heterocyclic ring. The reaction with aniline is preferably carried out in an organic solvent and in the presence of an excess amount of the aniline.
It is noteworthy that there are no side reactions involved in the subsequent alkylation with conventional alkylating agents.
The halides of piperidine monocarboxylic acids and pyrrolidine a-monocarboxylic acid required for the reaction are conveniently prepared by dispersing the acid or its hydrochloride in acetyl chloride and introducing phosphorus pentachloride into the suspension.
After filtering and washing with an anhydrous solvent, the halide is ready for use, in which case it is again dispersed in a suitable solvent, or it can be dried and stored in vacuo.
For therapeutic purposes, these amides are best used in the form of their salt compounds with organic or inorganic acids, preferably as hydrochlorides. <I> Example 1 </I> 170 parts by weight of prolyl chloride hydrochloride who are suspended in 1000 parts of acetone and then mixed with 350 parts of 2-chloro-6-methyl-aniline. The addition is rapid and there is almost complete dissolution.
The reaction mixture is boiled for around x% hour, during which the hydrochloride of prolyl-2-chloro-6-methyl-anilide begins to crystallize. After cooling, the precipitate is filtered off and washed with acetone. For further purification, the precipitate is taken up in water, the pH is adjusted to about 5.5 and the solution is treated with a suitable solvent, e.g. B. ether, extracted to remove the accompanying 2-chloro-6-methyl-aniline from the solution.
After the solvent has been separated off, the remaining aqueous solution is treated with activated charcoal and the product is precipitated with alkali. The precipitate is filtered off and dried in vacuo. 10 parts by weight of the now pure prolyl-2-chloro-6-methyl anilide are dissolved in 2 parts by volume of n-butanol.
This solution is mixed with 5 parts by weight of potassium carbonate and 5 parts of n-butyl bromide, whereupon the reaction mixture is refluxed and stirred for 12 hours. The solution is separated from the potassium bromide by filtration and evaporated to dryness.
The evaporation residue is taken up in dilute hydrochloric acid, treated with activated charcoal and reprecipitated with alkali. The precipitating N-n-butyl-prolyl-2-chloro-6-methyl-anilide is crystalline and, after filtering, washing and drying, is sufficiently pure to be used to produce the salts. <I> Example 2 </I> Analogously to Example 1, 184 parts by weight of the hydrochloride of pipecolinic acid chloride are reacted with 363 parts of 2,6-dimethylaniline.
Pipecolic acid-2,6-dimethyl-anilide is obtained. 10 parts of this product are added to 20 parts of diethyl sulfate and the mixture is kept on a steam bath for 3 hours. After cooling to room temperature, 40 parts of water are added, and the excess diethyl sulfate is removed using a suitable solvent, e.g. B. ether extracted. The solution, freed from solvent and diethyl sulfate, is treated with activated charcoal and precipitated with alkali.
The precipitating N-ethyl-pipecolic acid-2,6-dimethyl-anüid is crystalline. The precipitate is filtered off, washed and dried. <I> Example 3 </I> 10 parts by weight of pipecolic acid 2,6-dimethyl anilide, which was shown as in Example 2, who dissolved in 20 parts by volume of methanol, and 10 parts by weight of dimethyl sulfate are carried into the solution.
This solution is then refluxed for 10 times, after which the methanol is distilled off in vacuo. The residue is taken up in 40 parts of water and precipitated with alkali. The precipitated base, which initially tends to separate out as an oil which later crystallizes, is filtered off and washed. Without prior drying it is dissolved in dilute hydrochloric acid, treated with activated charcoal, precipitated again, filtered and washed.
In this way, crystalline N-methylpipecolic acid-2,6-dimethylanilide is obtained. <I> Example 4 </I> 10 parts by weight of pipecolic acid-2,6-dimethyl-anilide, which was prepared as in example 2, are dissolved in 60 parts of toluene, whereupon 6.4 parts of cyclopentyl bromide and 5 parts of potassium carbonate can be added.
After refluxing for 10 hours with constant stirring, the solution is filtered and evaporated to dryness. The residue is taken up in dilute hydrochloric acid, treated with activated charcoal and precipitated with alkali, N-cyclopentyl-pipecolic acid-2,6-dimethyl-anilide being obtained in crystalline form.
<I> Example 5 </I> As in Example 1, 184 parts by weight of the hydrochloride of pipecolic acid chloride are reacted with 579 parts of 2,6-dimethyl-4-n-butoxy-aniline, pipecolic acid-2,6-dimethyl- 4-n-butoxy anilide is obtained. 10 parts of it are dissolved in 20 parts by volume of methyl alcohol. 4.2 parts by weight of dimethyl sulfate and 4 parts of potassium carbonate are added to this solution. The mixture is refluxed for 10 hours with stirring, cooled, filtered and evaporated to dryness.
After the residue has been taken up in dilute hydrochloric acid, treatment with activated charcoal and renewed precipitation with alkali, N-methyl-pipecolic acid-2,6-dimethyl-4-n-butoxy-anilide is obtained. <I> Example 6 </I> As in Example 1, 184 parts by weight of the hydrochloride of nipecotinic acid chloride are reacted with 263 parts of 2-ethyl-aniline, 2-ethyl-anilide nipecotic acid being obtained. 10 parts of it are dissolved in 20 parts by volume of isopropyl alcohol.
5.3 parts by weight of isopropyl bromide and 5 parts of potassium carbonate are added to this solution. The mixture is refluxed with stirring for 12 hours, filtered and evaporated to dryness. After the residue has been dissolved in dilute hydrochloric acid and repeated precipitation with alkali, N-isopropylnipecotinic acid-2-ethyl anilide is obtained as the free base.
<I> Example 7 </I> As in Example 1, 184 parts by weight of the hydrochloride of nipecotinic acid chloride are reacted with 2,6-dimethyl-4-oxy -fin; while he holds one nipecotic acid-2,6-dimethyl-4-oxy-anilide. 10 parts of this are dissolved in 60 parts of toluene, and 6.6 parts of cyclohexyl bromide and 5 parts of potassium carbonate are added to the solution. After refluxing for 10 hours with stirring, the solution is cooled, filtered and evaporated.
The residue is taken up in dilute hydrochloric acid, treated with activated charcoal and reprecipitated with alkali. N-Cyclohexyl-nipecotinic acid-2,6-dimethyl-4-oxy-anilide is obtained in crystalline form.
<I> Example 8 </I> As in Example 1, 184 parts by weight of hydrochloride of isonipecotinic acid chloride are reacted with 279 parts of aniline to form isonipecotinic acid anilide. 10 parts of this are dissolved in 20 parts by volume of methanol, and 6.2 parts by weight of dimethyl sulfate and 5.5 parts of potassium carbonate are added. The mixture is refluxed for 10 hours with stirring, cooled, filtered and evaporated.
After absorption in dilute hydrochloric acid, treatment with activated charcoal and renewed precipitation with alkali, N-methyl-isonipecotinic acid anilide is obtained in crystalline form.