Verfahren zur Herstellung neuer 4-substituierter Pyridazon- (3)-Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von 4-substituierten Pyridazon-(3)- Verbindungen der Formel
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worin Rt Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen, niederen Alkylrest und R. und R4 gegebenenfalls sub stitnierte Phenylreste oder niedere Alkvlreste oder R. Wasserstoff oder einen niederen Al- kylrest und R4 Wasserstoff bedeutet.
Von besonderem Interesse sind die Pyrid- - (3)- Verbindungen der Formel
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worin Rj einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen niederen Alkylrest bedeutet nncl die Symbole Ph gegebenenfalls substituierte Phenylreste darstellen, insbesondere das 2-Methyl-4-carboxy-5, 6-diphenyl-pv- ridazon- (3) der Formel
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sowie das 4-Carboxy-5, 6-diphenyl-pyridazon (3) der Formel
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Die Phenylreste können zum Beispiel durch Halogen oder Alkoxy-oder Alkylgrup- pen substituiert sein. Als niedere Alkylreste kommen zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Amyl in Frage.
Die neuen Verbindungen können als Zwi schenprodukte für die Herstellung pharma kologisch wirksamer Pyridazon- (3)-Verbin- dungen verwendet werden. Ausserdem besitzen die neuen Verbindungen selbst wertvolle Eigenschaften. So sind die genannten 4-Carb oxy-5, 6-diphenyl-pyridazon- (3)-Verbindungen Losungsvermittler, z. B. für in Wasser schwer oder unlösliche Arzneimittel der Pyrazolonreihe, wie 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethyl- amino-pyrazolon. Sie sind weiter choleretisch v virksam. 4-Carboxy-5, 6-dialkyl-pyridazon- (3) Verbindungen wirken antikonvulsiv. Die neuen Verbindungen können damit auch als Heilmittel Verwendung finden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Pyridazone besteht darin, dass man Verbindungen der Formel
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worin R. eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, mit verseifenden Mitteln behandelt.
Als Esterreste kommen dabei hauptsäehlich die Reste niederer Alkanole in Betracht.
Als verseifende Mittel werden zweckmässig alkalisehe Mittel, wie wässrige oder alkoho- lische Alkalihydroxyde, verwendet.
Pyridazon- (3)-Verbindungen, die in 4
Stellung eine veresterte Carboxylgruppe tra gen, lassen sich zum Beispiel nach dem Ver fahren des schweiz. Patentes Nr. 320131 ge winnen.
In den folgenden Beispielen besteht zwi schen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubik- zentimeter. Die Temperaturen sind in Celsius- graden angegeben.
Betsptel 1
3 Gewiehtsteile 4-Carbäthoxy-5, 6-diphenvl- pyridazon- (3) werden mit 100 Volumteilen 2n-Natronlauge während 2 Stunden in einem Ölbad von 110 erhitzt. Nach dem Erkalten stellt man unter guter Kühlung mit lOn-Salz- sÏure kongosauer, wodurch ein weisser Nieder- schlag ausfällt, der aus wenig siedendem Äthylalkohol umkristallisiert wird. 4-Carboxy , 5,6-diphenyl-pyridazon- (3) der Formel
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wird so in wei¯en Kristallen vom F. 243 bis 244 (mter Deearboxylierung) erha, lten.
Beispiel 2
10 Gewichtsteile 4-Carbäthoxy-2, 5, 6-triphe nyl-pyridazon- (3) werden in 250 Volumteile 2n-Natronlauge gebraeht und während 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man nutseht von wenig nicht gelöstem Ausgangsprodukt heiss ab und dampft auf 100 Volumteile ein, wodurch ein wei¯er Niedersehlag ausfällt, we]cher aus siedendem ¯thylalkohol umkristalli- siert wird. Man erhält so das Natriumsalz des 4-Carboxy-2, 5, 6-triphenyl-pyridazon- (3) der Formel
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in wei¯en Kristallen vom F. 285-286¯.
Durch Loden des Natriumsalzes in Wasser und Ansäuren mit 2n-Salzsäure fÏl lt 4-Carboxy-2,5. 6triphenyl-pyridazon-(3) vom F. 248¯ (unter Decarboxylierung) aus.
Beispiel 3
18, 4 Gewiehtsteile 2-Methyl-5,6-diphenyl-4carbÏthoxy-pyridazon- (3) werden in einer Mi schung von 120 Volumteilen 0, 5n-Natronlauge und 240 Volumteilen Alkohol 3 Stunden unter Rüekfluss gekocht, Beim Erkalten entste- lien prächtige Nadeln. Man dampft zur Troekne ein, löst den R ckstand in warmem Wasser und macht die Losung mit Salzsäure kongorot. Das ausgeschiedene 2-Methyl-4-carb oxy-5, 6-diphenyl-pyridazon- (3) der Formel
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wird aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt hei 222¯.
Es kans zum Beispiel wie folgt, als L¯sungsvermittler verwendet werden :
10 Gewiehtsteile 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4dimethylamino-pyrazolon und 10 Gewichtsteile 2-Methyl-4-carboxy-5,6-diphenyl-pyridazon-(3) werden zusammen mit 80 Volumteilen Wasser erwärmt, wodureh eine Lösung entsteht, die auch nach dem Abkühlen klar bleibt.
Beispiel 4 17, 6 Gewichtsteile 5, 6-Bis- (p-ehlor-phenyl)- 4-carbÏthoxy-pyridazon-(3) werden mit 300 Volumteilen ln-Natronlauge während 6 Stunden gekocht. Man stellt dann die Lösung mit verdünnter Salzsäure auf plI = 3 und kristallisiert den erhaltenen Niedersehlag aus 50prozentigem Dioxan. Das so erhaltene 5, 6-Bis (p-chlor-phenyl)-4-carboxy-pyridazon- (3) der Formel
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schmilzt unter Zersetzung bei 274 .
Beispiel 5
10 Gewichtsteile 2-Methyl-5, 6-bis- (p-chlor- phenyl)-4-carbäthoxy-pyridazon- (3) werden mit 100 Volumteilen 0, 5n-Natronlauge und 100 Volumteilen Alkohol wÏhrend 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man verdampft dann den Alkohol im Vakuum, verdünnt das Konzentrat mit warmem Wasser, klÏrt die Lösung durch Filtrieren und fÏllt sie noch warm un- ter Rühren mit verd. Salzsäure. Das 2-Methyl5, 6-bis- (p-chlor-phenyl)-4-carboxy-pyridazon- (3) der Formel
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wird abgesaugt und aus verd. Alkohol umkristallisiert. F. 241-242 .
Process for the preparation of new 4-substituted pyridazone (3) compounds
The invention relates to the preparation of 4-substituted pyridazone (3) compounds of the formula
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where Rt is hydrogen, an optionally substituted phenyl radical or a lower alkyl radical and R. and R4 are optionally substituted phenyl radicals or lower alkyl radicals or R. is hydrogen or a lower alkyl radical and R4 is hydrogen.
The pyride (3) compounds of the formula are of particular interest
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where Rj denotes an optionally substituted phenyl radical or a lower alkyl radical, nncl the symbols Ph represent optionally substituted phenyl radicals, in particular 2-methyl-4-carboxy-5, 6-diphenyl-pvidazon- (3) of the formula
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as well as the 4-carboxy-5, 6-diphenyl-pyridazon (3) of the formula
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The phenyl radicals can be substituted, for example, by halogen or alkoxy or alkyl groups. As lower alkyl radicals, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl or amyl come into question.
The new compounds can be used as intermediates for the production of pharmaceutically active pyridazone (3) compounds. In addition, the new compounds themselves have valuable properties. So the 4-carb oxy-5, 6-diphenyl-pyridazon- (3) compounds mentioned are solubilizers, eg. B. for sparingly or insoluble in water drugs of the pyrazolone series, such as 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolone. You are still choleretically active. 4-Carboxy-5, 6-dialkyl-pyridazone (3) compounds have an anticonvulsant effect. The new compounds can thus also be used as remedies.
The process according to the invention for the preparation of the pyridazones mentioned consists in that one compounds of the formula
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wherein R. is an esterified carboxyl group, treated with saponifying agents.
The residues of lower alkanols are mainly suitable as ester residues.
The saponifying agents used are appropriately alkaline agents, such as aqueous or alcoholic alkali metal hydroxides.
Pyridazone- (3) -compounds, which in 4
Position an esterified carboxyl group can be used, for example, according to the Swiss procedure. Winning patent no.320131.
In the following examples, the relationship between part by weight and part by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius.
Betsptel 1
3 parts by weight of 4-carbethoxy-5, 6-diphenyl-pyridazon- (3) are heated with 100 parts by volume of 2N sodium hydroxide solution in a 110 oil bath for 2 hours. After cooling, it is made Congo acidic with 10N hydrochloric acid while being well cooled, which causes a white precipitate which is recrystallized from low-boiling ethyl alcohol. 4-carboxy, 5,6-diphenyl-pyridazon- (3) of the formula
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is obtained in white crystals from F. 243 to 244 (with deearboxylation).
Example 2
10 parts by weight of 4-carbethoxy-2, 5, 6-triphenyl-pyridazon- (3) are brewed in 250 parts by volume of 2N sodium hydroxide solution and heated to the boil for 12 hours. A little undissolved starting product is then viewed while hot and evaporated to 100 parts by volume, whereby a white precipitate precipitates which is recrystallized from boiling ethyl alcohol. The sodium salt of 4-carboxy-2, 5, 6-triphenyl-pyridazon- (3) of the formula is obtained in this way
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in white crystals from F. 285-286¯.
Lodening the sodium salt in water and acidifying with 2N hydrochloric acid gives 4-carboxy-2,5. 6triphenyl-pyridazon- (3) from F. 248¯ (with decarboxylation).
Example 3
18.4 parts by weight of 2-methyl-5,6-diphenyl-4carbÏthoxy-pyridazon- (3) are boiled under reflux for 3 hours in a mixture of 120 parts by volume of 0.5N sodium hydroxide solution and 240 parts by volume of alcohol Needles. It is evaporated to dryness, the residue is dissolved in warm water and the solution is made Congo red with hydrochloric acid. The precipitated 2-methyl-4-carb oxy-5, 6-diphenyl-pyridazon- (3) of the formula
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is recrystallized from alcohol and melts hot 222¯.
For example, it can be used as a solution broker as follows:
10 parts by weight of 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4dimethylamino-pyrazolone and 10 parts by weight of 2-methyl-4-carboxy-5,6-diphenyl-pyridazon- (3) are heated together with 80 parts by volume of water, resulting in a solution, which remains clear even after cooling.
Example 4 17.6 parts by weight of 5, 6-bis (p-chlorophenyl) -4-carbÏthoxy-pyridazon- (3) are boiled with 300 parts by volume of 1N sodium hydroxide solution for 6 hours. The solution is then adjusted to pI = 3 with dilute hydrochloric acid and the resulting precipitate is crystallized from 50 percent dioxane. The 5, 6-bis (p-chlorophenyl) -4-carboxy-pyridazon- (3) of the formula obtained in this way
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melts with decomposition at 274.
Example 5
10 parts by weight of 2-methyl-5, 6-bis (p-chlorophenyl) -4-carbethoxypyridazon- (3) are refluxed with 100 parts by volume of 0.5N sodium hydroxide solution and 100 parts by volume of alcohol for 2 hours. The alcohol is then evaporated in vacuo, the concentrate is diluted with warm water, the solution is clarified by filtration and filled with dilute hydrochloric acid while still warm while stirring. The 2-methyl5,6-bis (p-chlorophenyl) -4-carboxy-pyridazon- (3) of the formula
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is suctioned off and recrystallized from dilute alcohol. F. 241-242.