CH327110A - Process for the preparation of 2-diphenylacetyl-1,3-indanedione and salts thereof - Google Patents
Process for the preparation of 2-diphenylacetyl-1,3-indanedione and salts thereofInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 2-Diphenylacetyl-1,3-indandion und Salzen davon Die vorliegende Erfindung bezieht, sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Diphe- nylace:tyl-1,3-incland@ion der Formel:
EMI0001.0012
und ungiftigen Metallsalzen davon, welche Verbindungen als koagulat%onshemmende Mit tel für therapeutische Zwecke verwendbar sind.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man Dipheny@laceton in einem inerten Lösungs mittel. in Gegenwart eines AlkaIimetallalkoxy- de., mit einem Phthalsäure;däallkylester kon densiert und gegebenenfalls das erhaltene 2- Dipheriylacetyl-1,3-indandion in ein Salz über führt.
Man kann z. B. Diphenylacet.on in Benzol in CTegenwart von Natriummethoxyd mit Phthalsäuredimethylester kondensieren.
Dias 2-Diphenylacety1-1,3=indandion ist eine Massgelbe, kristalline Verbindwig, welche bei 1-16-147 C schmilzt. Sie ist in Wasser un löslich, in Aceton -Lind Essigsäure löslieh und in Benzol und heissem Äthylalkohol schwach löslich; so dass sie aus dem letzteren umkristal- lisiert weiden kann.
Die neue Verbindung ist saurer Natur dank des enolisierbaren Wasser- stoffes, welcher in der 1,3-Diketonstruktur vorhanden ist, weshalb sie mit Basen unter Bildung von Salzen reagiert.
Diese Salze kön nen durch (Jinsetztmg mit Natrium- oder Ka- liumhydroxyd. gebildet werden und sind, ob -wohl sie in Wasser eher spärlich löslich sind, löslicher als die Stammverbind.mg, weshalb sie sieh für die praktische Verwendung besser eignen.
<I>Beispiel</I> Eine Lösung von Natriummethoxyd wird .durch Zugabe von 2,76 g (0,72 Mol) Natrium zu 50 em3 absolutem Methanol und durch gelindes Erwärmen .dieses Gemisches zwecks vollständigen Auflösens des Natriums herge stellt.
Diese Lösung wird dann mit 300 ein' trockenem Benzol unter kräftigem Rühren versetzt, worauf das überschüssige Methanol durch Einengen des Gemisches auf ein Volu men von etwa 100 eins entfernt wird.
Die erzielte Natriummethoxydstispension wird mit einer Lösung von 19,4 g (0,1 Mol) Dimethyl- phthalat in 200 eins trockenen Benzols versetzt. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und eine Lösung von 21 g (0,1 Mol)
Diphenyl- aceton in 200 eins trockenem Benzol tropfen weise hinzugefügt. Während dieser Zugabe werden ungefähr 200 cm3 der Flüssigkeit., wel che aus Benzol zusammen mit 1Iethylalkohol, gebildet während des Reaktionsverlaufes, be- steht-,
abdestilliert. Nach der Zugabe des Di- phenylacetons wird das Gemisch unter Rück fluss während etwa 6 Stunden erhitzt, gekühlt und mit 200 cms einer 50/eigen Natrium- hydroxydlösung kräftig verrührt. Die hell gelbe feste Substanz, welche sich ausscheidet,
wird durch Filtrieren gesammelt. Das Filtrat wird für die weiter unten beschriebene Be handlung verwendet. Eine Suspension der festen, 12 g wiegenden Substanz in Wasser liefert nach dem Ansäuern des Gemisches mit tels verdünnter Salzsäure eine gummiartige Masse,
welsche alsbald kristallisiert. Durch Um kristallisieren dieser festen Substanz aus Äthylalkohol erhält man 10,2 g (30%) 2- Diphenyläcetyl-1,3-indandi.on in Form einer hellgelben, kristallinen, festen Substanz vom Smp. 146-14711 C.
Das oben erwähnte Filtrat besteht aus 3 Schichten. Die zwischen der wässrigen und der Benzolschieht liegende ölige Schicht wird abgetrennt, angesäuert und mit Äther extra hiert. Die wässrige Schicht wird ebenfalls ge trennt, angesäuert und mit. Äther extrahiert.
Die Extrakte werden dann vereinigt, getrock net und eingedampft, wobei eine schwere gummiartige Masse anfällt, welche, aus Äthyl alkohol umkristallisiert, zusätzliche 2,5 g des bei 146-147 C schmelzenden Produktes lie fert. Die Gesamtausbeute an 2-Diphenylacetyl- 1,3-indandion beträgt 12,7 g (37%).
Das erhaltene 2-Diphenylacetyl-1,3-indan- dion kann wie folgt in das Natrimnsalz über geführt werden: A. 100 mb 2-Diphenylaeetyl-1,3-indandion werden in 5 cm3 Äthylalkohol unter Erwär men gelöst und die warme alkoholische Lösung unter Rühren zu 75 c m3 Wasser, enthaltend 4 Tropfen einer InnNatriumhydroxydlösung,
hinzugefügt. Die erhaltene Suspension wird tropfenweisesolangemit ln-1Vatriumhydroxyd- lösung versetzt, bis Lösung stattgefunden hat, wobei man den p$-Wert nicht über 11 steigen lässt und dies ungeachtet des Umstandes, dass eine leichte Trübung gelegentlich vorhanden ist.,
welche bei Zugabe von Natriumhydroxyd nicht verschwindet. Durch Verdünnen auf 100 cms erhält man eine Lösung des Natrium- Salzes von 2-Diphenylaeety1-1,3-indandion, wel che die 1 mg 2-Diphenylacetyl-1,3-indandion pro cm3 äquivalente Menge enthält.
B. 500 mg 2-Diphenyl@acetylr1,3-ind'andion werden in 50 cm3 Äthylalkohol gelöst und die Lösung zu 80 em3 Wasser hinzugefügt.
Dann versetzt man tropfenweise die so erhaltene Sus- pension so :lange mit einer 1n Natrium- hydmoxydlösung,
bis Lösung eingetreten ist. Die Lösung wird hierauf unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 45 em3 ein geengt und hierauf mit ungefähr 10 g Dextrose versetzt. Durch Konzentration unter vermin dertem Druck erhält man schliesslich einen Sirup von dicker Konsistenz. Dieser Sirup ist in Wasser leicht löslich,
so da.ss man Lösungen von gewünschten Konzentrationen durch Lö- sen des Sirups in der berechneten Menge Was ser herstellen kann.
Salze mit andern ungiftigen Metallen, wie z. B. Caleium, Kalium und dergleichen, kön nen in ähnlicher Weise unter Verwendung der entsprechenden basischen Lösung des ge wünschten Meta:lles, an Stelle des in diesen Beispielen verwendeten Natriumhydroxyds, hergestellt werden.
Process for the preparation of 2-diphenylacetyl-1,3-indanedione and salts thereof The present invention relates to a process for the preparation of 2-diphenylace: tyl-1,3-incland @ ion of the formula:
EMI0001.0012
and non-toxic metal salts thereof, which compounds are useful as anticoagulants for therapeutic purposes.
The process according to the present invention is characterized in that Dipheny @ lacetone is used in an inert solvent. condenses in the presence of an alkali metal alkoxy de., with a phthalic acid; däallkylester and optionally converts the 2-Dipheriylacetyl-1,3-indanedione into a salt.
You can z. B. Condense diphenylacetone in benzene in the presence of sodium methoxide with dimethyl phthalate.
Dias 2-Diphenylacety1-1,3 = indandione is a yellow, crystalline compound which melts at 1-16-147 C. It is insoluble in water, soluble in acetone and acetic acid and slightly soluble in benzene and hot ethyl alcohol; so that it can graze recrystallized from the latter.
The new compound is acidic in nature thanks to the enolizable hydrogen, which is present in the 1,3-diketone structure, which is why it reacts with bases to form salts.
These salts can be formed by exposure to sodium or potassium hydroxide and, although they are sparsely soluble in water, are more soluble than the parent compounds, which is why they are more suitable for practical use.
<I> Example </I> A solution of sodium methoxide is produced by adding 2.76 g (0.72 mol) of sodium to 50 cubic meters of absolute methanol and gently heating this mixture to completely dissolve the sodium.
This solution is then treated with 300% dry benzene with vigorous stirring, whereupon the excess methanol is removed by concentrating the mixture to a volume of about 100%.
The sodium methoxide suspension obtained is mixed with a solution of 19.4 g (0.1 mol) of dimethyl phthalate in 200 liters of dry benzene. The mixture is heated to boiling and a solution of 21 g (0.1 mol)
Diphenyl acetone in 200 liters of dry benzene was added drop by drop. During this addition, about 200 cm3 of the liquid, which consists of benzene together with methyl alcohol, formed during the course of the reaction,
distilled off. After the diphenylacetone has been added, the mixture is heated under reflux for about 6 hours, cooled and vigorously stirred with 200 cms of a 50% sodium hydroxide solution. The bright yellow solid substance that is deposited
is collected by filtration. The filtrate is used for the treatment described below. A suspension of the solid substance, weighing 12 g, in water provides a rubbery mass after acidification of the mixture with dilute hydrochloric acid.
which soon crystallized. By recrystallizing this solid substance from ethyl alcohol, 10.2 g (30%) of 2-diphenylacetyl-1,3-indandi.one are obtained in the form of a pale yellow, crystalline, solid substance with a melting point of 146-14711 C.
The above-mentioned filtrate consists of 3 layers. The oily layer between the aqueous and benzene layers is separated off, acidified and extracted with ether. The aqueous layer is also separated, acidified and with. Ether extracted.
The extracts are then combined, dried and evaporated, whereby a heavy, rubbery mass is obtained which, recrystallized from ethyl alcohol, delivers an additional 2.5 g of the product, which melts at 146-147 ° C. The total yield of 2-diphenylacetyl-1,3-indanedione is 12.7 g (37%).
The 2-diphenylacetyl-1,3-indandione obtained can be converted into the sodium salt as follows: A. 100 mb of 2-diphenylacetyl-1,3-indanedione are dissolved in 5 cm3 of ethyl alcohol with heating and the warm alcoholic solution is dissolved with stirring to 75 c m3 of water, containing 4 drops of a sodium hydroxide solution,
added. In-1 sodium hydroxide solution is added dropwise to the suspension obtained until solution has taken place, the p $ value not being allowed to rise above 11, regardless of the fact that slight turbidity is occasionally present.,
which does not disappear when sodium hydroxide is added. By diluting to 100 cms, a solution of the sodium salt of 2-Diphenylaeety1-1,3-indandione is obtained, which contains 1 mg of 2-diphenylacetyl-1,3-indandione per cm3 equivalent amount.
B. 500 mg of 2-diphenyl @ acetylr1,3-ind'andione are dissolved in 50 cm3 of ethyl alcohol and the solution is added to 80 em3 of water.
The suspension obtained in this way is then added drop by drop: a 1N sodium hydroxide solution for a long time,
until solution has occurred. The solution is then concentrated under reduced pressure to a volume of about 45 cubic meters, and about 10 g of dextrose are then added. By concentrating under reduced pressure, a syrup with a thick consistency is finally obtained. This syrup is easily soluble in water,
so that solutions of the desired concentration can be produced by dissolving the syrup in the calculated amount of water.
Salts with other non-toxic metals, such as B. Caleium, potassium, and the like, can be prepared in a similar manner using the appropriate basic solution of the desired metal in place of the sodium hydroxide used in these examples.
Claims (1)
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