Verfahren zur Darstellung eines f-alkyl-substitnierten Äthylamin-Derivates. Es wurde gefunden, dass sich ss-alkyl- substituierte Äthylaminderivate der folgen den Formel
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in der R, R' und R" gleiche oder vonein ander verschiedene Alkylreste oder R' und/oder R" auch Wasserstoffatome darstellen und die im Molekül mindestens 11 Kohlenstoffatome aufweisen, durch starke peripher lähmende (spasmolytische) Eigenschaften auszeichnen.
Die Darstellung dieser Verbindungen kann nach an sich für die Herstellung von Aminen bekannten Methoden erfolgen. Als besonders geeignet haben sich Verfahren erwiesen, bei denen man Nitrile der Formel
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oder ihre Wasseranlagerungsprodukte, das heisst Amide der Formel
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der Einwirkung von Reduktionsmitteln, zum Beispiel von naszierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff, unterwirft.
Man kann aber auch die Amide der entsprechenden Säuren, die im Molekül ein Kohlenstoffatom mehr aufweisen als die herzustellenden Amine, den bekannten Abbaumethoden, zum Beispiel nach Hofmann, Curtius oder dergl. unter werfen.
Die Feststellung der spasmolytischen Wirksamkeit der einzelnen Amine erfolgt durch Auswertung an einem dauernd in bariumhaltiger Tyrodelösung gehaltenen über lebenden Kaninchendarm. Die einzelnen Prä parate wurden stets gegen Novocainchlor- hydrat als Vergleichspräparat ausgewertet.
In diesen Versuchen war Novocainchlor- hydrat = ij;s Papaverinchlorhydrat. Aus der folgenden Tabelle ergibt sich, dass r-alky 1- substituierte Äthylamine, sofern die Anzahl der darin enthaltenen Kohlenstoffatomeldeiner ist, nur eine mässige peripher lähmende Wir kung besitzen.
Die Wirksamkeit steigt je- doch überraschenderweise ganz erheblich an, wenn das Molekül dieser Stoffe mindestens 11 Kohlenatoffatome enthält, und zwar tritt eine solche Steigerung ein, dass die Amine dem Papaverin in seiner Wirkung gleich kommen bezw. es noch übertreffen.
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Wirkungszahl
<tb> Untersuchtes <SEP> Athylamin:
<SEP> C-Zahl <SEP> (Novocain-Chlor hydrat-1)
<tb> f@ss-Triätbyläthylainirichlorhydrat <SEP> 8 <SEP> 7,5
<tb> ;3f@-Ti@ipropyliithylainirichloi-hydr-at <SEP> 11 <SEP> 50
<tb> n-Tetradecylaniinchlorhydrat <SEP> 14 <SEP> 75
<tb> Diäthyl-i3-n-hexyläthylaminchlorhydrat <SEP> 12 <SEP> 120
<tb> ss@-Di-n-hexyl-äthylaininchlorhydrat <SEP> 14 <SEP> 150
<tb> iV,3-Äthyl <SEP> -diisoainyl- < ithylaniinchlorhydrat <SEP> 14 <SEP> 200
<tb> iV@-Tri-n-butyl-äthylaminchlorhydrat <SEP> 14 <SEP> 450
<tb> i3,3@-Tri-isoamylätliylaniinclilorliydrat <SEP> 17 <SEP> 300
<tb> Pi@3-Tri-n-hexyl-äthylaminchlorhydrat <SEP> 20 <SEP> fast <SEP> unwirksam Aus der Tabelle ist ersichtlich,
dafa durch die Herstellung der bisher unbekannten @-Äthy lainiiidei-ivate eine neue Gruppe von therapeutisch wichtigen Stoffen mit stark spas- molytischen Eigenschaften gefunden wurde.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Darstellung von d-Tri-n- butylätllylamin, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Ti-i-n-butylacetoniti,il mit Was serstoff behandelt. Die neue Verbindung soll als Arzneimittel Verwendung finden.
Für ihre technischeHerstellung hat sich ain vorteilhaftesten erwiesen, das genannte Nitril in Gegenwart von zweckmässig auf Trägern niedergeschlagenen Nichtedelinetall-Kataly- satoren, vor allem von auf Kieselgur nieder geschlagenen Nickel-Katalysatoren, mit Was serstoff unter Druck bei erhöhter Tempera tur, zum Beispiel bei 120-140 zu reduzie ren.
Verwendet man sogenannte Raney-Kata- 1y satoren, die erhalten werden können durch Herauslösen des Aluminiums aus einer Nickel- Aluminiumlegierung, zum Beispiel nach dem Verfahren des amerikanischen Patentes Nr. 1915 473, so lässt sich die Reduktion auch bei niederen Temperaturen, zum Bei spiel schon bei 70 , durchführen.
Beispiel: 200 Teile Tri-ri-biitylacetonitril (KP-4,8 <B>1280)</B> wurden im Autoklaven unter Zusatz von 20 Teilen Nickelkatalysator auf Kieselgur, der 1 Stunde bei zirka 450 im Wasser stoffstrom reduziert worden war, unter 20 bis 100 Atni. Wasserstoffdruck auf <B>1301</B> erhitzt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Es wurden 44 Liter Wasserstoff aufgenom men. Nach Abtrennung des Katalysators wurde der Autoklaveninhalt fraktioniert de stilliert.
Die Destillation liefert etwa 95% der Theorie reines ss-Tri-n-butyläthylamin vom Kp.lg 140-142<B>0</B>.
Durch Neutralisieren der Base mit der berechneten Menge Salzsäure und Eindamp fen erhält man daraus das Chlorhydrat in Form von Blättchen vom Fp. 135-136 (aus Wasser).
Die Reduktion des Nitrils ist mit gleicher Ausbeute auch durchführbar, wenn man es in einem Schüttelgefäss oder Rührautoklaven unter Zusatz von drei Teilen Raney-Nickel- katalysator bei 60-70 unter einem Druck von 30 cm Wassersäule mit reinem Wasser stoff behandelt, solange noch Wasserstoff auf genommen wird. Das Reaktionsprodukt wird dann vom Katalysator getrennt und wie oben gereinigt.
Process for the preparation of an f-alkyl-substituted ethylamine derivative. It has been found that ß-alkyl-substituted ethylamine derivatives of the following formula
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in which R, R 'and R "are identical or different alkyl radicals or R' and / or R" also represent hydrogen atoms and which have at least 11 carbon atoms in the molecule are characterized by strong peripheral paralyzing (spasmolytic) properties.
These compounds can be prepared by methods known per se for the preparation of amines. Processes which have proven to be particularly suitable are those in which nitriles of the formula
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or their water addition products, i.e. amides of the formula
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to the action of reducing agents, for example nascent or catalytically activated hydrogen.
However, the amides of the corresponding acids, which have one more carbon atom in the molecule than the amines to be prepared, can also be subjected to the known degradation methods, for example according to Hofmann, Curtius or the like.
The spasmolytic effectiveness of the individual amines is determined by evaluating a living rabbit intestine that is kept permanently in barium-containing Tyrode solution. The individual preparations were always evaluated against novocaine chlorohydrate as a comparative preparation.
In these experiments novocaine chlorohydrate = ij; s papaverine chlorohydrate. The following table shows that r-alky 1-substituted ethylamines, provided that the number of carbon atoms they contain is one of yours, only have a moderate peripheral paralyzing effect.
The effectiveness increases, however, surprisingly, quite considerably if the molecule of these substances contains at least 11 carbon atoms, and there is such an increase that the amines have the same effect as papaverine. surpass it.
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Effect number
<tb> Examined <SEP> Ethylamine:
<SEP> C number <SEP> (Novocain-Chlorhydrat-1)
<tb> f @ ss-Triätbyläthylainirichlorhydrat <SEP> 8 <SEP> 7.5
<tb>; 3f @ -Ti @ ipropyliithylainirichloi-hydr-at <SEP> 11 <SEP> 50
<tb> n-Tetradecylaniine chlorohydrate <SEP> 14 <SEP> 75
<tb> Diethyl-i3-n-hexylethylamine chlorohydrate <SEP> 12 <SEP> 120
<tb> ss @ -Di-n-hexyl-ethylainin chlorohydrate <SEP> 14 <SEP> 150
<tb> iV, 3-ethyl <SEP> -diisoainyl- <ithylaniine chlorohydrate <SEP> 14 <SEP> 200
<tb> iV @ -Tri-n-butyl-ethylamine chlorohydrate <SEP> 14 <SEP> 450
<tb> i3,3 @ -Tri-isoamylätliylaniinclilorliydrat <SEP> 17 <SEP> 300
<tb> Pi @ 3-Tri-n-hexyl-ethylamine chlorohydrate <SEP> 20 <SEP> almost <SEP> ineffective The table shows
dafa a new group of therapeutically important substances with strong spasmolytic properties has been found through the production of the previously unknown @ -ethy lainiiidei derivatives.
The subject of the present patent is a process for the preparation of d-tri-n-butylätllylamine, which is characterized in that Ti-i-n-butylacetoniti, il is treated with hydrogen. The new compound is to be used as a drug.
For their technical production it has proven to be most advantageous to use said nitrile in the presence of non-precious metal catalysts suitably deposited on supports, especially nickel catalysts deposited on kieselguhr, with hydrogen under pressure at elevated temperature, for example at 120 -140 to be reduced.
If you use so-called Raney catalysts, which can be obtained by dissolving the aluminum from a nickel-aluminum alloy, for example according to the method of American patent No. 1915 473, the reduction can also be carried out at low temperatures, for example already at 70, perform.
Example: 200 parts of tri-biitylacetonitrile (KP-4.8 1280) were added to kieselguhr in the autoclave with the addition of 20 parts of nickel catalyst, which had been reduced in the stream of hydrogen at about 450 for 1 hour 20 to 100 atni. Hydrogen pressure heated to <B> 1301 </B> until the hydrogen uptake ceased. There were added 44 liters of hydrogen. After the catalyst had been separated off, the contents of the autoclave were fractionally distilled.
The distillation yields about 95% of theory of pure β-tri-n-butylethylamine with a b.p. 140-142 <B> 0 </B>.
By neutralizing the base with the calculated amount of hydrochloric acid and evaporating, the hydrochloride is obtained therefrom in the form of leaflets with a melting point of 135-136 (from water).
The nitrile can also be reduced with the same yield if it is treated with pure hydrogen in a shaker or stirred autoclave with the addition of three parts of Raney nickel catalyst at 60-70 under a pressure of 30 cm water column, as long as there is still hydrogen is taken. The reaction product is then separated from the catalyst and purified as above.