Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von Caieium-Goldmerlzaptocarbonsänren. Die bisher in der Therapie verwendeten Goldverbindungen von geratin bezw. dessen Abbauprodukten stellen die in Wasser lös lichen Alkalisalze verhältnismässig schwer löslicher Carbonsäuren dar.
Es wurde nun gefunden, dass auch die Erdalkalisalze dieser Goldmerkaptocarbon- säuren hervorragende therapeutische Eigen schaften besitzen.
Dabei ist noch besonders hervorzuheben, dass durch die Überführung der Goldmerkaptocarbonsäuren in ihre Erd- alkalisalze eine weitgehende Reinigung dieser sonst schwer rein zu erhaltenden Goldverbin dungen erzielt werden kann, da bei der Um setzung mit den. betreffenden Erdalkäli-ogy- den, -hydrogyden oder -carbonaten Verunrei nigungen als unlösliche Erdalkalisalze abge schieden werden,
während die gewünschten Verbindungen in wässriger Lösung gelöst und durch Zusatz von Alkohol oder andern mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmit teln gefällt werden können.
Hieraus geht hervor, dass die Lösungen, die durch Einwirkung der genannten Erd- alkaliverbindungen auf das Goldmerkapto- carbonsäuregemisch erhalten werden, die Erdalkalisalze der Goldmerkaptocarbonsä'u- ren in verhältnismässig reiner Form enthal ten und dass diese Lösungen gegebenenfalls selbst für therapeutische Zwecke verwendet werden können, ohne. dass eine Abscheidung der Salze unbedingt notwendig ist.
Gegenstand vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur- Herstellung eines Gemisches von Cälcium-Goldmerkaptocarbonsäüren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man auf das durch Abbau von geratin mit S@.uren in der Wärme und Umsetzung des so erhaltenen Produktes mit ' Goldsalzen erhältliche Ge misch von Goldmerkaptocarbonsäuren eine solche säuerstoffhaltigeVerbindung des Cal ciums einwirken@lässt,
dass sich das Gemisch der Calciumsalze dieser Goldmerkaptocarbon- säuren bildet.
Der Ausgangsstoff stellt ein Gemisch von G-oldmerkaptocar'bonsäuren verschiedener Mo lekulargrösse dar. Dieses Gemisch kann, ausser durch Abbau von geratin mit Säuren in der Wärme, auch durch Abbau mit Al- kalien, gegebenenfalls auch in Inwesenheit von Reduktionsmitteln, oder auf enzymati schem Wege erhalten werden.
Das so erhältliche Gemisch der Calcium- Goldmerkaptocarbonsäuren, das als Arznei mittel Verwendung finden soll, weist, wie Versuche ergaben, den besonderen Vorteil auf, dass es bei seiner therapeutischen Ver wendung frei von den schweren Nebenerschei nungen ist, die die bisher bekannten und ver wendeten Goldpräparate häufig zeigen.
Dazu kommt noch, dass es, wie sich ferner ergab, gegenüber der Pneumokokkeninfektion der Maus ausgezeichnete Wirkungen aufweist, die den andern bekannten Salzen der Gold- merkaptocarbonsäuren nicht in gleicher Weise eigen sind.
<I>Beispiel 1:</I> 300 g Haare werden mit 1200 cm' 18 % - iger Salzsäure im Wasserbad erhitzt, bis das gesamte Keratin eben in Lösung gegangen ist. Das Hydrolysat dieser Reaktions- mischung wird zweckmässig mit Ammoniak neutralisiert und von sich abscheidenden An teilen filtriert.
In das klare, neutral reagie rende Filtrat werden portionsweise 150 cm' reiner 15 % iger Goldchloridlösung eingetra gen, wobei sich zum Schluss des Eintragens ein feinverteilter Niederschlag abzuscheiden beginnt. Nun wird die Reaktionsflüssigkeit mit Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion behandelt, die Lösung mehrere Stunden sich selbst überlassen und darauf von wenig abgeschiedenem Gold filtriert. Durch Eingiessen der klaren Lesung in die fünffache Menge Alkohol wird das gebildete Natriumsalz der Goldmerkaptocarbonsäuren zunächst als zähflüssiges Öl gefällt.
Nach 24stündigem Stehen wird der Alkohol abge gossen, der Bodensatz in Wasser gelöst und die Lösung filtriert. Die wässrige Lösung des Gemisches der Natriumsalze der Goldmer- kaptoearbonsäuren wird mit Essigsäure an gesäuert und mit der drei- bis vierfachen Menge Alkohol versetzt, wobei die Goldver bindungen als freie Säuren ausgeschieden werden. Man lässt den feinkörnigen Nieder schlag absitzen und hebt die alkoholische Flüssigkeit ab. Der Bodensatz wird erneut mit Alkohol verrührt, abgesaugt und gut mit Alkohol, sodann mit Äther gewaschen.
Das so erhaltene Produkt wird in Wasser suspen diert und mit einer Aufschwemmung von Calciumhydroxyd so lange geschüttelt, bis keine weitere Lösung der Goldverbindungen mehr erfolgt. Die alkalisch reagierende Flüs sigkeit wird von ungelösten Anteilen filtriert. und das Filtrat in Alkohol eingegossen. Das gebildete Gemisch der Calciumsalze der Gold- merkaptocarbonsäuren fällt als fein verteilter Niederschlag aus.
Es wird abgesaugt und mit Alkohol und Äther ausgewäscl@en. Von an haftenden schwerlöslichen Verunreinigungen wird es durch zweimaliges Umfällen aus wässriger Lösung mit Alkohol befreit. Das Calciumsalzgemisch wird als ein in Wasser leicht lösliches, in den gebräuchlichen organi schen Lösungsmitteln unlösliches, schwach gelb gefärbtes Pulver erhalten, das etwa 4,5 bis 4,895 Ca und 11,0 bis 11,5 % Au enthält.
Beispiel <I>2:</I> 300 g Horn werden mit 1200 cm' 18 % iger Salzsäure im Wasserbad erhitzt. Nach einer Stunde werden zur Hydrolysenflüssigkeit
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30 <SEP> g <SEP> Zinn <SEP> WrtieM <SEP> =ter,@ <SEP> gutem <SEP> ljm- schütteln im Verlauf ei'hd'@l@allien' Stuu.de zu gesetzt. Nach Ablauf dieser Zeit wird die ganze Flüssigkeit mit Ammoniak abge stumpft und filtriert. In die noch saure, klare Lösung wird Schwefelwasserstoff bis zur vollständigen Fällung des Zinnsulfids ein geleitet.
Nachdem vom Niederschlag abge saugt ist, werden in die klare Lösung, aus der der gelöste Schwefelwasserstoff zum Beispiel mittels eines indifferenten Gasstromes, wie Kohlendioxyd, oder durch Evakuieren ent fernt wird und die mit Ammoniak vollstän dig neutralisiert worden ist, 150 cm' einer 15 % ixen Goldchloridlösung eingetragen. Dar auf wird Natronlauge bis zur schiwach alkali schen Reaktion zugesetzt, die Lösung meh rere Stunden stehen gelassen und dann von etwa abgeschiedenem Gold filtriert.
Durch Eingiessen der klaren Lösung in die fünf fache Menge Alkohol wird das gebildete Ge misch der Natriumsalze der Goldmerkapto- carbonsäuren zunächst als zähflüssiges 01 ge fällt. Durch Auflösen in Wasser und erneu tes Ausfällen mit Alkohol wird die Substanz als feines Pulver erhalten.
Eine 10%ige wässrige Lösung des Ge misches der Natriumgoldmerkaptocarbonsäu- ren wird mit Salzsäure bis zu einem Gehalt von 1 % HCl versetzt. Diese Lösung wird durch Sclhütteln mit einer Aufschwemmung von Calciumhydrogyd schwach alkalisch ge macht.
Nach mehrstündigem Stehen wird von abgeschiedenem Gold und andern schwerlös- lichen Calciumverbindungen filtriert. Die klare Lösung wird in die fünffache Menge Alkohol eingegossen, wobei das Calcium- Goldkeratinat sich als feiner Niederschlag abscheidet. Der abgesaugte Niederschlag wird erneut in Wasser gelöst, von ungelösten Anteilen filtriert und das . Gemisch der reinen Calcium - Goldmerkaptocarbonsäuren durch Eingiessen in Alkohol gefällt. Es wird als in Wasser leicht lösliches Pulver erhalten.
<I>Beispiel 3:</I> In gleicher Weise wie in Beispiel 2 wird eine 10 % ige wässrige Lösung eines Gemisches der Natriumsalze deiiGoldmerkaptocarbonsäu- ren hergestellt und mit Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wird durch Schütteln mit einer Aufschwemmung von Calciumcarbonat annähernd neutralisiert.
Nachdem von unge lösten Anteilen filtriert ist, wird in Alkohol eingegossen und das Gemisch der Calcium- salze der Goldmerkaptocarbonsäuren in aua= loger Weise wie in Beispiel 2 gewonnen. An Stelle von Äthylalkohol kann zur Ausfällung der Calciumsalze auch Methylalkohol, Aceton und dergl. verwendet werden.
Process for the preparation of a mixture of Caieium-Goldmerlzaptocarbonsänren. The gold compounds previously used in therapy by geratin respectively. Its degradation products are the water-soluble alkali salts, which are relatively sparingly soluble carboxylic acids.
It has now been found that the alkaline earth salts of these gold mercaptocarboxylic acids also have excellent therapeutic properties.
It should also be emphasized that by converting the gold mercaptocarboxylic acids into their alkaline earth salts, an extensive purification of these gold compounds, which are otherwise difficult to obtain in pure form, can be achieved, The relevant alkaline earth metal, hydrogen carbonate or carbonate impurities are separated out as insoluble alkaline earth metal salts,
while the desired compounds can be dissolved in aqueous solution and precipitated by adding alcohol or other water-miscible organic solvents.
This shows that the solutions obtained by the action of the alkaline earth compounds mentioned on the gold mercaptocarboxylic acid mixture contain the alkaline earth metal salts of gold mercaptocarboxylic acids in relatively pure form and that these solutions can, if appropriate, even be used for therapeutic purposes , without. that a separation of the salts is absolutely necessary.
The subject of the present patent is a process for the production of a mixture of calcium-gold mercaptocarboxylic acids, which is characterized in that the mixture obtained by degradation of geratin with acids in the heat and reaction of the product thus obtained with gold salts is applied Gold mercaptocarboxylic acids allow such an oxygen-containing compound of calcium to act
that the mixture of calcium salts of these golden mercaptocarboxylic acids is formed.
The starting material is a mixture of gold mercaptocarboxylic acids of various molecular size. This mixture can, in addition to degradation of geratin with acids in the heat, also through degradation with alkalis, possibly also in the presence of reducing agents, or on enzymatic Ways are preserved.
The thus obtainable mixture of calcium gold mercaptocarboxylic acids, which is to be used as a medicament, has, as tests have shown, the particular advantage that it is free of the serious side effects that were previously known and used when used therapeutically Show gold preparations often.
In addition, as has also been shown, it has excellent effects on the pneumococcal infection of the mouse, which the other known salts of gold mercaptocarboxylic acids are not in the same way peculiar to.
<I> Example 1: </I> 300 g hair are heated with 1200 cm '18% hydrochloric acid in a water bath until all of the keratin has just gone into solution. The hydrolyzate of this reaction mixture is expediently neutralized with ammonia and any parts that separate out are filtered off.
150 cm 'of pure 15% gold chloride solution are introduced in portions into the clear, neutrally reacting filtrate, with a finely divided precipitate beginning to separate out at the end of the introduction. The reaction liquid is then treated with sodium hydroxide solution until it has a weakly alkaline reaction, the solution is left to its own devices for several hours and then filtered to remove the little gold that has deposited. By pouring the clear reading into five times the amount of alcohol, the sodium salt of the gold mercaptocarboxylic acids formed is initially precipitated as a viscous oil.
After standing for 24 hours, the alcohol is poured off, the sediment is dissolved in water and the solution is filtered. The aqueous solution of the mixture of the sodium salts of the gold mercaptoearboxylic acids is acidified with acetic acid and mixed with three to four times the amount of alcohol, the gold compounds being excreted as free acids. The fine-grain precipitate is allowed to settle and the alcoholic liquid is lifted off. The sediment is stirred again with alcohol, filtered off with suction and washed well with alcohol and then with ether.
The product thus obtained is suspended in water and shaken with a suspension of calcium hydroxide until the gold compounds no longer dissolve. The liquid with an alkaline reaction is filtered to remove undissolved parts. and the filtrate poured into alcohol. The resulting mixture of calcium salts of gold mercaptocarboxylic acids precipitates out as a finely divided precipitate.
It is suctioned off and washed out with alcohol and ether. It is freed from adhering sparingly soluble impurities by reprecipitating it twice from aqueous solution with alcohol. The calcium salt mixture is obtained as a slightly yellow colored powder which is easily soluble in water, insoluble in the common organic solvents and contains about 4.5 to 4.895% Ca and 11.0 to 11.5% Au.
Example <I> 2: </I> 300 g horn are heated with 1200 cm '18% hydrochloric acid in a water bath. After an hour they become hydrolysis liquid
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30 <SEP> g <SEP> tin <SEP> WrtieM <SEP> = ter, @ <SEP> good <SEP> ljm- shake in the course of ei'hd '@ l @ allien' Stuu.de to set. After this time, the entire liquid is blunted with ammonia and filtered. Hydrogen sulfide is passed into the still acidic, clear solution until the tin sulfide has completely precipitated.
After the precipitate is sucked off, 150 cm 'of a 15% is removed from the clear solution, from which the dissolved hydrogen sulfide is removed, for example by means of an inert gas stream such as carbon dioxide, or by evacuation and which has been completely neutralized with ammonia ixen gold chloride solution entered. Sodium hydroxide solution is then added until the reaction is weakly alkaline, the solution is left to stand for several hours and then any gold that has deposited is filtered off.
By pouring the clear solution into five times the amount of alcohol, the resulting mixture of sodium salts of gold mercapto carboxylic acids is initially precipitated as viscous oil. The substance is obtained as a fine powder by dissolving it in water and precipitating it again with alcohol.
A 10% aqueous solution of the mixture of sodium gold mercaptocarboxylic acids is mixed with hydrochloric acid up to a content of 1% HCl. This solution is made weakly alkaline by shaking it with a suspension of calcium hydrogen.
After standing for several hours, the deposited gold and other poorly soluble calcium compounds are filtered off. The clear solution is poured into five times the amount of alcohol, the calcium gold keratinate separating out as a fine precipitate. The extracted precipitate is redissolved in water, filtered to remove undissolved components and that. Mixture of the pure calcium - gold mercaptocarboxylic acids precipitated by pouring into alcohol. It is obtained as a powder which is easily soluble in water.
<I> Example 3: </I> In the same way as in example 2, a 10% strength aqueous solution of a mixture of the sodium salts of the gold mercaptocarboxylic acids is prepared and acidified with hydrochloric acid. The acidic solution is approximately neutralized by shaking with a suspension of calcium carbonate.
After filtering of undissolved components, it is poured into alcohol and the mixture of calcium salts of gold mercaptocarboxylic acids is obtained in the same way as in Example 2. Instead of ethyl alcohol, methyl alcohol, acetone and the like can also be used to precipitate the calcium salts.