CA2459760A1 - Procede de preparation des hydroxy-acides gras insatures et de leurs esters, leur utilisation dans des preparations pharmaceutiques et/ou cosmetiques - Google Patents
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Abstract
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation des hydroxy- acides gras insaturés et de leurs esters répondant à la formule générale suivante (Id) : Formule (Id) et à leur utilisation dans des préparations pharmaceutiques et/ou cosmétiques comme agent actif anti-collagénase, lipolytique, et/ou anti-acnéique.
Description
PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DES HYDROXY-ACIDES GRAS
INSATURÉS ET DE LEURS ESTERS, LEUR UTILISATION DANS DES
PRÉPARATIONS PHARMACEUTIQUES ET/OU COSMÉTIQUES
La présente invention se rapporte au domaine des procédés chimiques et à l'utilisation des produits obtenus par ces procédés chimiques.
La présente invention se rapporte plus particulièrement à un procédé de préparation des hydroxy-acides gras insaturés et de leurs esters répondant à la formule générale suivante (Id) .
Formule (Id) O
~~O m ~ n _R1 avec n= 1 à 4 m = 2 à 16 Rl= OH, Cl, Br, OR3 où R3 représente un radical alkyl, alcényl, alcynyl, linéaire ou ramifié de 1 à 16 carbones ou esters du glycérol, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode, RZ= H, SiR' 1R' 2R' 3 où R' 1, R' 2, R' 3 identiques ou différents les uns des autres, représentent un radical alkyl, alcényl, alcynyl, linéaire ou ramifié de 1 à 16 carbones ou esters du glycérol, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode, ou Rz= C-Ar3 avec Ar représentant un radical aryl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode,
INSATURÉS ET DE LEURS ESTERS, LEUR UTILISATION DANS DES
PRÉPARATIONS PHARMACEUTIQUES ET/OU COSMÉTIQUES
La présente invention se rapporte au domaine des procédés chimiques et à l'utilisation des produits obtenus par ces procédés chimiques.
La présente invention se rapporte plus particulièrement à un procédé de préparation des hydroxy-acides gras insaturés et de leurs esters répondant à la formule générale suivante (Id) .
Formule (Id) O
~~O m ~ n _R1 avec n= 1 à 4 m = 2 à 16 Rl= OH, Cl, Br, OR3 où R3 représente un radical alkyl, alcényl, alcynyl, linéaire ou ramifié de 1 à 16 carbones ou esters du glycérol, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode, RZ= H, SiR' 1R' 2R' 3 où R' 1, R' 2, R' 3 identiques ou différents les uns des autres, représentent un radical alkyl, alcényl, alcynyl, linéaire ou ramifié de 1 à 16 carbones ou esters du glycérol, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode, ou Rz= C-Ar3 avec Ar représentant un radical aryl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode,
2 ou Rz= le tétrahydropyranyl de formule .
oJ
et à l'utilisation desdits produits comme agent anti-collagénase, agent lipolytique ou agent anti-acnéique dans une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique.
Les produits répondant à la formule générale (Id) sont connus et décrits dans la littérature pour leurs propriétés biologiques et plus particulièrement pour leurs propriétés cosmétiques et pharmacologiques. D'ailleurs, le principal constituant lipidique de la gelée royale des abeilles qui est l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (ou DHA) répond à la formule générale (Id) dans laquelle R1= OH, R~= H, n= 1 et m= 3.
Différents documents de l'état de la technique rapportent des procédés de préparation des hydroxy-acides gras insaturés et de leurs esters (Lee et al., 1993, J. Org. Chem., vol. 58, pages 2918-2919 ;
Hurd et Saunders, 1952, J. Am. Chem. Soc., vol. 74, pages 5324-5328 ; I~rishnamurthy et al., 1989, Indian J.
Chem. Sect. A, vol. 28, pages 288-291 ; Plettner et al., 1995, J. Chem. Ecol., vol. 21, pages 1017-1030).
Les procédés déjà connus dans l'état de la technique présentent une étape d'oxydation durant laquelle des sels métalliques comme les sels de chrome ou de manganèse sont employés. Or, l'utilisation de sels métalliques présente un certain nombre d'inconvénients.
D'une part, au niveau des produits obtenus par lesdits procédés, ces derniers peuvent être contaminés par les sels métalliques et donc leur application cosmétique
oJ
et à l'utilisation desdits produits comme agent anti-collagénase, agent lipolytique ou agent anti-acnéique dans une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique.
Les produits répondant à la formule générale (Id) sont connus et décrits dans la littérature pour leurs propriétés biologiques et plus particulièrement pour leurs propriétés cosmétiques et pharmacologiques. D'ailleurs, le principal constituant lipidique de la gelée royale des abeilles qui est l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (ou DHA) répond à la formule générale (Id) dans laquelle R1= OH, R~= H, n= 1 et m= 3.
Différents documents de l'état de la technique rapportent des procédés de préparation des hydroxy-acides gras insaturés et de leurs esters (Lee et al., 1993, J. Org. Chem., vol. 58, pages 2918-2919 ;
Hurd et Saunders, 1952, J. Am. Chem. Soc., vol. 74, pages 5324-5328 ; I~rishnamurthy et al., 1989, Indian J.
Chem. Sect. A, vol. 28, pages 288-291 ; Plettner et al., 1995, J. Chem. Ecol., vol. 21, pages 1017-1030).
Les procédés déjà connus dans l'état de la technique présentent une étape d'oxydation durant laquelle des sels métalliques comme les sels de chrome ou de manganèse sont employés. Or, l'utilisation de sels métalliques présente un certain nombre d'inconvénients.
D'une part, au niveau des produits obtenus par lesdits procédés, ces derniers peuvent être contaminés par les sels métalliques et donc leur application cosmétique
3 et/ou pharmacologique est limitée du fait de cette contamination. D'autre part, l'utilisation de sels métalliques entraîne une contamination de l'environnement des industries dans lesquelles la synthèse est effectuée.
Le procédé de préparation vise donc à
résoudre les problèmes cités ci-dessus en proposant une nouvelle voie de synthèse originale permettant une transposition industrielle.
De plus, le procédé de l'invention est remarquable en ce qu'il permet d'obtenir une méthode de synthèse plus rapide avec de meilleurs rendements que les procédés déjà connus de l'art antérieur. En effet, le procédé de l'invention permet d'éviter, dans les premières étapes dudit procédé, les chromatographies qui ne sont pas des techniques industrielles de purification.
Le procédé de préparation vise donc à
résoudre les problèmes cités ci-dessus en proposant une nouvelle voie de synthèse originale permettant une transposition industrielle.
De plus, le procédé de l'invention est remarquable en ce qu'il permet d'obtenir une méthode de synthèse plus rapide avec de meilleurs rendements que les procédés déjà connus de l'art antérieur. En effet, le procédé de l'invention permet d'éviter, dans les premières étapes dudit procédé, les chromatographies qui ne sont pas des techniques industrielles de purification.
4 Le schéma général de synthèse est le suivant .
HBr HO~~OH ~ HO~Br HO~~CHO
II III IV
R ô'0 O
~ R1 I
R4 C=n-1 O
O
HO m \ . n R1 HO m n OH
Ib la O O
R2~0 m \ n OH R2~0 m ~ n R1 Ic Id O
HO m \ n _R1 le où R1, R~, m et n ont la même signification que dans la formule (Id) .
La première étape de cette synthèse est une bromation, le composé de départ de la réactïon est un diol de formule (II). De nombreuses techniques permettant une bromation sont connues dans l'état de la technique et sont utilisables par l'homme du métier à
cette étape. Cette bromation nécessite l'utilisation d'un solvant qui peut notamment être le toluène, le benzène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuran, le cyclohexane, l'heptane, l'éther de pétrole, etc... Le réactif utilisé dans cette étape de bromation peut être
HBr HO~~OH ~ HO~Br HO~~CHO
II III IV
R ô'0 O
~ R1 I
R4 C=n-1 O
O
HO m \ . n R1 HO m n OH
Ib la O O
R2~0 m \ n OH R2~0 m ~ n R1 Ic Id O
HO m \ n _R1 le où R1, R~, m et n ont la même signification que dans la formule (Id) .
La première étape de cette synthèse est une bromation, le composé de départ de la réactïon est un diol de formule (II). De nombreuses techniques permettant une bromation sont connues dans l'état de la technique et sont utilisables par l'homme du métier à
cette étape. Cette bromation nécessite l'utilisation d'un solvant qui peut notamment être le toluène, le benzène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuran, le cyclohexane, l'heptane, l'éther de pétrole, etc... Le réactif utilisé dans cette étape de bromation peut être
5 le HBr aqueux ou non, le Ph3P, Bra, le tétrabromide de carbone triphénylphosphine, l'acide hydrobromique. A
titre d'exemple, on peut citer les conditions expérimentales de bromation utilisant du HBr aqueux décrites dans Geresh et al., Tetrahedron Asymmery, 1998, vol. 9, pages 89-96.
La seconde étape est une oxydation en aldéhyde de formule (IV) en présence d'un N-oxyde d'amine tertiaire cyclique ou non cyclique, anhydre ou non anhydre en présence de DMSO. En fin de réaction, le bromydrate de l'amine tertiaire correspondante est éliminé par simple filtration. De façon avantageuse, les N-oxydes d'amine tertiaire cycliques ou non cycliques, anhydres ou non anhydres présents à la seconde étape sont choisis parmi le N méthyl morpholine oxyde, le triméthylamine oxyde ou le triéthylamine oxyde ou mélange de ceux-ci. L'art antérieur connaît d'autres techniques permettant de synthétiser les aldéhydes de formule générale IV. Cependant, l'étape 2 du procédé de l'invention permet de résoudre les inconvénients des techniques déjà connues dans l'état de la technique. A titre d'exemple, on peut citer la réaction d'oxydation en présence de sels de manganèse des alcènes cycliques correspondant (Lee et al., 1993, J. Org. Chem., vol. 10, pages 2918-2919). L'étape 2 du procédé objet de l'invention permet donc d'éviter une étape en présence de sels métalliques. L'article de Guindon et al., de 1984 (J. Org. Chem., vol. 49, pages 3912-3920) décrit la synthèse de 8-hydroxy-octanal à
partir de 1,1-diméthoxy-8-méthoxyméthoxy-octane.
titre d'exemple, on peut citer les conditions expérimentales de bromation utilisant du HBr aqueux décrites dans Geresh et al., Tetrahedron Asymmery, 1998, vol. 9, pages 89-96.
La seconde étape est une oxydation en aldéhyde de formule (IV) en présence d'un N-oxyde d'amine tertiaire cyclique ou non cyclique, anhydre ou non anhydre en présence de DMSO. En fin de réaction, le bromydrate de l'amine tertiaire correspondante est éliminé par simple filtration. De façon avantageuse, les N-oxydes d'amine tertiaire cycliques ou non cycliques, anhydres ou non anhydres présents à la seconde étape sont choisis parmi le N méthyl morpholine oxyde, le triméthylamine oxyde ou le triéthylamine oxyde ou mélange de ceux-ci. L'art antérieur connaît d'autres techniques permettant de synthétiser les aldéhydes de formule générale IV. Cependant, l'étape 2 du procédé de l'invention permet de résoudre les inconvénients des techniques déjà connues dans l'état de la technique. A titre d'exemple, on peut citer la réaction d'oxydation en présence de sels de manganèse des alcènes cycliques correspondant (Lee et al., 1993, J. Org. Chem., vol. 10, pages 2918-2919). L'étape 2 du procédé objet de l'invention permet donc d'éviter une étape en présence de sels métalliques. L'article de Guindon et al., de 1984 (J. Org. Chem., vol. 49, pages 3912-3920) décrit la synthèse de 8-hydroxy-octanal à
partir de 1,1-diméthoxy-8-méthoxyméthoxy-octane.
6 Cependant le rendement de synthèse de 8-hydroxy-octanal est relativement faible (36%) alors que l'étape 2 de l'invention permet d'obtenir des rendements plus élevés. Les autres techniques connues dans l'art antérieur permettant de synthétiser les aldéhydes de formule générale IV sont des méthodes de synthèse longues présentant plus de 4 étapes.
L'étape 3 du procédé de l'invention est une réaction de Witting-Horner. Cette réaction est une réaction connue de l'homme du métier (Modem Synthetic Reaction, Second edition, Herbet O. House, Wittig Horner reaction pages 682 à 709) et toute condition expérimentale décrite dans l'état de la technique peut être utilisée dans le cadre de la présente invention. A
titre d'exemple, la réaction de Witting-Horner peut être réalisée en présence de triéthylphosphonoacétate et de carbonate de potassium.
L'étape 4 du procédé de l'invention est une étape de saponification. Aucune condition expérimentale particulière n'est mise en oeuvre dans le procédé de l'invention. L'homme du métier sera à même de trouver les conditions expérimentales adéquates à utiliser pour cette étape.
L'étape 5 du procédé est une étape de protection spécifique de la fonction alcool du composé
de formule générale Ib obtenu à l'étape 4. Cette réaction s'effectue dans tout éther d'énol en présence d'un catalyseur acide. De façon avantageuse, la réaction s'effectue dans le dihydropyrane en présence d'APTS (Acide para toluène sulfonique) . Le produit de formule générale Ic obtenu après l'étape 5 est purifié
par simple lavage aqueux et séchage sur sulfate.
L'étape 3 du procédé de l'invention est une réaction de Witting-Horner. Cette réaction est une réaction connue de l'homme du métier (Modem Synthetic Reaction, Second edition, Herbet O. House, Wittig Horner reaction pages 682 à 709) et toute condition expérimentale décrite dans l'état de la technique peut être utilisée dans le cadre de la présente invention. A
titre d'exemple, la réaction de Witting-Horner peut être réalisée en présence de triéthylphosphonoacétate et de carbonate de potassium.
L'étape 4 du procédé de l'invention est une étape de saponification. Aucune condition expérimentale particulière n'est mise en oeuvre dans le procédé de l'invention. L'homme du métier sera à même de trouver les conditions expérimentales adéquates à utiliser pour cette étape.
L'étape 5 du procédé est une étape de protection spécifique de la fonction alcool du composé
de formule générale Ib obtenu à l'étape 4. Cette réaction s'effectue dans tout éther d'énol en présence d'un catalyseur acide. De façon avantageuse, la réaction s'effectue dans le dihydropyrane en présence d'APTS (Acide para toluène sulfonique) . Le produit de formule générale Ic obtenu après l'étape 5 est purifié
par simple lavage aqueux et séchage sur sulfate.
7 PCT/FR02/03094 L'étape 2 et l'étape 5 du procédé de l'invention sont non décrites dans l'état de la technique. Elles permettent de résoudre les problèmes techniques décrits ci-dessus tout en augmentant le rendement et la rapidité du procédé de synthèse des composês de formule générale I.
Le produit de formule (Id) obtenu à l'étape 5 du procédé de l'invention peut subir une déprotection finale afin d'obtenir le composé de formule générale (Ie). Cette déprotection est réalisée dans une solution de méthanol contenant un catalyseur acide. Tout catalyseur acide peut étre utilisé dans l'invention. De façon avantageuse, le catalyseur acide utilisé est l' ATPS .
Le produit de formule (Id) obtenu à l'étape 5 du procédé de l'invention peut être utilisé dans une réaction d'estérification du glycérol. Suivant les quantités relatives de glycérol utilisées, peuvent être obtenus des monoesters (2 isomères possibles . en position 1 et 2), des diesters (2 isomères possibles .
diesters 1,1 et 1,2) et des triesters. Après l'étape d'estérification. du glycérol, le composé obtenu peut subir une déprotection finale dans des conditions expérimentales identiques aux conditions de déprotection du produit de formule (Id) citées Ci-dessus.
Les produits obtenus par 1e procédé objet de l'invention en instance sont, comme indiqué
précédemment, utilisés dans le domaine Cosmétologique et/ou pharmaceutique. Cependant, les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence que les produits obtenus par le procédé de l'invention suivi
Le produit de formule (Id) obtenu à l'étape 5 du procédé de l'invention peut subir une déprotection finale afin d'obtenir le composé de formule générale (Ie). Cette déprotection est réalisée dans une solution de méthanol contenant un catalyseur acide. Tout catalyseur acide peut étre utilisé dans l'invention. De façon avantageuse, le catalyseur acide utilisé est l' ATPS .
Le produit de formule (Id) obtenu à l'étape 5 du procédé de l'invention peut être utilisé dans une réaction d'estérification du glycérol. Suivant les quantités relatives de glycérol utilisées, peuvent être obtenus des monoesters (2 isomères possibles . en position 1 et 2), des diesters (2 isomères possibles .
diesters 1,1 et 1,2) et des triesters. Après l'étape d'estérification. du glycérol, le composé obtenu peut subir une déprotection finale dans des conditions expérimentales identiques aux conditions de déprotection du produit de formule (Id) citées Ci-dessus.
Les produits obtenus par 1e procédé objet de l'invention en instance sont, comme indiqué
précédemment, utilisés dans le domaine Cosmétologique et/ou pharmaceutique. Cependant, les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence que les produits obtenus par le procédé de l'invention suivi
8 d'une étape de déprotection finale présentent une activité anti-collagénase.
Le collagène est la protéine la plus abondante et la plus importante du corps humain et de la peau. Cette scléroprotéine représente notamment 75%
des protéines du derme auquel elle assure solidité. Le fibroblaste fabrique à partir des acides aminés (hydroxyproline, Iysine, proline) des molécules de procollagène qui se transforment en présence de vitamine C en molécules de collagène. Pour former un réseau de fibrilles, le collagène doit créer des liaisons entre ces différentes molécules.
Le renouvellement du collagène change avec l'âge. Le collagène soluble qui donne souplesse et résistance à la peau et aux muqueuses se dégrade de plus en plus rapidement sous l' influence d' une enzyme protéolytique qu'est la collagénase, ce qui entraîne, au niveau du derme, un vieillissement de la structure fibreuse des protéines. En outre, le collagène insoluble qui entraîne une perte d'élasticité se rigidifie en se polymérisant avec des molécules de glucose grâce à des liaisons multiples difficilement réversibles (phénomène de glycation). Ces liaisons rendent le collagène plus résistant à l'attaque par les collagénases ce qui entraîne une rigidité croissante des fibres de collagène. Ce phénomène de durcissement, caractéristique des tissus cutanés âgés, doit être combattu le plus tôt possible car il augmente la destruction des fibroblastes par les radicaux libres mais aussi la dénaturation des protéines du derme.
Les collagénases sont des enzymes faiblement exprimées dans les conditions physiologiques normales. Leur surexpression lors au vieillissement et en particulier lors de la ménopause chez la femme
Le collagène est la protéine la plus abondante et la plus importante du corps humain et de la peau. Cette scléroprotéine représente notamment 75%
des protéines du derme auquel elle assure solidité. Le fibroblaste fabrique à partir des acides aminés (hydroxyproline, Iysine, proline) des molécules de procollagène qui se transforment en présence de vitamine C en molécules de collagène. Pour former un réseau de fibrilles, le collagène doit créer des liaisons entre ces différentes molécules.
Le renouvellement du collagène change avec l'âge. Le collagène soluble qui donne souplesse et résistance à la peau et aux muqueuses se dégrade de plus en plus rapidement sous l' influence d' une enzyme protéolytique qu'est la collagénase, ce qui entraîne, au niveau du derme, un vieillissement de la structure fibreuse des protéines. En outre, le collagène insoluble qui entraîne une perte d'élasticité se rigidifie en se polymérisant avec des molécules de glucose grâce à des liaisons multiples difficilement réversibles (phénomène de glycation). Ces liaisons rendent le collagène plus résistant à l'attaque par les collagénases ce qui entraîne une rigidité croissante des fibres de collagène. Ce phénomène de durcissement, caractéristique des tissus cutanés âgés, doit être combattu le plus tôt possible car il augmente la destruction des fibroblastes par les radicaux libres mais aussi la dénaturation des protéines du derme.
Les collagénases sont des enzymes faiblement exprimées dans les conditions physiologiques normales. Leur surexpression lors au vieillissement et en particulier lors de la ménopause chez la femme
9 entraîne une dénaturation plus importante des protéines fibreuses du derme.
Cependant, la destruction des fibres de collagène peut survenir lors d'autres circonstances que le vieillissement. En effet, lors d'une infection bactérienne, les collagénases bactériennes peuvent détruire les fibres de collagène de l'hôte infecté.
De plus, l'invasion tumorale nécessite une dégradation de la membrane basale et de la matrice extra-cellulaire et de toutes les protéines de structure de ces composants parmi lesquelles se trouve le collagène. Ainsi, il a été montré une très nette relation entre le pouvoir invasif des tumeurs et la présence d'activité collagénase dans les tumeurs humaines. On retrouve les collagénases au niveau des cellules tumorales, mais aussi dans les fibroblastes entourant la tumeur. Les cellules épithéliales normales sécrètent un taux très faible de collagénases, alors que ces protéines sont surexprimées par les cellules tumorales invasives ou métastatiques.
D'autres maladies dégénératives présentent une dégénérescence fibrinoïde du collagène et sont également appelées « maladies du collagène ».
L'invention concerne donc l'utilisation des produits susceptibles d'être obtenus par le procédé de l'invention comme agent actif anti-collagénase. Les travaux de la Demanderesse ont plus particulièrement permis de mettre en évidence l'activité anti-collagénase de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oîque (DHA) et du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oîque (monoester du glycérol en position 1). L'invention concerne également l'utilisation de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (DHA) ou du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque comme agent actif anti-collagénase dans une préparation pharmaceutique et/ou cosmétique.
L'invention concerne l'utilisation de 5 l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (DHA) et/ou du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir la dégradation du collagène. Ce médicament est tout particulièrement
Cependant, la destruction des fibres de collagène peut survenir lors d'autres circonstances que le vieillissement. En effet, lors d'une infection bactérienne, les collagénases bactériennes peuvent détruire les fibres de collagène de l'hôte infecté.
De plus, l'invasion tumorale nécessite une dégradation de la membrane basale et de la matrice extra-cellulaire et de toutes les protéines de structure de ces composants parmi lesquelles se trouve le collagène. Ainsi, il a été montré une très nette relation entre le pouvoir invasif des tumeurs et la présence d'activité collagénase dans les tumeurs humaines. On retrouve les collagénases au niveau des cellules tumorales, mais aussi dans les fibroblastes entourant la tumeur. Les cellules épithéliales normales sécrètent un taux très faible de collagénases, alors que ces protéines sont surexprimées par les cellules tumorales invasives ou métastatiques.
D'autres maladies dégénératives présentent une dégénérescence fibrinoïde du collagène et sont également appelées « maladies du collagène ».
L'invention concerne donc l'utilisation des produits susceptibles d'être obtenus par le procédé de l'invention comme agent actif anti-collagénase. Les travaux de la Demanderesse ont plus particulièrement permis de mettre en évidence l'activité anti-collagénase de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oîque (DHA) et du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oîque (monoester du glycérol en position 1). L'invention concerne également l'utilisation de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (DHA) ou du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque comme agent actif anti-collagénase dans une préparation pharmaceutique et/ou cosmétique.
L'invention concerne l'utilisation de 5 l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (DHA) et/ou du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir la dégradation du collagène. Ce médicament est tout particulièrement
10 destiné à prévenir ou à guérir la dégradation du collagène par les collagénases bactériennes lors d'une infection bactérienne.
L'invention concerne également l'utilisation de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque (DHA) et/ou du glycérol ester de l' acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque pour la préparation d'un médicament destiné à la régénérescence de la peau et des ligaments.
L'invention Concerne aussi l'utilisation de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (DHA) et/ou du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décêne 2(trans)oïque pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir l'invasion tumorale.
L'invention concerne aussi l'utilisation de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (DHA) et/ou du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décêne-2(trans)oïque pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir des maladies dégénératives présentant une dégénérescence fibrinoïde du collagène et également appelées « maladies du collagène ».
L'invention concerne également l'utilisation de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque (DHA) et/ou du glycérol ester de l' acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque pour la préparation d'un médicament destiné à la régénérescence de la peau et des ligaments.
L'invention Concerne aussi l'utilisation de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (DHA) et/ou du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décêne 2(trans)oïque pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir l'invasion tumorale.
L'invention concerne aussi l'utilisation de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (DHA) et/ou du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décêne-2(trans)oïque pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir des maladies dégénératives présentant une dégénérescence fibrinoïde du collagène et également appelées « maladies du collagène ».
11 Les produits obtenus par le procédé obj et de l'invention en instance sont, comme indiqué
précédemment, utilisés dans le domaine cosmétologique et/ou pharmaceutique. Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence que les produits obtenus par le procédé de l'invention suivi d'une étape de déprotection finale et, plus particulièrement, l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (DHA) présentent une activité lipolytique. Par conséquent, les produits obtenus par le procédé de l'invention suivi d'une étape de déprotection finale et, plus particulièrement, le DHA peuvent, notamment, être utilisés dans les traitements amincissants et dans tout traitement connu pour nécessiter une activité
lipolytique.
Les produits obtenus par le procédé obj et de l'invention en instance sont, comme indiqué
précédemment, utilisés dans le domaine cosmétologique et/ou pharmaceutique. Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence que les produits obtenus par le procédé de l'invention suivi d'une étape de déprotection finale et, plus particulièrement, l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oique (DHA) présentent une activité anti-acnéique.
Le traitement de l'acné nécessite le traitement de deux problèmes majeurs que sont, d'une part, l'hyperséborrhée et, d'autre part, la prolifération bactérienne responsable de l'inflammation cutanée. Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence que les produits obtenus par le procédé de l'invention suivi d'une étape de déprotection finale et, plus particulièrement, le DHA
présentent à la fois une activité sébo-régulatrice et une activité anti-bactérienne.
précédemment, utilisés dans le domaine cosmétologique et/ou pharmaceutique. Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence que les produits obtenus par le procédé de l'invention suivi d'une étape de déprotection finale et, plus particulièrement, l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (DHA) présentent une activité lipolytique. Par conséquent, les produits obtenus par le procédé de l'invention suivi d'une étape de déprotection finale et, plus particulièrement, le DHA peuvent, notamment, être utilisés dans les traitements amincissants et dans tout traitement connu pour nécessiter une activité
lipolytique.
Les produits obtenus par le procédé obj et de l'invention en instance sont, comme indiqué
précédemment, utilisés dans le domaine cosmétologique et/ou pharmaceutique. Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence que les produits obtenus par le procédé de l'invention suivi d'une étape de déprotection finale et, plus particulièrement, l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oique (DHA) présentent une activité anti-acnéique.
Le traitement de l'acné nécessite le traitement de deux problèmes majeurs que sont, d'une part, l'hyperséborrhée et, d'autre part, la prolifération bactérienne responsable de l'inflammation cutanée. Les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence que les produits obtenus par le procédé de l'invention suivi d'une étape de déprotection finale et, plus particulièrement, le DHA
présentent à la fois une activité sébo-régulatrice et une activité anti-bactérienne.
12 En effet, le DHA est capable d' inhiber la 5-alpha réductase cutanée, enzyme responsable de la production de la di-hydro-testostérone. Un traitement avec 0,1~ de DHA et un traitement avec 0,5% de DHA
réduisent respectivement d'environ 70% et d'environ 90%
l'activité de la 5-alpha-réductase par rapport à un contrôle non traité. Cette inhibition entraîne une réduction considérable du taux de sébum.
De plus, 0,5% de DHA présentent, après 14 ou 28 jours de traitement, un effet bactéricide d'environ 95 à 100% testé sur Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus et Malassezia furfur.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent concernant, d'une part, des procédés de synthèse de l'invention, et d'autre part, des propriétés anti collagénase et lipolytique des produits susceptibles d'être obtenus par les procédés de synthèse de l'invention.
Exemple 1 Mode opératoire pour la synthèse de Ia (n=1, m=6, R1=OEt) et Ie (triester de glycérol).
1. Etape 1 de Bromation.
H HBr / toluène HO HO
_Hx0 M=146.23 M=209.13 4388 (3mo1) de 1,8-octanediol sont mis en solution dans 31 de toluène. 375m1 (3.3mo1) d'HBr aqueux 48~ sont ensuite ajoutés. Le milieu est ensuite chauffé pour éliminer l'eau présente et l'eau formée lors de la réaction par distillation azéotropique.
réduisent respectivement d'environ 70% et d'environ 90%
l'activité de la 5-alpha-réductase par rapport à un contrôle non traité. Cette inhibition entraîne une réduction considérable du taux de sébum.
De plus, 0,5% de DHA présentent, après 14 ou 28 jours de traitement, un effet bactéricide d'environ 95 à 100% testé sur Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus et Malassezia furfur.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent concernant, d'une part, des procédés de synthèse de l'invention, et d'autre part, des propriétés anti collagénase et lipolytique des produits susceptibles d'être obtenus par les procédés de synthèse de l'invention.
Exemple 1 Mode opératoire pour la synthèse de Ia (n=1, m=6, R1=OEt) et Ie (triester de glycérol).
1. Etape 1 de Bromation.
H HBr / toluène HO HO
_Hx0 M=146.23 M=209.13 4388 (3mo1) de 1,8-octanediol sont mis en solution dans 31 de toluène. 375m1 (3.3mo1) d'HBr aqueux 48~ sont ensuite ajoutés. Le milieu est ensuite chauffé pour éliminer l'eau présente et l'eau formée lors de la réaction par distillation azéotropique.
13 Après 13.5h de contact, le milieu est refroidi et repris par une solution saturée de NaHC03. La phase organique est séparée et lavée par une solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgS04, le milieu est concentré pour donner un brut de 672g.
Le 8-broïnooctanol est purifié par distillation sous pression réduite, à 96°C sous P<lmbar, m=5758 (92%).
Caractérisation .
- CCM . Rf = 0,8 (heptane/éther iso 8/2) - RMN 1H (200Mhz, CDC13) . 3.65 (t, 2H, J--6.4Hz) ; 3.43 (t, 2H, J=6.8Hz) ; 1.87 (m, 2H) ; 1.36 1.69 (m, 10H) .
2. Étape d'oxydation en aldéhyde.
3éq C\
Br ô_ HO DMSO HO
2o M =209.13 M =144.22 708 g (5.87, 3éq) de N-Oxyde de N-Methylmorpholine anhydre sont mis en solution, sous N2, dans 31 de DMSO. 410g (1,96 mol) de 8-bromooctanol dissous dans 11 de DMSO sont ensuite additionnés en 30min. Le milieu devient limpide., Le bromure d'ammonium de la N-Methylmorpholine précipite. Après 65h d'agitation à température ambiante, ce sel est filtré
et le milieu est repris par 4 1 d'une solution saturée de NaCl. Après extraction par 4 x 11 d'acétate d'éthyle et séchage, 320 g de brut, constitués à 74~ d'aldéhyde (R=83%) et 26% de 1.8-octanediol.
Le 8-broïnooctanol est purifié par distillation sous pression réduite, à 96°C sous P<lmbar, m=5758 (92%).
Caractérisation .
- CCM . Rf = 0,8 (heptane/éther iso 8/2) - RMN 1H (200Mhz, CDC13) . 3.65 (t, 2H, J--6.4Hz) ; 3.43 (t, 2H, J=6.8Hz) ; 1.87 (m, 2H) ; 1.36 1.69 (m, 10H) .
2. Étape d'oxydation en aldéhyde.
3éq C\
Br ô_ HO DMSO HO
2o M =209.13 M =144.22 708 g (5.87, 3éq) de N-Oxyde de N-Methylmorpholine anhydre sont mis en solution, sous N2, dans 31 de DMSO. 410g (1,96 mol) de 8-bromooctanol dissous dans 11 de DMSO sont ensuite additionnés en 30min. Le milieu devient limpide., Le bromure d'ammonium de la N-Methylmorpholine précipite. Après 65h d'agitation à température ambiante, ce sel est filtré
et le milieu est repris par 4 1 d'une solution saturée de NaCl. Après extraction par 4 x 11 d'acétate d'éthyle et séchage, 320 g de brut, constitués à 74~ d'aldéhyde (R=83%) et 26% de 1.8-octanediol.
14 Caractérisation .
- CCM . Rf - 0,6 (heptane/acétate d'éthyle 8/2) - RMN ''H (400Mhz, CDC13) . 9.74 (t, 1H, J=l.7Hz) ; 3.61 (t, 2H, J=6.6Hz) ; 2.41 (dt, 2H, J--1.7 et 7.3Hz) ; 1.51-1.65 (m, 4H) ; 1.24 -1.37 (m, 6H).
3. Etape 3 Réaction de Witting-Horner.
1) /,~,~OJ
O O O HO \ OOEt HO K2COa H20 M=144.22 2)sapo M=214.31 Le brut précédent (3208) est placé en solution dans 31 d'eau. 800m1 (4.2mo1, 2.léq) de triethylphosphonoacétate sont ensuite ajoutés suivis de 8308 (6mol) de carbonate de potassium. Après 20h d'agitation, la réaction est terminée. Le milieu est extrait par 4 x 11 d'éther isopropylique. Après séchage sur MgS04, les phases organiques sont évaporées pour conduire à 6508 de brut.
Le produit est purifié soit par distillation E=120°C sous P<lmbar.
Dans ce cas, on récupère 2808 d'un liquide incolore conforme par RMN (R=80% à partir de l'aldéhyde ou 66% à partir du dérivé bromé) soit par chromatographie avec une élution heptane/acétate d'éthyle 8/2 dans ce cas 119.68 de produits sont obtenus (28% à partir du dérivé bromé).
Caractérisation .
- CCM . Rf - 0,8 (heptane/acétate d'éthyle 8/2) - RMN 1H (400Mhz, CDC13) . 6.91-6.99 (m, 5 1H) ; 5.78-5.82 (dt, 1H, J=1.4 et 15.6Hz) ; 4.17 (q, 2H, J=7.lHz ) ; 3.63 (t, 2H, J=6.6Hz) ; 2.18 (dq, 2H, J-1.2 et 7.3Hz) ; 1.22 -1.65 (m, 11H).
10 4. Etape 4 Réaction de saponification.
g0 \ COOEt K~ HO \ COOH
EtOH / Hi0 M =214.31 M =186.25 119.68 (0.56mo1) d'hydroxyester est dissous dans 600m1 d'éthanol et 400m1 d'une solution 4.6N de
- CCM . Rf - 0,6 (heptane/acétate d'éthyle 8/2) - RMN ''H (400Mhz, CDC13) . 9.74 (t, 1H, J=l.7Hz) ; 3.61 (t, 2H, J=6.6Hz) ; 2.41 (dt, 2H, J--1.7 et 7.3Hz) ; 1.51-1.65 (m, 4H) ; 1.24 -1.37 (m, 6H).
3. Etape 3 Réaction de Witting-Horner.
1) /,~,~OJ
O O O HO \ OOEt HO K2COa H20 M=144.22 2)sapo M=214.31 Le brut précédent (3208) est placé en solution dans 31 d'eau. 800m1 (4.2mo1, 2.léq) de triethylphosphonoacétate sont ensuite ajoutés suivis de 8308 (6mol) de carbonate de potassium. Après 20h d'agitation, la réaction est terminée. Le milieu est extrait par 4 x 11 d'éther isopropylique. Après séchage sur MgS04, les phases organiques sont évaporées pour conduire à 6508 de brut.
Le produit est purifié soit par distillation E=120°C sous P<lmbar.
Dans ce cas, on récupère 2808 d'un liquide incolore conforme par RMN (R=80% à partir de l'aldéhyde ou 66% à partir du dérivé bromé) soit par chromatographie avec une élution heptane/acétate d'éthyle 8/2 dans ce cas 119.68 de produits sont obtenus (28% à partir du dérivé bromé).
Caractérisation .
- CCM . Rf - 0,8 (heptane/acétate d'éthyle 8/2) - RMN 1H (400Mhz, CDC13) . 6.91-6.99 (m, 5 1H) ; 5.78-5.82 (dt, 1H, J=1.4 et 15.6Hz) ; 4.17 (q, 2H, J=7.lHz ) ; 3.63 (t, 2H, J=6.6Hz) ; 2.18 (dq, 2H, J-1.2 et 7.3Hz) ; 1.22 -1.65 (m, 11H).
10 4. Etape 4 Réaction de saponification.
g0 \ COOEt K~ HO \ COOH
EtOH / Hi0 M =214.31 M =186.25 119.68 (0.56mo1) d'hydroxyester est dissous dans 600m1 d'éthanol et 400m1 d'une solution 4.6N de
15 KOH sont additionnés. Le milieu est agité 8h. Le milieu est extrait par de l'éther isopropylique. La phase aqueuse est acidifiée à pH=1 et extraite à
l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation , 99.68 de solide rose sont obtenus. Recristallisé dans un mélange éther isopropylique / éther de pétrole, le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc (868, 83 ~) .
Caractérisation .
2,5 CCM . Rf - 0 , 2 (heptane/acétate d' éthyle 7/3) Point de fusion . F=61.3°C
RMN ''H (400Mhz, CDC13) . 7.06 (dt, 1H, J=15.6 et 7Hz) ; 5.81 (dt, 1H, J=1.5 et 15.6Hz) ; 3.64 (t, 2H, J=6.6Hz) ; 2.22 (dq, 2H, J=1.2 et 7.3Hz) ;
1.52-1.58 (m, 2H) ; 1.45 -1.48 (m, 2H) ; 1.33 -1.3765 (m, 6H) .
l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation , 99.68 de solide rose sont obtenus. Recristallisé dans un mélange éther isopropylique / éther de pétrole, le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc (868, 83 ~) .
Caractérisation .
2,5 CCM . Rf - 0 , 2 (heptane/acétate d' éthyle 7/3) Point de fusion . F=61.3°C
RMN ''H (400Mhz, CDC13) . 7.06 (dt, 1H, J=15.6 et 7Hz) ; 5.81 (dt, 1H, J=1.5 et 15.6Hz) ; 3.64 (t, 2H, J=6.6Hz) ; 2.22 (dq, 2H, J=1.2 et 7.3Hz) ;
1.52-1.58 (m, 2H) ; 1.45 -1.48 (m, 2H) ; 1.33 -1.3765 (m, 6H) .
16 5. Etape 5 Réaction de protection.
Ho ~ cooH ~ o o ~ cooH
EtoH / HIo M =214.31 M =186.25 86g (0.46mo1) d'hydroxyacide sont placés en solution avec 45m1 (0.48mo1) de 3,4-dihydro-2H-pyranne dans 500m1 de THF. 1m1 d'HCl concentré est ajouté et le milieu est agité 24h.
Le THF est ensuite concentré, le brut est repris dans de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution de NaCl saturée jusqu'à pH neutre. Après séchage sur MgS04, 132g de produit brut sont obtenus (>100%) .
Caractérisati~n .
CCM . Rf - 0,4 (heptane/acétate d'éthyle 7/3) RMN 1H (400Mhz, CDC13) . 7.06 (dt, 1H, J=15.6 et 7Hz) ; 5.81 (dd, 1H, J=1.6 et 15.6Hz) ; 4.58 (t, 1H, J=2.8Hz) ; 3.82-3.91 (m, 1H) ; 3.71-3.73 (m, 1H) ; 3.51 -3.52 (m, 1H) ; 3.36 -3.39 (m, 1H) ; 2.20 (m, 2H) ; 1.33 -1.89 (m, 16H).
glycérol.
6. Etape 6 réaction d'estérification du u o~~~ao" °
Ho OH ~ M =186.25 ° ~ oII
o~~
DCC, DMAP ~ o M=92.10 ~o M=849.17 8.4g (0.091mo1) de glycérol sont placés en solution dans 500m1 de dichlorométhane. Le brut précédent (0.46mo1), après élimination des traces d'eau par distillation azéotropique, est dissous dans 500m1
Ho ~ cooH ~ o o ~ cooH
EtoH / HIo M =214.31 M =186.25 86g (0.46mo1) d'hydroxyacide sont placés en solution avec 45m1 (0.48mo1) de 3,4-dihydro-2H-pyranne dans 500m1 de THF. 1m1 d'HCl concentré est ajouté et le milieu est agité 24h.
Le THF est ensuite concentré, le brut est repris dans de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution de NaCl saturée jusqu'à pH neutre. Après séchage sur MgS04, 132g de produit brut sont obtenus (>100%) .
Caractérisati~n .
CCM . Rf - 0,4 (heptane/acétate d'éthyle 7/3) RMN 1H (400Mhz, CDC13) . 7.06 (dt, 1H, J=15.6 et 7Hz) ; 5.81 (dd, 1H, J=1.6 et 15.6Hz) ; 4.58 (t, 1H, J=2.8Hz) ; 3.82-3.91 (m, 1H) ; 3.71-3.73 (m, 1H) ; 3.51 -3.52 (m, 1H) ; 3.36 -3.39 (m, 1H) ; 2.20 (m, 2H) ; 1.33 -1.89 (m, 16H).
glycérol.
6. Etape 6 réaction d'estérification du u o~~~ao" °
Ho OH ~ M =186.25 ° ~ oII
o~~
DCC, DMAP ~ o M=92.10 ~o M=849.17 8.4g (0.091mo1) de glycérol sont placés en solution dans 500m1 de dichlorométhane. Le brut précédent (0.46mo1), après élimination des traces d'eau par distillation azéotropique, est dissous dans 500m1
17 de dichlorométhane et ajouté au milieu. 56.8g (0.46mo1) de diméthylaminopyridine sont ensuite ajouté suivis de 97g (0.46mo1) de dicyclohexylcarbodiimide. Le milieu est agité 78h. Un précipité apparaît qui est filtré.
Le milieu est concentré et repris dans de l'éther isopropylique. Après filtration et concentration, 1568 de brut sont obtenus et purifiés par chromatographie et avec une élution heptane/acétate d 'éthyle 7/3.
99g d'une fraction contenant 2/3 de produit et 1/3 d'acylurée sont obtenus.
Caractérisation .
CCM . Rf - 0.7 (heptane/acétate d'éthyle 7/3) RML~ ~H (400Mhz, CDC13) . 6.96 (m, 3H) ; 5.80 (dd, 3H, J=1.6 et 15.6Hz) ; 5.29-5.31 (m, 1H) ; 4.54-4.57 (m, 3H) ; 4.20-4.39 (m, 4H) ; 3.81-3.89 (m, 3H) ;
3.68 -3.72 (m, 3H) ; 3.41-3.49 (m, 3H) ; 3.34-3.39 (m, 3H) ; 2.25-2.18 (m, 6H) ; 1.33 -1.99 (m, 48H).
7. Etape 7 Déprotection finale.
oH
O / 0 AP'CS 0 / O
L ~ OH
O / MeOH i 0 /
\ ~O d \ OH
'O
M=&19.17 ~ M=596.81 99g (0.136mo1) du mélange précédent est solubilïsé dans 11 de méthanol avec 9.9g d'APTS. Le milieu est agité 14h. La réaction est terminée, le milieu est alors concentré. L'huile obtenue est alors reprise dans H20 et amenée à pH=6 avec une solution saturée de NaHC03. La phase aqueuse est extraite avec
Le milieu est concentré et repris dans de l'éther isopropylique. Après filtration et concentration, 1568 de brut sont obtenus et purifiés par chromatographie et avec une élution heptane/acétate d 'éthyle 7/3.
99g d'une fraction contenant 2/3 de produit et 1/3 d'acylurée sont obtenus.
Caractérisation .
CCM . Rf - 0.7 (heptane/acétate d'éthyle 7/3) RML~ ~H (400Mhz, CDC13) . 6.96 (m, 3H) ; 5.80 (dd, 3H, J=1.6 et 15.6Hz) ; 5.29-5.31 (m, 1H) ; 4.54-4.57 (m, 3H) ; 4.20-4.39 (m, 4H) ; 3.81-3.89 (m, 3H) ;
3.68 -3.72 (m, 3H) ; 3.41-3.49 (m, 3H) ; 3.34-3.39 (m, 3H) ; 2.25-2.18 (m, 6H) ; 1.33 -1.99 (m, 48H).
7. Etape 7 Déprotection finale.
oH
O / 0 AP'CS 0 / O
L ~ OH
O / MeOH i 0 /
\ ~O d \ OH
'O
M=&19.17 ~ M=596.81 99g (0.136mo1) du mélange précédent est solubilïsé dans 11 de méthanol avec 9.9g d'APTS. Le milieu est agité 14h. La réaction est terminée, le milieu est alors concentré. L'huile obtenue est alors reprise dans H20 et amenée à pH=6 avec une solution saturée de NaHC03. La phase aqueuse est extraite avec
18 du dichlorométhane. Après séchage de la phase organique et évaporation, 77g d'une huile jaune sont obtenus.
Le produit est purifié par chromatographie sur silice CH2C1~/acétone 9/1 à 1/1 et CHZC12/méthanol 95/5.
27 g de produit sont obtenus sous forme d'une huile qui cristallise sous forme d'un solide blanc jaune amorphe de pureté entre 85-90%.
Caractérisation .
CCM . Rf = 0.2 (CHZC12/acétone 9/1) RMN 1H (400Mhz, CDC13) . 6.94-7.01 (m, 3H) ;
5.78-5.84 (m,3H) ; 5.29-5.31 (m, 1H) ; 4.20-4.34 (m, 4H) ; 3.60 -3.65 (m, 6H) ; 2.16 -2.22 (m, 6H) ; 1.33 1.99 (m, 30H) .
Exemple 2 Mode opératoire pour la synthèse de:
°
° ~ OH
M=300.52 1. Etape 1 Protection du 8-bromooctanol.
Br ~Si~ Br HO O
M =209.13 M =323.39 21 g (0,1 mol) de 8-bromooctanol sont dissous dans 200m1 de dichlorométhane. 16 g (0,104 mol) de chlorure de terbutyldimethylsilyle sont ensuite ajouté à 0°C, suivis de 7,5 g (0,11 mol) d'imidazole.
Un précipité se forme instantanément. Après 3h d'agitation, le milieu est filtré, concentré et le brut est distillé.
25, 8 g de produit sont ainsi isolés à 99-104°C sous P <1 mbar (82%).
Le produit est purifié par chromatographie sur silice CH2C1~/acétone 9/1 à 1/1 et CHZC12/méthanol 95/5.
27 g de produit sont obtenus sous forme d'une huile qui cristallise sous forme d'un solide blanc jaune amorphe de pureté entre 85-90%.
Caractérisation .
CCM . Rf = 0.2 (CHZC12/acétone 9/1) RMN 1H (400Mhz, CDC13) . 6.94-7.01 (m, 3H) ;
5.78-5.84 (m,3H) ; 5.29-5.31 (m, 1H) ; 4.20-4.34 (m, 4H) ; 3.60 -3.65 (m, 6H) ; 2.16 -2.22 (m, 6H) ; 1.33 1.99 (m, 30H) .
Exemple 2 Mode opératoire pour la synthèse de:
°
° ~ OH
M=300.52 1. Etape 1 Protection du 8-bromooctanol.
Br ~Si~ Br HO O
M =209.13 M =323.39 21 g (0,1 mol) de 8-bromooctanol sont dissous dans 200m1 de dichlorométhane. 16 g (0,104 mol) de chlorure de terbutyldimethylsilyle sont ensuite ajouté à 0°C, suivis de 7,5 g (0,11 mol) d'imidazole.
Un précipité se forme instantanément. Après 3h d'agitation, le milieu est filtré, concentré et le brut est distillé.
25, 8 g de produit sont ainsi isolés à 99-104°C sous P <1 mbar (82%).
19 Caractérisation .
RMN 1H (400Mhz, CDC13) . 3.59 (t, 2H, J-6.6Hz) ; 3.39 (t, 2H, J= 6.9Hz) ; 1.82-1.89 (m, 2H) ;
1.30-1.50 (m, 10H) ; 0.88 (t, 9H, J= 2.7Hz) ; 0.04 (s, 6H) .
2. Etape 2 Oxydation en aldéhyde.
0~
3éq CN.J
Br ô-TBDMSO DMSO TBDMSO
1 O M =323.39 M = 258.48
RMN 1H (400Mhz, CDC13) . 3.59 (t, 2H, J-6.6Hz) ; 3.39 (t, 2H, J= 6.9Hz) ; 1.82-1.89 (m, 2H) ;
1.30-1.50 (m, 10H) ; 0.88 (t, 9H, J= 2.7Hz) ; 0.04 (s, 6H) .
2. Etape 2 Oxydation en aldéhyde.
0~
3éq CN.J
Br ô-TBDMSO DMSO TBDMSO
1 O M =323.39 M = 258.48
20 g (61 mmol) de dérivé silylé sont mis en solution dans 200m1 de DMSO. 21,7 g (0,18 mol) de N-oxyde de N-methylmorpholine sont ensuite ajoutés. Le milieu est agité 72h. Un précipité apparait. Le milieu est dilué avec NaCl saturé puis extrait avec de l'éther isopropylique. Après séchage et évaporation, 15,3 g de brut sont obtenus.
Le produit est purifié par distillation à
81°C sous P<lmbar ( 9g, 57%).
Caractérisation .
RMN ''H (400Mhz, CDC13) . 9.76 (t, 1H, J-l.9Hz) ; 3.59 (t, 2H, J= 6.6Hz) ; 2.42 (dt, 2H, J= 1.8 et 7.2Hz) ; 1.49-1.68 (m, 4H) ; 1.30-1.32 (m, 6H) ;
0.88 (t, 9H, J-- 2.7Hz) ; 0.04 (t, 6H, J-- 2.9Hz).
3. Etape 3 Réaction de Witting.
o ~ °.' TBDMSO ~ ~~~ - TBDMSO ~ COOEt NaH
M=258.48 835 mg (21 mmol) de NaH sont mis en solution avec 5 ml de THF et refroidis à T<°C. 4, 2 ml (22 mmol) de triéthylphosphonoacétate sont ajoutés goutte à goutte. Après 3h d'agitation à température 5 ambiante, 5 g (19 mmol) d'aldéhyde sont ajoutés à froid et l'agitation est maintenue 17 h. Après hydrolyse avec H20, extraction à l'acétate d'éthyle, séchage et évaporation, 6,7 g de brut sont obtenus.
3,7 g de produits sont obtenus par 10 purification sur gel de silice (élution heptane/acétate d'éthyle 8/2) (60%).
Caractérisation .
CCM . Rf= 0.6 (heptane /acétate d'éthyle 15 s/2) RMN 1H (400Mhz, CDC13) . 6.95 (dt, 1H, J=
8.6 et 15.6Hz) ; 5.79 (dt, 1H, J-- 1.4 et 15.6Hz) ; 4.17 (q, 2H, J= 7.lHz ) ; 3.58 ( dt, 2H, J= 6.6 et 9.8Hz) ;
2.15-2.21 (m, 2H) ; 1.46 -1.51 (m, 4H) ; 1.24 -1.42 (m, 20 9H) ; 0.88 (t, 9H, J-- 2.7Hz) ; 0.04 (t, 6H, J= 2.9Hz).
4. Etape 4 Saponification.
TBDMSO \ COOEt KOH TBDMSO \ COOH
EtOH / HZO
2 g (6 mmol) d'ester sont dissous dans 10 ml d'éthanol et 5 ml d'une solution de NaOH 3,8 N sont ajoutés. La réaction est terminée en 4h. Le milieu est acidifié à pH=1 et extrait à l'acétate d'éthyle. Le produit est ainsi obtenu sans autre purification (1,5 g, 83%) .
Le produit est purifié par distillation à
81°C sous P<lmbar ( 9g, 57%).
Caractérisation .
RMN ''H (400Mhz, CDC13) . 9.76 (t, 1H, J-l.9Hz) ; 3.59 (t, 2H, J= 6.6Hz) ; 2.42 (dt, 2H, J= 1.8 et 7.2Hz) ; 1.49-1.68 (m, 4H) ; 1.30-1.32 (m, 6H) ;
0.88 (t, 9H, J-- 2.7Hz) ; 0.04 (t, 6H, J-- 2.9Hz).
3. Etape 3 Réaction de Witting.
o ~ °.' TBDMSO ~ ~~~ - TBDMSO ~ COOEt NaH
M=258.48 835 mg (21 mmol) de NaH sont mis en solution avec 5 ml de THF et refroidis à T<°C. 4, 2 ml (22 mmol) de triéthylphosphonoacétate sont ajoutés goutte à goutte. Après 3h d'agitation à température 5 ambiante, 5 g (19 mmol) d'aldéhyde sont ajoutés à froid et l'agitation est maintenue 17 h. Après hydrolyse avec H20, extraction à l'acétate d'éthyle, séchage et évaporation, 6,7 g de brut sont obtenus.
3,7 g de produits sont obtenus par 10 purification sur gel de silice (élution heptane/acétate d'éthyle 8/2) (60%).
Caractérisation .
CCM . Rf= 0.6 (heptane /acétate d'éthyle 15 s/2) RMN 1H (400Mhz, CDC13) . 6.95 (dt, 1H, J=
8.6 et 15.6Hz) ; 5.79 (dt, 1H, J-- 1.4 et 15.6Hz) ; 4.17 (q, 2H, J= 7.lHz ) ; 3.58 ( dt, 2H, J= 6.6 et 9.8Hz) ;
2.15-2.21 (m, 2H) ; 1.46 -1.51 (m, 4H) ; 1.24 -1.42 (m, 20 9H) ; 0.88 (t, 9H, J-- 2.7Hz) ; 0.04 (t, 6H, J= 2.9Hz).
4. Etape 4 Saponification.
TBDMSO \ COOEt KOH TBDMSO \ COOH
EtOH / HZO
2 g (6 mmol) d'ester sont dissous dans 10 ml d'éthanol et 5 ml d'une solution de NaOH 3,8 N sont ajoutés. La réaction est terminée en 4h. Le milieu est acidifié à pH=1 et extrait à l'acétate d'éthyle. Le produit est ainsi obtenu sans autre purification (1,5 g, 83%) .
21 Caractérisation .
CCM : 0.2 (heptane/acétate d'éthyle 7/3) RMN 1H (400Mhz, CDC13) . 7.07 (dt, 1H, J=
8.6 et 15.6Hz) ; 5.81 (dt, 1H, J-- 1.4 et 15.6Hz) ; 3.59 ( dt, 2H, J= 6.6 et 9.8Hz) ; 2.21 -2.27 (m, 2H) ; 1.46 -1.51 (m, 4H) ; 1.24 -1.42 (m, 6H) ; 0.89 (t, 9H, J=
2.7Hz) ; 0.04 (t, 6H, J-- 2.9Hz) .
Exemple 3 Evaluation de l'activité anti collagénase de produits obtenus par le procédé de l'invention sur coupes congelées de peau humaine.
1. Mode opératoire.
Cette étude est réalisée sur différentes solutions à la concentration de 1 % et 2 ~ de principes actifs en comparaison avec l'excipient seul, les témoins tampon et collagénase. Les principes actifs utilisés sont le DHA, le 2-diméthylamino éthyl ester de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (ML40) et le glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque (GM) . Le tableau 1 résume les différentes solutions testées.
Tableau 1 Solution 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 DHA 2% 1~ 2% 1~
ML40 2% 1~ 2% 1~
GM 2% 1% 2% 1~
Collagnase 30 30 30 30 30 30 30 (U/ml) Des coupes congelées de 5 ~.zm, provenant d'une plastie mammaire d'une femme de 54 ans, sont
CCM : 0.2 (heptane/acétate d'éthyle 7/3) RMN 1H (400Mhz, CDC13) . 7.07 (dt, 1H, J=
8.6 et 15.6Hz) ; 5.81 (dt, 1H, J-- 1.4 et 15.6Hz) ; 3.59 ( dt, 2H, J= 6.6 et 9.8Hz) ; 2.21 -2.27 (m, 2H) ; 1.46 -1.51 (m, 4H) ; 1.24 -1.42 (m, 6H) ; 0.89 (t, 9H, J=
2.7Hz) ; 0.04 (t, 6H, J-- 2.9Hz) .
Exemple 3 Evaluation de l'activité anti collagénase de produits obtenus par le procédé de l'invention sur coupes congelées de peau humaine.
1. Mode opératoire.
Cette étude est réalisée sur différentes solutions à la concentration de 1 % et 2 ~ de principes actifs en comparaison avec l'excipient seul, les témoins tampon et collagénase. Les principes actifs utilisés sont le DHA, le 2-diméthylamino éthyl ester de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (ML40) et le glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2 (trans) oïque (GM) . Le tableau 1 résume les différentes solutions testées.
Tableau 1 Solution 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 DHA 2% 1~ 2% 1~
ML40 2% 1~ 2% 1~
GM 2% 1% 2% 1~
Collagnase 30 30 30 30 30 30 30 (U/ml) Des coupes congelées de 5 ~.zm, provenant d'une plastie mammaire d'une femme de 54 ans, sont
22 placées sur des lames histologiques (4 coupes par lame). Chaque solution est testée sur une lame.
Les coupes sont recouvertes des solutions à
tester puis mises à incuber pendant 2 heures à 37°C en chambre humide. Les solutions sont éliminées par rinçages répétitifs et les coupes sont colorées au picrosirius. L'examen microscopique est réalisé à
l'objectif de 2,5 et les photographies papier sont prises avec un film Kodak Gold 100 ASA.
2. Résultats.
Le tableau 2 résume les résultats de l'altération de la structure collagénique en fonction de la solution testée. Une absence d'altération de la structure collagénique est indiquée par 0 alors qu'une structure collagénique moyennement ou nettement à très fortement altérée est indiquée respectivement par 1 ou 2.
Tal~lPau 2 Solution 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 DHA 2% 1% 2~ 1%
ML40 2~ 1% 2% 1%
GM 2~ 1% 2% 1~
Collagnase 30 30 30 30 30 30 30 (U/ml) Altration de 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 2 2 2 la structure collagnique De plus, l'application du témoin tampon Tris ou de l'excipient n'induit aucune altération de la structure collagénique.
Par conséquent, le produit DHA à 1 et à 2 inhibe totalement l'activité de la collagénase, alors
Les coupes sont recouvertes des solutions à
tester puis mises à incuber pendant 2 heures à 37°C en chambre humide. Les solutions sont éliminées par rinçages répétitifs et les coupes sont colorées au picrosirius. L'examen microscopique est réalisé à
l'objectif de 2,5 et les photographies papier sont prises avec un film Kodak Gold 100 ASA.
2. Résultats.
Le tableau 2 résume les résultats de l'altération de la structure collagénique en fonction de la solution testée. Une absence d'altération de la structure collagénique est indiquée par 0 alors qu'une structure collagénique moyennement ou nettement à très fortement altérée est indiquée respectivement par 1 ou 2.
Tal~lPau 2 Solution 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 DHA 2% 1% 2~ 1%
ML40 2~ 1% 2% 1%
GM 2~ 1% 2% 1~
Collagnase 30 30 30 30 30 30 30 (U/ml) Altration de 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 2 2 2 la structure collagnique De plus, l'application du témoin tampon Tris ou de l'excipient n'induit aucune altération de la structure collagénique.
Par conséquent, le produit DHA à 1 et à 2 inhibe totalement l'activité de la collagénase, alors
23 que les produits ML40 et GM à 2% inhibe légèrement l'activité de la Collagénase.
Exemple 4 Evaluation de l'activité anti Collagénase du GM obtenu par le procédé de l'invention sur expiants de peau humaine maintenue en survie.
1. Mode opératoire.
L'étude est faite sur un produit à 5% de GM
en comparaison avec de l'excipient (hydrocérine), un contrôle positif et un témoin en présence de la collagénase à 100 U/ml.
L'hydrocérine est utilisé comme excipient pour la préparation du produit à appliquer. Cette étude a été réalisée deux fois. Dans la première étude, il a été constaté que l'action de la Collagénase à J2 reste très limitée et non significative. Dans la deuxième étude, le temps d'application est prolongé et le prélèvement des expiants est effectué à J2 et à J4.
25 Tableau 3 Tmoin 3 expiants 3 expiants Excipient 3 expiants 3 expiants Produit 5% GM 3 expiants 3 expiants Contrle positif 3 expiants 3 expiants Tmoin collagnase 3 expiants 3 expiants +
Excipient+ collagnase 3 expiants 3 expiants Produit 5% GM + collagnase 3 expiants 3 expiants Contrle positif + collagnase 3 expiants 3 expiants a. Préparation des expiants.
Des expiants de peau humaine préparés et répartis en 16 lots de trois expiants chacun sont mis en survie selon le tableau 3.
Exemple 4 Evaluation de l'activité anti Collagénase du GM obtenu par le procédé de l'invention sur expiants de peau humaine maintenue en survie.
1. Mode opératoire.
L'étude est faite sur un produit à 5% de GM
en comparaison avec de l'excipient (hydrocérine), un contrôle positif et un témoin en présence de la collagénase à 100 U/ml.
L'hydrocérine est utilisé comme excipient pour la préparation du produit à appliquer. Cette étude a été réalisée deux fois. Dans la première étude, il a été constaté que l'action de la Collagénase à J2 reste très limitée et non significative. Dans la deuxième étude, le temps d'application est prolongé et le prélèvement des expiants est effectué à J2 et à J4.
25 Tableau 3 Tmoin 3 expiants 3 expiants Excipient 3 expiants 3 expiants Produit 5% GM 3 expiants 3 expiants Contrle positif 3 expiants 3 expiants Tmoin collagnase 3 expiants 3 expiants +
Excipient+ collagnase 3 expiants 3 expiants Produit 5% GM + collagnase 3 expiants 3 expiants Contrle positif + collagnase 3 expiants 3 expiants a. Préparation des expiants.
Des expiants de peau humaine préparés et répartis en 16 lots de trois expiants chacun sont mis en survie selon le tableau 3.
24 b. Application du produit à 5% de GM.
Le produit est appliqué à JO et à J2 à
raison de 20 mg par explant et la collagénase est incorporée dans les milieux de culture des 24 derniers lots.
c. Histologie.
Trois explants de chaque lot sont prélevés à J2 et à J4 fixés au Bouin ordinaire et traités en histologie.
L'étude histologique comprend .
imprégnation en paraffine, coupes, coloration au rouge Sirius F3B
mesures colorimétriques du collagène par analyse d'images rapport avec photos.
2. Résultats.
Les prélèvements réalisés à J2 ne montrent aucune activité significative de la collagénase quelque soit le lot examiné. Pour cette raison, la survie, le contact et l'application sont prolongés jusqu'à J4.
L'action de la collagénase est notée de 2 manières .
intensité de la coloration du réseau de collagène et épaisseur de la structure dermique. Avec cette étude, sont corrélées la pénétration du principe actif et son activité inhibitrice vis-à-vis de la collagénase. Les résultats obtenus sont les suivants .
- pour les témoins sans collagénase, le derme présente une structure normale, avec des faisceaux de collagène réguliers dans tous les compartiments, - pour les témoins avec collagénase, les faisceaux de collagène sont très fortement dégradés et l'épaisseur du derme a diminué de moitié, - pour les explants avec excipient et 5 collagénase, les faisceaux de collagène sont fortement dégradés, l'altération étant inférieure à celle observée sur les témoins avec collagénase, et l'épaisseur du derme a diminué de presque moitié, - pour les explants avec produit à 5~ de GM
10 et collagénase, les faisceaux de collagène sont très légèrement dégradés et l'épaisseur du derme a légèrement diminué, - pour les explants avec contrôle positif (phénanthroline) et collagénase, la structure dermique 15 est identique à celle des témoins sans collagénase.
Dans ces conditions expérimentales, le produit GM montre une nette activité anti-collagénase.
Exemple 5 Evaluation de l'activité anti 20 lipolytiaue du DHA obtenu par le procédé de l'invention sur des explants de tissus adipeux ex vivo.
1. Mode opératoire.
Le DHA est incorporé dans le milieu de
Le produit est appliqué à JO et à J2 à
raison de 20 mg par explant et la collagénase est incorporée dans les milieux de culture des 24 derniers lots.
c. Histologie.
Trois explants de chaque lot sont prélevés à J2 et à J4 fixés au Bouin ordinaire et traités en histologie.
L'étude histologique comprend .
imprégnation en paraffine, coupes, coloration au rouge Sirius F3B
mesures colorimétriques du collagène par analyse d'images rapport avec photos.
2. Résultats.
Les prélèvements réalisés à J2 ne montrent aucune activité significative de la collagénase quelque soit le lot examiné. Pour cette raison, la survie, le contact et l'application sont prolongés jusqu'à J4.
L'action de la collagénase est notée de 2 manières .
intensité de la coloration du réseau de collagène et épaisseur de la structure dermique. Avec cette étude, sont corrélées la pénétration du principe actif et son activité inhibitrice vis-à-vis de la collagénase. Les résultats obtenus sont les suivants .
- pour les témoins sans collagénase, le derme présente une structure normale, avec des faisceaux de collagène réguliers dans tous les compartiments, - pour les témoins avec collagénase, les faisceaux de collagène sont très fortement dégradés et l'épaisseur du derme a diminué de moitié, - pour les explants avec excipient et 5 collagénase, les faisceaux de collagène sont fortement dégradés, l'altération étant inférieure à celle observée sur les témoins avec collagénase, et l'épaisseur du derme a diminué de presque moitié, - pour les explants avec produit à 5~ de GM
10 et collagénase, les faisceaux de collagène sont très légèrement dégradés et l'épaisseur du derme a légèrement diminué, - pour les explants avec contrôle positif (phénanthroline) et collagénase, la structure dermique 15 est identique à celle des témoins sans collagénase.
Dans ces conditions expérimentales, le produit GM montre une nette activité anti-collagénase.
Exemple 5 Evaluation de l'activité anti 20 lipolytiaue du DHA obtenu par le procédé de l'invention sur des explants de tissus adipeux ex vivo.
1. Mode opératoire.
Le DHA est incorporé dans le milieu de
25 culture à la concentration finale de 0, 25 et de 0, 5 % .
Après un contact de 8 jours, l'activité est évaluée par dosage des lipides relargués dans le milieu de culture.
a. Préparation des explants.
Douze explants de tissus adipeux (plastie P202-AB31) sont préparés et mis en survie en milieu BEM
(BIO-EC's Explants Medium). Les explants sont répartis en 4 lots de 3 explants .
un lot Témoin, un lot Témoin Positif (caféine à 0,1%),
Après un contact de 8 jours, l'activité est évaluée par dosage des lipides relargués dans le milieu de culture.
a. Préparation des explants.
Douze explants de tissus adipeux (plastie P202-AB31) sont préparés et mis en survie en milieu BEM
(BIO-EC's Explants Medium). Les explants sont répartis en 4 lots de 3 explants .
un lot Témoin, un lot Témoin Positif (caféine à 0,1%),
26 deux lots produit (DHA à 0,25 et 0,5~).
b. Application des produits.
A J0, les expiants sont mis en survie dans 2 ml de milieu de culture, dans lequel le produit à
tester est incorporé.
Ce traitement est renouvelé à J2, J4 et J6.
c. Prélèvements.
A J2, J4, J6 et J8, le milieu de culture est prélevé. Pour chaque expiant, les milieux prélevés à J2, J4, J6 et J8 sont regroupés dans un même tube et conservé à -20°C en vue du dosage des lipides.
A J8, les expiants de tissus adipeux sont prélevés et fixés dans du Bouin ordinaire en vue de l'étude histologique.
d. Histologie.
Les expiants de tissus adipeux fixés sont déshydratés, imprégnés en paraffine, mis en bloc, coupés et colorés au trichrome de Masson.
e. Dosage des Lipides.
Après extraction du milieu de culture, les lipides sont séparés et dosés par CCM.
2. Résultats.
La viabilité et la morphologie des adipocytes est contrôlée par l'étude histologique.
L'activité lipolytique est évaluée par l'analyse des proportions de monoglycérides, diglycérides, triglycérides et acides gras libres.
b. Application des produits.
A J0, les expiants sont mis en survie dans 2 ml de milieu de culture, dans lequel le produit à
tester est incorporé.
Ce traitement est renouvelé à J2, J4 et J6.
c. Prélèvements.
A J2, J4, J6 et J8, le milieu de culture est prélevé. Pour chaque expiant, les milieux prélevés à J2, J4, J6 et J8 sont regroupés dans un même tube et conservé à -20°C en vue du dosage des lipides.
A J8, les expiants de tissus adipeux sont prélevés et fixés dans du Bouin ordinaire en vue de l'étude histologique.
d. Histologie.
Les expiants de tissus adipeux fixés sont déshydratés, imprégnés en paraffine, mis en bloc, coupés et colorés au trichrome de Masson.
e. Dosage des Lipides.
Après extraction du milieu de culture, les lipides sont séparés et dosés par CCM.
2. Résultats.
La viabilité et la morphologie des adipocytes est contrôlée par l'étude histologique.
L'activité lipolytique est évaluée par l'analyse des proportions de monoglycérides, diglycérides, triglycérides et acides gras libres.
27 a. Histologie.
Après 8 jours de maintien en survie, les explants témoins et traités ne présentent pas d'altérations visibles, ni de nécroses cellulaires.
b. Dosaae des lipides.
Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau 4 ci-dessous. Les résultats sont exprimés en masse (~.zg) de chaque catégorie de lipides libérés dans le milieu de culture, pendant les 8 jours de traitement.
Tableau 4 Mono-Glycrides Di-Glycrides Acides Gras Tri-Glycrides ~.~.g MoyenneEcart TypeMoyenneEcart MoyenneEcart MoyenneEcart Type Type Type Tmoin 4,58 2,15 0,04 0,04 0,97 0,09 106,07 9,90 ~
Cafine 1,22 0,44 0,02 0,01 27,99 4,24 197,34 15,17 0,1%
DHA/JLB 3,64 0,12 0,00 0,00 11,42 1,12 156,15 10,65 0.25 DHA/JLB 7,06 2,68 0,00 0,00 11,53 1,09 202,56 45,32 0.5%
Le tableau 5 ci-dessous représente l'analyse statistique par le test de Student des résultats du dosage des acides gras libérés dans le milieu de culture, pendant les 8 jours de traitement.
Après 8 jours de maintien en survie, les explants témoins et traités ne présentent pas d'altérations visibles, ni de nécroses cellulaires.
b. Dosaae des lipides.
Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau 4 ci-dessous. Les résultats sont exprimés en masse (~.zg) de chaque catégorie de lipides libérés dans le milieu de culture, pendant les 8 jours de traitement.
Tableau 4 Mono-Glycrides Di-Glycrides Acides Gras Tri-Glycrides ~.~.g MoyenneEcart TypeMoyenneEcart MoyenneEcart MoyenneEcart Type Type Type Tmoin 4,58 2,15 0,04 0,04 0,97 0,09 106,07 9,90 ~
Cafine 1,22 0,44 0,02 0,01 27,99 4,24 197,34 15,17 0,1%
DHA/JLB 3,64 0,12 0,00 0,00 11,42 1,12 156,15 10,65 0.25 DHA/JLB 7,06 2,68 0,00 0,00 11,53 1,09 202,56 45,32 0.5%
Le tableau 5 ci-dessous représente l'analyse statistique par le test de Student des résultats du dosage des acides gras libérés dans le milieu de culture, pendant les 8 jours de traitement.
28 Tableau 5 Tmoin Cafine DHA 0,25% DHA 0,5%
1,10 33,89 9,95 12,81 0,94 24,10 11,67 11,64 0,87 25,97 12,66 10,14 Moyenne 0,97 27,99 11,42 11,53 Ecart-type0, 1 4, 2 1, 1 1, 1 2780,6 1075,6 1086,8 d'augmentation/Tmoin Probabilit 0,012 0,005 0,005 p Le paramètre essentiel dans cette étude est la variation de la quantité et le pourcentage des acides gras libérés dans le milieu de culture après la période de traitement.
Par rapport au Témoin non traité, une augmentation d'un facteur d'environ 29 (2780%) pour le témoin positif (caféine à 0,1~) est observée.
Le DHA à 0,25 et 0,50% entraine une augmentation significative respectivement de 1075 et 1087%. L'augmentation de la concentration utilisée n'engendre pas des effets sur l'efficacité. I1 semble que la dose maximale efficace soit de l'ordre de 0,25%.
Dans les conditions opératoires décrites ci-dessus et selon le test de Student, le DHA appliqué
à 0,25 et à 0,5% présente une activité lipolytique significative en comparaison avec celle de la caféine.
1,10 33,89 9,95 12,81 0,94 24,10 11,67 11,64 0,87 25,97 12,66 10,14 Moyenne 0,97 27,99 11,42 11,53 Ecart-type0, 1 4, 2 1, 1 1, 1 2780,6 1075,6 1086,8 d'augmentation/Tmoin Probabilit 0,012 0,005 0,005 p Le paramètre essentiel dans cette étude est la variation de la quantité et le pourcentage des acides gras libérés dans le milieu de culture après la période de traitement.
Par rapport au Témoin non traité, une augmentation d'un facteur d'environ 29 (2780%) pour le témoin positif (caféine à 0,1~) est observée.
Le DHA à 0,25 et 0,50% entraine une augmentation significative respectivement de 1075 et 1087%. L'augmentation de la concentration utilisée n'engendre pas des effets sur l'efficacité. I1 semble que la dose maximale efficace soit de l'ordre de 0,25%.
Dans les conditions opératoires décrites ci-dessus et selon le test de Student, le DHA appliqué
à 0,25 et à 0,5% présente une activité lipolytique significative en comparaison avec celle de la caféine.
Claims (25)
1) Procédé de préparation des hydroxy-acides gras insaturés et de leurs esters répondant à la formule générale suivante (Id) :
Formule (Id) avec n= 1 à 4 m = 2 à 16 R1= OH, Cl, Br, OR3 où R3 représente un radical alkyl, alcényl, alcynyl, linéaire ou ramifié de 1 à 16 carbones ou esters du glycérol, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogénes tels que fluor, chlore, brome et iode, R2= H, SiR'1R'2R'3 où R'1, R'2, R'3 identiques ou différents les uns des autres, représentent un radical alkyl, alcényl, alcynyl, linéaire ou ramifié de
1 à 16 carbones ou esters du glycérol, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode, ou R2= C-Ar3 avec Ar représentant un radical aryl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'halogènes tels que fluor, chlore, brome et iode, ou R2= le tétrahydropyranyl de formule :
caractérisé en ce que le schéma réactionnel est le suivant :
30~
où R1, R2, m et n ont la même signification que dans la formule Id.
caractérisé en ce que le schéma réactionnel est le suivant :
30~
où R1, R2, m et n ont la même signification que dans la formule Id.
2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la première étape est une bromation, le composé de départ étant un diol de formule (II).
3) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la première étape nécessite l'utilisation d'un solvant.
4) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le toluène, le benzène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuran, le cyclohexane, l'heptane, l'éther de pétrole.
5) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le réactif utilisé dans la première étape est choisi parmi le HBr aqueux ou non, le Ph3P, Br2, le tétrabromide de carbone triphénylphosphine et l'acide hydrobromique.
6) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce quel la seconde étape est une oxydation en aldéhyde de formule (IV) en présence d'un N-oxyde d'amine tertiaire cyclique ou non cyclique, anhydre ou non anhydre et en présence de DMSO.
7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le N-oxyde d'amine tertiaire cyclique ou non cyclique, anhydre ou non anhydre est choisi parmi le N méthyl morpholine oxyde, le triméthylamine oxyde au le triéthylamine oxyde ou un mélange de ceux-ci.
8) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape 3 dudit procédé est une réaction de Witting-Horner et que l'étape 4 dudit procédé est une réaction de saponification.
9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que ladite réaction de Witting-Horner est réalisée en présence de triéthylphosphonoacétate et de carbonate de potassium.
10) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape 5 dudit procédé est une étape de protection spécifique de 1a fonction alcool du composé de formule générale (Ib) obtenu à l'étape 4.
11) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape 5 s'effectue dans tout éther d'énol en présence d'un catalyseur acide.
12) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape 5 s'effectue dans le dihydropyrane en présence d'APTS (Acide para toluène sulfonique).
13) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le produit de formule (Id) obtenu à l'étape 5 du procédé
de l'invention subit une déprotection finale afin d'obtenir le composé de formule générale (Ie).
de l'invention subit une déprotection finale afin d'obtenir le composé de formule générale (Ie).
14) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le produit de formule (Id) obtenu à l'étape 5 dudit procédé est utilisé dans une réaction d'estérification du glycérol avant de subir une déprotection finale.
15) Procédé selon l'une des revendications revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que ladite déprotection est réalisée dans une solution de méthanol contenant un catalyseur acide.
16) Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce le catalyseur acide utilisé est l'ATPS.
17) Utilisation d'un produit susceptible d'être obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour la préparation d'une composition pharmaceutique et/ou cosmétique destinée au traitement ou à 1a prévention d'une pathologie ou d'un état induits par 1'activité des collagénases.
18) Utilisation selon 1a revendication 17, caractérisé en ce que ledit produit est l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (DHA) ou du glycérol ester de l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque.
19) Utilisation selon la revendication 18, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir la dégradation du collagène.
20) Utilisation selon la revendication 19, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir la dégradation du callagène par les collagénases bactériennes lors d'une infection bactérienne.
21) Utilisation selon la revendication 18, pour la préparation d'un médicament destiné à la régénérescence de la peau et des ligaments.
22) Utilisation selon la revendication 18, pour préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir l'invasion tumorale.
23) Utilisation selon 1a revendication 18, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à guérir des maladies dégénératives présentant une dégénérescence fibrinoïde du collagène et également appelées < maladies du collagène>.
24) Utilisation d'un produit susceptible d'être obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour la préparation d'une composition pharmaceutique et/ou cosmétique destinée aux traitements amincissants et à tout traitement connu pour nécessiter une activité lipoytique.
25) Utilisation selon la revendication 24, caractérisée en, ce que ledit produit est l'acide hydroxy-10-décène-2(trans)oïque (DHA).
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