BRPI0822405A2 - method for treating an ophthalmic condition or disease, pharmaceutical composition, device for intracorporeal use, method for inhibiting cell proliferation, compound, and method for making a compound - Google Patents

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Zheng Xiaoxia
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Description

(54) Título: MÉTODO PARA TRATAR UMA CONDIÇÃO OU DOENÇA OFTÁLMICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, DISPOSITIVO PARA O USO INTRACORPORAL, MÉTODO PARA INIBIR A PROLIFERAÇÃO CELULAR, COMPOSTO, E, MÉTODO PARA FABRICAR UM COMPOSTO (51) Int. Cl.: A01N 43/04; A61K 31/70 (73) Titular(es): ELIXIR MEDICAL CORPORATION (72) Inventor(es): JOHN YAN; XIAOXIA ZHENG; VINAYAK D. BHAT (74) Procurador(es): MOMSEN, LEONARDOS &CIA.(54) Title: METHOD FOR TREATING AN Ophthalmic CONDITION OR DISEASE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, DEVICE FOR INTRACORPORAL USE, METHOD FOR INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION, COMPOUND, AND, METHOD FOR MANUFACTURING A COMPOSITE (51) INT. 04; A61K 31/70 (73) Holder (s): ELIXIR MEDICAL CORPORATION (72) Inventor (s): JOHN YAN; XIAOXIA ZHENG; VINAYAK D. BHAT (74) Attorney (s): MOMSEN, LEONARDOS & CIA.

Figure BRPI0822405A2_D0001

(86) Pedido Internacional: PCT US2008056501 de 11/03/2008 (87) Publicação Internacional: WO(86) International Application: PCT US2008056501 of 11/03/2008 (87) International Publication: WO

2009/114010 de 17/09/2009 “MÉTODO PARA TRATAR UMA CONDIÇÃO OU DOENÇA OFTÁLMICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, DISPOSITIVO PARA O USO INTRACORPORAL, E, MÉTODO PARA INIBIR A PROLIFERAÇÃO CELULAR”2009/114010 de 17/09/2009 “METHOD FOR TREATING AN Ophthalmic CONDITION OR DISEASE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, DEVICE FOR INTRACORPORAL USE, AND METHOD FOR INHIBITING CELL PROLIFERATION”

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CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF THE INVENTION

A presente invenção diz respeito às estruturas de desmetila, hidroxila, desmetilidroxila, epóxido, N-óxido, anel hemicetal aberto e seco-lactonas macrocíclicas, sua síntese, composições farmacêuticas e uso para aplicações sistêmicas e terapêuticas específicas de sítio. FUNDAMENTOSThe present invention concerns the structures of demethyl, hydroxyl, demethylhydroxyl, epoxide, N-oxide, open hemicetal ring and macrocyclic dry-lactones, their synthesis, pharmaceutical compositions and use for site specific systemic and therapeutic applications. FUNDAMENTALS

Rapamicina (Sirolimus) é uma lactona monocíclica natural de 31 membros[C51H79NlO13; PMt = 914,2] produzida pelo Streptomyces hygroscopicus e descoberta nos anos 70 (Pat US N° 3.929.992; 3.993.749). A Rapamicina (estrutura mostrada abaixo) foi aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) para a profílaxia da rejeição do transplante renal em 1999.Rapamycin (Sirolimus) is a natural 31-membered monocyclic lactone [C51H79NlO13; PM t = 914.2] produced by Streptomyces hygroscopicus and discovered in the 1970s (Pat US No. 3,929,992; 3,993,749). Rapamycin (structure shown below) was approved by the Food and Drug Administration (FDA) for the prophylaxis of kidney transplant rejection in 1999.

Figure BRPI0822405A2_D0002

A rapamicina se parece com o tacrolimus (liga-se à mesma proteína de ligação intracelular ou imunofilina conhecida como FKBP-12) mas difere no seu mecanismo de ação. Enquanto que tacrolimus e ciclosporina inibem a ativação de célula T pelo bloqueio da transcrição do gene da linfocina (por exemplo, IL2), sirolimus inibe a ativação de célula T e a proliferação de linfócito T pela ligação ao alvo mamífero da rapamicina (mTOR). A rapamicina pode atuar em sinergia com ciclosporina ou tacrolimus na supressão do sistema imune.Rapamycin looks like tacrolimus (it binds to the same intracellular binding protein or immunophilin known as FKBP-12) but differs in its mechanism of action. While tacrolimus and cyclosporine inhibit T cell activation by blocking transcription of the lymphocin gene (eg, IL2), sirolimus inhibits T cell activation and T lymphocyte proliferation by binding to the mammalian target of rapamycin (mTOR). Rapamycin can act in synergy with cyclosporine or tacrolimus in suppressing the immune system.

A rapamicina também é útil na prevenção ou tratamento do lupo eritematoso sistêmico[Pat. U.S. N° 5.078.999], inflamação pulmonar[Pat. U.S. N2 5.080.899], diabete melito dependente de insulinafPat. U.S. N2 5.321.009], distúrbios de pele, tais como psoríase[Pat. U.S. N2 5.286.730], distúrbios intestinais[Pat. U.S. N2 5.286.731], proliferação de célula do músculo liso e espessamento da íntima a seguir da lesão vascular [Pats. U.S. N— 5,288.711 e 5.516.781], leucemia/linfoma de célula T do adulto [Pedido de Patente Européia 525.960 Al], inflamação ocular [Pat. U.S. N2 5.387.589], carcinomas malignos [Pat. U.S. N2 5.206.018], doença inflamatória cardíaca [Pat. U.S. N2 5.496.832], anemia [Pat. U.S. N2 5.561.138] e aumento do crescimento de neurite [Parker, E. M. et al, Neuropharmacology 39, 1913-1919, 2000],Rapamycin is also useful in the prevention or treatment of systemic lupus erythematosus [Pat. US No. 5,078,999], pulmonary inflammation [Pat. US 5,080,899 NO : 2], insulinafPat dependent diabetes mellitus. N2 US 5,321,009], skin disorders such as psoriasis [U.S. Pat. US 5,286,730 NO : 2], bowel disorders [U.S. Pat. US 5,286,731 N 2] Cell smooth muscle proliferation and intimal thickening following vascular injury [Pats. US No. 5,288,711 and 5,516,781], adult T-cell leukemia / lymphoma [European Patent Application 525,960 A1], eye inflammation [Pat. US 5,387,589 NO : 2], malignant carcinomas [U.S. Pat. N2 US 5,206,018], cardiac inflammatory disease [U.S. Pat. N2 US 5,496,832], anemia [U.S. Pat. US No. 2 5,561,138] and increased neuritis growth [Parker, EM et al, Neuropharmacology 39, 1913-1919, 2000],

Embora a rapamicina possa ser usada para tratar várias condições de doença, a utilidade do composto como um medicamento farmacêutico foi limitada pela sua biodisponibilidade muito baixa e variável e a sua alta potência imunossupressiva e toxicidade potencial alta. Também, a rapamicina é apenas muito levemente solúvel em água. Para superar estes problemas, as drogas e análogos do composto foram sintetizados. As drogas solúveis em água preparadas pela derivação das posições 31 e 42 da rapamicina (anteriormente posições 28 e 40) da estrutura da rapamicina para formar drogas de glicinato, propionato, e pirrolidino butirato foram descritos (Pat. U.S. N- 4.650.803). Alguns dos análogos de rapamicina descritos na técnica incluem análogos de monoacila e diacila (Pat. U.S. N° 4.316.885), análogos de acetal (Pat. U.S. N 5.151.413), éteres de silila (Pat. U.S. Ns 5.120.842), hidroxiésteres (Pat. U.S. N2 5.362.718), assim como análogos de alquila, arila, alquenila, e alquinila (Pats. U.S. N~ 5.665.772, 5.258.389, 6.384.046, WO 97/35575).Although rapamycin can be used to treat various disease conditions, the compound's usefulness as a pharmaceutical drug has been limited by its very low and variable bioavailability and its high immunosuppressive potency and high potential toxicity. Also, rapamycin is only very slightly soluble in water. To overcome these problems, drugs and analogues of the compound were synthesized. Water-soluble drugs prepared by derivating positions 31 and 42 of rapamycin (formerly positions 28 and 40) of the rapamycin structure to form glycinate, propionate, and pyrrolidine butyrate drugs have been described (U.S. Pat. No. 4,650,803). Some analogues of rapamycin described in the art and include monoacila diacila analogs (US Pat. No. 4,316,885), acetal analogs (US Pat. 5,151,413 Physics), silyl ethers (US Pat. 5,120 s. 842), hydroxyesters (US Pat. 5,362,718 2) as well as analogs alkyl, aryl, alkenyl, and alkynyl (Pats. 5,665,772 US N-, 5,258,389, 6,384,046, WO 97/35575) .

As drogas e análogos de rapamicina são sintetizados pela síntese química, onde etapas sintéticas adicionais são requeridas para proteger e desproteger certas posições. Análogos também podem ser sintetizados biologicamente, onde a cepa de Streptomyces é geneticamente modificada para produzir estes análogos de rapamicina. Os análogos precisam manter as posições necessárias para a ligação da proteína ou outras interações celulares e não gerar impedimento estérico de modo a preservar a sua atividade. A segurança destes análogos requer testar extensivamente pelas séries de experimentações pré-clínicas e clínicas.Rapamycin drugs and analogs are synthesized by chemical synthesis, where additional synthetic steps are required to protect and unprotect certain positions. Analogs can also be synthesized biologically, where the Streptomyces strain is genetically modified to produce these rapamycin analogs. Analogs need to maintain the positions necessary for protein binding or other cellular interactions and not generate steric hindrance in order to preserve their activity. The safety of these analogs requires extensive testing by the series of preclinical and clinical trials.

A presente invenção compreende novas lactonas macrocíclicas e novos usos para as lactonas macrocíclicas, onde as composições podem ser química ou biologicamente sintetizadas e que preservam pelo menos algumas propriedades imunossupressivas, antiproliferativas, antifungicas e antitumor para o uso em aplicações sistêmicas e específicas de sítio.The present invention comprises new macrocyclic lactones and new uses for macrocyclic lactones, where the compositions can be chemically or biologically synthesized and which preserve at least some immunosuppressive, antiproliferative, antifungal and anti-tumor properties for use in systemic and site-specific applications.

SUMÁRIO RESUMIDO DA INVENÇÃOBRIEF SUMMARY OF THE INVENTION

Em uma forma de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula:In one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition that comprises a pharmaceutically acceptable excipient and a compound of the formula:

Figure BRPI0822405A2_D0003

em que R1, R2, R3, R5, R6, R8, Μ1, Μ2, Μ3, Μ4, Μ5, M6 e M7 são cada um independentemente um membro selecionado do grupo que consiste de H, alquila Ci-6, 0E1 e hidroxialquila Cj-g; R4, R7 e R9 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de alcóxi Ci_6 e OH;where R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 8 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , Μ 4 , Μ 5 , M 6 and M 7 are each independently a selected member of the group that consists of H, C1-6 alkyl, OE1 and hydroxyalkyl C--g; R 4 , R 7 and R 9 are each independently selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy and OH;

R10 é um membro selecionado do grupo que consiste de H, -OH, -OP(O)Me2,R 10 is a selected member of the group consisting of H, -OH, -OP (O) Me 2 ,

Figure BRPI0822405A2_D0004

, -O-(CH2)n-OH e -O-(CH2)m-O-(CH2)0-CH3, em que os subscritos nem são cada um independentemente de 2 a 8 e o subscrito o é de a 6; cada um de L1 e L4 são independentemente selecionados do grupo que consiste de:, -O- (CH 2 ) n -OH and -O- (CH 2 ) m -O- (CH 2 ) 0 -CH 3 , where the subscripts are not each independently from 2 to 8 and the subscript is from to 6; each of L 1 and L 4 are independently selected from the group consisting of:

Figure BRPI0822405A2_D0005

em que cada M8 é independentemente um membro selecionado do grupo que βwhere each M 8 is independently a selected member of the group that β

consiste de alquila C]_6, OH e hidroxialquila Cj-ô; cada um de L e L são independentemente selecionados do grupo que consiste de:consists of C1-6 alkyl, OH and C1-4 hydroxyalkyl; each of L and L are independently selected from the group consisting of:

OHOH

Figure BRPI0822405A2_D0006

sais, hidratos, isômeros, metabólitos, N-óxidos e pró-drogas do mesmo,.salts, hydrates, isomers, metabolites, N-oxides and prodrugs thereof.

Em uma segunda forma de realização, a presente invenção fornece um dispositivo para o uso intracorporal, o dispositivo compreendendo um implante; e pelo menos uma fonte de um composto da presente invenção.In a second embodiment, the present invention provides a device for intracorporeal use, the device comprising an implant; and at least one source of a compound of the present invention.

Em uma terceira forma de realização, a presente invenção fornece um método para inibir a proliferação celular pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.In a third embodiment, the present invention provides a method for inhibiting cell proliferation by administering to a subject in need thereof, a therapeutically effective amount of a compound of the present invention.

Em uma quarta forma de realização, a presente invenção fornece compostos de lactona macrocíclicos da seguinte fórmula:In a fourth embodiment, the present invention provides macrocyclic lactone compounds of the following formula:

>->10> -> 10

Figure BRPI0822405A2_D0007

L1, L2, L3 e L4 são como descritos acima;L 1 , L 2 , L 3 and L 4 are as described above;

com a condição de que quando R1, R6, R8, M6 e M7 são Me,with the proviso that when R 1 , R 6 , R 8 , M 6 and M 7 are Me,

R3, R5, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são H, R4, R7 e R9 são OMe, R10 e M8 são OH,R 3 , R 5 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are H, R 4 , R 7 and R 9 are OMe, R 10 and M 8 are OH,

L2 e L3 são -CH=CH-, e L1 e L4 são Me , R2 é outro que não OH;L 2 and L 3 are -CH = CH-, and L 1 and L 4 are Me, R 2 is other than OH;

/r o z 7 com a condição de que quando R , R , R , M e M são Me,/ r o z 7 with the proviso that when R, R, R, M and M are Me,

R2, R3, R5, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são H, R7 e R9 são OMe, R10 e M8 são OH,R 2 , R 3 , R 5 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are H, R 7 and R 9 are OMe, R 10 and M 8 are OH,

L2 e L3 são -CH=CH-, e L1 e L4 são Me , R4 é outro que não OH; com a condição de que quando R1, R6, R8, M6 e M7 são Me,L 2 and L 3 are -CH = CH-, and L 1 and L 4 are Me, R 4 is other than OH; with the proviso that when R 1 , R 6 , R 8 , M 6 and M 7 are Me,

R2, R3, R5, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são H, R4 e R7 são OMe, R10 e M8 são OH,R 2 , R 3 , R 5 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are H, R 4 and R 7 are OMe, R 10 and M 8 are OH,

L2 e L3 são -CH=CH-, e L1 e L4 são Me , R9 é outro que não OH;L 2 and L 3 are -CH = CH-, and L 1 and L 4 are Me, R 9 is other than OH;

com a condição de que quando R1, R6, R8, M6 e M7 são Me,with the proviso that when R 1 , R 6 , R 8 , M 6 and M 7 are Me,

R2, R3, R5, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são H, R4, R7 e R9 são OMe, M8 é OH, L2 eR 2 , R 3 , R 5 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are H, R 4 , R 7 and R 9 are OMe, M 8 is OH, L 2 and

L3 são -CH=CH-, e L1 e L4 sãoL 3 are -CH = CH-, and L 1 and L 4 are

Figure BRPI0822405A2_D0008

é outro que não OH, -OP(O)Me2,is other than OH, -OP (O) Me 2 ,

Figure BRPI0822405A2_D0009

-O-(CH2)n-OH e -O-(CH2)m-O-(CH2)0-CH3;-O- (CH 2 ) n -OH and -O- (CH 2 ) m -O- (CH 2 ) 0 -CH 3 ;

e sais, hidratos, isômeros, metabólitos, N-óxidos e pró-drogas do mesmo.and salts, hydrates, isomers, metabolites, N-oxides and prodrugs thereof.

Em uma quinta forma de realização, a presente invenção fornece um método para fabricar um composto da presente invenção, o método compreendendo contatar uma lactona macrocíclica com um ácido 5 para substituir um grupo alcóxi com um nucleófilo, fabricando deste modo um composto da presente invenção.In a fifth embodiment, the present invention provides a method for making a compound of the present invention, the method comprising contacting a macrocyclic lactone with an acid to replace an alkoxy group with a nucleophile, thereby making a compound of the present invention.

Em uma sexta forma de realização, a presente invenção fornece um método para fabricar um composto da presente invenção, o método compreendendo contatar uma lactona macrocíclica com um agente de 10 epoxidação para modificar um grupo alceno para um epóxido, fabricando deste modo um composto da presente invenção.In a sixth embodiment, the present invention provides a method for making a compound of the present invention, the method comprising contacting a macrocyclic lactone with an epoxidizing agent to modify an alkene group for an epoxide, thereby making a compound of the present invention.

Em uma sétima forma de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula:In a seventh embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition including a pharmaceutically acceptable excipient and a compound of the formula:

Figure BRPI0822405A2_D0010

em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Μ1, Μ2, Μ3, Μ4, Μ5, Μ6, M7,where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , Μ 4 , Μ 5 , Μ 6 , M 7 ,

L1, L2, L3 e L4 são como descritos acima; e sais, hidratos, isômeros, metabólitos, N-óxidos e pró-drogas do mesmo,.L 1 , L 2 , L 3 and L 4 are as described above; and salts, hydrates, isomers, metabolites, N-oxides and prodrugs thereof.

Em uma oitava forma de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula:In an eighth embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition including a pharmaceutically acceptable excipient and a compound of the formula:

Figure BRPI0822405A2_D0011

em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Μ1, Μ2, Μ3, Μ4, Μ5, Μ6, M7, L1, L2, L3 e L4 são como descritos acima; e sais, hidratos, isômeros, metabólitos, N-óxidos e pró-drogas do mesmo,.where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , Μ 4 , Μ 5 , Μ 6 , M 7 , L 1 , L 2 , L 3 and L 4 are as described above; and salts, hydrates, isomers, metabolites, N-oxides and prodrugs thereof.

Em uma nona forma de realização, a presente invenção fornece um método para tratar uma condição ou doença oftálmica pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOSIn a ninth embodiment, the present invention provides a method for treating an ophthalmic condition or disease by administering to a subject in need thereof, a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

A Figura 1 mostra a estrutura de lactonas macrocíclicas com alguns sítios potenciais para as modificações químicas para fornecer compostos da presente invenção. As áreas marcadas com um quadrado são sítios para a desmetilação, e as áreas marcadas por um círculo são sítios para a hidroxilação e os sítios C=C (C17=C18, C19-C2O, C21=C22, C29=C30) são sítios para a epoxidação.Figure 1 shows the structure of macrocyclic lactones with some potential sites for chemical modifications to provide compounds of the present invention. The areas marked with a square are sites for demethylation, and the areas marked with a circle are sites for hydroxylation and the sites C = C (C17 = C18, C19-C2O, C21 = C22, C29 = C30) are sites for epoxidation.

As Figuras 2A a 2FV mostram os compostos da presente invenção.Figures 2A to 2FV show the compounds of the present invention.

A Figura 3 mostra um exemplo de configuração de stent tendo uma estrutura expansível.Figure 3 shows an example of a stent configuration having an expandable structure.

A Figura 4 mostra um cromatograma de HPLC preparativa do Composto AR.Figure 4 shows a preparative HPLC chromatogram of Compound AR.

A Figura 5 mostra um espectro de RMN de Próton doFigure 5 shows a proton NMR spectrum of the

Composto AR.AR compound.

A Figura 6 mostra resultados da cromatografia líquida e espectros de massa do Composto AR.Figure 6 shows results of liquid chromatography and mass spectra of Compound AR.

A Figura 7(a) mostra um cromatograma de HPLC analítica do Composto AR.Figure 7 (a) shows an analytical HPLC chromatogram of Compound AR.

A Figura 7(b) mostra um cromatograma de HPLC analítica do Composto AR com isômeros.Figure 7 (b) shows an analytical HPLC chromatogram of Compound AR with isomers.

A Figura 8 mostra a proliferação percentual de células do músculo liso humanas depois da exposição às concentrações variáveis de rapamicina e Composto AR.Figure 8 shows the percentage proliferation of human smooth muscle cells after exposure to varying concentrations of rapamycin and Compound AR.

A Figura 9 mostra a estenose de angiografia coronária quantitativa (QCA) do stent de eluição com o Composto AR quando comparada com o stent Cypher de eluição de rapamicina depois de 28 dias da implantação em um modelo de artéria coronária porcina.Figure 9 shows the quantitative coronary angiography (CSF) stenosis of the elution stent with Compound AR when compared to the rapamycin-eluting Cypher stent after 28 days of implantation in a porcine coronary artery model.

A Figura 10 mostra a concentração tecidual de Composto AR em pontos de tempo diferentes em um modelo de artéria coronária porcina.Figure 10 shows the tissue concentration of Compound AR at different time points in a porcine coronary artery model.

A Figura 11 mostra a porcentagem de Composto AR liberado do stent em um modelo de artéria coronária porcina.Figure 11 shows the percentage of Compound AR released from the stent in a porcine coronary artery model.

A Figura 12(a) mostra a inibição de IL-6, MMP-9 e MCP-1 liberados pelos macrófagos ativados pela exposição ao Composto AR de lactona macrocíclica e Sirolimus na concentração de 10 nM.Figure 12 (a) shows the inhibition of IL-6, MMP-9 and MCP-1 released by macrophages activated by exposure to Compound AR of macrocyclic lactone and Sirolimus at a concentration of 10 nM.

A Figura 12(b) mostra a inibição de IL-10 liberada pelos macrófagos ativados pela exposição ao Composto AR de lactona macrocíclica e Sirolimus na concentração de 10 nMFigure 12 (b) shows the inhibition of IL-10 released by macrophages activated by exposure to Compound AR of macrocyclic lactone and Sirolimus at a concentration of 10 nM

A Figura 13 mostra a proliferação percentual de células de músculo liso humanas depois da exposição às concentrações variáveis de 17, 18-29, 30-bis-epóxido lactona macrocíclica e Composto AR.Figure 13 shows the percentage proliferation of human smooth muscle cells after exposure to varying concentrations of 17, 18-29, 30-bis-epoxide macrocyclic lactone and Compound AR.

A Figura 14 mostra a síntese de 16-O-demetil lactona macrocíclica da presente invenção.Figure 14 shows the macrocyclic 16-O-demethyl lactone synthesis of the present invention.

A Figura 15 mostra a síntese de 19, 20 bis-hidróxi lactona macrocíclica.Figure 15 shows the synthesis of 19, 20 macrocyclic bis-hydroxy lactone.

A Figura 16 mostra a síntese de 17, 18-29, 30-bis epóxido lactona macrocíclica.Figure 16 shows the synthesis of macrocyclic 17, 18-29, 30-bis lactone epoxide.

A Figura 17 mostra a síntese de 31-hidroxil, 44-hidroxil e 47hidroxil lactona macrocíclicas.Figure 17 shows the synthesis of macrocyclic 31-hydroxyl, 44-hydroxyl and 47hydroxyl lactone.

A Figura 18 mostra a síntese de 43-hidroxil e 47-hidroxil lactona macrocíclicas.Figure 18 shows the synthesis of macrocyclic 43-hydroxyl and 47-hydroxyl lactone.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

I. DefiniçõesI. Definitions

Como aqui usado, o termo “ácido” refere-se a qualquer composto químico que, quando dissolvido em água, dá uma solução com um pH menor do que 7,0. Os ácidos são no geral descritos como um composto que doa um íon hidrogênio (H+) (Bronsted-Lowry) ou como um aceitador de par de elétron (ácido de Lewis). Os ácidos úteis na presente invenção incluem, mas não são limitados a, HC1, H2SO4, HNO3 e ácido acético. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros ácidos são úteis na presente invenção.As used herein, the term "acid" refers to any chemical compound that, when dissolved in water, gives a solution with a pH less than 7.0. Acids are generally described as a compound that donates a hydrogen (H +) ion (Bronsted-Lowry) or as an electron pair acceptor (Lewis acid). Acids useful in the present invention include, but are not limited to, HCl, H2SO4, HNO3 and acetic acid. One skilled in the art will appreciate that other acids are useful in the present invention.

Como aqui usado, “administrar” refere-se à administração sistêmica e local ou uma combinação destes tais como administração oral, administração como um supositório, contato tópico, administração parenteral, intravascular, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal, pulmonar, mucósica, transdérmica, subcutânea, administração intratecal, intraocular, intravítrea, liberação através de um dispositivo temporário tal como cateter, balão poroso, liberação através de implante tal como implante polimérico, bomba osmótica, prótese tal como stents de eluição de medicamento ou outros ao indivíduo. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros modos e métodos de administrar os compostos da presente invenção são úteis na presente invenção.As used herein, "administer" refers to systemic and local administration or a combination thereof such as oral administration, administration as a suppository, topical contact, parenteral, intravascular, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal, pulmonary, mucosal administration , transdermal, subcutaneous, intrathecal, intraocular, intravitreal administration, release through a temporary device such as catheter, porous balloon, release through implant such as polymeric implant, osmotic pump, prosthesis such as drug-eluting stents or others to the individual. One skilled in the art will appreciate that other ways and methods of administering the compounds of the present invention are useful in the present invention.

Como aqui usado, o termo “alcóxi” refere-se a alquila com a inclusão de um átomo de oxigênio, por exemplo, metóxi, etóxi, etc. “Alcóxi substituído por halo” é como definido para alcóxi onde alguns ou todos dos átomos de hidrogênio são substituídos com átomos de halogênio. Por exemplo, alcóxi substituído por halo inclui trifluorometóxi, etc. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros grupos alcóxi são úteis na presente invenção.As used herein, the term "alkoxy" refers to alkyl with the inclusion of an oxygen atom, for example, methoxy, ethoxy, etc. "Halo-substituted alkoxy" is as defined for alkoxy where some or all of the hydrogen atoms are replaced with halogen atoms. For example, halo-substituted alkoxy includes trifluoromethoxy, etc. One skilled in the art will appreciate that other alkoxy groups are useful in the present invention.

Como aqui usado, o termo “alquila” refere-se a um radical reto ou ramificado, saturado, alifático tendo o número de átomos de carbono indicados. Por exemplo, alquila Ci-C6 inclui, mas não é limitado a, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, iso-propila, iso-butila, sec-butila, tercbutila, etc. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros grupos alquila são úteis na presente invenção.As used herein, the term "alkyl" refers to a straight or branched, saturated, aliphatic radical having the number of carbon atoms indicated. For example, C 1 -C 6 alkyl includes, but is not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. One skilled in the art will appreciate that other alkyl groups are useful in the present invention.

Como aqui usado, o termo “hidroxialquila” refere-se a alquila como definido acima onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio é substituído com um grupo hidróxi. Por exemplo, hidroxialquila inclui hidróximetila, hidróxi-etila (1- ou 2-), hidróxi-propila (1-, 2- ou 3-), hidróxi-butila (1-, 2-, 3- ou 4-), hidróxi-pentila (1-, 2-, 3-, 4- ou 5-), hidróxi-hexila (1-, 2-,As used herein, the term "hydroxyalkyl" refers to alkyl as defined above where at least one of the hydrogen atoms is replaced with a hydroxy group. For example, hydroxyalkyl includes hydroxymethyl, hydroxy-ethyl (1- or 2-), hydroxy-propyl (1-, 2- or 3-), hydroxy-butyl (1-, 2-, 3- or 4-), hydroxy -pentyl (1-, 2-, 3-, 4- or 5-), hydroxyhexyl (1-, 2-,

3-, 4-, 5- ou 6-), 1,2-diidroxietila, e outros. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros grupos hidroxialquila são úteis na presente invenção.3-, 4-, 5- or 6-), 1,2-dihydroxyethyl, and others. One skilled in the art will appreciate that other hydroxyalkyl groups are useful in the present invention.

Como aqui usado, o termo “lúmen corporal” refere-se ao revestimento ou cavidade de uma artéria, veia ou um órgão.As used herein, the term "body lumen" refers to the lining or cavity of an artery, vein or organ.

Como aqui usado, o termo “contatar” refere-se ao processo de levar em contato pelo menos duas espécies distintas tal que elas possam reagir. Deve ser avaliado, entretanto, que o produto de reação resultante pode ser produzido diretamente de uma reação entre os reagentes adicionados ou de um intermediário de um ou mais dos reagentes adicionados que podem ser produzidos na mistura de reação.As used herein, the term "contacting" refers to the process of bringing in contact with at least two distinct species such that they can react. It must be appreciated, however, that the resulting reaction product can be produced directly from a reaction between the added reagents or from an intermediate of one or more of the added reagents that can be produced in the reaction mixture.

Como aqui usado, o termo “hidrato” refere-se a um composto que é complexado a pelo menos uma molécula de água. Os compostos da presente invenção podem ser complexados com 1 a 100 moléculas de água.As used herein, the term "hydrate" refers to a compound that is complexed to at least one molecule of water. The compounds of the present invention can be complexed with 1 to 100 molecules of water.

Como aqui usado, o termo “implante” refere-se a um dispositivo médico inserido em um corpo de modo a tratar uma condição. Os implantes incluem, mas não são limitados a, dispositivos de eluição de medicamento.As used herein, the term "implant" refers to a medical device inserted into a body in order to treat a condition. Implants include, but are not limited to, drug eluting devices.

Como aqui usado, os termos “inibição”, “inibe” e “inibidor” referem-se a um composto que impede, reduz, diminui ou modera, ou a um método de impedir, reduzir, diminuir ou moderar uma ação ou função específica.As used herein, the terms "inhibition", "inhibit" and "inhibitor" refer to a compound that prevents, reduces, decreases or moderates, or a method of preventing, reducing, decreasing or moderating a specific action or function.

Como aqui usado, o termo “intracorpóreo” refere-se a um corpo de mamífero.As used herein, the term "intracorporeal" refers to a mammalian body.

Como aqui usado, o termo “isômero” refere-se a compostos da presente invenção que possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas, os racematos, diastereômeros, enanciômeros, isômeros geométricos, isômeros estruturais e isômeros individuais são todos intencionados a serem abrangidos dentro do escopo da presente invenção.As used herein, the term "isomer" refers to compounds of the present invention that have asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds, racemates, diastereomers, enanciomers, geometric isomers, structural isomers and individual isomers are all intended to fall within the scope of the present invention.

Como aqui usado, o termo “órgão” refere-se a qualquer órgão de um mamífero, tal como, mas não limitado a, coração, pulmões, cérebro, olho, estômago, baço, ossos, pâncreas, rins, fígado, intestinos, útero, cólon, ovário, sangue, pele, músculo, tecido, próstata, mamário e bexiga. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros órgãos são úteis na presente invenção.As used herein, the term "organ" refers to any organ of a mammal, such as, but not limited to, heart, lungs, brain, eye, stomach, spleen, bones, pancreas, kidneys, liver, intestines, uterus , colon, ovary, blood, skin, muscle, tissue, prostate, breast and bladder. One skilled in the art will appreciate that other organs are useful in the present invention.

Como aqui usado, o termo “perácido” refere-se a um ácido em que um grupo -OH ácido foi substituído por um grupo -OOH. Perácidos podem ser ácidos peróxi-carboxílicos da fórmula R-C(O)-OOH, onde o grupo R pode ser grupos tais como H, alquila, alceno ou arila. Perácidos incluem, mas não são limitados a, ácido peróxi-acético e ácido meta-cloro-peroxibenzóico (MCPBA). Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros perácidos são úteis na presente invenção.As used herein, the term "peracid" refers to an acid in which an -OH acid group has been replaced by an -OOH group. Peracids can be peroxy-carboxylic acids of the formula R-C (O) -OOH, where the group R can be groups such as H, alkyl, alkene or aryl. Peracids include, but are not limited to, peroxy-acetic acid and meta-chloro-peroxybenzoic acid (MCPBA). One skilled in the art will appreciate that other peracids are useful in the present invention.

Como aqui usado, o termo “peróxido” refere-se a um composto contendo uma ligação simples de oxigênio-oxigênio. Os exemplos de peróxidos incluem, mas não são limitados a, peróxido de hidrogênio. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros peróxidos são úteis na presente invenção.As used herein, the term "peroxide" refers to a compound containing a single oxygen-oxygen bond. Examples of peroxides include, but are not limited to, hydrogen peroxide. One skilled in the art will appreciate that other peroxides are useful in the present invention.

Como aqui usado, o termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” refere-se a uma substância que ajuda na administração de um agente ativo a e absorção por um indivíduo. Os excipientes farmacêuticos úteis na presente invenção incluem, mas não são limitados a, polímeros, solventes, antioxidantes, aglutinantes, cargas, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, adoçantes, flavorizantes, estabilizantes, corantes, metais, cerâmicas e semi-metais. Ver abaixo para debate adicional de excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Uma pessoa de habilidade na técnica reconhecerá que outros excipientes farmacêuticos são úteis na presente invenção.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable excipient" refers to a substance that assists in the administration of an active agent to and absorption by an individual. Pharmaceutical excipients useful in the present invention include, but are not limited to, polymers, solvents, antioxidants, binders, fillers, disintegrants, lubricants, coatings, sweeteners, flavorings, stabilizers, dyes, metals, ceramics and semi-metals. See below for further discussion of pharmaceutically acceptable excipients. One skilled in the art will recognize that other pharmaceutical excipients are useful in the present invention.

Como aqui usado, o termo “polímero” refere-se a uma molécula composta de unidades estruturais de repetição, ou monômeros, conectados pelas ligações químicas covalentes. Os polímeros úteis na presente invenção são descritos abaixo. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros polímeros são úteis na presente invenção.As used herein, the term "polymer" refers to a molecule made up of structural repeating units, or monomers, connected by covalent chemical bonds. Polymers useful in the present invention are described below. One skilled in the art will appreciate that other polymers are useful in the present invention.

Como aqui usado, o termo “pró-droga” refere-se a compostos que são capazes de liberar o agente ativo dos métodos da presente invenção, quando a pró-droga é administrada a um indivíduo mamífero. A liberação do ingrediente ativo ocorre in vivo. Pró-drogas podem ser preparadas pelas técnicas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica. Estas técnicas no geral modificam grupos funcionais apropriados em um dado composto. Estes grupos funcionais modificados entretanto regeneram grupos funcionais originais pela manipulação de rotina ou in vivo. Pró-drogas dos agentes ativos da presente invenção incluem agentes ativos em que um hidróxi, amidino, guanidino, amino, carboxílico ou um grupo similar é modificado.As used herein, the term "prodrug" refers to compounds that are capable of releasing the active agent from the methods of the present invention, when the prodrug is administered to a mammalian individual. The release of the active ingredient occurs in vivo. Pro-drugs can be prepared by techniques known to a person skilled in the art. These techniques generally modify appropriate functional groups in a given compound. These modified functional groups meanwhile regenerate original functional groups through routine or in vivo manipulation. Pro-drugs of the active agents of the present invention include active agents in which a hydroxy, amidino, guanidino, amino, carboxylic or similar group is modified.

Como aqui usado, o termo “sal” refere-se a sais de ácido ou base dos compostos usados nos métodos da presente invenção. Os exemplos ilustrativos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de ácido mineral (ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, e outros), sais de ácido orgânico (ácido acético, ácido propiônico, ácido glutâmico, ácido cítrico e outros), sais de amônio quaternários (iodeto de metila, iodeto de etila, e outros). Informação adicional sobre os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados pode ser encontrada em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, que é aqui incorporada por referência.As used herein, the term "salt" refers to acid or base salts of the compounds used in the methods of the present invention. Illustrative examples of pharmaceutically acceptable salts are mineral acid salts (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and others), organic acid salts (acetic acid, propionic acid, glutamic acid, citric acid and others), quaternary ammonium salts (methyl iodide, ethyl iodide, and others). Additional information on suitable pharmaceutically acceptable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, which is incorporated herein by reference.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ácidos da presente invenção são sais formados com bases, a saber sais catiônicos tais como sais de metal alcalino ou alcalino terroso, tais como sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, assim como sais de amônio, tais como amônio, trimetil-amônio, dietilamônio, e tris-(hidroximetil)-metil-amônio.The pharmaceutically acceptable salts of the acidic compounds of the present invention are salts formed with bases, namely cationic salts such as alkali metal or alkaline earth salts, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium salts, as well as ammonium salts, such as ammonium, trimethyl-ammonium, diethylammonium, and tris- (hydroxymethyl) -methyl-ammonium.

Similarmente sais de adição de ácido, tais como de ácidos minerais, carboxílicos orgânicos e sulfônicos orgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido maleico, também são possíveis contanto que um grupo básico, tal como piridila, constitua parte da estrutura.Similarly acid addition salts, such as mineral acids, organic carboxylic acids and organic sulfonic acids, for example, hydrochloric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, are also possible as long as a basic group, such as pyridyl, forms part of the structure.

As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas contatando-se o sal com uma base ou ácido e isolando o composto precursor na maneira convencional. A forma precursora do composto difere das várias formas salinas em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas de outro modo os sais são equivalentes à forma precursora do composto para os propósitos da presente invenção.The neutral forms of the compounds can be regenerated by contacting the salt with a base or acid and isolating the precursor compound in the conventional manner. The precursor form of the compound differs from the various salt forms in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but otherwise the salts are equivalent to the precursor form of the compound for the purposes of the present invention.

Como aqui usado, o termo “fonte” refere-se a uma localização no dispositivo da presente invenção que fornece um suprimento do composto da presente invenção ou um suprimento de um agente terapêutico. O dispositivo da presente invenção pode ter mais do que uma fonte, tal como uma primeira e segunda. Cada fonte pode ter um composto e composição diferentes e ser usada para tratar uma indicação diferente.As used herein, the term "source" refers to a location on the device of the present invention that provides a supply of the compound of the present invention or a supply of a therapeutic agent. The device of the present invention can have more than one source, such as a first and second. Each source can have a different compound and composition and be used to treat a different indication.

Como aqui usado, o termo “indivíduo” refere-se a animais tais como mamíferos, incluindo, mas não limitados a, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, porcos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e outros. Em certas formas de realização, o indivíduo é um ser humano.As used herein, the term "individual" refers to animals such as mammals, including, but not limited to, primates (eg, humans), cows, sheep, goats, horses, pigs, dogs, cats, rabbits, rats, mice and others. In certain embodiments, the individual is a human being.

Como aqui usado, o termo “agente terapêutico” refere-se a qualquer agente, composto ou molécula biológica que tenha um efeito terapêutico sobre o indivíduo ao qual o agente terapêutico é administrado.As used herein, the term "therapeutic agent" refers to any biological agent, compound or molecule that has a therapeutic effect on the individual to whom the therapeutic agent is administered.

Como aqui usado, os termos “quantidade ou dose terapeuticamente eficazes” ou “quantidade ou dose terapeutícamente suficientes” ou “quantidade ou dose eficazes ou suficientes” referem-se a uma dose que produz efeitos terapêuticos para os quais o mesmo é administrado. A dose exata dependerá do propósito do tratamento, e será averiguada por uma pessoa habilitada na técnica usando técnicas conhecidas (ver, por exemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins). Em células sensibilizadas, a dose terapeuticamente eficaz pode frequentemente ser mais baixa do que a dose terapeuticamente eficaz convencional para as células não sensibilizadas.As used herein, the terms "therapeutically effective amount or dose" or "therapeutically sufficient amount or dose" or "effective or sufficient amount or dose" refer to a dose that produces therapeutic effects for which it is administered. The exact dose will depend on the purpose of the treatment, and will be ascertained by a person skilled in the art using known techniques (see, for example, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed, Lippincott, Williams & Wilkins).. In sensitized cells, the therapeutically effective dose can often be lower than the conventional therapeutically effective dose for non-sensitized cells.

Como aqui usado, o termo “prótese vascular” refere-se a uma prótese para o sistema circulatório de um mamífero.As used herein, the term "vascular prosthesis" refers to a prosthesis for a mammal's circulatory system.

II. Compostos da presente invençãoII. Compounds of the present invention

Lactonas macrocíclicas, seus sais, pró-drogas, tautômeros e isômeros serão aludidos coletivamente como “lactonas macrocíclicas” nesta invenção.Macrocyclic lactones, their salts, prodrugs, tautomers and isomers will be referred to collectively as "macrocyclic lactones" in this invention.

Os compostos da presente invenção são compostos de lactona macrocíclica da seguinte fórmula:The compounds of the present invention are macrocyclic lactone compounds of the following formula:

Figure BRPI0822405A2_D0012

em que R1, R2, R3, R5, R6, R8, Μ1, Μ2, Μ3, Μ4, Μ5, M6 e M7 são cada um independentemente um membro selecionado do grupo que consiste de H, alquila C]_6, OH e hidroxialquila Ci-6; R4, R7 e R9 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de alcóxi Cj.6 e OH;where R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 8 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , Μ 4 , Μ 5 , M 6 and M 7 are each independently a selected member of the group that consists of H, C1-6 alkyl, OH and C1-6 hydroxyalkyl; R 4 , R 7 and R 9 are each independently selected from the group consisting of C 6 alkoxy and OH;

R10 é um membro selecionado do grupo que consiste de H, -OH, -OP(O)Me2,R 10 is a selected member of the group consisting of H, -OH, -OP (O) Me 2 ,

Figure BRPI0822405A2_D0013

-O-(CH2)n-OH e -O-(CH2)m-O-(CH2)o-CH3, em que os subscritos nem são cada um independentemente de 2 a 8 e o subscrito o é de a 6; cada um de L1 e L4 são independentemente selecionado do grupo que consiste de:-O- (CH 2 ) n -OH and -O- (CH 2 ) m -O- (CH 2 ) o -CH 3 , where the subscripts are not each independently from 2 to 8 and the subscript is to 6; each of L 1 and L 4 are independently selected from the group consisting of:

Figure BRPI0822405A2_D0014

em que cada M8 é independentemente um membro selecionado do grupo quewhere each M 8 is independently a selected member of the group that

3 consiste de alquila C]_6, OH e hidroxialquila 0μ6; cada um de L e L são independentemente selecionados do grupo que consiste de:3 consists of C] _6 alkyl, OH and 0 μ6 hydroxyalkyl; each of L and L are independently selected from the group consisting of:

Figure BRPI0822405A2_D0015

e HO com a condição de que quando R1, R6, R8, M6 e M7 são Me, R3, R5, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são H, R4, R7 e R9 são OMe, R10 e M8 são OH,and HO with the proviso that when R 1 , R 6 , R 8 , M 6 and M 7 are Me, R 3 , R 5 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are H, R 4 , R 7 and R 9 are OMe, R 10 and M 8 are OH,

L2 e L3 são -CH=CH-, e L1 e L4 são Me , R2 é outro que não OH;L 2 and L 3 are -CH = CH-, and L 1 and L 4 are Me, R 2 is other than OH;

com a condição de que quando R1, R6, R8, M6 e M7 são Me, R2, R3, R5, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são H, R7 e R9 são OMe, R10 e M8 são OH, L2 e L3 são -CH=CH-, e L1 e L4 são Me , R4 é outro que não OH;with the proviso that when R 1 , R 6 , R 8 , M 6 and M 7 are Me, R 2 , R 3 , R 5 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are H, R 7 and R 9 are OMe, R 10 and M 8 are OH, L 2 and L 3 are -CH = CH-, and L 1 and L 4 are Me, R 4 is other than OH;

com a condição de que quando R1, R6, R8, M6 e M7 são Me, R2, R3, R5, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são H, R4 e R7 são OMe, R10 e M8 são OH, Vwith the proviso that when R 1 , R 6 , R 8 , M 6 and M 7 are Me, R 2 , R 3 , R 5 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are H, R 4 and R 7 are OMe, R 10 and M 8 are OH, V

L2 e L3 são -CH=CH-, e L1 e L4 são Me , R9 é outro que não OH;L 2 and L 3 are -CH = CH-, and L 1 and L 4 are Me, R 9 is other than OH;

com a condição de que quando R1, R6, R8, M6 e M7 são Me, R2, R3, R5, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são H, R4, R7 e R9 são OMe, M8 é OH, L2 e L3 são -CH=CH-, e L1 e L4 são Me , R10 é outro que não OH, -OP(O)Me2, ki^Nwith the proviso that when R 1 , R 6 , R 8 , M 6 and M 7 are Me, R 2 , R 3 , R 5 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are H, R 4 , R 7 and R 9 are OMe, M 8 is OH, L 2 and L 3 are -CH = CH-, and L 1 and L 4 are Me, R 10 is other than OH, -OP (O) Me 2 , ki ^ N

Me/J Y N- > hcj o , nY ,-O-(CH2)n-OH e-O-(CH2)m-O-(CH2)0-CH3; e sais, hidratos, isômeros, metabólitos, N-óxidos e pró-drogas do mesmo.Me / JY N-> hcj o, nY, -O- (CH 2 ) n -OH eO- (CH 2 ) m -O- (CH 2 ) 0 -CH 3 ; and salts, hydrates, isomers, metabolites, N-oxides and prodrugs thereof.

N'\, ίο ’ NN '\, ίο ’N

Em algumas formas de realização, R é N^/In some embodiments, R is N ^ /

YúEm algumas outras formas de realização, R10 é hct O Em outras formas de realização, R10 é -OP(O)Me2. Ainda em outras formas de realização, R10 é HO'^^'0'^. Em uma outra forma de realização, R10 é Me/o'^''/°x.YúIn some other embodiments, R 10 is hct O In other embodiments, R 10 is -OP (O) Me 2 . In still other embodiments, R 10 is HO '^^' 0 '^. In another embodiment, R 10 is Me / o '^'' / ° x .

Em uma formas de realização adicional, o composto é um composto da Figura 2. Em outras formas de realização, pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 é OH. Ainda em outras formas de realização, R4 é OH. Ainda em outras formas de realização, R1, R6 e R8 são cada um metila, R2, R3 e R5 são cada um H, R4 e R10 são cada um OH, R7 e R9 são cada um OMe, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são cada um Η, M6 e M7 são cada um metila, L1 eIn a further embodiment, the compound is a compound of Figure 2. In other embodiments, at least one of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 is OH. In still other embodiments, R 4 is OH. In yet other embodiments, R 1 , R 6 and R 8 are each methyl, R 2 , R 3 and R 5 are each H, R 4 and R 10 are each OH, R 7 and R 9 are each an OMe, Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are each Η, M 6 and M 7 are each methyl, L 1 and

L4 são cada umL 4 are each

Figure BRPI0822405A2_D0016

A invenção fornece compostos de lactona macrocíclicos que são descritos em detalhes com a Fórmula IA, IB, IC e ID.The invention provides macrocyclic lactone compounds which are described in detail with Formula IA, IB, IC and ID.

Em uma forma de realização, a composição contém lactonas macrocíclicas que incluem hidróxi, desmetila, hidroxidesmetila e epóxido lactonas macrocíclicas.In one embodiment, the composition contains macrocyclic lactones which include hydroxy, demethyl, hydroxidesmethyl and epoxide macrocyclic lactones.

A estrutura de certas lactonas macrocíclicas com alguns sítios potenciais para as modificações químicas para fornecer compostos da presente invenção é mostrada abaixo.The structure of certain macrocyclic lactones with some potential sites for chemical modifications to provide compounds of the present invention is shown below.

Figure BRPI0822405A2_D0017

em que os quadrados representam as posições de desmetilação; os círculos representam as posições de hidroxilação; os triângulos representam as posições de epoxidação; as linhas curvas representam a posição de N-oxidação; as linhas pontilhadas representam a posição para a posição de abertura de anel; R10 é um membro selecionado do grupo que consiste dewhere the squares represent the demethylation positions; the circles represent the hydroxylation positions; the triangles represent the epoxidation positions; the curved lines represent the position of N-oxidation; the dotted lines represent the position for the ring opening position; R 10 is a selected member of the group consisting of

Z/r0' n-an_Z / r 0 'at n _

-OH, hc> o , N</ , -OP(O)Me2, -RaOH, onde Ra é alquila, tal como-OH, hc> o, N </, -OP (O) Me 2 , -R to OH, where R a is alkyl, such as

-(CH2)2 a (CH2)7 e -RbORc, onde Rb é alquileno C2.6 e Rc é alquila C].5, tal como 40-O-(etoxietil) rapamicina.- (CH 2 ) 2 a (CH 2 ) 7 and -R b OR c , where R b is C2.6 alkylene and R c is C] .5 alkyl, such as 40-O- (ethoxyethyl) rapamycin.

Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção incluem certas desmetil lactonas macrocíclicas, tais como 16-O-desmetil lactona macrocíclica, 39-O-desmetil lactona macrocíclica, 27-O-desmetil lactona macrocíclica, 16,27-bis-O-desmetil lactona macrocíclica, 27,39-bis-O-desmetil lactona macrocíclica, 16,39-bis-Odesmetil lactona macrocíclica, individualmente ou em combinação entre si, como mostrado na Formula IA.In some embodiments, the compounds of the present invention include certain macrocyclic demethyl lactones, such as macrocyclic 16-O-demethyl lactone, macrocyclic 39-O-demethyl lactone, macrocyclic 27-O-demethyl lactone, 16,27-bis-O macrocyclic desmethyl lactone, macrocyclic 27,39-bis-O-desmethyl lactone, macrocyclic 16,39-bis-Odesmethyl lactone, individually or in combination with each other, as shown in Formula IA.

Fórmula IAFormula IA

Figure BRPI0822405A2_D0018

em que cada um de R4, R7 e R9 é selecionado do grupo que consiste de -OCH3 e -OH.wherein each of R 4 , R 7 and R 9 is selected from the group consisting of -OCH 3 and -OH.

R4eR7 são ambos, independentemente, selecionados do grupo que consiste de -OH e -OCH3.R 4 and R 7 are both independently selected from the group consisting of -OH and -OCH 3 .

R7 e R9 são ambos, independentemente, selecionados do grupo que consiste de -OH e -OCH3.R 7 and R 9 are both independently selected from the group consisting of -OH and -OCH 3 .

R4 e R9 são ambos, independentemente, selecionados do grupo que consiste de -OH e -OCH3.R 4 and R 9 are both independently selected from the group consisting of -OH and -OCH 3 .

R4, R7 e R9 são cada um, independentemente, selecionado do grupo que consiste de -OH e -OCH3 R 4 , R 7 and R 9 are each independently selected from the group consisting of -OH and -OCH 3

E em que R10 é como descrito acima.And where R 10 is as described above.

Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção incluem composições de hidroxil lactona macrocíclica, tais como 11-hidroxil lactona macrocíclica, 12-hidroxil lactona macrocíclica,In another embodiment, the compounds of the present invention include macrocyclic hydroxyl lactone compositions, such as macrocyclic 11-hydroxyl lactone, macrocyclic 12-hydroxyl lactone,

14-hidroxil lactona macrocíclica, 24-hidroxil lactona macrocíclica,Macrocyclic 14-hydroxyl lactone, macrocyclic 24-hydroxyl lactone,

25-hidroxil lactona macrocíclica, 25-álcool metílico lactona macrocíclica, 31-álcool metílico lactona macrocíclica, 35-álcool metílico lactona macrocíclica, 13-álcool metílico lactona macrocíclica, individualmente ou em combinação entre si, como mostrado na Fórmula IB.25-hydroxyl lactone macrocyclic, 25-methyl alcohol lactone macrocyclic, 31-methyl alcohol lactone macrocyclic, 35-methyl alcohol lactone macrocyclic, 13-methyl alcohol lactone macrocyclic, individually or in combination with each other, as shown in Formula IB.

FórmulalBFormulaB

Figure BRPI0822405A2_D0019

em que cada um de R1, R6, R8, Μ6, Μ7, M8 e M8a é selecionado do grupo que consiste de -CH3, -CH2OH e -OH. Cada um de R2, R3, R5, Μ1, M2, Μ3, M4 e M5 são selecionados do grupo que consiste de -H e -OH. R9 é selecionado do grupo que consiste de -OH e -OCH3. L2 é selecionado do grupo que consiste dewherein each of R 1 , R 6 , R 8 , Μ 6 , Μ 7 , M 8 and M 8a is selected from the group consisting of -CH3, -CH2OH and -OH. Each of R 2 , R 3 , R 5 , Μ 1 , M 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are selected from the group consisting of -H and -OH. R 9 is selected from the group consisting of -OH and -OCH3. L 2 is selected from the group consisting of

Figure BRPI0822405A2_D0020

E em que R10 é como descrito acima.And where R 10 is as described above.

Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção incluem composições de epóxido lactona macrocíclica, tais comoIn another embodiment, the compounds of the present invention include macrocyclic lactone epoxide compositions, such as

19, 20-21, 22-29, 30 tris epóxido lactona macrocíclica, 17, 18-19, 20-21, 22 tris epóxido lactona macrocíclica e 17, 18-29, 30 bis epóxido lactona macrocíclica, como mostrado na Fórmula IC.19, 20-21, 22-29, 30 macrocyclic lactone epoxide, 17, 18-19, 20-21, 22 macrocyclic lactone epoxide and 17, 18-29, 30 macrocyclic lactone bis epoxide, as shown in Formula IC.

Fórmula ICFormula IC

Fórmula IDFormula ID

Figure BRPI0822405A2_D0021
Figure BRPI0822405A2_D0022

CH3 CH 3

Figure BRPI0822405A2_D0023

ch3 ch 3

E em que R10 é como descrito acima.And where R 10 is as described above.

Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção incluem composições de lactona macrocíclica N-oxidadas,In another embodiment, the compounds of the present invention include N-oxidized macrocyclic lactone compositions,

11-hidroxil com abertura de anel em 10,14 lactona macrocíclica, seco-lactona macrocíclica (com anel aberto em 1, 34), como mostrado na Fórmula ID.11-hydroxyl with ring opening in 10.14 macrocyclic lactone, dry-macrocyclic lactone (with ring opened at 1.34), as shown in Formula ID.

Figure BRPI0822405A2_D0024
Figure BRPI0822405A2_D0025

Em que cada um de R1, R6, R8, Μ6, Μ7, M8 e M8a são independentemente selecionados do grupo que consiste de -CH3, -OH e hidroxialquila Ομ6. Cada um de R2, R3, R5, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são independentemente selecionados do grupo que consiste de -H e -OH. R4, R7,Where each of R 1 , R 6 , R 8 , Μ 6 , Μ 7 , M 8 and M 8a are independently selected from the group consisting of -CH 3 , -OH and hydroxyalkyl Ο μ6 . Each of R 2 , R 3 , R 5 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are independently selected from the group consisting of -H and -OH. R 4 , R 7 ,

R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste de -OH eR 9 are independently selected from the group consisting of -OH and

-OCH3. L2 é selecionado do grupo que consiste de-OCH3. L 2 is selected from the group consisting of

Figure BRPI0822405A2_D0026
Figure BRPI0822405A2_D0027

Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção são uma combinação da Fórmula IA e Fórmula IB, incluindo a composição de desmetil-hidróxi lactona macrocíclica tal como 14-hidróxi10 39-O-desmetil lactona macrocíclica, 16,39-bis-O-desmetil-24-hidróxi lactona macrocíclica, 16,27-bis-O-desmetil-24-hidróxi lactona macrocíclica,In another embodiment, the compounds of the present invention are a combination of Formula IA and Formula IB, including the macrocyclic demethylhydroxy lactone composition such as macrocyclic 14-hydroxy10 39-O-demethyl lactone, 16,39-bis- Macrocyclic O-desmethyl-24-hydroxy lactone, macrocyclic 16,27-bis-O-desmethyl-24-hydroxy lactone,

27,39-bis-O-desmetil-24-hidróxi lactona macrocíclica individualmente ou em combinação entre si.27,39-bis-O-desmethyl-24-hydroxy macrocyclic lactone individually or in combination with each other.

Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção são uma combinação da Fórmula IA e Fórmula IC, incluindo a composição de epóxido desmetil lactona macrocíclica tal como 17,18-19,20-bis-epóxido-16-O-desmetil lactona macrocíclica, 17, 18-29, 30-bis-epóxido-16-O-desmetil lactona macrocíclica, individualmente ou em combinação entre si.In another embodiment, the compounds of the present invention are a combination of Formula IA and Formula IC, including the macrocyclic demethyl lactone epoxide composition such as 17,18-19,20-bis-epoxide-16-O-desmethyl lactone macrocyclic, 17, 18-29, 30-bis-epoxide-16-O-desmethyl lactone macrocyclic, individually or in combination with each other.

Já em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção são uma combinação da Fórmula IA, Fórmula IB e Fórmula IC, incluindo a composição de epóxido desmetil-hidroxil lactona macrocíclica tal como 17,18-19,20-bis-epóxido-16-O-desmetil-24-hidróxi5 lactona macrocíclica, 17, 18-29, 30-bis-epóxido-16-O-desmetil-24-hidróxilactona macrocíclica, individualmente ou em combinação entre si.In yet another embodiment, the compounds of the present invention are a combination of Formula IA, Formula IB and Formula IC, including the macrocyclic demethylhydroxyl lactone epoxy composition such as 17,18-19,20-bis-epoxide- Macrocyclic 16-O-desmethyl-24-hydroxy5 lactone, macrocyclic 17, 18-29, 30-bis-epoxide-16-O-desmethyl-24-hydroxylactone, individually or in combination with each other.

Esta invenção também abrange as composições de sais, hidratos, isômeros, tautômeros, metabólitos, N-óxidos e pró-drogas de compostos da presente invenção das Fórmulas IA, IB, IC e ID.This invention also encompasses the compositions of salts, hydrates, isomers, tautomers, metabolites, N-oxides and prodrugs of compounds of the present invention of Formulas IA, IB, IC and ID.

As estruturas de formas de realização preferidas (A,B,C,...AA,AB,AC,...FB,FC,FD) entre os compostos da presente invenção das Fórmulas IA, IB, IC e ID, e suas combinações, são mostradas na Tabela 1, junto com algumas na Figura 2A-2FV.The structures of preferred embodiments (A, B, C, ... AA, AB, AC, ... FB, FC, FD) among the compounds of the present invention of Formulas IA, IB, IC and ID, and their combinations are shown in Table 1, along with some in Figure 2A-2FV.

(/wv inclui ambos os estereocentros: e Hllllllllllll)(/ wv includes both stereocenters: and Hllllllllllll)

Tabela 1. Tabela dos compostos preferidos.Table 1. Table of preferred compounds.

Figure BRPI0822405A2_D0028
Figure BRPI0822405A2_D0029
Figure BRPI0822405A2_D0030

Γ*> J Γ *> J Μ Μ < < χ χ 2 2 o 2 O 2 s s 1> 2 1> 2 λ s λ s X X s s X X rs 2 LOL 2 X X 2 2 X X 2 2 π π x o x o 1 z-z 1 z-z 1 A z-z 1 A z-z 1 z-z 1 z-z 1 z-z 1 z-z 1 Kll Z.--Z. 1 Kll Z .-- Z. b21 Xb 21 X / o 1° < a> O 'ST T / O 1st <a> O 'ST T / o b° :¾ o T / O b ° : ¾ O T <i° b21 T<i ° b 21 T / o 1° ( e> o b21 T/ o 1 ° (e> ob 21 T / O 1° < (0 O 'st cr T / O 1st <(0 O 'st cr T / O h° < \d o \ 5» X I / The h ° <\ d o \ 5 »X I <N V 2 o CU o <N V 2nd CU o Ps Pí Ps Pí OMe OMe X o X o » Pí » Pí o 2 O 2 t· Pí t · Pí OMe OMe X o X o X o X o Ά Pí Ά Pí Q> 2 Q> 2 X o X o X o X o X X X' O X 'O HO HO a> 2 o a> 2nd X o X o X O X O X X C4 Pí C4 Pí X X X o X o π o π o ω 2 ω 2 X o X o X o X o * * X X x x 2 2 o O eu I θ' θ ' (/D (/ D H H X X > > * *

>-· > - · V V A’ THE' m u m u ) ) A THE A THE A THE A THE A THE A THE °^-S ° ^ -S S s ω 2 ω 2 Λ 2 Λ 2 Q 2 Q 2 Λ s Λ s π π s s π π !*b 2 !*B 2 x x tM 2 tM 2 x x 2 2 π π 0 Bi 0 Bi x o x o CM 0) 2 z~> o aí O 1 CM 0) 2 z ~> o there O 1 r< O 2 O oí O r <O 2 Hi hi CM ω 2 O aí O 1 CM ω 2 O there O 1 cm G> 2 o aí O cm G> 2 o there O CM O 2 o PO CM O 2nd POWDER CM 0) 2 o M_-- O 1 CM 0) 2nd M _-- O 1 / O o I / O Hi / o o / O O / o ^1 o I / o ^ 1 o I / o o T / O the T / o o ZE / O O ZE O7 o XThe 7 th X o7 o Xthe 7 th X O X υ X u X The X υ X u X o es X D ΓΜ X o X O es X D ΓΜ X o X o CM X o X o X O CM X o X o X CM O X u CM X o X CM O X u CM X o X Z^M O CM X o X o X Z ^ M O CM X o X o X O X O í1 ω KO X O í 1 ω K Bi Bi O 2 o O 2nd x o x o X o X o X o X o » « »« tu 2 you 2 X o X o there Q 2 o Q 2nd X O X O X o X o X o X o al al ω 2 ω 2 X o X o I o I o Λ aí Λ there π π X o X o X o X o X o X o there CD 2 o CD 2nd X o X o X o X o K o K o X o X o Ίύ Ίύ x x X o X o Pi Pi x x X o X o X o X o X o X o there O 2 O 2 £ o £ o X o X o X o X o * * X X N N < < < < CQ < QC < o < O < Q < Q < w < w < < < o < O < X < X < 1—4 < 1—4 < < < < < ,-1 < ,-1 < 2 < 2 < X < X < o < O < cu < ass < α < α < P< < P < < <Z) < <Z) < H < H <

r r À' THE' η η > > 7 7 > > 7 7 ·/ · / X X °^í ° ^ í Me Me r- s r- s Q 2 Q 2 s s o 2 O 2 s s TJ- s TJ- s s s N s N s K K s s K K o 04 O 04 HO HO 1 z-z 1 z-z 04 04 0) 2 o 0) 2nd a© 04 the © 04 0> s 0> s r- 04 r- 04 0) s o 0) s o Ό 04 Ό 04 O 2 O 2 o4 o4 K K K o K o K o K o 0$ $ 0 s o s O o O M O M O K o K o K o K o 04 04 « « 04 04 CL> 2 CL> 2 * * AU AU AV AV < < X < X < > < > < N < N <

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Figure BRPI0822405A2_D0031

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Figure BRPI0822405A2_D0032

Em algumas formas de realização, o composto da presente invenção tem a seguinte estrutura:In some embodiments, the compound of the present invention has the following structure:

Figure BRPI0822405A2_D0033

Esta invenção abrange compostos em que a estereoquímica da posição 16 é racêmica (R,S) assim como os estereoisômeros R e S individuais na posição 16 e todos os outros isômeros do composto.This invention encompasses compounds in which the stereochemistry at position 16 is racemic (R, S) as well as the individual stereoisomers R and S at position 16 and all other isomers of the compound.

A invenção abrange compostos com formas polimórficas diferentes. Isto inclui a 16-O-desmetil lactona macrocíclica tendo formas polimórficas diferentes. Por exemplo, as formas de polimorfos diferentes da 16-O-desmetil lactona macrocíclica são obtidas do uso de diclorometileno e do uso de uma mistura de metanol e águaThe invention encompasses compounds with different polymorphic forms. This includes macrocyclic 16-O-demethyl lactone having different polymorphic forms. For example, polymorph forms other than macrocyclic 16-O-demethyl lactone are obtained from the use of dichloromethylene and the use of a mixture of methanol and water

Existem esquemas de numeração diferentes propostos para as lactonas macrocíclicas. Para evitar confusão, quando lactonas macrocíclicas específicas são aqui nomeadas, os nomes são dados com referência à lactona macrocíclica usando o esquema de numeração da fórmula química acima. Esta invenção também abrange todas as lactonas macrocíclicas que têm nome diferente devido a um esquema de numeração diferente se o mesmo grupo funcional existe no mesmo local dentro da estrutura química. Por exemplo, 39-O-desmetil lactona macrocíclica é o mesmo composto como 41-O-desmetil lactona macrocíclica e 16-O-desmetil lactona macrocíclica é o mesmo composto como 7-O-desmetil lactona macrocíclica.There are different numbering schemes proposed for macrocyclic lactones. To avoid confusion, when specific macrocyclic lactones are named here, the names are given with reference to the macrocyclic lactone using the numbering scheme of the chemical formula above. This invention also covers all macrocyclic lactones that have a different name due to a different numbering scheme if the same functional group exists in the same location within the chemical structure. For example, macrocyclic 39-O-demethyl lactone is the same compound as macrocyclic 41-O-demethyl lactone and macrocyclic 16-O-demethyl lactone is the same compound as macrocyclic 7-O-demethyl lactone.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos. Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção são sintetizados biologicamente modificando-se geneticamente as cepas de organismos para produzir os compostos da presente invenção ou por outros meios.The compounds of the present invention can be prepared by a variety of methods. In some embodiments, the compounds of the present invention are synthesized biologically by genetically modifying strains of organisms to produce the compounds of the present invention or by other means.

Em uma outra forma de realização os compostos da presente invenção são preparados usando a síntese química. A síntese química dos compostos da presente invenção pode utilizar a estrutura de 17-18, 19-20, 21-22 trieno em lactonas macrocíclicas, que facilita a substituição nucleofílica catalisada por ácido do grupo metóxi C16 e permite a introdução de várias substituições diferente e permite a manipulação seletiva do domínio efetor da lactona macrocíclica. O grupo metóxi C16 nas lactonas macrocíclicas é manipulado contra reagentes ácidos para produzir os compostos da presente invenção. Por exemplo, a substituição de grupos metóxi C16 com nucleófilos diferentes tais como álcoois, tióis e grupos aromáticos ricos em elétron pode ser realizada. Este método de síntese pode ser realizado sem as etapas de proteção e desproteção.In another embodiment, the compounds of the present invention are prepared using chemical synthesis. The chemical synthesis of the compounds of the present invention can use the 17-18, 19-20, 21-22 triene structure in macrocyclic lactones, which facilitates the acid-catalyzed nucleophilic substitution of the C16 methoxy group and allows the introduction of several different substitutions and allows selective manipulation of the macrocyclic lactone effector domain. The C16 methoxy group in macrocyclic lactones is manipulated against acidic reagents to produce the compounds of the present invention. For example, the substitution of C16 methoxy groups with different nucleophiles such as alcohols, thiols and electron-rich aromatic groups can be performed. This synthesis method can be performed without the protection and deprotection steps.

O método de síntese de usar reagentes ácidos com compostos tendo grupos funcionais de trieno pode ser aplicado a outros compostos tendo grupos funcionais de trieno para sintetizar análogos do composto correspondente fornecendo um método de síntese sem as etapas de proteção e desproteção.The synthesis method of using acidic reagents with compounds having triene functional groups can be applied to other compounds having triene functional groups to synthesize analogues of the corresponding compound providing a synthesis method without the protection and deprotection steps.

Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para fabricar um composto da presente invenção, o método compreendendo contatar uma lactona macrocíclica com um ácido para substituir um grupo alcóxi com um nucleófilo, fabricando deste modo um composto da presente invenção. Em algumas outras formas de realização, a lactona macrocíclica é a rapamicina. Em outras formas de realização, o nucleófilo é um membro selecionado do grupo que consiste de -OH, -SH e grupos aromáticos ricos em elétron. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros métodos são úteis para preparar os compostos da presente invenção.In some embodiments, the present invention provides a method for making a compound of the present invention, the method comprising contacting a macrocyclic lactone with an acid to replace an alkoxy group with a nucleophile, thereby making a compound of the present invention. In some other embodiments, the macrocyclic lactone is rapamycin. In other embodiments, the nucleophile is a selected member of the group consisting of -OH, -SH and electron-rich aromatic groups. One skilled in the art will appreciate that other methods are useful for preparing the compounds of the present invention.

A síntese de desmetil lactona macrocíclica é fornecida na Figura 14 usando a 16-O-desmetil lactona macrocíclica como um exemplo. A síntese de hidróxi lactona macrocíclica é fornecida na Figura 15 usando 19, 20 bis-hidróxi lactona macrocíclica como um exemplo. A síntese da epóxido lactona macrocíclica é fornecida na Figura 16 usando 17, 18-29, 30-bis epóxido lactona macrocíclica como um exemplo.The synthesis of macrocyclic demethyl lactone is provided in Figure 14 using macrocyclic 16-O-desmethyl lactone as an example. The macrocyclic hydroxy lactone synthesis is provided in Figure 15 using 19, 20 macrocyclic bis hydroxy lactone as an example. The synthesis of the macrocyclic lactone epoxide is provided in Figure 16 using 17, 18-29, 30-bis macrocyclic lactone epoxide as an example.

Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece um método para fabricar um composto da presente invenção, o método compreendendo contatar uma lactona macrocíclica com um agente adequado tal como um perácido ou peróxido, para modificar um grupo alceno para um epóxido, fabricando deste modo um composto da presente invenção. Os perácidos úteis nos métodos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, ácidos peróxi-carboxílicos da fórmula R-C(O)-OOH, onde o grupo R pode ser grupos tais como H, alquila, alceno ou arila. Em algumas formas de realização, o perácido pode ser o ácido peróxi-acético ou ácido meta-cloro-peroxibenzóico (MCPBA). Os peróxidos úteis nos métodos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, peróxido de hidrogênio. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros reagentes de epoxidação são úteis na presente invenção.In another embodiment, the present invention provides a method for making a compound of the present invention, the method comprising contacting a macrocyclic lactone with a suitable agent such as a peracid or peroxide, to modify an alkene group for an epoxide, making from it. thus a compound of the present invention. Peracids useful in the methods of the present invention include, but are not limited to, peroxycarboxylic acids of the formula R-C (O) -OOH, where the group R can be groups such as H, alkyl, alkene or aryl. In some embodiments, the peracid may be peroxy-acetic acid or meta-chloro-peroxybenzoic acid (MCPBA). Peroxides useful in the methods of the present invention include, but are not limited to, hydrogen peroxide. One skilled in the art will appreciate that other epoxidation reagents are useful in the present invention.

Os compostos da presente invenção são opcionalmente deuterados.The compounds of the present invention are optionally deuterated.

Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos da presente invenção que têm uma potência similar à lactona macrocíclica precursora correspondente. Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece compostos da presente invenção que são menos potentes do que a lactona macrocíclica precursora correspondente de modo a melhorar o perfil de segurança dos compostos.In some embodiments, the present invention provides compounds of the present invention that have a potency similar to the corresponding macrocyclic precursor lactone. In another embodiment, the present invention provides compounds of the present invention that are less potent than the corresponding macrocyclic precursor lactone in order to improve the safety profile of the compounds.

III. Liberação dos compostos da presente invençãoIII. Release of the compounds of the present invention

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer maneira apropriada. Em algumas formas de realização, os compostos são administrados oral, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, pulmonar, mucósica, transdérmica, intravascular, intraocular ou intravitrealmente através do olho, e outros. Em outras formas de realização, os compostos são administrados no local especificamente através de meios de liberação de medicamento temporários ou permanentes tais como um implante ou uma combinação de meios sistêmicos e específicos de sítio. Os exemplos incluem, mas não são limitados a cateter, stent, envoltório vascular, bomba, desvio ou outros meios de liberação de medicamento temporário ou permanente.The compounds of the present invention can be administered in any appropriate manner. In some embodiments, the compounds are administered orally, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously, pulmonarily, mucosically, transdermally, intravascularly, intraocularly or intravitreally through the eye, and others. In other embodiments, the compounds are administered to the site specifically by means of temporary or permanent drug delivery means such as an implant or a combination of systemic and site-specific means. Examples include, but are not limited to, catheter, stent, vascular wrap, pump, bypass, or other means of delivering temporary or permanent medication.

A. DispositivoA. Device

Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um dispositivo para o uso intracorporal, o dispositivo compreendendo uma prótese vascular; e pelo menos uma fonte de um composto da presente invenção.In some embodiments, the present invention provides a device for intracorporeal use, the device comprising a vascular prosthesis; and at least one source of a compound of the present invention.

Em outras formas de realização, a presente invenção fornece um dispositivo configurado para liberar o composto a um lúmen corporal ou órgão dentro de um corpo intracorpóreo para inibir a proliferação celular ou migração celular. Em uma forma de realização adicional, o dispositivo é configurado para liberar o composto a um lúmen corporal ou órgão dentro de um corpo intracorpóreo para inibir a proliferação celular do músculo liso ou a neo-vascularização.In other embodiments, the present invention provides a device configured to deliver the compound to a body lumen or organ within an intracorporeal body to inhibit cell proliferation or cell migration. In a further embodiment, the device is configured to deliver the compound to a body lumen or organ within an intracorporeal body to inhibit smooth muscle cell proliferation or neo-vascularization.

Em uma outra forma de realização da presente invenção o meio de liberação de medicamento é um dispositivo tal como um implante incluindo implantes de enxerto, implantes vasculares, implantes não vasculares, próteses luminais implantáveis, implantes de fechamento de ferimento, implantes de liberação de medicamento, suturas, implantes de liberação biológica, implantes do trato urinário, implantes intra-uterinos, implantes de órgão, implantes ofitálmicos, implantes ósseos incluindo placas ósseas, parafusos ósseos, implantes dentários, discos espinhais, ou semelhantes.In another embodiment of the present invention the drug delivery means is a device such as an implant including graft implants, vascular implants, non-vascular implants, implantable lumen prostheses, wound closure implants, drug delivery implants, sutures, biological release implants, urinary tract implants, intrauterine implants, organ implants, ophthalmic implants, bone implants including bone plates, bone screws, dental implants, spinal discs, or the like.

Quando o dispositivo é configurado para o tratamento de condições ou doenças oftálmicas, o implante da presente invenção pode ser implantado intraocular ou intravitrealmente por um procedimento de intervenção. Tais implantes podem ser não biodegradáveis, biodegradáveis, removíveis ou permanentes. Em outras formas de realização, os implantes podem ser colocados no duto, tal como no duto Iacrimal. Ainda em outras formas de realização, os implantes podem ser colocados adjacentes ao corpo ocular, ou intraocularmente, adjacente ao corpo vítreo ou intravítreo. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outras localizações são úteis na presente invenção.When the device is configured to treat ophthalmic conditions or diseases, the implant of the present invention can be implanted intraocularly or intravitreally by an intervention procedure. Such implants can be non-biodegradable, biodegradable, removable or permanent. In other embodiments, the implants can be placed in the duct, such as in the Iacrimal duct. In still other embodiments, the implants can be placed adjacent to the ocular body, or intraocularly, adjacent to the vitreous or intravitreal body. One skilled in the art will appreciate that other locations are useful in the present invention.

O implante tipicamente permite que um ou mais dos seguintes: sustentar, conter, manter junto, fixar, tamponar, fechar, manter, liberar medicamento, liberar produtos biológicos — a um lúmen corporal, órgão, vaso, conduto, músculo, massa de tecido ou osso para a prevenção ou tratamento de condições de doença, tais como por exemplo doenças hiper-proliferativas, restenose, doença cardiovascular, inflamação, cicatrização de ferimento, câncer, aneurisma, doença diabética, aneurisma aórtico abdominal, hiper-calcemia, ou outros.The implant typically allows one or more of the following: to hold, contain, hold together, fix, buffer, close, maintain, release medicine, release biological products - to a body lumen, organ, vessel, conduit, muscle, tissue mass or bone for the prevention or treatment of disease conditions, such as for example hyperproliferative diseases, restenosis, cardiovascular disease, inflammation, wound healing, cancer, aneurysm, diabetic disease, abdominal aortic aneurysm, hypercalcemia, or others.

O implante da presente invenção pode ser formado de metal, liga metálica, polímero, cerâmica, semi-metal, nanocompósitos ou combinação destes. Por exemplo, um implante pode ser fabricado de metal tal como tantálio, ferro, magnésio, molibdênio ou outros; a partir de uma liga metálica degradável ou não degradável tal como aço inoxidável 316L, aço carbono, liga de magnésio, Ni-Ti, Co-Cr tal como L605, MP35 ou outro; a partir de um polímero que seja degradável ou não degradável tal como ácido poli láctico, ácido poli glicólico, poli ésteres, poliamida, copolímeros ou outros ou misturas de polímeros; combinação de metais e metais ou ligas metálicas tal como implante fabricado da combinação de camadas de aço inoxidável e tantálio ou outros; nanocompósitos tais como fibras de nano carbono ou túbulos de nano carbono ou outros.The implant of the present invention can be formed of metal, metal alloy, polymer, ceramic, semi-metal, nanocomposites or a combination thereof. For example, an implant can be made of metal such as tantalum, iron, magnesium, molybdenum or the like; from a degradable or non-degradable metal alloy such as 316L stainless steel, carbon steel, magnesium alloy, Ni-Ti, Co-Cr such as L605, MP35 or other; from a polymer that is degradable or non-degradable such as poly lactic acid, poly glycolic acid, poly esters, polyamide, copolymers or others or mixtures of polymers; combination of metals and metals or metal alloys such as implant manufactured from the combination of layers of stainless steel and tantalum or others; nanocomposites such as nano carbon fibers or nano carbon tubules or others.

Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece um dispositivo em que o implante é uma prótese vascular. Em algumas formas de realização, a prótese vascular compreende uma estrutura expansível. Em outras formas de realização, a prótese vascular compreende um stent, enxerto, ou um esqueleto formado pelo menos em parte de uma treliça aberta. Ainda em outras formas de realização, a prótese vascular é um stent.In another embodiment, the present invention provides a device in which the implant is a vascular prosthesis. In some embodiments, the vascular prosthesis comprises an expandable structure. In other embodiments, the vascular prosthesis comprises a stent, graft, or skeleton formed at least in part from an open trellis. In still other embodiments, the vascular prosthesis is a stent.

Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser aplicados adjacentes à superfície do implante. Por exemplo os compostos da presente invenção podem ser incorporados dentro do implante, contido dentro de um revestimento, ou carregados sobre o implante.In another embodiment, the compounds of the present invention can be applied adjacent to the surface of the implant. For example, the compounds of the present invention can be incorporated into the implant, contained within a coating, or loaded onto the implant.

Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um dispositivo que compreende uma prótese vascular em que a prótese vascular tem uma superfície luminal e uma voltada para o tecido, e em que o composto está associado com pelo menos uma das superfícies luminal ou voltada para o tecido.In some embodiments, the present invention provides a device that comprises a vascular prosthesis in which the vascular prosthesis has a luminal surface and one facing the tissue, and in which the compound is associated with at least one of the luminal or facing surfaces. the fabric.

Em uma forma de realização adicional, os compostos da presente invenção são aplicados em todas as superfícies do implante. Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção são aplicados apenas à superfície abluminal ou luminal. Ainda em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção são aplicados apenas às áreas de alto estresse ou baixo estresse.In a further embodiment, the compounds of the present invention are applied to all surfaces of the implant. In another embodiment, the compounds of the present invention are applied only to the abluminal or luminal surface. In yet another embodiment, the compounds of the present invention are applied only to areas of high stress or low stress.

Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção são contidos dentro de um filamento ou filamentos erodíveis ou não erodíveis que são adjacentes ao implante.In another embodiment, the compounds of the present invention are contained within an erodible or non-erodible filament or filaments that are adjacent to the implant.

Um exemplo de uma configuração de stent para carregar um composto da presente invenção está ilustrado na fig. 3 em um estado contraído. O corpo do stent é formado de múltiplos anéis 110. Os anéis são formados de coroas 120 e suportes 130 em uma configuração sinuosa no geral expansível tal como, zigue-zague, dente de serra, onda sinusoidal ou outro. O corpo é unido pelas ligações ou conectores 140. E entendido que os conectores podem ser de qualquer comprimento ou forma, ou podem não ser necessários se as coroas são diretamente ligadas entre si. O stent tem um diâmetro no estado contraído típico dentre 0,25 e 4 mm, ou mais preferivelmente entre 0,7 e 1,5 mm, e um comprimento dentre 5 e 100 mm. No seu estado expandido, o diâmetro do stent é tipicamente de pelo menos duas vezes e até 10 vezes ou mais do que aquele do stent no seu estado contraído. Assim, um stent com um diâmetro contraído dentre 0,7 a 1,5 mm pode expandir radialmente de 2 a 10 mm ou mais.An example of a stent configuration for loading a compound of the present invention is illustrated in fig. 3 in a contracted state. The body of the stent is formed of multiple rings 110. The rings are formed of crowns 120 and supports 130 in a generally expandable winding configuration such as zigzag, sawtooth, sine wave or other. The body is joined by connections or connectors 140. It is understood that the connectors can be of any length or shape, or may not be necessary if the crowns are directly connected together. The stent has a diameter in the typical contracted state between 0.25 and 4 mm, or more preferably between 0.7 and 1.5 mm, and a length between 5 and 100 mm. In its expanded state, the diameter of the stent is typically at least twice and up to 10 times or more than that of the stent in its contracted state. Thus, a stent with a contracted diameter between 0.7 to 1.5 mm can expand radially from 2 to 10 mm or more.

Os stents que eluem medicamento com compostos de lactona macrocíclica potentes tais como a rapamicina (Cypher®) têm resultado em perda de lúmen posterior na faixa de aproximadamente 0,01 mm a 0,2 mm em aproximadamente 4 meses a 12 meses de seguimento angiográfico. A perda de lúmen posterior com stents de metal comum têm variado de aproximadamente 0,70 mm a 1,2 mm para o mesmo período de tempo. A perda de lúmen posterior inferior tipicamente diminuiu a porcentagem de estenose. Entretanto, significantemente a perda de lúmen posterior inferior com stents de eluição de medicamento quando comparadas com os stents de metal comum em alguns casos resulta na cobertura de tecido inadequada da superfície do stent que potencialmente pode aumentar a incidência de trombose de stent mais tarde.Stents eluting medication with potent macrocyclic lactone compounds such as rapamycin (Cypher®) have resulted in posterior lumen loss in the range of approximately 0.01 mm to 0.2 mm in approximately 4 months to 12 months of angiographic follow-up. The loss of posterior lumen with common metal stents has varied from approximately 0.70 mm to 1.2 mm for the same period of time. Loss of posterior posterior lumen typically decreased the percentage of stenosis. However, significantly the loss of lower posterior lumen with drug-eluting stents when compared to base metal stents in some cases results in inadequate tissue coverage of the stent surface that can potentially increase the incidence of stent thrombosis later.

Em uma forma de realização preferida, a perda de lúmen posterior para os stents que carregam os compostos da presente invenção depois de aproximadamente 4 a 12 meses depois da implantação é maior do que a perda de lúmen posterior para o stent que carrega a lactona macrocíclica precursora correspondente em 0,05 mm a 0,6 mm, preferivelmente em 0,1 mm a 0,4 mm, mais preferivelmente em 0,15 a 0,3 mm. Por exemplo, a perda de lúmen posterior depois da implantação varia de 0,01 mm a 0,6 mm, preferivelmente de 0,1 mm a 0,5 mm e o mais preferivelmente de 0,2 mm a 0,4 mm. Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece perda de lúmen posterior para o stent que carrega os compostos da presente invenção similar a um stent que carrega a lactona macrocíclica precursora correspondente. Em uma outra forma de realização preferida, a presente invenção fornece a perda de lúmen posterior para o stent que carrega os compostos da presente invenção sendo mais alta do que para um stent que carrega a lactona macrocíclica precursora correspondente. Lúmen posterior superiores podem fornecer cobertura de tecido aumentada do stent que pode melhorar a segurança do stent.In a preferred embodiment, the loss of posterior lumen for stents that carry the compounds of the present invention after approximately 4 to 12 months after implantation is greater than the loss of posterior lumen for the stent that carries the precursor macrocyclic lactone corresponding in 0.05 mm to 0.6 mm, preferably in 0.1 mm to 0.4 mm, more preferably in 0.15 to 0.3 mm. For example, the loss of posterior lumen after implantation ranges from 0.01 mm to 0.6 mm, preferably from 0.1 mm to 0.5 mm and most preferably from 0.2 mm to 0.4 mm. In another embodiment, the present invention provides posterior lumen loss for the stent that carries the compounds of the present invention similar to a stent that carries the corresponding precursor macrocyclic lactone. In another preferred embodiment, the present invention provides the posterior lumen loss for the stent that carries the compounds of the present invention being higher than for a stent that carries the corresponding macrocyclic precursor lactone. Upper posterior lumen can provide increased tissue coverage of the stent which can improve stent safety.

Em uma outra forma de realização preferida, a porcentagem de estenose aproximadamente de 4 a 12 meses depois da implantação de um stent que carrega compostos da presente invenção é maior em 1 a 30 por cento do que a porcentagem de estenose para um stent que carrega a lactona macrocíclica precursora correspondente, preferivelmente de 3 a 20 por cento, mais preferivelmente de 5 a 15 por cento. Ainda em uma outra forma de realização preferida, a presente invenção fornece estenose percentual para um stent que carrega compostos da presente invenção similar a um stent que carrega a lactona macrocíclica precursora correspondente. Em uma outra forma de realização preferida, a presente invenção fornece estenose percentual para um stent que carrega compostos da presente invenção mais alta do que um stent que carrega a lactona macrocíclica precursora correspondente. Em uma outra forma de realização preferida, a estenose percentual para um stent que carrega compostos da presente invenção é mais alta do que um stent que carrega a lactona macrocíclica precursora correspondente mas mais baixa do que o stent de metal comum. Estenose mais alta pode fornecer cobertura de tecido aumentada do stent que pode melhorar a segurança do stent.In another preferred embodiment, the percentage of stenosis approximately 4 to 12 months after implantation of a stent that carries compounds of the present invention is 1 to 30 percent greater than the percentage of stenosis for a stent that carries the corresponding precursor macrocyclic lactone, preferably from 3 to 20 percent, more preferably from 5 to 15 percent. In yet another preferred embodiment, the present invention provides percent stenosis for a stent that carries compounds of the present invention similar to a stent that carries the corresponding precursor macrocyclic lactone. In another preferred embodiment, the present invention provides percent stenosis for a stent that carries compounds of the present invention higher than a stent that carries the corresponding precursor macrocyclic lactone. In another preferred embodiment, the percentage stenosis for a stent that carries compounds of the present invention is higher than a stent that carries the corresponding precursor macrocyclic lactone but lower than the base metal stent. Higher stenosis can provide increased tissue coverage of the stent that can improve stent safety.

Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um dispositivo em que a quantidade de compostos da presente invenção sobre o implante é menor do que cerca de 1 g/cm . Em outras formas de realização, a quantidade de compostos sobre o implante pode variar de cerca de 1 nanograma/cm a cerca de 1000 microgramas/cm , preferivelmente de cerca de 1 micrograma/cm a cerca de 500 microgramas/cm , mais preferivelmente de cerca de 10 microgramas/cm2 a cerca de 400 microgramas/cm2. Ainda em outras formas de realização, a quantidade de composto sobre o implante é menor do que cerca de 1 mg. Ainda em outras formas de realização, a quantidade de composto sobre o implante é de cerca de 1 pg a cerca de 50 mg, preferivelmente de cerca de 100 pg a cerca de 10 mg, mais preferivelmente de cerca de 200 pg a cerca de 500 pg.In some embodiments, the present invention provides a device in which the amount of compounds of the present invention on the implant is less than about 1 g / cm. In other embodiments, the amount of compounds on the implant can vary from about 1 nanogram / cm to about 1000 micrograms / cm, preferably from about 1 microgram / cm to about 500 micrograms / cm, more preferably about from 10 micrograms / cm 2 to about 400 micrograms / cm 2 . In still other embodiments, the amount of compound on the implant is less than about 1 mg. In still other embodiments, the amount of compound on the implant is from about 1 pg to about 50 mg, preferably from about 100 pg to about 10 mg, more preferably from about 200 pg to about 500 pg .

Em uma forma de realização adicional, a presente invenção fornece um dispositivo em que a concentração do composto da presente invenção no tecido adjacente ao implante é de cerca de 0,001 ng/g de tecido a cerca de 1000 pg/g de tecido, preferivelmente de cerca de 1 ng/g de tecido a cerca de 500 pg/g de tecido, mais preferivelmente de cerca de 100 ng/g de tecido a cerca de 100 pg/g de tecido.In a further embodiment, the present invention provides a device in which the concentration of the compound of the present invention in the tissue adjacent to the implant is about 0.001 ng / g tissue to about 1000 pg / g tissue, preferably about from 1 ng / g of tissue to about 500 pg / g of tissue, more preferably from about 100 ng / g of tissue to about 100 pg / g of tissue.

Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser liberados do implante em um período variando de menos do que 5 minutos a 2 anos, preferivelmente de 3 dias a 6 meses, mais preferivelmente de 1 semana a 3 meses. Em outras formas de realização, os compostos da presente invenção podem ser liberados do implante em um período maior do que 1 dia, preferivelmente maior do que 2 semanas, mais preferivelmente maior do que 1 mês. Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção podem requerer mais do que 2 anos para serem totalmente liberados do stent. Em algumas formas de realização, a quantidade de composto liberada através do dado período de tempo é de pelo menos 25 %. Em outras formas de realização, a quantidade de composto liberada é de pelo menos 50 %. Ainda em outras formas de realização, a quantidade de composto liberada é de pelo menos 75 %. Ainda em outras formas de realização, a quantidade de composto liberada pode ser de pelo menos 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 ou 99 %.In another embodiment, the compounds of the present invention can be released from the implant in a period ranging from less than 5 minutes to 2 years, preferably 3 days to 6 months, more preferably 1 week to 3 months. In other embodiments, the compounds of the present invention can be released from the implant in a period greater than 1 day, preferably greater than 2 weeks, more preferably greater than 1 month. In another embodiment, the compounds of the present invention may require more than 2 years to be fully released from the stent. In some embodiments, the amount of compound released over the given period of time is at least 25%. In other embodiments, the amount of compound released is at least 50%. In still other embodiments, the amount of compound released is at least 75%. In still other embodiments, the amount of compound released can be at least 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 or 99%.

Em uma forma de realização adicional, a presente invenção fornece um dispositivo em que pelo menos 75 % do composto são liberados do dispositivo em um período de cerca de 1 dia a cerca de 2 anos. Em uma outra forma de realização, pelo menos 90 % do composto são liberados do dispositivo em um período de cerca de 3 dias a cerca de 6 meses. Ainda em uma outra forma de realização, pelo menos 90 % do composto são liberados do dispositivo em um período de cerca de 1 semana a cerca de 3 meses.In a further embodiment, the present invention provides a device in which at least 75% of the compound is released from the device in a period of about 1 day to about 2 years. In another embodiment, at least 90% of the compound is released from the device over a period of about 3 days to about 6 months. In yet another embodiment, at least 90% of the compound is released from the device over a period of about 1 week to about 3 months.

Quando os compostos da presente invenção são administrados via injeção ou gota ocular através de um corpo intraocular ou intravítreo, a concentração de composto sozinho ou dentro da matriz polimérica, solvente ou carreador pode variar de 1 pg/ml a 5 mg/ml, e preferivelmente de 5 pg/ml a 30 pg/ml. A seguir da administração, a concentração do composto da presente invenção no tecido adjacente ao sítio de administração pode ser de cerca de 0,1 nM a 500 μΜ, preferivelmente de cerca de 1 nM a 100 μΜ, mais preferivelmente de cerca de 10 nM a 10 μΜ. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outras concentrações dos compostos da presente invenção são úteis.When the compounds of the present invention are administered via injection or eye drop through an intraocular or intravitreal body, the concentration of compound alone or within the polymeric matrix, solvent or carrier can vary from 1 pg / ml to 5 mg / ml, and preferably from 5 pg / ml to 30 pg / ml. Following administration, the concentration of the compound of the present invention in the tissue adjacent to the administration site can be from about 0.1 nM to 500 μΜ, preferably from about 1 nM to 100 μΜ, more preferably from about 10 nM to 10 μΜ. One skilled in the art will appreciate that other concentrations of the compounds of the present invention are useful.

Os compostos da presente invenção podem ser liberados do implante via quaisquer meios conhecidos na técnica. Em algumas formas de realização, o implante libera o composto através de meios ativos ou passivos. Em outras formas de realização, o implante libera o composto através da pressão ou difusão osmótica. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros meios de liberar o composto do implante são úteis na presente invenção.The compounds of the present invention can be released from the implant via any means known in the art. In some embodiments, the implant releases the compound through active or passive means. In other embodiments, the implant releases the compound through osmotic pressure or diffusion. One skilled in the art will appreciate that other means of releasing the compound from the implant are useful in the present invention.

Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um dispositivo que inclui ainda um agente terapêutico, tal como aqueles descritos abaixo. Em algumas outras formas de realização, o agente terapêutico é liberado antes da, concorrente com a, ou subsequente à liberação do composto. Em outras formas de realização, o composto é liberado a partir de uma primeira fonte e o agente terapêutico é liberado a partir de uma segunda fonte. Ainda em outras formas de realização, o composto e o agente terapêutico são liberados a partir de uma única fonte.In some embodiments, the present invention provides a device that further includes a therapeutic agent, such as those described below. In some other embodiments, the therapeutic agent is released prior to, concurrent with, or subsequent to the release of the compound. In other embodiments, the compound is released from a first source and the therapeutic agent is released from a second source. In still other embodiments, the compound and the therapeutic agent are released from a single source.

B. AdministraçãoB. Administration

Os compostos da presente invenção podem ser administrados sistemicamente em uma base de dose diária, intermitente ou de uma vez. A dose sistêmica diária pode variar de 0,1 mg a 20 mg preferivelmente de 0,5 mg a 10 mg, o mais preferivelmente de 1 mg a 5 mg por dia. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outras doses também são úteis na presente invenção.The compounds of the present invention can be administered systemically on a daily, intermittent or one-time basis. The daily systemic dose can vary from 0.1 mg to 20 mg preferably from 0.5 mg to 10 mg, most preferably from 1 mg to 5 mg per day. A person skilled in the art will appreciate that other doses are also useful in the present invention.

Os compostos da presente invenção podem ser liberados dos implantes em taxas variando de cerca de 1 nanograma/cm2/dia a cerca de 1000 microgramas/cm2/dia, preferivelmente de cerca de 1 micrograma/ cm2/dia a cerca de 200 microgramas/cm2/dia, mais preferivelmente de cerca de 5 microgramas/cm2/dia a cerca de 100 microgramas/cm2/dia.The compounds of the present invention can be released from implants at rates ranging from about 1 nanogram / cm 2 / day to about 1000 micrograms / cm 2 / day, preferably from about 1 microgram / cm 2 / day to about 200 micrograms / cm 2 / day, more preferably from about 5 micrograms / cm 2 / day to about 100 micrograms / cm 2 / day.

Quando o dispositivo da presente invenção é configurado para o tratamento de condições ou doenças oftálmicas, os compostos da presente invenção podem ser administrados através do olho como uma gota ocular ou uma injeção em uma base de dose diária, intermitente ou de uma vez. A dose pode variar de 0,1 pg a 30 mg, preferivelmente de 10 pg a 10 mg, o mais preferivelmente de 100 pg a 1 mg por dia. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outras doses também são úteis na presente invenção.When the device of the present invention is configured for the treatment of ophthalmic conditions or diseases, the compounds of the present invention can be administered through the eye as an eye drop or an injection on a daily, intermittent or one-time basis. The dose can vary from 0.1 pg to 30 mg, preferably from 10 pg to 10 mg, most preferably from 100 pg to 1 mg per day. A person skilled in the art will appreciate that other doses are also useful in the present invention.

C. Formulações FarmacêuticasC. Pharmaceutical Formulations

Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula:In some embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition that comprises a pharmaceutically acceptable excipient and a compound of the formula:

Figure BRPI0822405A2_D0034

em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Μ1, Μ2, Μ3, Μ4, Μ5, Μ6, M7,where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , Μ 4 , Μ 5 , Μ 6 , M 7 ,

L1, L2, L3 e L4 são como descritos acima; e sais, hidratos, isômeros, 10 metabólitos, N-óxidos e pró-drogas do mesmo,.L 1 , L 2 , L 3 and L 4 are as described above; and salts, hydrates, isomers, 10 metabolites, N-oxides and prodrugs thereof.

Em algumas outras formas de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula:In some other embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition including a pharmaceutically acceptable excipient and a compound of the formula:

Figure BRPI0822405A2_D0035

em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Μ1, Μ2, Μ3, Μ4, Μ5, Μ6, M7,where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , Μ 4 , Μ 5 , Μ 6 , M 7 ,

L1, L2, L3 e L4 são como descritos acima; e sais, hidratos, isômeros, metabólitos, N-óxidos e pró-drogas do mesmo,.L 1 , L 2 , L 3 and L 4 are as described above; and salts, hydrates, isomers, metabolites, N-oxides and prodrugs thereof.

Ainda em outras formas de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula:In still other embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition including a pharmaceutically acceptable excipient and a compound of the formula:

Figure BRPI0822405A2_D0036

em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Μ1, Μ2, Μ3, Μ4, Μ5, Μ6, M7, L1, L2, L3 e L4 são como descritos acima; e sais, hidratos, isômeros, metabólitos, N-óxidos e pró-drogas do mesmo,.where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , Μ 4 , Μ 5 , Μ 6 , M 7 , L 1 , L 2 , L 3 and L 4 are as described above; and salts, hydrates, isomers, metabolites, N-oxides and prodrugs thereof.

Em uma outra forma de realização, a composição farmacêutica inclui um composto da Figura 2. Em outras formas de realização, R , R e R são cada um metila, R2, R3 e R5 são cada um H, R4 e R10 são cada um OH, R7 e R9 são cada um OMe, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são cada um Η, M6 e M7 são cada um metila, L1 e L4 são cada um Me , e L2 e L3 são cada umIn another embodiment, the pharmaceutical composition includes a compound from Figure 2. In other embodiments, R, R and R are each methyl, R 2 , R 3 and R 5 are each H, R 4 and R 10 are each OH, R 7 and R 9 are each OMe, Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are each Η, M 6 and M 7 are each methyl, L 1 and L 4 are each Me, and L 2 and L 3 are each

Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica em que o excipiente farmaceuticamente aceitável é um membro selecionado do grupo que consiste de um polímero, um solvente, um antioxidante, um aglutinante, uma carga, um desintegrante, um lubrificante, um revestimento, um adoçante, um flavor, um estabilizante, um corante, um metal, uma cerâmica e um semi-metal. Em outras formas de realização, o excipiente farmaceuticamente aceitável é um polímero.In some embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition in which the pharmaceutically acceptable excipient is a member selected from the group consisting of a polymer, a solvent, an antioxidant, a binder, a filler, a disintegrant, a lubricant, a coating, a sweetener, a flavor, a stabilizer, a dye, a metal, a ceramic and a semi-metal. In other embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is a polymer.

Os ingredientes ativos da presente invenção podem ser misturados com carreadores, diluentes, adjuvantes, excipientes, ou veículos, poli(etileno acetato de vinila), poli(metacrilato de metila), poli (metacrilato de 2-hidróxi etila), poli(metacrilatos etileno glicol), poli(cloreto de vinila), poli(dimetil siloxano), poli(etileno acetato de vinila), policarbonato, géis de poliacrilamida, e outros, incluindo outras substâncias poliméricas sintéticas ou 5 naturais; misturas, copolímeros, ou combinações destes.The active ingredients of the present invention can be mixed with carriers, diluents, adjuvants, excipients, or vehicles, poly (ethylene vinyl acetate), poly (methyl methacrylate), poly (ethyl 2-hydroxy methacrylate), poly (ethylene methacrylates) glycol), poly (vinyl chloride), poly (dimethyl siloxane), poly (ethylene vinyl acetate), polycarbonate, polyacrylamide gels, and others, including other synthetic or natural polymeric substances; mixtures, copolymers, or combinations thereof.

Os revestimentos poliméricos biodegradáveis adequados incluem, mas não são limitados a, poli(ácido láctico), polilactatos, poli(ácido glicólico), poliglicolatos e copolímeros, poli dioxanona, poli(glutamato de etila), poli(hidroxibutirato), poliidroxivalerato e copolímeros, 10 policaprolactona, polianidrido, poli(orto ésteres); poli(éter ésteres), poli etileno glicóis, poli(óxido de etileno), poli (carbonato de trimetila), polietilenocarbonato, copolímeros de poli(etilenocarbonato) e poli(carbonato de trimetila), poli(propilenocarbonato), poli(imino-carbonatos), polímeros com base em amido, acetato butirato de celulose, poliéster amidas, poliéster 15 aminas, policianoacrilatos, polifosfazenos, Poli N-vinil-2-pirrolidona, poli anidrido maleico, ácido hialurônico (hialuronato), sulfato de condroitina, sulfato de dermatan, carboximetilcelulose, sulfato de heparina, sulfato de queratan, carboximetil-hidroxipropilcelulose, carboximetil-hidroxetilcelulose, sulfato de celulose, fosfato de celulose, carboximetilguar, carboximetil20 hidroxipropilguar, carboximetil-hidroxietilguar, goma xantana, carragenina, polissacarídeos aniônicos, proteínas aniônicas e polipeptídeos, compostos de amônio quaternários incluindo cloreto de estearil amônio e cloreto de benzil amônio, copolímeros e outros poliésteres alifáticos, ou copolímeros adequados destes incluindo copolímeros de poli(ácido L-láctico) e 25 poli(e-caprolactona); misturas, copolímeros, polímeros iônicos, ou combinações destes.Suitable biodegradable polymeric coatings include, but are not limited to, poly (lactic acid), polylactates, poly (glycolic acid), polyglycolates and copolymers, poly dioxanone, poly (ethyl glutamate), poly (hydroxybutyrate), polyhydroxyvalerate and copolymers, 10 polycaprolactone, polyanhydride, poly (ortho esters); poly (ether esters), poly ethylene glycols, poly (ethylene oxide), poly (trimethyl carbonate), polyethylene carbonate, copolymers of poly (ethylene carbonate) and poly (trimethyl carbonate), poly (propylene carbonate), poly (imino-carbonates) ), starch-based polymers, cellulose butyrate acetate, polyester amides, polyester 15 amines, polycycloacrylates, polyphosphazenes, Poly N-vinyl-2-pyrrolidone, poly maleic anhydride, hyaluronic acid (hyaluronate), chondroitin sulfate, dermatan sulfate , carboxymethylcellulose, heparin sulphate, keratan sulphate, carboxymethylhydroxypropylcellulose, carboxymethylhydroxymethylcellulose, cellulose sulphate, cellulose phosphate, carboxymethylguar, carboxymethylhydroxy carboxymethyls, proteins, carboxymethylhydroxyls and proteins; of quaternary ammonium including stearyl ammonium chloride and benzyl ammonium chloride, copolymers and other aliphatic polyesters, or beaker suitable polymers of these including copolymers of poly (L-lactic acid) and poly (e-caprolactone); mixtures, copolymers, ionic polymers, or combinations thereof.

Os revestimentos naturais adequados incluem: fibrina, albumina, colágeno, gelatina, glicosoaminoglicanos, oligossacarídeos e poli sacarídeos, condroitina, sulfatos de condroitina, hipoxiapatita, fosfolipídeos, fosforilcolina, glicolipídeos, ácidos graxos, proteínas, celulose, e misturas, copolímeros, ou combinações destes.Suitable natural coatings include: fibrin, albumin, collagen, gelatin, glycosaminoglycans, oligosaccharides and poly saccharides, chondroitin, chondroitin sulfates, hypoxiapatite, phospholipids, phosphorylcholine, glycolipids, fatty acids, proteins, cellulose, and mixtures, copolymers, or combinations thereof .

Os revestimentos não poliméricos adequados incluem revestimentos metálicos tais como tungstênio, magnésio, cobalto, zinco, ferro, bismuto, tantálio, ouro, platina, aço inoxidável tal como 316L, 304, ligas de titânio; revestimentos cerâmicos tais como óxido de silício; semi-metais tais como carbono, revestimentos nanoporosos; ou combinação destes.Suitable non-polymeric coatings include metallic coatings such as tungsten, magnesium, cobalt, zinc, iron, bismuth, tantalium, gold, platinum, stainless steel such as 316L, 304, titanium alloys; ceramic coatings such as silicon oxide; semi-metals such as carbon, nanoporous coatings; or combination of these.

Em algumas formas de realização, o excipiente farmaceuticamente aceitável é um polímero selecionado do grupo que consiste de poliuretano, polietileno imina, copolímero de etileno álcool vinílico, silicona, C-flex, náilons, poliamida, poliimida, politetrafluoroetileno (PTFE), parileno, parilast, poli(metacrilato), poli(cloreto de vinila), poli(dimetil siloxano), poli(etileno acetato de vinila), policarbonato, géis de poliacrilamida, poli (metacrilato de metila), poli(metacrilato de n-butila), poli (metacrilato de butila) copolímero ou misturado com poli(etileno acetato de vinila), poli(metacrilato de metila), poli (2-hidróxi metacrilato de etila), poli(metacrilatos de etileno glicol), poli(carbonato de etileno), copolímero de poli L lactídeo-glicolídeo, copolímero de poli L lactídeo-carbonato de trimetileno e Poli L-lactídeo. Em uma forma de realização adicional, o polímero é poli(metacrilato de n-butila).In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is a polymer selected from the group consisting of polyurethane, polyethylene imine, ethylene vinyl alcohol copolymer, silicone, C-flex, nylon, polyamide, polyimide, polytetrafluoroethylene (PTFE), parylene, parilast , poly (methacrylate), poly (vinyl chloride), poly (dimethyl siloxane), poly (ethylene vinyl acetate), polycarbonate, polyacrylamide gels, poly (methyl methacrylate), poly (n-butyl methacrylate), poly (butyl methacrylate) copolymer or mixed with poly (ethylene vinyl acetate), poly (methyl methacrylate), poly (2-hydroxy ethyl methacrylate), poly (ethylene glycol methacrylates), poly (ethylene carbonate), copolymer poly L lactide-glycolide, copolymer of poly L lactide-trimethylene carbonate and Poly L-lactide. In a further embodiment, the polymer is poly (n-butyl methacrylate).

Em uma forma de realização adicional, a presente invenção fornece uma composição em que o composto está presente em uma quantidade de pelo menos 10 % (p/p) em uma mistura do composto e o polímero. Em uma outra forma de realização, o composto está presente em uma quantidade de pelo menos 20, 25, 30, 40, 50, 55, 60, 70, 75, 80 e 90 % (p/p). Em outras formas de realização, o composto está presente em uma quantidade de pelo menos 25 % (p/p). Em algumas outras formas de realização, o composto está presente em uma quantidade de pelo menos 50 % (p/p). Ainda em outras formas de realização, o composto está presente em um quantidade de pelo menos 75 % (p/p). Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outras composições são úteis na presente invenção.In a further embodiment, the present invention provides a composition in which the compound is present in an amount of at least 10% (w / w) in a mixture of the compound and the polymer. In another embodiment, the compound is present in an amount of at least 20, 25, 30, 40, 50, 55, 60, 70, 75, 80 and 90% (w / w). In other embodiments, the compound is present in an amount of at least 25% (w / w). In some other embodiments, the compound is present in an amount of at least 50% (w / w). In still other embodiments, the compound is present in an amount of at least 75% (w / w). One skilled in the art will appreciate that other compositions are useful in the present invention.

Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser aplicados sobre um stent sem um revestimento. Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser aplicados sobre um stent em combinação com um revestimento polimérico tal como um composto da presente invenção-matriz polimérica. Os compostos da presente invenção podem ser total ou parcialmente cristalizados ou em uma forma amorfa. O polímero pode ser não degradável, parcialmente degradável ou totalmente degradável. O revestimento também pode ser um revestimento não polimérico tal como revestimento metálico. Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser aplicados em um stent sozinhos ou contidos em um revestimento com uma camada de cobrimento polimérica ou não polimérica. Em uma outra forma de realização, o stent inclui um revestimento subjacente disposto entre a superfície do stent e os compostos da presente invenção ou compostos da presente invenção-matriz polimérica. Os revestimentos subjacentes adequados podem ser poliméricos tais como paraline C, parileno N, álcool etileno vinílico (EVOH), policaprolactona, acetato de etilvinila hidroxilado (EVA), ou outros ou combinação destes ou não poliméricos tais como metálico ou cerâmico ou outros.In another embodiment, the compounds of the present invention can be applied to a stent without a coating. In another embodiment, the compounds of the present invention can be applied to a stent in combination with a polymeric coating such as a polymeric matrix compound of the present invention. The compounds of the present invention can be totally or partially crystallized or in an amorphous form. The polymer can be non-degradable, partially degradable or totally degradable. The coating can also be a non-polymeric coating such as a metallic coating. In another embodiment, the compounds of the present invention can be applied to a stent alone or contained in a coating with a polymeric or non-polymeric covering layer. In another embodiment, the stent includes an underlying coating disposed between the surface of the stent and the compounds of the present invention or compounds of the present polymeric matrix. Suitable underlying coatings can be polymeric such as paraline C, parylene N, ethylene vinyl alcohol (EVOH), polycaprolactone, hydroxylated ethyl vinyl acetate (EVA), or others or a combination of these or non-polymeric such as metallic or ceramic or others.

Os revestimentos podem ser aplicados por qualquer um dos métodos diferentes que incluem mas não são limitados a pulverização, deposição ultrassônica, imersão, dispensa de jato de tinta, deposição plasmática, implantação de íon, pulverização catódica, evaporação, deposição de vapor, pirólise, galvanização, revestimento em célula de luminescência, ou outros ou combinação destes.Coatings can be applied by any of the different methods that include but are not limited to spraying, ultrasonic deposition, immersion, ink jet dispensing, plasma deposition, ion implantation, sputtering, evaporation, vapor deposition, pyrolysis, galvanizing , luminescence cell coating, or others or a combination thereof.

A espessura do revestimento pode variar de 1 nanômetro a 100 micrômetros, preferivelmente de 100 nanômetros a 50 micrômetros, mais preferivelmente de 1 micrômetro a 20 micrômetros.The coating thickness can vary from 1 nanometer to 100 micrometers, preferably from 100 nanometers to 50 micrometers, more preferably from 1 micrometer to 20 micrometers.

Os compostos da presente invenção podem ser combinados com antioxidantes ou estabilizantes para prevenir a degradação devido à oxidação ou outros meios. Os antioxidantes incluem mas não são limitados a hidroxitolueno butilado (BHT), sulfato ferroso, ácido etilenodiamino-tetra-acético (EDTA), ou outros. Os estabilizantes incluem, mas não são limitados a, anglene, hidroquinona, quinina, metabissulfito de sódio ou outros. Os antioxidantes e estabilizantes podem ser combinados com os compostos diretamente ou misturados com a formulação de composto tal como composto-matriz polimérica para reduzir a mudança de conformação ou degradação durante os processo de fabricação e aumentar a vida de prateleira ou vida de armazenagem dos compostos ou implante contendo composto. A quantidade de antioxidantes tais como BHT nos compostos pode variar de 0,01 % a 10 %, preferivelmente de 0,05 % a 5 % e o mais preferivelmente de 0,1 % a 1 %. A quantidade de estabilizantes tais como amilene nos compostos pode variar de 0,001 % a 0,1 %, preferivelmente de 0,005 % a 0,05 %, o mais preferivelmente de 0,01 % a 0,02 %. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros antioxidantes e estabilizantes são úteis na presente invenção.The compounds of the present invention can be combined with antioxidants or stabilizers to prevent degradation due to oxidation or other means. Antioxidants include but are not limited to butylated hydroxytoluene (BHT), ferrous sulfate, ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA), or others. Stabilizers include, but are not limited to, anglene, hydroquinone, quinine, sodium metabisulfite or others. Antioxidants and stabilizers can be combined with the compounds directly or mixed with the compound formulation such as polymeric matrix compound to reduce change in conformation or degradation during the manufacturing process and increase the shelf life or storage life of the compounds or implant containing compound. The amount of antioxidants such as BHT in the compounds can vary from 0.01% to 10%, preferably from 0.05% to 5% and most preferably from 0.1% to 1%. The amount of stabilizers such as amylene in the compounds can vary from 0.001% to 0.1%, preferably from 0.005% to 0.05%, most preferably from 0.01% to 0.02%. One skilled in the art will appreciate that other antioxidants and stabilizers are useful in the present invention.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com um agente terapêutico tal como antiplaqueta, antitrombótico, antiinflamatório, antiangiogênico, antiproliferativo, imunossupressor, anticâncer ou outros agentes ou combinações destes. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros agentes terapêuticos são úteis na presente invenção.The compounds of the present invention can be administered in combination with a therapeutic agent such as antiplatelet, antithrombotic, anti-inflammatory, antiangiogenic, antiproliferative, immunosuppressive, anticancer or other agents or combinations thereof. One skilled in the art will appreciate that other therapeutic agents are useful in the present invention.

Os agentes terapêuticos podem ser incorporados no stent junto com os compostos da presente invenção e/ou separadamente dos compostos da presente invenção. Pelo menos uma porção do agente terapêutico pode ser liberada do stent antes da, concorrentemente com ou após a liberação dos compostos da presente invenção a partir do stent. O agente terapêutico também pode ser dado separadamente através da administração sistêmica ou específica de sítio antes, durante ou após a liberação dos compostos da presente invenção.Therapeutic agents can be incorporated into the stent together with the compounds of the present invention and / or separately from the compounds of the present invention. At least a portion of the therapeutic agent can be released from the stent before, concurrently with or after the release of the compounds of the present invention from the stent. The therapeutic agent can also be given separately through systemic or site-specific administration before, during or after the release of the compounds of the present invention.

Por exemplo, os compostos da presente invenção são dados com antiplaquetas ou antitrombóticos tais como heparina, clopidogrel, coumadin, aspirina, ticlid ou outros. Em um outro exemplo, os compostos da presente invenção são dados com agentes antiinflamatórios tais como aspirina, diclofenaco, indometacina, sulindac, cetoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxen, piroxicam, tenoxicam, tolmetin, cetorolac, oxaprosin, ácido mefenâmico, fenoprofen, nambumetona (relafen), acetaminofeno, e misturas destes; inibidores de COX-2, tais como nimesulida, NS-398, flosulid, L-745337, celecoxib, rofecoxib, SC-57666, DuP-697, parecoxib sódico, JTE-522, valdecoxib, SC-58125, etoricoxib, RS-57067, L-748780, L-761066, APHS, etodolac, meloxicam, S-2474, tacrolimus, e misturas destes; glicocorticóides, tais como hidrocortisona, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, meprednisona, triancinolona, parametasona, fluprednisolona, betametasona, dexametasona, fludrocortisona, desoxicorticosterona, ou outros ou análogos dos acima ou combinações destes.For example, the compounds of the present invention are given with antiplatelets or antithrombotics such as heparin, clopidogrel, coumadin, aspirin, ticlid or others. In another example, the compounds of the present invention are given with anti-inflammatory agents such as aspirin, diclofenac, indomethacin, sulindac, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, naproxen, piroxicam, tenoxicam, tolmetin, ketorolac, oxaprosin, mefenamic acid, fenprofen (numetone relafen), acetaminophen, and mixtures thereof; COX-2 inhibitors, such as nimesulide, NS-398, flosulid, L-745337, celecoxib, rofecoxib, SC-57666, DuP-697, parecoxib sodium, JTE-522, valdecoxib, SC-58125, etoricoxib, RS-57067 , L-748780, L-761066, APHS, etodolac, meloxicam, S-2474, tacrolimus, and mixtures thereof; glucocorticoids, such as hydrocortisone, cortisone, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, meprednisone, triamcinolone, parametasone, fluprednisolone, betamethasone, dexamethasone, fludrocortisone, deoxycorticosterone, or the like or combinations thereof.

Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção são combinados com pelo menos um agente terapêutico para o tratamento de uma condição ou distúrbio oftálmico. Qualquer agente terapêutico adequado conhecido por uma pessoa de habilidade na técnica pode ser combinado com os compostos da presente invenção para o uso no tratamento de condições ou doenças oftálmicas. Os agentes terapêuticos que podem ser combinados com os compostos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, lucentis, avastin, macugan, volociximab, olopatadina, midriatcs, dexametasona, pilocarpina, tropicamida, quinolona, galentamina, fluocinolona acetonida, triancinolona acetonida, atropina, sulfato de atropina, cloridreto de atropina, metilbrometo de atropina, metilnitrato de atropina, atropina hiperdúrico, atropina N-óxido, fenilefrina, cloridreto de fenilefrina, hidroxianfetamina, bromidreto de hidroxianfetamina, cloridreto de hidroxianfetamina, iodeto de hidroxianfetamina, ciclopentolato, cloridreto de ciclopentolato, homatropina, bromidreto de homatropina, cloridreto de homatropina, metilbrometo de homatropina, escopolamina, bromidreto de escopolamina, cloridreto de escopolamina, metilbrometo de escopolamina, metilnitrato de escopolamina, escopolamina N-óxido, tropicamida, bromidreto de tropicamida, cloridreto de tropicamida, pilocarpina, isopilocarpina, fisostigmina, e compostos de amônio quaternários incluindo cloreto de estearil amônio e cloreto de benzil amônio, incluindo misturas, sais iônicos, e combinações destes.In some embodiments, the compounds of the present invention are combined with at least one therapeutic agent for the treatment of an ophthalmic condition or disorder. Any suitable therapeutic agent known to a person of skill in the art can be combined with the compounds of the present invention for use in the treatment of ophthalmic conditions or diseases. Therapeutic agents that can be combined with the compounds of the present invention include, but are not limited to, lucentis, avastin, macugan, volociximab, olopatadine, midriatcs, dexamethasone, pilocarpine, tropicamide, quinolone, galentamine, fluocinolone acetonide, acetonide, triamcinolone , atropine sulfate, atropine hydrochloride, atropine methylbromide, atropine methylnitrate, hyperduric atropine, N-oxide atropine, phenylephrine, phenylephrine hydrochloride, hydroxyamphetamine hydrochloride, hydroxyamine hydrochloride, hydroxyamine hydrochloride, hydroxyamine hydrochloride, hydroxyphenylamine hydrochloride , homatropin, homatropin hydrobromide, homatropin hydrochloride, homatropin methylbromide, scopolamine, scopolamine hydrochloride, scopolamine hydrochloride, scopolamine methylbromide, scopolamine methylnitrate, N-oxide scopolamine, tropicamide, tropicamide, tropicamide, hydrochloride, tropamide isopylocarpine, physostigmi na, and quaternary ammonium compounds including stearyl ammonium chloride and benzyl ammonium chloride, including mixtures, ionic salts, and combinations thereof.

As formulações dos compostos da presente invenção para os usos oftálmicos podem incluir qualquer polímero descrito acima. Os polímeros úteis em tais formulações podem ser de qualquer tamanho. Em algumas formas de realização, os polímeros podem ter um peso molecular dentre cerca de 50 quilo Daltons (kD) e 8.000 kD. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que polímeros de outros tamanhos são úteis na presente invenção.Formulations of the compounds of the present invention for ophthalmic uses can include any polymer described above. Polymers useful in such formulations can be of any size. In some embodiments, the polymers can have a molecular weight between about 50 kilo Daltons (kD) and 8,000 kD. One skilled in the art will appreciate that polymers of other sizes are useful in the present invention.

Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou como parte da formulação de composto-polímero, formulação de composto-solvente ou formulação de composto-carreador. Todas as formulações da presente invenção podem incluir ingredientes ativos e inativos. Os ingredientes ativos incluem, mas não são limitados a, agentes antiinflamatórios, agente imunomodulador e agentes antiinfecciosos, antioxidantes, anticorpo, antibióticos, antiangiogênicos, agente do fator de crescimento endotelial antivascular, anti-histaminas e lubrificante. Os ingredientes inativos incluem, mas não são limitados a, carreador, solvente, materiais inorgânicos, ajustador de pH, rádio-opaco, radioativo, fluorescente, contraste de RMN ou outros materiais “repórteres ou indicadores”. Os exemplos de solvente na formulação de composto-solvente incluem, mas não são limitados a, água, solução salina, álcool, e sulfóxido de dimetila. Os exemplos de carreador na formulação de composto-carreador são glicerina, parafina, cera de abelha, etileno glicol, propileno glicol, polietileno glicol, e macrogéis. Os exemplos de materiais inorgânicos incluem, mas não são limitados a, ácido bórico, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, cloreto de potássio, cloreto de sódio, cloreto de zinco, borato de sódio, povidona, e fosfato de sódio dibásico. Os exemplos de ajustador de pH incluem, mas não são limitados a, hidróxido de sódio, cloreto de hidrogênio, tampão, e outro ácido/base inorgânico e orgânico. Os exemplos de conservante incluem, mas não são limitados a, cloreto de benzalcônio, e um poliquatémio. Os exemplos de lubrificante incluem, mas não são limitados a, carboximetilcelulose sódico, polietileno glicol, propileno glicol e etileno glicol. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros ingredientes ativos e inativos, assim como solventes e carreadores são úteis na presente invenção.In some embodiments, the compounds of the present invention can be administered alone or as part of the compound-polymer formulation, compound-solvent formulation or carrier-compound formulation. All formulations of the present invention can include active and inactive ingredients. The active ingredients include, but are not limited to, anti-inflammatory agents, immunomodulatory agent and anti-infectious agents, antioxidants, antibody, antibiotics, antiangiogenics, antivascular endothelial growth factor agent, antihistamines and lubricant. Inactive ingredients include, but are not limited to, carrier, solvent, inorganic materials, pH adjuster, radio-opaque, radioactive, fluorescent, NMR contrast or other "reporter or indicator" materials. Examples of solvent in the compound-solvent formulation include, but are not limited to, water, saline, alcohol, and dimethyl sulfoxide. Examples of carrier in the carrier compound formulation are glycerin, paraffin, beeswax, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, and macrogels. Examples of inorganic materials include, but are not limited to, boric acid, calcium chloride, magnesium chloride, potassium chloride, sodium chloride, zinc chloride, sodium borate, povidone, and dibasic sodium phosphate. Examples of pH adjuster include, but are not limited to, sodium hydroxide, hydrogen chloride, buffer, and other inorganic and organic acid / base. Examples of a preservative include, but are not limited to, benzalkonium chloride, and a polyquatemium. Examples of lubricant include, but are not limited to, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, propylene glycol and ethylene glycol. One skilled in the art will appreciate that other active and inactive ingredients, as well as solvents and carriers, are useful in the present invention.

Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma composição onde menos do que cerca de 5 % do composto são metabolizados para rapamicina. Em algumas outras formas de realização, menos do que cerca de 1 % do composto é metabolizado para rapamicina. Ainda em outras formas de realização, menos do que cerca de 0,1 % do composto é metabolizado para rapamicina.In some embodiments, the present invention provides a composition where less than about 5% of the compound is metabolized to rapamycin. In some other embodiments, less than about 1% of the compound is metabolized to rapamycin. In still other embodiments, less than about 0.1% of the compound is metabolized to rapamycin.

Em outras formas de realização, a presente invenção fornece uma composição em uma forma de dosagem, tendo uma dose sistêmica diária do composto de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg. Em algumas outras formas de realização, a dose sistêmica diária do composto é de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg. Em uma outra forma de realização, a dose sistêmica diária do composto é de cerca de 1 mg a cerca de 5 mg.In other embodiments, the present invention provides a composition in a dosage form, having a systemic daily dose of the compound from about 0.1 mg to about 20 mg. In some other embodiments, the systemic daily dose of the compound is about 0.5 mg to about 10 mg. In another embodiment, the systemic daily dose of the compound is about 1 mg to about 5 mg.

IV. TratamentoIV. Treatment

Os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar condições responsivas à classe de compostos habitualmente conhecidas como trienos macrocíclicos ou lactonas macrocíclicas.The compounds of the present invention can be used to treat conditions responsive to the class of compounds commonly known as macrocyclic trienes or macrocyclic lactones.

Os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar doenças em mamíferos sozinhos ou em combinação com outros agentes, incluindo condições tais como:The compounds of the present invention can be used to treat diseases in mammals alone or in combination with other agents, including conditions such as:

a) Tratamento e prevenção da rejeição de transplante de órgão ou tecido aguda ou crônica, por exemplo, para o tratamento de receptores de transplantes de coração, pulmão, coração-pulmão combinados, fígado, rim, pâncreas, pele ou córneas. Este também pode ser usado para a prevenção da doença do enxerto-versus-hospedeiro, tal como a seguir do transplante de medula óssea.a) Treatment and prevention of acute or chronic organ or tissue transplant rejection, for example, for the treatment of combined heart, lung, heart-lung transplant recipients, liver, kidney, pancreas, skin or corneas. It can also be used for the prevention of graft-versus-host disease, such as following bone marrow transplantation.

b) Tratamento e prevenção de vasculopatias de transplante, por exemplo, aterosclerose.b) Treatment and prevention of transplant vasculopathies, for example, atherosclerosis.

c) Tratamento e prevenção da proliferação e migração celulares que levam ao espessamento da íntima do vaso, obstrução de vaso sanguíneo, aterosclerose vascular obstrutiva, restenose.c) Treatment and prevention of cell proliferation and migration that lead to thickening of the intima of the vessel, blood vessel obstruction, obstructive vascular atherosclerosis, restenosis.

d) Tratamento e prevenção de doença autoimune e de condições inflamatórias, tais como condições inflamatórias com uma etiologia incluindo um componente autoimune tal como artrite (por exemplo artrite reumatóide, artrite crônica progressiva e artrite deformante) e doenças reumáticas.d) Treatment and prevention of autoimmune disease and inflammatory conditions, such as inflammatory conditions with an etiology including an autoimmune component such as arthritis (e.g. rheumatoid arthritis, chronic progressive arthritis and deforming arthritis) and rheumatic diseases.

e) Tratamento e prevenção de asma.e) Asthma treatment and prevention.

f) Tratamento de condições de resistência a medicamento múltiplo tal como câncer resistente a medicamento múltiplo ou AIDS resistente a medicamento múltiplo.f) Treatment of multiple drug resistance conditions such as multiple drug resistant cancer or multiple drug resistant AIDS.

g) Tratamento de distúrbios proliferativos, por exemplo, tumores, câncer, distúrbio de pele hiperproliferativa e outros.g) Treatment of proliferative disorders, for example, tumors, cancer, hyperproliferative skin disorder and others.

h) Tratamento de infecções tais como fungica, bacteriana e viral.h) Treatment of infections such as fungal, bacterial and viral.

i) Tratamento ou prevenção da proliferação celular em desvios vasculares.i) Treatment or prevention of cell proliferation in vascular deviations.

j) Tratamento ou prevenção de condições e doenças ofitálmicas.j) Treatment or prevention of ophthalmic conditions and diseases.

k) Prevenção de neo-vascularização.k) Prevention of neo-vascularization.

A potência do Composto AR e rapamicina (Sirolimus) para inibir a proliferação celular humana é demonstrada em um modelo in vitro. O teste é descrito no Exemplo 2 e os resultados são mostrados na Figura 8. O composto AR inibiu o crescimento de células do músculo liso em uma faixa de concentrações como demonstrado na Figura 8.The potency of Compound AR and rapamycin (Sirolimus) to inhibit human cell proliferation is demonstrated in an in vitro model. The test is described in Example 2 and the results are shown in Figure 8. The compound AR inhibited the growth of smooth muscle cells in a range of concentrations as shown in Figure 8.

Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para inibir a proliferação ou migração celulares pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.In some embodiments, the present invention provides a method for inhibiting cell proliferation or migration by administering to a subject in need thereof, a therapeutically effective amount of a compound of the present invention.

Em outras formas de realização, a presente invenção fornece um método em que o composto da presente invenção é administrado sistêmica, local ou via uma combinação destes.In other embodiments, the present invention provides a method in which the compound of the present invention is administered systemically, locally or via a combination of these.

Em algumas outras formas de realização, a administração do composto da presente invenção é via administração oral, administração como um supositório, contato tópico, administração parenteral, intravascular, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal, pulmonar, mucósica, transdérmica, oftálmica, subcutânea ou administração intratecal.In some other embodiments, the administration of the compound of the present invention is via oral administration, administration as a suppository, topical contact, parenteral, intravascular, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal, pulmonary, mucosal, transdermal, ophthalmic, subcutaneous or intrathecal administration.

Ainda em outras formas de realização, a administração do composto da presente invenção é via liberação através de um dispositivo temporário ou um implante. Em uma outra forma de realização, o dispositivo temporário é selecionado do grupo que consiste de um cateter e um balão poroso. Ainda em uma outra forma de realização, o implante é uma prótese vascular. Ainda em outras formas de realização, a prótese vascular compreende uma estrutura expansível. Em uma outra forma de realização, a prótese vascular compreende um stent, enxerto, ou um esqueleto formado pelo menos em parte de uma treliça aberta.In still other embodiments, the administration of the compound of the present invention is via delivery via a temporary device or an implant. In another embodiment, the temporary device is selected from the group consisting of a catheter and a porous balloon. In yet another embodiment, the implant is a vascular prosthesis. In still other embodiments, the vascular prosthesis comprises an expandable structure. In another embodiment, the vascular prosthesis comprises a stent, graft, or skeleton formed at least in part from an open trellis.

Em uma forma de realização, a concentração de inibição (IC5o) dos compostos da presente invenção é aproximadamente igual à IC5o da sua lactona macrocíclica precursora correspondente (antes das modificações na Figura 1). Em uma outra forma de realização, a IC50 é mais alta do que a IC5o da sua lactona macrocíclica precursora correspondente. Ainda em uma outra forma de realização, a IC50 é mais baixa do que a IC50 da sua lactona macrocíclica precursora correspondente. Por exemplo, a IC50 é de duas a mil vezes mais baixa do que a IC50 da sua lactona macrocíclica precursora correspondente.In one embodiment, the inhibition concentration (IC 5 o) of the compounds of the present invention is approximately equal to the IC 5 o of its corresponding macrocyclic precursor lactone (prior to the modifications in Figure 1). In another embodiment, the IC 50 is higher than the IC 5 o of its corresponding macrocyclic precursor lactone. In yet another embodiment, the IC50 is lower than the IC50 of its corresponding macrocyclic precursor lactone. For example, the IC50 is from two to thousand times lower than the IC50 of its corresponding macrocyclic lactone precursor.

Em uma forma de realização preferida, a IC50 de um composto da presente invenção é 1,5 a 1.000 vezes mais alta do que a da sua lactona macrocíclica precursora correspondente, preferivelmente de 2 a 100 vezes mais alta do que a da lactona macrocíclica precursora correspondente e mais preferivelmente de 5 a 50 vezes mais alta do que a da lactona macrocíclica precursora correspondente. Em uma outra forma de realização a IC50 de um composto da presente invenção é de cerca de 0,1 nM a cerca de 1 μΜ, preferivelmente de cerca de 1 nM a cerca de 0,5 μΜ, mais preferivelmente de cerca de 5 nM a cerca de 100 nM.In a preferred embodiment, the IC 50 of a compound of the present invention is 1.5 to 1,000 times higher than that of its corresponding macrocyclic precursor lactone, preferably 2 to 100 times higher than that of the corresponding macrocyclic precursor lactone and more preferably 5 to 50 times higher than that of the corresponding macrocyclic precursor lactone. In another embodiment, the IC 50 of a compound of the present invention is from about 0.1 nM to about 1 μΜ, preferably from about 1 nM to about 0.5 μΜ, more preferably from about 5 nM to about 100 nM.

Outros meios de medir a eficácia dos compostos da presente invenção incluem medir a concentração eficaz (EC50). Em uma forma de realização, a EC50 é aproximadamente igual à EC5o da lactona macrocíclica precursora correspondente. Em uma outra forma de realização, a EC50 é mais alta do que a EC50 da lactona macrocíclica precursora correspondente. Ainda em uma outra forma de realização, a EC50 é mais baixa do que a EC50 da lactona macrocíclica precursora correspondente.Other means of measuring the effectiveness of the compounds of the present invention include measuring the effective concentration (EC50). In one embodiment, the EC50 is approximately equal to the EC 5 of the corresponding macrocyclic precursor lactone. In another embodiment, the EC 50 is higher than the EC 50 of the corresponding macrocyclic precursor lactone. In yet another embodiment, the EC50 is lower than the EC 50 of the corresponding macrocyclic precursor lactone.

Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método em que a dose eficaz do composto é de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg. Em algumas outras formas de realização, a dose eficaz do composto é de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg. Ainda em outras formas de realização, a dose eficaz do composto é de cerca de 1 mg a cerca de 5 mg.In some embodiments, the present invention provides a method in which the effective dose of the compound is about 0.1 mg to about 20 mg. In some other embodiments, the effective dose of the compound is about 0.5 mg to about 10 mg. In still other embodiments, the effective dose of the compound is about 1 mg to about 5 mg.

Os compostos, composições e dispositivos da presente invenção são úteis para a inibição da citocina. A citocina pró-inflamatória IL-6 é sintetizada em resposta a diversos estímulos inflamatórios e atua como uma proteína reguladora chave na cascata inflamatória. IL-6 desempenha um papel central na estimulação da resposta de fase aguda depois da lesão, incluindo a liberação de fibrinogênio e proteína reativa C.The compounds, compositions and devices of the present invention are useful for inhibiting the cytokine. The pro-inflammatory cytokine IL-6 is synthesized in response to various inflammatory stimuli and acts as a key regulatory protein in the inflammatory cascade. IL-6 plays a central role in stimulating the acute phase response after injury, including the release of fibrinogen and C-reactive protein.

IL-6 também pode estar diretamente envolvida na restenose, como foi mostrado estimular o recrutamento de leucócito na parede do vaso, e proliferação celular de músculo liso vascular, fatores que são essenciais para a patogênese de doenças hiperproliferativas tais como a restenose.IL-6 may also be directly involved in restenosis, as it has been shown to stimulate leukocyte recruitment in the vessel wall, and vascular smooth muscle cell proliferation, factors that are essential for the pathogenesis of hyperproliferative diseases such as restenosis.

As metaloproteinases de matriz (MMP-9) desempenham um papel chave na migração e proliferação celulares incluindo condições tais como crescimento de neoíntima e remodelagem vascular depois da implantação de stent. A liberação de MMPs causa aumentos na matriz extracelular rica em proteoglicano que aumenta a migração de célula de músculo liso depois da lesão vascular.Matrix metalloproteinases (MMP-9) play a key role in cell migration and proliferation including conditions such as neointima growth and vascular remodeling after stent implantation. The release of MMPs causes increases in the extracellular matrix rich in proteoglycan which increases smooth muscle cell migration after vascular injury.

Os níveis de MMP-9 ativo em plasma podem ser um prognosticador independente útil de ISR de stent de metal comum. (Elevated Plasma Active Matrix Metalloproteinase-9 Levei Is Associated With Coronaiy Artery In-Stent Restenosis, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26: el21-el25).Plasma levels of active MMP-9 can be a useful independent predictor of common metal stent ISR. (Elevated Plasma Active Matrix Metalloproteinase-9 Led Is Associated With Coronaiy Artery In-Stent Restenosis, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26: el21-el25).

A proteína quimioatraente de monócito 1 (MCP-1) é um quimioatraente de monócito potente secretado por muitas células in vitro, incluindo as células do músculo liso vascular e endoteliais. Eliminando o geneMonocyte 1 chemoattracting protein (MCP-1) is a potent monocyte chemoattractant secreted by many cells in vitro, including vascular and endothelial smooth muscle cells. Eliminating the gene

MCP-1 ou o bloqueio de sinais de MCP-1 foi mostrado diminuir a aterogênese em camundongos hiper-colesterolêmicos. MCP-1 foi mostrado desempenhar um papel na patogênese da hiperplasia neoíntima em macacos. (Importance of Monocyte Chemoattractant Protein-1 Pathway in Neointimal Hyperplasia After Periarterial Injury in Mice and Monkeys, Circ Res. 2002; 90: 1167-1172). MCP-1 também é fortemente expressado em um subconjunto pequeno de células em regiões ricas em macrófagos de lesões ateroscleróticas de ser humano e coelho (Expression of Monocyte Chemoattractant Protein 1 in Macrophage-Rich Areas of Human and Rabbit Atherosclerotic Lesions, PNAS, Vol 88, 5252-5256). A inibição de MCP-1 pode ter impacto terapêutico sobre o tratamento e prevenção de condições inflamatórias, proliferativas e outra doença debatida acima.MCP-1 or MCP-1 signal block has been shown to decrease atherogenesis in hypercholesterolemic mice. MCP-1 has been shown to play a role in the pathogenesis of neointimal hyperplasia in monkeys. (Importance of Monocyte Chemoattractant Protein-1 Pathway in Neointimal Hyperplasia After Periarterial Injury in Mice and Monkeys, Circ Res. 2002; 90: 1167-1172). MCP-1 is also strongly expressed in a small subset of cells in macrophage-rich regions of human and rabbit atherosclerotic lesions (Expression of Monocyte Chemoattractant Protein 1 in Macrophage-Rich Areas of Human and Rabbit Atherosclerotic Lesions, PNAS, Vol 88, 5252-5256). The inhibition of MCP-1 may have a therapeutic impact on the treatment and prevention of inflammatory, proliferative and other diseases discussed above.

Interleucina-10 (IL-10) é uma citocina antiinflamatória com um efeito inibidor poderoso sobre monócitos. IL-10 foi mostrado reduzir a hiperplasia da íntima após lesão (Interleukin-10 Inhibits Intimai Hyperplasia After Angioplasty or Stent Implantation in Hypercholesterolemic Rabbits, Circulation. 2000; 101: 908-916). A produção endógena de IL-10 pelos monócitos humanos em resposta à estimulação de LDL inibe a produção de IL-12, indicando uma ação reguladora cruzada de IL-10 que pode contrabalançar a resposta pró-inflamatória.Interleukin-10 (IL-10) is an anti-inflammatory cytokine with a powerful inhibitory effect on monocytes. IL-10 has been shown to reduce intimal hyperplasia after injury (Interleukin-10 Inhibits Intimai Hyperplasia After Angioplasty or Stent Implantation in Hypercholesterolemic Rabbits, Circulation. 2000; 101: 908-916). The endogenous production of IL-10 by human monocytes in response to stimulation of LDL inhibits the production of IL-12, indicating a cross-regulating action of IL-10 that can counteract the pro-inflammatory response.

A. Condições e Doenças OftálmicasA. Ophthalmic Conditions and Diseases

Em algumas formas de realização, os compostos, composições farmacêuticas e dispositivos da presente invenção são úteis para o tratamento de condições e doenças oftálmicas. Os compostos, composições farmacêuticas e dispositivos da presente invenção são úteis no tratamento de qualquer condição ou doença oftálmica. As condições e doenças oftálmicas que podem ser tratadas pelos compostos e dispositivos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, distúrbios da pálpebra, distúrbios do sistema lacrimal e órbita, bloqueio do duto lacrimal, distúrbios da conjuntiva, distúrbios da esclera, córnea, íris e corpo ciliar, distúrbios das lentes, distúrbios da coróide e retina, Degeneração Macular Relacionada com a Idade (AMD), Edema Macular Diabético (DME), glaucoma, distúrbios do corpo vítreo e globo, distúrbios do nervo óptico e caminhos visuais, distúrbios dos músculos oculares, movimento binocular, acomodação e refração, distúrbios visuais e cegueira, etc. Condições e doenças oftálmicas adicionais que podem ser tratadas com os compostos e dispositivos da presente invenção incluem inibição da proliferação celular, prevenção de inflamação, prevenção de neovascularização, proteção do sistema neurovascular, e prevenção de resposta imune depois de transplante. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outras condições e doenças oftálmicas podem ser tratadas usando os compostos e dispositivos da presente invenção.In some embodiments, the compounds, pharmaceutical compositions and devices of the present invention are useful for treating ophthalmic conditions and diseases. The compounds, pharmaceutical compositions and devices of the present invention are useful in the treatment of any ophthalmic condition or disease. Ophthalmic conditions and diseases that can be treated by the compounds and devices of the present invention include, but are not limited to, eyelid disorders, lacrimal system and orbit disorders, tear duct block, conjunctiva disorders, scleral disorders, cornea, iris and ciliary body, lens disorders, choroid and retina disorders, Age-Related Macular Degeneration (AMD), Diabetic Macular Edema (DME), glaucoma, vitreous body and globe disorders, optic nerve disorders and visual pathways, disorders of the eye muscles, binocular movement, accommodation and refraction, visual disturbances and blindness, etc. Additional ophthalmic conditions and diseases that can be treated with the compounds and devices of the present invention include inhibition of cell proliferation, prevention of inflammation, prevention of neovascularization, protection of the neurovascular system, and prevention of immune response after transplantation. A person skilled in the art will appreciate that other ophthalmic conditions and diseases can be treated using the compounds and devices of the present invention.

Os métodos de tratamento correntes incluem cirurgia e medicações. Os métodos de tratamento cirúrgico incluem implante retinal, cirurgia ocular a laser de alta velocidade, queratoplastia endotelial, cirurgia de catarata, cirurgia de glaucoma, cirurgia refrativa, cirurgia córnea, cirurgia vítreo-retinal, cirurgia do músculo ocular, cirurgia oculoplástica, usos de células tronco para criar córneas ou parte de córneas que possam ser transplantadas nos olhos.Current treatment methods include surgery and medications. Surgical treatment methods include retinal implantation, high-speed laser eye surgery, endothelial keratoplasty, cataract surgery, glaucoma surgery, refractive surgery, corneal surgery, vitreous-retinal surgery, eye muscle surgery, oculoplastic surgery, cell uses trunk to create corneas or part of corneas that can be transplanted into the eyes.

As condições e doenças oftálmicas podem ser tratadas usando os compostos, composições farmacêuticas e dispositivos da presente invenção, como descrito acima. Os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados via qualquer método conhecido por uma pessoa de habilidade na técnica. Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção são administrados via implante, injeção ou gota ocular. Em algumas outras formas de realização, a administração é através de um corpo intraocular ou intravítreo do olho. Em outras formas de realização, a administração é via o implante. Em outras formas de realização, os compostos são administrado via um implante onde o composto é liberado via um revestimento metálico, cerâmico ou polimérico.Ophthalmic conditions and diseases can be treated using the compounds, pharmaceutical compositions and devices of the present invention, as described above. The compounds and pharmaceutical compositions of the present invention can be administered via any method known to a person skilled in the art. In some embodiments, the compounds of the present invention are administered via implant, injection or eye drop. In some other embodiments, administration is through an intraocular or intravitreal body of the eye. In other embodiments, administration is via the implant. In other embodiments, the compounds are administered via an implant where the compound is released via a metallic, ceramic or polymeric coating.

Quando a administração é via o implante, o composto pode ser liberado por qualquer meio conhecido na técnica. Em algumas formas de realização, a liberação do composto a partir do implante pode ser via pressão osmótica de difusão. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que outros meios de liberar o composto do implante são úteis na presente invenção.When administered via the implant, the compound can be released by any means known in the art. In some embodiments, the release of the compound from the implant can be via diffuse osmotic pressure. One skilled in the art will appreciate that other means of releasing the compound from the implant are useful in the present invention.

Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção são combinados com pelo menos um outro agente terapêutico para o tratamento de uma condição ou distúrbio oftálmicos. Qualquer agente terapêutico adequado conhecido por uma pessoa de habilidade na técnica pode ser combinado com os compostos da presente invenção para o uso no tratamento de condições ou doenças oftálmicas. Em algumas formas de realização, os agentes terapêuticos incluem, mas não são limitados a, agentes antiinflamatórios, agente imunomodulador e agentes antiinfecciosos, antioxidantes, anticorpo, antibióticos, anti-angiogênicos, agente de anti-fator de crescimento endotelial vascular, anti-histaminas e lubrificante. Os agentes terapêuticos que podem ser combinados com os compostos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, lucentis, avastin, macugan, volociximab, olopatadine, midriatcs, dexametasona, pilocarpina, tropicamida, quinolona, galentamina, fluocinolona acetonida, triancinolona acetonida, atropina, sulfato de atropina, cloridreto de atropina, metilbrometo de atropina, metilnitrato de atropina, atropina hiperdúrica, atropina N-óxido, fenilefrina, cloridreto de fenilefrina, hidroxianfetamina, bromidreto de hidroxianfetamina, cloridreto de hidroxianfetamina, iodeto de hidroxianfetamina, ciclopentolato, cloridreto de ciclopentolato, homatropina, bromidreto de homatropina, cloridreto de homatropina, metilbrometo de homatropina, escopolamina, bromidreto de escopolamina, cloridreto de escopolamina, metilbrometo de escopolamina, metilnitrato de escopolamina, escopolamina N-óxido, tropicamida, bromidreto de tropicamida, cloridreto de tropicamida, pilocarpina, isopilocarpina, fisostigmina, e compostos de amônio quaternários incluindo cloreto de estearil amônio e cloreto de benzil amônio, incluindo misturas, sais iônicos, e combinações destes.In some embodiments, the compounds of the present invention are combined with at least one other therapeutic agent for the treatment of an ophthalmic condition or disorder. Any suitable therapeutic agent known to a person of skill in the art can be combined with the compounds of the present invention for use in the treatment of ophthalmic conditions or diseases. In some embodiments, therapeutic agents include, but are not limited to, anti-inflammatory agents, immunomodulatory agent and anti-infectious agents, antioxidants, antibody, antibiotics, anti-angiogenics, anti-vascular endothelial growth factor agent, antihistamines and lubricant. Therapeutic agents that can be combined with the compounds of the present invention include, but are not limited to, lucentis, avastin, macugan, volociximab, olopatadine, midriatcs, dexamethasone, pilocarpine, tropicamide, quinolone, galentamine, acetonide, triamcinolone acetonide, atroncinolone , atropine sulfate, atropine hydrochloride, atropine methylbromide, atropine methylnitrate, hyperduric atropine, N-oxide atropine, phenylephrine, phenylephrine hydrochloride, hydroxyamphetamine hydrochloride, hydroxyamine hydrochloride, hydroxyamine hydrochloride, hydroxyamine hydrochloride, hydroxyphenylamine hydrochloride , homatropin, homatropin hydrobromide, homatropin hydrochloride, homatropin methylbromide, scopolamine, scopolamine hydrochloride, scopolamine hydrochloride, scopolamine methylbromide, scopolamine methylnitrate, N-oxide scopolamine, tropicamide, tropicamide, tropicamide, hydrochloride, tropamide isopylocarpine, physostigmi na, and quaternary ammonium compounds including stearyl ammonium chloride and benzyl ammonium chloride, including mixtures, ionic salts, and combinations thereof.

Pode ser avaliado que todas as formas de realização divulgadas na presente invenção podem ser utilizadas sozinhas ou em combinação com outras formas de realização ou exemplos nesta invenção.It can be appreciated that all embodiments disclosed in the present invention can be used alone or in combination with other embodiments or examples in this invention.

V. ExemplosV. Examples

Exemplo 1: Preparação de 16-O-desmetil lactona macrocíclica ('Composto AR)Example 1: Preparation of macrocyclic 16-O-demethyl lactone ('Compound AR)

Lactona macrocíclica rapamicina (1000 mg, 10,75 mmoles) em 500 ml de acetonitrila foi tratada com 500 ml de ácido clorídrico 0,1 N. a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 28 horas. Depois a mistura de reação foi extraída com diclorometano em um funil de separação. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, depois lavadas com tampão de fosfato de sódio 0,1 M (pH = 7,4) duas vezes ou até o pH = 7, depois lavadas três vezes com água destilada (Dl). Finalmente a camada orgânica foi secada em Na2SO4 e colocada em um refrigerador durante a noite. A concentração a vácuo forneceu um pó branco amarelado do Composto AR (aprox. 820 mg).Macrocyclic lactam rapamycin (1000 mg, 10.75 mmoles) in 500 ml of acetonitrile was treated with 500 ml of 0.1 N hydrochloric acid. The resulting solution was stirred at room temperature for about 28 hours. Then the reaction mixture was extracted with dichloromethane in a separating funnel. The organic layers were washed with water and brine, then washed with 0.1 M sodium phosphate buffer (pH = 7.4) twice or until pH = 7, then washed three times with distilled water (Dl). Finally, the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and placed in a refrigerator overnight. Concentration in vacuo gave a yellowish white powder of Compound AR (approx. 820 mg).

O composto AR foi purificado pela HPLC preparativa em uma coluna Ascentis Cl8 (21,2 x 250 mm, 10 pm) da SUPECO usando metanohágua (80:20) como fase móvel de 0 a 12 min depois mudado para 100 % de metanol de 12,01 a 20 min em uma vazão de 15 ml/min. A concentração de carga foi de 350 mg/ml e o volume de injeção foi de 100 pl. O composto foi monitorado pela absorbância de UV a 254 nm. Sob estas condições, o Composto AR eluiu entre 9,0 a 11,5 min ao passo que os materiais de partida e subprodutos eluíram entre 17,0 e 20,0 min.The AR compound was purified by preparative HPLC on an Ascentis Cl8 column (21.2 x 250 mm, 10 pm) from SUPECO using methane-water (80:20) as a mobile phase from 0 to 12 min then changed to 100% methanol from 12 , 01 to 20 min at a flow rate of 15 ml / min. The loading concentration was 350 mg / ml and the injection volume was 100 pl. The compound was monitored for UV absorbance at 254 nm. Under these conditions, Compound AR eluted between 9.0 to 11.5 min while the starting materials and by-products eluted between 17.0 and 20.0 min.

A HPLC preparativa também pode ser conduzida usando um gradiente de acetonitrila:água (parindo de 70:30) como fase móvel e monitorado pela absorbância de UV a 278 nm. O cromatograma da HPLC preparativa usando este método de separação é mostrado na Figura 4.Preparative HPLC can also be conducted using an acetonitrile: water gradient (giving birth to 70:30) as a mobile phase and monitored by UV absorbance at 278 nm. The preparative HPLC chromatogram using this separation method is shown in Figure 4.

As frações contendo o Composto AR foram coletadas e reunidas juntas, depois o solvente foi evaporado usando-se um rotovac e secador por congelamento ara dar um pó branco amarelado do Composto AR.Fractions containing Compound AR were collected and combined together, then the solvent was evaporated using a rotovac and freeze dryer to give a yellowish white powder of Compound AR.

'H RMN (CDC13, 400 MHz, a mistura de rotâmeros de transicis amida, as mudanças químicas em parênteses referem-se ao rotâmero principal) é apresentada na Figura 5. δ, ppm 0,532 (q, J = 12 Hz, IH), 0,890 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,921 (d, J - 6,8 Hz, 3H), 0,931 (d, J - 6,4 Hz, 3H), 0,971 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,991 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,005 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,686 (s, 3H), 1,772 (s, 3H), 1,773 (s, 3H), 1,823 (s, 3H), 3,330 (s, 3H), 3,380 (s, 3H), 3,859 (d, J = 5,2 Hz, IH), 4,001 (d, J = 3,6 Hz, IH), 4,03 - 4,07 (m, IH), 4,22 (br, IH), 5,21 - 5,28 (m, 3H), 5,336 (d, J - 11,6 Hz, IH), 5,384 (dd, J = 14,8, 9,6 Hz, IH), 6,117 (dd, J = 14,4, 10,8 Hz, IH), 6,243 (dd, J = 14,4, 10,4 Hz, IH), 6,376 (dd, J = 14,8,11,2 Hz, IH).'H NMR (CDC1 3 , 400 MHz, the mixture of transamers of transicis amide, the chemical changes in parentheses refer to the main rotamer) is shown in Figure 5. δ, ppm 0.532 (q, J = 12 Hz, IH) , 0.890 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.921 (d, J - 6.8 Hz, 3H), 0.931 (d, J - 6.4 Hz, 3H), 0.971 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H), 0.991 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.005 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.686 (s, 3H), 1.772 (s, 3H), 1.773 (s, 3H), 1.823 (s, 3H), 3.330 (s, 3H), 3.380 (s, 3H), 3.859 (d, J = 5.2 Hz, IH), 4.001 (d, J = 3.6 Hz, IH), 4.03 - 4.07 (m, IH), 4.22 (br, IH), 5.21 - 5.28 (m, 3H), 5.336 (d, J - 11.6 Hz , IH), 5.384 (dd, J = 14.8, 9.6 Hz, IH), 6.117 (dd, J = 14.4, 10.8 Hz, IH), 6.243 (dd, J = 14.4, 10.4 Hz, IH), 6.376 (dd, J = 14.8.11.2 Hz, IH).

Comparada com a RMN de próton do composto precursor, o desaparecimento do pico em 3,14 ppm demonstra a desmetilação apenas na posição C16 e a conclusão da reação. (Ver Journal of Antibiotics 1991, 44(6), 688 quanto a designação dos espectros de RMN para a rapamicina).Compared with the proton NMR of the precursor compound, the disappearance of the peak at 3.14 ppm demonstrates demethylation only at the C16 position and completion of the reaction. (See Journal of Antibiotics 1991, 44 (6), 688 for the designation of the NMR spectra for rapamycin).

A estrutura química do Composto AR foi verificada ainda pelos experimentos espectrométricos de massa. Os padrões de fragmentação indicaram a presença do m/z 900 ao passo que a Rapamicina fornece m/z 914 sob as mesmas condições. Os resultados dos experimentos de cromatografia líquida e espectroscopia de massa são fornecidos na Figura 6 que mostra a identificação do Composto AR com m/z 900.The chemical structure of Compound AR was further verified by mass spectrometric experiments. The fragmentation patterns indicated the presence of m / z 900 while Rapamycin provides m / z 914 under the same conditions. The results of the liquid chromatography and mass spectroscopy experiments are provided in Figure 6 which shows the identification of Compound AR with m / z 900.

O teor total de Composto AR foi determinado por uma HPLC de fase reversa usando uma coluna Supelco Cl8 (4,6 x 150 mm, 5 pm) da Sigma Aldrich usando metanol:água (90:10) como fase móvel e uma vazão de 1 ml/min. O Composto AR foi monitorado pela absorbância de UV a 254 nm.The total content of Compound AR was determined by a reverse phase HPLC using a Supelco Cl8 column (4.6 x 150 mm, 5 pm) from Sigma Aldrich using methanol: water (90:10) as a mobile phase and a flow rate of 1 ml / min. Compound AR was monitored for UV absorbance at 254 nm.

O Composto AR teve um tempo de retenção de 7,97 min. A Figura 7 mostra o cromatograma da HPLC analítica do Composto AR com teor total de >98 %. A pureza do Composto AR foi determinada por uma HPLC de fase reversa usando uma coluna YMC ODS-AL Cl8 (4,6 x 250 mm, 5 pm) da Waters Corporation usando uma fase móvel de gradiente de acetonitrila:água e uma vazão de 1,0 ml/min. A Figura 7b mostra os isômeros principais do Composto AR com uma pureza > 98 % como monitorado pela absorbância de UV a 278 nm.Compound AR had a retention time of 7.97 min. Figure 7 shows the chromatogram of the analytical HPLC of Compound AR with a total content of> 98%. The purity of Compound AR was determined by a reverse phase HPLC using a YMC ODS-AL Cl8 column (4.6 x 250 mm, 5 pm) from Waters Corporation using a mobile gradient phase of acetonitrile: water and a flow rate of 1 , 0 ml / min. Figure 7b shows the main isomers of Compound AR with a purity> 98% as monitored by the UV absorbance at 278 nm.

Como um meio para minimizar a oxidação do composto AR, 0,1 % p/p de Hidroxitolueno Butilado (BHT) foi adicionado depois da HPLC preparativa.As a means to minimize the oxidation of the AR compound, 0.1% w / w Butylated Hydroxytoluene (BHT) was added after preparative HPLC.

Exemplo 2: Atividade Biológica do Composto ARExample 2: Biological Activity of Compound AR

A potência do composto AR foi demonstrada pelo teste de cultura de célula de músculo liso humano in vitro. As quantidades de timidina incorporadas para as amostras do Composto AR de concentrações variáveis (0,005, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, e 1 μΜ) e de rapamicina de concentrações variáveis (0,0005, 0,001, 0,01, e 0,1 μΜ) foram medidos depois da exposição a tempos diferentes de 1, 3 e 8 horas. A IC50 para o Composto AR e rapamicina foram de aproximadamente 0,05 e 0,01 μΜ, respectivamente, depois as células de músculo liso foram expostas ao Composto AR e rapamicina para os períodos mais curtos de 1 e 3 horas (como mostrada na Tabela 1 e Figura 8). A IC50 do Composto AR e rapamicina foi de aproximadamente 0,005 e 0,001 μΜ, respectivamente, depois as células de músculo liso foram expostas ao Composto AR e rapamicina por 8 horas. A IC5o do Composto AR foi de aproximadamente cinco vezes mais alta do que aquela da rapamicina.The potency of the AR compound was demonstrated by the human smooth muscle cell culture test in vitro. The amounts of thymidine incorporated for the Compound AR samples of varying concentrations (0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, and 1 μΜ) and rapamycin of varying concentrations (0.0005, 0.001, 0.01, and 0.1 μΜ) were measured after exposure to times other than 1, 3 and 8 hours. The IC 50 for Compound AR and rapamycin was approximately 0.05 and 0.01 μΜ, respectively, after smooth muscle cells were exposed to Compound AR and rapamycin for the shortest periods of 1 and 3 hours (as shown in Table 1 and Figure 8). The IC50 of Compound AR and rapamycin was approximately 0.005 and 0.001 μΜ, respectively, after smooth muscle cells were exposed to Compound AR and rapamycin for 8 hours. The IC 5 o of Compound AR was approximately five times higher than that of rapamycin.

Tabela I: Dados da proliferação percentual de células de músculo liso humanas depois da exposição às concentrações variáveis de rapamicina e Composto ARTable I: Data on the percentage proliferation of human smooth muscle cells after exposure to varying concentrations of rapamycin and Compound AR

Composto ARAR compound

Concentração (micromolar) % de Proliferação Depois de Uma Hora de Exposição ao Composto AR % de Proliferação Depois de Três Horas de Exposição ao Composto AR % de Proliferação Depois de Oito Horas de Exposição ao Composto ARConcentration (micromolar)% Proliferation After One Hour of Exposure to Compound AR% Proliferation After Three Hours of Exposure to Compound AR% Proliferation After Eight Hours of Exposure to Compound AR

0,005 0.005 0,01 0.01 0,05 0.05 0,1 0.1 0,5 0.5 84 84 66 66 54 54 55 55 57 57 69 69 56 56 50 50 52 52 48 48 52 52 38 38 40 40 36 36 35 35

RapamicinaRapamycin

Concentração (micromolar) Concentration (micromolar) 0,0005 0.0005 0,001 0.001 0,01 0.01 0,1 0.1 % de Proliferação Depois de Uma Hora de Exposição à Rapamicina % Proliferation After One Hour of Exposure to Rapamycin 105 105 75 75 54 54 50 50 % de Proliferação Depois de Três Horas de Exposição à Rapamicina % Proliferation After Three Hours of Exposure to Rapamycin 79 79 63 63 48 48 39 39 % de Proliferação Depois de Oito Horas de Exposição à Rapamicina % Proliferation After Eight Hours of Exposure to Rapamycin 57 57 51 51 40 40 38 38

Exemplo 3: Preparação de Stents Contendo Composto AR mg de poli(metacrilato de n-butila) (PBMA) foi dissolvido em 3 ml de diclorometano na temperatura ambiente. 10 mg de Composto AR foram colocados em um frasco e dissolvidos em 2 ml de diclorometano com ou sem 0,1 % (p/p) de BHT. As soluções foram combinadas e diluídas ainda com 10 ml de diclorometano.Example 3: Preparation of Stents Containing Compound AR mg of poly (n-butyl methacrylate) (PBMA) was dissolved in 3 ml of dichloromethane at room temperature. 10 mg of Compound AR were placed in a vial and dissolved in 2 ml of dichloromethane with or without 0.1% (w / w) BHT. The solutions were combined and further diluted with 10 ml of dichloromethane.

Um pulverizador ultrassônico controlado por microprocessador foi usado para aplicar 450 pg da solução de PBMA contendo medicamento para a superfície inteira de um stent metálico de 18 mm (disponível da Elixir Medicai Corp, Sunnyvale, Calif.). Depois do revestimento, o stent foi colocado em uma câmara a vácuo. O stent foi depois montado sobre o balão de um cateter de liberação de PTCA de 3,0 x 20 mm. O cateter foi depois inserido em uma espiral e embalado em uma bolsa Tyvek®. A bolsa foi esterilizada pelo óxido de etileno. A bolsa Tyvek® foi ainda embalada em uma bolsa de folha metálica com descontaminantes de oxigênio e purga de nitrogênio e selada a vácuo.A microprocessor-controlled ultrasonic spray was used to deliver 450 pg of the drug-containing PBMA solution to the entire surface of an 18 mm metal stent (available from Elixir Medical Corp, Sunnyvale, Calif.). After coating, the stent was placed in a vacuum chamber. The stent was then mounted on the balloon of a 3.0 x 20 mm PTCA release catheter. The catheter was then inserted in a spiral and packed in a Tyvek® bag. The bag was sterilized by ethylene oxide. The Tyvek® pouch was also packaged in a foil pouch with oxygen decontaminants and nitrogen purge and vacuum sealed.

Exemplo 4: Teste In Vivo de Stents Que Eluem o Composto ARExample 4: In Vivo Test of Stents Eluting AR Compound

A eficácia de um sistema de stent de eluição do Composto AR (como preparada acima) do Exemplo 3 foi avaliada comparando-se resultados angiográficos de 28 ± 2 dias em artérias coronárias porcinas com o sistema de stent de eluição de rapamicina, Cypher® Coronary Stent (Cordis Corporation) no modelo de artéria coronária porcina não doente.The effectiveness of a Compound AR elution stent system (as prepared above) of Example 3 was assessed by comparing 28 ± 2 day angiographic results in porcine coronary arteries with the rapamycin elution stent system, Cypher® Coronary Stent (Cordis Corporation) in the non-diseased porcine coronary artery model.

O modelo suíno não aterosclerótico foi escolhido visto que este modelo tem sido extensivamente usado para estudos de stent e angioplastia resultando em um grande volume de dados sobre as propriedades de resposta vascular e a sua correlação com a resposta vascular humana (Schwartz et al, Circulation. 2002; 106: 1867-1873). Os animais foram alojados e cuidados de acordo com o Guide for the Care and Use of Laboratory Animais como estabelecido pelo National Research Council.The non-atherosclerotic porcine model was chosen since this model has been used extensively for stenting and angioplasty studies resulting in a large volume of data on the vascular response properties and their correlation with the human vascular response (Schwartz et al, Circulation. 2002; 106: 1867-1873). The animals were housed and cared for according to the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals as established by the National Research Council.

Todos os animais foram pré-tratados com aspirina (325 mg) e clopidogel (75 mg) por dose oral começando pelo menos 3 dias antes da intervenção e continuando por toda a duração do estudo. Depois da indução de anestesia, a artéria femoral esquerda ou direita foi acessada usando técnicas padrão e uma bainha arterial foi introduzida e avançada dentro da artéria.All animals were pretreated with aspirin (325 mg) and clopidogel (75 mg) by oral dose starting at least 3 days before the intervention and continuing for the duration of the study. After induction of anesthesia, the left or right femoral artery was accessed using standard techniques and an arterial sheath was introduced and advanced into the artery.

A angiografia de vaso foi realizada sob guia fluoroscópica, um cateter guia de 7 Fr. foi inserido através da bainha e avançado para o local apropriado onde nitroglicerina intracoronária foi administrada. Um segmento de artéria coronária variando de 2,25 a 4,0 mm de diâmetro de lúmen médio foi escolhido e um arame guia de 0,014” (0,35 mm) inserido. A Angiografia Coronária Quantitativa (QCA) foi realizada para documentar o diâmetro de vaso de referência.Vessel angiography was performed under fluoroscopic guidance, a 7 Fr. guide catheter was inserted through the sheath and advanced to the appropriate location where intracoronary nitroglycerin was administered. A segment of the coronary artery ranging from 2.25 to 4.0 mm in diameter of the middle lumen was chosen and a 0.014 ”(0.35 mm) guide wire inserted. Quantitative Coronary Angiography (CSF) was performed to document the diameter of the reference vessel.

O stent apropriadamente dimensionado foi avançado para o sítio de desdobramento. O balão foi inflado a uma razão constante a uma pressão suficiente para se obter uma razão de balão para artéria de 1,30:1,0. A pressão foi mantida por aproximadamente 10 segundos. A angiografia foi realizada para documentar a desobstrução e diâmetro do vaso após o procedimento.The appropriately sized stent was advanced to the deployment site. The balloon was inflated at a constant rate at a pressure sufficient to obtain a balloon to artery ratio of 1.30: 1.0. The pressure was maintained for approximately 10 seconds. Angiography was performed to document the clearance and diameter of the vessel after the procedure.

A angiografía de seguimento foi realizada no ponto final designado para cada um dos animais. Cada angiograma foi qualitativamente avaliado quanto à evidência de migração de stent, estreitamento de lúmen, aposição de stent, presença de dissecação ou aneurismas, e características de fluxo. Na conclusão da angiografía de seguimento, os animais foram eutanizados.Follow-up angiography was performed at the end point designated for each of the animals. Each angiogram was qualitatively evaluated for evidence of stent migration, lumen narrowing, stent apposition, presence of dissection or aneurysms, and flow characteristics. At the conclusion of the follow-up angiography, the animals were euthanized.

Os corações foram colhidos de cada animal e as artérias coronárias foram perfusadas com 10 % de formalina tamponada de 100 a 120 mm Hg. Os corações foram imersos em formalina a 10 % tamponada. Quaisquer lesões miocárdiacas ou observações não usuais foram relatadas.The hearts were harvested from each animal and the coronary arteries were perfused with 10% buffered formalin from 100 to 120 mm Hg. The hearts were immersed in 10% buffered formalin. Any unusual myocardial lesions or observations were reported.

Os parâmetros angiográficos medidos ou calculados incluíram:Angiographic parameters measured or calculated included:

Diâmetro do lúmen médio do vaso marginal (proximal e distai) (apenas pós-stent e final)Diameter of the medial lumen of the marginal vessel (proximal and distal) (post-stent and final only)

Diâmetro de lúmen médio da região alvo (todos os angiogramas)Mean lumen diameter of the target region (all angiograms)

Diâmetro de lúmen mínimo (MLD) da região de alvo (apenas pós stent e final)Minimum lumen diameter (MLD) of the target region (post stent and end only)

Diâmetro da estenose[l - (MLD/RVD)] x 100 % onde RVD é um cálculo do diâmetro de referência na posição da obstrução (medida obtida por uma técnica de regressão linear iterativa com base em software para gerar uma intrapolação de um vaso projetado sem a lesão) (apenas o angiograma final)Stenosis diameter [l - (MLD / RVD)] x 100% where RVD is a calculation of the reference diameter at the position of the obstruction (measurement obtained by a software-based iterative linear regression technique to generate an intrapolation of a projected vessel without the lesion) (only the final angiogram)

Razão de balão para artéria [diâmetro luminal médio de balão/pré-stent]Balloon to artery ratio [medial luminal diameter of balloon / pre-stent]

Razão de stent para artéria [diâmetro luminal médio pós-stent /pré-stent]Stent to artery ratio [mean post-stent / pre-stent luminal diameter]

Razão de perda posterior [MLD final-MLD pós-stent]Posterior loss ratio [post-stent MLD-MLD]

Todos os animais sobreviveram ao ponto final designado. Não houve nenhum incidente documentado de migração de stent, mal posicionamento de stent, dissecação persistente ou evidência de aneurisma. Três pontos de dados afastados (oclusão total ou oclusão quase total) para o Stent Cypher foram excluídos. A estenose percentual média para o stent do composto AR (aprox. 10 microgramas/mm de comprimento de dose de medicamento) foi 25,7 ± 17,8 (n - 15) quando comparado com os dados reunidos do Stent Cypher a partir destes e estudos anteriores com protocolos similares que forneceram uma estenose percentual média de 20,21 ± 11,45 (n = 22) para os stents Cypher. (Figura 9).All animals survived the designated end point. There have been no documented incidents of stent migration, stent malposition, persistent dissection or evidence of aneurysm. Three remote data points (total occlusion or almost total occlusion) for the Stent Cypher were excluded. The average percentage stenosis for the AR compound stent (approx. 10 micrograms / mm of drug dose length) was 25.7 ± 17.8 (n - 15) when compared to the collected data from the Stent Cypher from these and previous studies with similar protocols that provided an average percentage stenosis of 20.21 ± 11.45 (n = 22) for Cypher stents. (Figure 9).

Os stents que eluem o composto AR neste exemplo quando implantadas no modelo porcino por 28 dias resultaram em porcentagem mais alta de estenose quando comparadas com o Stent Cypher.The stents that elute the compound AR in this example when implanted in the porcine model for 28 days resulted in a higher percentage of stenosis when compared to the Stent Cypher.

Exemplo 5: Farmacocinéticas In Vivo de Stents Que Eluem o Composto ARExample 5: In Vivo Pharmacokinetics of Stents Eluting AR Compound

A avaliação de farmacocinética do sistema de stent de composto AR do Exemplo 3 foi realizada em 6 horas, 3 dias, 7 dias, e 28 dias no modelo de artéria coronária porcina. Os procedimentos intervencionais usados foram similares ao estudo angiografico in vivo descrito no Exemplo 4 até a implantação do stent.The pharmacokinetic evaluation of the AR compound stent system of Example 3 was performed at 6 hours, 3 days, 7 days, and 28 days in the porcine coronary artery model. The interventional procedures used were similar to the in vivo angiographic study described in Example 4 until the stent was implanted.

O stent apropriadamente dimensionado foi avançado para o sítio de desdobramento. O balão foi inflado em uma taxa constante a uma pressão suficiente para se obter uma razão de balão para artéria de 1:1. A pressão foi mantida por aproximadamente 10 segundos. A angiografía foi realizada para documentar a desobstrução e diâmetro de vaso após o procedimento. Um total de 9 stents (3 por ponto de tempo) foram implantadas.The appropriately sized stent was advanced to the deployment site. The balloon was inflated at a constant rate at a pressure sufficient to obtain a balloon to artery ratio of 1: 1. The pressure was maintained for approximately 10 seconds. Angiography was performed to document the clearance and vessel diameter after the procedure. A total of 9 stents (3 per time point) were implanted.

No ponto de tempo apropriado os animais foram eutanizados e os corações excisados. O segmento com stent incluiu aproximadamente 10 mm de vaso proximal e 10 mm de distai em relação à seção com stent foi excisado. As seções proximal e distai foram separadas e armazenadas em frascos separados. O tecido circundante ao stent foi cuidadosamente removido do stent e cada um colocado em frascos separados. Todos foram depois congelados a -70° C antes de serem analisados usando a cromatografia líquida espectroscopia de massa (LCMS).At the appropriate point in time the animals were euthanized and the hearts excised. The stent segment included approximately 10 mm of proximal vessel and 10 mm distal in relation to the stent section was excised. The proximal and distal sections were separated and stored in separate bottles. The tissue surrounding the stent was carefully removed from the stent and each placed in separate bottles. All were then frozen at -70 ° C before being analyzed using liquid chromatography mass spectroscopy (LCMS).

Todos os animais sobreviveram até o ponto final designado. As concentrações de tecido médias para o composto AR e as taxas de liberação de stent são apresentadas nas Figuras 10 e 11. O stent de eluição do composto AR, neste exemplo demonstra a liberação de Composto AR do stent com mais de 40 % do medicamento liberado em 7 dias.All animals survived to the designated end point. The average tissue concentrations for the AR compound and the rates of stent release are shown in Figures 10 and 11. The elution stent of the AR compound in this example demonstrates the release of Compound AR from the stent with more than 40% of the drug released in 7 days.

Exemplo 6: Preparação de 17, 18-29, 30-bis-epóxido lactona macrocíclica (AS)Example 6: Preparation of macrocyclic 17, 18-29, 30-bis-epoxide lactone (AS)

Adicionar 0,8 ml de NaOH a 5 % em MeOH e 2 ml de H2O2 a 30 % a uma solução de 1 grama de Rapamicina em 40 ml de metanol. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. Se TLC indicou que alguma rapamicina foi ainda não reagida, mais mistura de 0,8 ml de NaOH a 5 % em MeOH e 2 ml de H2O2 a30 % foi adicionada à solução de reação. A agitação continuou na temperatura ambiente até que a TLC indicasse que a reação foi completada. A solução foi extraída com diclorometano e salmoura 3 vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura e água, secadas em MgSO4 anidro, filtrado o MgSO4 e a solução foi evaporada para deixar um produto bruto. Este produto bruto foi purificado ainda usando placa de TLC e dando 0,40 g (40 % de rendimento) de pó amarelo claro. As mudanças principais de ’H RMN (CDCI3) (mistura —4:1 de confôrmeros, apenas sinais do confôrmero principal listada) comparadas com a rapamicina δ (ppm) 1,75 (s, 1H), 1,98 (s, 1H), 6,71 (ddd, 5H, J1 = 16 Hz, J2 = 8 Hz, J3 = 2,8 Hz). ’3C DEPT 135 RMN (CDC13) (mistura ~4:1 de confôrmeros, apenas os sinais de confôrmero principal listada) δ (ppm) 152, 140, 133, 128, 127, 126, 84, 83, 76, 74, 67, 59, 56, 44, 43, 41, 40, 36, 35, 34, 33, 31, 29, 28, 22, 21, 20, 17, 16, 15, 13. Espectros de Massa m/z = 962 com Rapamicina m/z = 930.Add 0.8 ml of 5% NaOH in MeOH and 2 ml of 30% H 2 O 2 to a solution of 1 gram of Rapamycin in 40 ml of methanol. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. If TLC indicated that some rapamycin was not yet reacted, more mixture of 0.8 ml of 5% NaOH in MeOH and 2 ml of H 2 O 2 at 30% was added to the reaction solution. Stirring was continued at room temperature until TLC indicated that the reaction was complete. The solution was extracted with dichloromethane and brine 3 times. The organic layers were combined and washed with brine and water, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered over MgSO 4 and the solution was evaporated to leave a crude product. This crude product was further purified using a TLC plate and giving 0.40 g (40% yield) of light yellow powder. The main changes of 'H NMR (CDCI3) (—4: 1 mixture of conformers, only signs of the main conformer listed) compared to δ rapamycin (ppm) 1.75 (s, 1H), 1.98 (s, 1H ), 6.71 (ddd, 5H, J1 = 16 Hz, J2 = 8 Hz, J3 = 2.8 Hz). ' 3 C DEPT 135 NMR (CDC1 3 ) (~ 4: 1 mix of conformers, only the major conformer signals listed) δ (ppm) 152, 140, 133, 128, 127, 126, 84, 83, 76, 74 , 67, 59, 56, 44, 43, 41, 40, 36, 35, 34, 33, 31, 29, 28, 22, 21, 20, 17, 16, 15, 13. Mass Spectra m / z = 962 with Rapamycin m / z = 930.

Exemplo 7: Atividade Biológica de 17, 18-29, 30-bis-epóxido lactona macrocíclica (AS)Example 7: Biological Activity of macrocyclic 17, 18-29, 30-bis-epoxide lactone (AS)

A potência da 17, 18-29, 30-bis-epóxido lactona macrocíclica foi demonstrada pelo teste de célula de músculo liso humano in vitro. As quantidades de timidina incorporadas para as amostras de 17, 18-29, 30-bis-epóxido lactona macrocíclica de concentrações variáveis (0,005, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, e 1 μΜ) e de Composto AR de concentrações variáveis (0,0005, 0,001, 0,01, e 0,1 μΜ) foram medidas depois da exposição por 8 horas. A IC5o de 17, 18-29, 30-bis-epóxido lactona macrocíclica e Composto AR foi de aproximadamente 0,1 e 0,005 μΜ, respectivamente, depois as células de músculo liso foram expostas à 17, 18-29, 30-bis-epóxido lactona macrocíclica e Composto AR por 8 horas (Figura 13). A IC50 de 17, 18-29, 30-bis-epóxido lactona macrocíclica foi de aproximadamente 20 vezes mais alta do que aquela do Composto AR.The potency of the macrocyclic 17, 18-29, 30-bis-epoxide lactone was demonstrated by the human smooth muscle cell test in vitro. The amounts of thymidine incorporated for the samples of 17, 18-29, 30-bis-epoxide macrocyclic lactone of varying concentrations (0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, and 1 μΜ) and AR compound of varying concentrations (0.0005, 0.001, 0.01, and 0.1 μΜ) were measured after exposure for 8 hours. The IC 5 o of 17, 18-29, 30-bis-epoxide macrocyclic lactone and Compound AR was approximately 0.1 and 0.005 μΜ, respectively, after smooth muscle cells were exposed to 17, 18-29, 30- macrocyclic bis-epoxide lactone and Compound AR for 8 hours (Figure 13). The IC50 of 17, 18-29, 30-bis-epoxide macrocyclic lactone was approximately 20 times higher than that of Compound AR.

Exemplo 8: Preparação de 17, 18-19, 20-21, 22-tris-epóxido lactona macrocíclica (AY)Example 8: Preparation of macrocyclic 17, 18-19, 20-21, 22-tris-epoxide lactone (AY)

Ácido m-cloro-peroxibenzóico 0,93 g (3,22 mmoles) foi adicionado a uma solução de 0,50 g (0,5371 mmol) de rapamicina em 10 ml de CHCI3 na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. Se a TLC indicou que alguma rapamicina foi ainda não reagida, mais ácido m-cloroperoxibenzóico 0,50 g e 5 ml de CHC13 foram adicionados. A agitação foi continuada na temperatura ambiente até que nenhuma Rapamicina fosse indicada pela TLC. Depois da conclusão da reação, a solução foi diluída com diclorometano, tratada com sulfito de sódio aquoso até que as lavagens dessem um teste negativo com papel de amido-iodo. Isto garante que todo o excesso de perácido foi destruído e a camada aquosa foi extraída com várias porções de CH2C12. Depois a camada orgânica foi lavada com duas porções de 20 ml de bicarbonato de sódio a 5 % para remover 0 ácido benzóico. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secados com MgSC>4 anidro, filtrados e evaporados para deixar um sólido branco bruto 0,46 g. O produto bruto foi purificado ainda usando placa de TLC. MS m/z 978 com Rapamicina m/z 930.M-Chloro-peroxybenzoic acid 0.93 g (3.22 mmol) was added to a solution of 0.50 g (0.5371 mmol) of rapamycin in 10 ml of CHCl3 at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. If TLC indicated that some rapamycin was not yet reacted, more 0.50 m-chloroperoxybenzoic acid and 5 ml of CHCl 3 were added. Stirring was continued at room temperature until no Rapamycin was indicated by TLC. After completion of the reaction, the solution was diluted with dichloromethane, treated with aqueous sodium sulfite until the washes gave a negative test with starch-iodine paper. This ensures that all excess peracid has been destroyed and the aqueous layer has been extracted with several portions of CH 2 C 1 2 . Then the organic layer was washed with two 20 ml portions of 5% sodium bicarbonate to remove benzoic acid. The combined organic extracts were washed with water, dried with anhydrous MgSC> 4, filtered and evaporated to leave a 0.46 g crude white solid. The crude product was further purified using a TLC plate. MS m / z 978 with Rapamycin m / z 930.

Exemplo 9: Inibição de Citocina pela Lactona Macrocíclica:Example 9: Cytokine Inhibition by Macrocyclic Lactone:

Em estudos de cultura de célula, os macrófagos foram ativados para secretar citocinas tais como 11-6, MMP-9, MCP-1 e IL-10 pelo tratamento das células com lipopolissacarídeo (LPS) de E. coli. A inibição destas citocinas no tratamento dos macrófagos ativados com Composto AR e rapamicina com concentração de 10 nM foi testada usando o ensaio de ELISA. A inibição de citocinas que induzem pró-inflamatórias e proliferação e migração celulares na exposição à lactona macrocíclica é apresentada na Figura 12(a). A inibição da citocina anti-inflamatória IL-10 na exposição ao Composto AR de lactona macrocíclica e Sirolimus são apresentadas na Figura 12(b).In cell culture studies, macrophages were activated to secrete cytokines such as 11-6, MMP-9, MCP-1 and IL-10 by treating the cells with E. coli lipopolysaccharide (LPS). The inhibition of these cytokines in the treatment of activated macrophages with Compound AR and rapamycin with a concentration of 10 nM was tested using the ELISA assay. The inhibition of cytokines that induce pro-inflammatory and cell proliferation and migration on exposure to macrocyclic lactone is shown in Figure 12 (a). The inhibition of the anti-inflammatory cytokine IL-10 on exposure to Compound AR of macrocyclic lactone and Sirolimus are shown in Figure 12 (b).

Os níveis de MMP-9 no 1°, 3° e 7o dia depois da implantação do stent foram positivamente correlacionados com o índice de perda posterior 6 meses depois da implantação do stent (Elevated matrix metalloproteinase expression after stent implantation is associated with restenosis. Int J Cardiol. 2006; 112(1):85-90).MMP-9 levels at 1, 3 and 7 days after stent implantation were positively correlated with the loss rate after 6 months thereafter deployment of the stent (Elevated matrix metalloproteinase expression after stent implantation is associated with restenosis. Int J Cardiol. 2006; 112 (1): 85-90).

O Composto AR e Sirolimus não mostraram inibição significante da liberação de IL-6. O Composto AR significantemente reduziu a produção tanto da citocina MMP-9 quanto da MCP-1 quando comparada ao Sirolimus que aumentou a produção de MMP-9 e não impacta a produção de MCP-1.Compound AR and Sirolimus showed no significant inhibition of IL-6 release. Compound AR significantly reduced the production of both the cytokine MMP-9 and MCP-1 when compared to Sirolimus which increased the production of MMP-9 and did not impact the production of MCP-1.

O Composto AR e Sirolimus não mostram nenhuma diferença na inibição da liberação de IL-6. Por outro lado, o Composto AR reduziu a produção de citocina MMP-9 enquanto Sirolimus aumentou a produção de MMP-9. O Composto AR reduziu a produção de citocina MCP-1 quando comparada com Sirolimus que não impacta a produção de MCP-1. OCompound AR and Sirolimus show no difference in inhibiting IL-6 release. On the other hand, Compound AR reduced the production of cytokine MMP-9 while Sirolimus increased the production of MMP-9. Compound AR reduced the production of cytokine MCP-1 when compared to Sirolimus which does not impact the production of MCP-1. O

Composto AR e Sirolimus ambos inibem a produção de citocina anti-inflamatória IL-10.Compound AR and Sirolimus both inhibit the production of anti-inflammatory cytokine IL-10.

Os compostos reivindicados na presente invenção, tais como o Composto AR podem fornecer melhor resposta terapêutica com níveis superiores de efeito antiinflamatório (tal como maior inibição da citocina pró-inflamatória MCP-1) e níveis superiores de efeito anti-proliferativo de célula e anti-migratório de célula (tal como maior inibição da citocina pró-proliferativa e de migração MMP-9).The compounds claimed in the present invention, such as Compound AR, can provide a better therapeutic response with higher levels of anti-inflammatory effect (such as increased inhibition of the pro-inflammatory cytokine MCP-1) and higher levels of anti-proliferative effect of cell and anti- cell migration (such as increased inhibition of the pro-proliferative cytokine and MMP-9 migration).

Exemplo 10: Teste de Composto AR eluindo Stents em Teste Clínico Humano:Example 10: Compound AR Test eluting Stents in Human Clinical Testing:

O teste clínico do stent revestido com o composto AR foi conduzido em 15 indivíduos humanos. A segurança do stent revestido com o Composto AR foi avaliada clinicamente através da avaliação de eventos cardíacos adversos principais definidos como: morte, infartação do miocárdio (ambos onda Q e não onda Q), e revascularização de lesão alvo. A eficácia foi avaliada através de resultados angiográficos e de ultra-som intravascular (IVUS) em 4 meses. O ponto final primário do estudo foi a perda de lúmen posterior em stent angiográfico. Os pontos finais secundários foram Eventos Cardíacos Adversos Principais (MACE) e avaliação angiográfica e IVUS adicionais. O estudo clínico foi aprovado pelo Comitê de Ética local e todos os indivíduos assinaram um consentimento informado aprovado pelo Comitê de Ética antes da entrada no estudo clínico.Clinical testing of the AR-coated stent was conducted on 15 human subjects. The safety of the Compound AR-coated stent was clinically assessed by assessing major adverse cardiac events defined as: death, myocardial infarction (both Q wave and non-Q wave), and target lesion revascularization. Efficacy was assessed using angiographic results and intravascular ultrasound (IVUS) at 4 months. The primary end point of the study was the loss of posterior lumen in an angiographic stent. The secondary end points were Major Adverse Cardiac Events (MACE) and additional angiographic assessment and IVUS. The clinical study was approved by the local Ethics Committee and all individuals signed an informed consent approved by the Ethics Committee before entering the clinical study.

Todos os indivíduos foram pré-tratados com aspirina e ticlopidina (500 mg) por via oral começando pelo menos 1 dia antes ou no dia do procedimento de indexação. A aspirina (> 100 mg/dia e Clopidogrel (75 mg/dia) foram continuados por pelo menos seis meses. De acordo com a prática percutânea padrão hospitalar, as artérias femorais esquerda e direita foram acessadas usando técnicas padrão e uma bainha arterial foi introduzida e avançada dentro da artéria.All subjects were pretreated with aspirin and ticlopidine (500 mg) orally starting at least 1 day before or on the day of the indexing procedure. Aspirin (> 100 mg / day and Clopidogrel (75 mg / day) were continued for at least six months. In accordance with standard hospital percutaneous practice, the left and right femoral arteries were accessed using standard techniques and an arterial sheath was introduced and advanced within the artery.

O procedimento de indexação da angiografia de vaso foi realizado sob guia fluoroscópica, um cateter guia de 6 ou 7 Fr. foi inserido através da bainha e avançado até o local apropriado; nitroglicerina intracoronária foi administrada. Um segmento de artéria coronária variando de 3,0 mm a 3,5 mm de diâmetro de lúmen médio foi escolhido e um arame guia de 0,014” inserido. A Angiografia Coronária Quantitativa (QCA) foi realizada para documentar o diâmetro do vaso de referência. A pré-dilatação da lesão foi realizada antes da implantação do stent usando técnica padrão.The indexing procedure for vessel angiography was performed under fluoroscopic guidance, a 6 or 7 Fr. guide catheter was inserted through the sheath and advanced to the appropriate location; intracoronary nitroglycerin was administered. A segment of the coronary artery ranging from 3.0 mm to 3.5 mm in diameter of the middle lumen was chosen and a 0.014 ”guide wire inserted. Quantitative Coronary Angiography (CSF) was performed to document the diameter of the reference vessel. Pre-dilation of the lesion was performed before stent implantation using the standard technique.

A seguir da pré-dilatação, o stent apropriadamente dimensionada (3,0 x 18 mm ou 3,5 x 18 mm) foi avançada para o sítio de desdobramento. O balão foi inflado a uma razão constante até uma pressão para desdobrar totalmente o stent. A pressão foi mantida por aproximadamente 30 segundos. A pós dilatação do stent pôde ser realizada como necessário para garantir boa aposição do stent à parede do vaso. A formação de imagem de ultra-som angiográfica e intravascular (IVUS) foi realizada e registrada.Following predilation, the appropriately sized stent (3.0 x 18 mm or 3.5 x 18 mm) was advanced to the deployment site. The balloon was inflated at a constant rate to a pressure to fully deploy the stent. The pressure was maintained for approximately 30 seconds. Post-dilation of the stent could be performed as necessary to ensure good stent apposition to the vessel wall. Angiographic and intravascular ultrasound (IVUS) imaging was performed and recorded.

A angiografia e IVUS de seguimento foi realizada no ponto final designado de 4 meses para cada indivíduo. Cada angiograma foi qualitativamente avaliado quanto a evidência de estreitamento de lúmen, aposição de stent, e características de fluxo.Follow-up angiography and IVUS was performed at the designated end point of 4 months for each individual. Each angiogram was qualitatively evaluated for evidence of narrowing of the lumen, stenting, and flow characteristics.

Os parâmetros angiográficos e IVUS medidos ou calculados incluíram:Angiographic and IVUS parameters measured or calculated included:

Diâmetro do lúmen médio do vaso marginal (proximal e distai) (apenas pós-stent e final)Diameter of the medial lumen of the marginal vessel (proximal and distal) (post-stent and final only)

Diâmetro de lúmen médio da região alvo (todos os angiogramas)Mean lumen diameter of the target region (all angiograms)

Diâmetro de lúmen mínimo (MLD) da região de alvo (apenas pós-stent e final)Minimum lumen diameter (MLD) of the target region (post-stent and end only)

Diâmetro da estenosefl - (MLDZRVD)j x 100 % onde RVD é um cálculo do diâmetro de referência na posição da obstrução (medida obtida por uma técnica de regressão linear iterativa com base em software para gerar uma intrapolação de um vaso projetado sem a lesão) (apenas o angiograma final)Diameter of stenosefl - (MLDZRVD) jx 100% where RVD is a calculation of the reference diameter at the position of the obstruction (measurement obtained by a software-based iterative linear regression technique to generate an intrapolation of a projected vessel without the injury) ( only the final angiogram)

Perda de lúmen posterior em stent [MLD final-MLD pós-stent]Loss of posterior lumen on stent [Final MLD-post-stent MLD]

Volume da neoíntima percentual em stent como avaliado pelo IVUSPercentage neointimal volume in stent as assessed by IVUS

Todos os indivíduos passaram por 4 meses de seguimento clínico e angiográfico. Nenhum dos indivíduos experienciaram qualquer um dos eventos cardíacos adversos principais durante o período de seguimento. Os resultados angiográficos demonstraram que o ponto final primário de perda de lúmen posterior em stent angiográfico foi de 0,16 ± 0,32 mm. A análise de IVUS foi conduzida em 13 dos 15 indivíduos e os resultados demonstraram volume da neoíntima percentual em stent de 3,7 ± 2,7 %.All individuals underwent 4 months of clinical and angiographic follow-up. None of the subjects experienced any of the major adverse cardiac events during the follow-up period. The angiographic results demonstrated that the primary end point of posterior lumen loss in an angiographic stent was 0.16 ± 0.32 mm. The analysis of IVUS was carried out in 13 of the 15 individuals and the results showed a volume of the neointimal percentage in stent of 3.7 ± 2.7%.

Como uma comparação, o stent de Cypher foi testado em um estudo piloto e demonstrou segurança clínica similar sem nenhum dos eventos clínicos e resultados angiográficos em 4 meses de perda de lúmen posterior em stent para o grupo de liberação lenta (a formulação comercialmente disponível corrente) de 0,09 ± 0,3 mm e volume de neoíntima percentual em stent pelo IVXJS ser de 0,3 ± 0,6 % (Sousa, JE, Circulation 2001; 103; 192-195).As a comparison, the Cypher stent was tested in a pilot study and demonstrated similar clinical safety without any of the clinical events and angiographic results in 4 months of posterior lumen loss in the stent for the slow-release group (the current commercially available formulation) 0.09 ± 0.3 mm and the volume of neointimal percentage in stent by IVXJS is 0.3 ± 0.6% (Sousa, JE, Circulation 2001; 103; 192-195).

Exemplo 11: Preparação de 31-hidroxila, 44-hidroxila (Composto BG) e 47hidroxila (Composto BJ) lactona macrocíclicasExample 11: Preparation of macrocyclic 31-hydroxyl, 44-hydroxyl (Compound BG) and 47 hydroxyl (Compound BJ) lactone

A lactona macrocíclica rapamicina (lg, 1,1 mmol) em 100 ml de etanol absoluto foi adicionada ao dióxido de selênio (122 mg, 1,10 mmol) em solução de etanol absoluto (50 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente até que a análise de TLC mostrou o desaparecimento da rapamicina (cerca de 15 horas). A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dividido entre éter e água e extraída com éter 3 x 80 ml. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. Os produtos puros individuais finais de 31-hidroxila, 44hidroxila, 47-hidroxila lactona macrocíclica foram obtidos pela HPLC preparada.The macrocyclic lactone rapamycin (lg, 1.1 mmol) in 100 ml of absolute ethanol was added to selenium dioxide (122 mg, 1.10 mmol) in absolute ethanol solution (50 ml). The mixture was stirred at room temperature until TLC analysis showed the disappearance of rapamycin (about 15 hours). The reaction mixture was concentrated and the residue was partitioned between ether and water and extracted with ether 3 x 80 ml. The organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The final individual pure products of 31-hydroxyl, 44hydroxyl, 47-hydroxyl macrocyclic lactone were obtained by the prepared HPLC.

As mudanças de espectros caracterizadas comparadas com lactona macrocíclica rapamicina são mostradas como segue:The characterized spectrum changes compared with macrocyclic lactone rapamycin are shown as follows:

Nome da amostra Sample name 31-hidroxila lactona macrocíclica Macrocyclic 31-hydroxyl lactone 44-hidroxila lactona macrocíclica (composto BG) 44-hydroxyl macrocyclic lactone (compound BG) 47-hidroxila lactona macrocíclica (composto BJ) 47-hydroxyl macrocyclic lactone (compound BJ) Massa M/Z [M+H] Mass M / Z [M + H] 929 929 929 929 929 929 ‘hrmn (1:1 THF-dg/D2O)'hrmn (1: 1 THF-d g / D 2 O) Perda dos picos de 0,87, 3,21, 3,27 ppm; Ganho do pico de 1,38 ppm Loss of peaks of 0.87, 3.21, 3.27 ppm; Peak gain of 1.38 ppm Perda do pico único de 1,58 ppm; Ganho do pico de 4,07 ppm Single peak loss of 1.58 ppm; Peak gain of 4.07 ppm Perda do pico único de 1,72 ppm; Ganho do pico de 4,07 ppm Single peak loss of 1.72 ppm; Peak gain of 4.07 ppm

Exemplo 12: Preparação de 43-hidroxila (Composto BF), 47-hidroxila (Composto BJ) lactona macrocíclicaExample 12: Preparation of macrocyclic 43-hydroxyl (Compound BF), 47-hydroxyl (Compound BJ)

Uma solução de 1 grama de lactona macrocíclica rapamicina (1,1 mmol) foi dissolvida em 100 ml de acetonitrila. 0,3 grama de Sulfato Ferroso heptaidratado (1,1 mmol) foi adicionado à solução com agitação e purgando com nitrogênio por 20 a 30 minutos. A mistura foi depois esfriada de -16° C a -18° C com banho de gelo. Uma solução de 1 ml de H2O2 a 30 % em 10 ml de acetonitrila foi depois lentamente adicionada à mistura acima em 30 min com agitação e purga de nitrogênio. Depois da adição completa de peróxido de hidrogênio, a agitação e a purga com nitrogênio continuaram até que a análise de TLC mostrou o desaparecimento da rapamicina. A solução foi extraída com diclorometano e salmoura 3 vezes. A camada orgânica foi combinada e lavada com salmoura e água, secada em MgSO4 anidro, filtrado o MgSO4 e a solução foi evaporada para deixar um produto bruto. Os produtos puros 43-hidroxila, 47-hidroxila lactona macrocíclica foram obtidos pela HPLC preparada.A solution of 1 gram of macrocyclic lactone rapamycin (1.1 mmol) was dissolved in 100 ml of acetonitrile. 0.3 gram of ferrous sulfate heptahydrate (1.1 mmol) was added to the solution with stirring and purging with nitrogen for 20 to 30 minutes. The mixture was then cooled to -16 ° C to -18 ° C with an ice bath. A solution of 1 ml of 30% H 2 O 2 in 10 ml of acetonitrile was then slowly added to the above mixture in 30 min with stirring and purging nitrogen. After the complete addition of hydrogen peroxide, the stirring and purging with nitrogen continued until TLC analysis showed the disappearance of rapamycin. The solution was extracted with dichloromethane and brine 3 times. The organic layer was combined and washed with brine and water, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered over MgSO 4 and the solution was evaporated to leave a crude product. The pure 43-hydroxyl, 47-hydroxyl macrocyclic lactone products were obtained by the prepared HPLC.

As mudanças de espectros caracterizadas comparadas com lactona macrocíclica rapamicina são mostradas como segue:The characterized spectrum changes compared with macrocyclic lactone rapamycin are shown as follows:

Nome da amostra Sample name 43-hidroxila lactona macrocíclica (composto BF) 43-hydroxyl lactone macrocyclic (compound BF) 47-hidroxila lactona macrocíclica (composto BJ) 47-hydroxyl macrocyclic lactone (compound BJ) Massa M/Z [M+H] Mass M / Z [M + H] 929 929 929 929 *HRMN, (1:1 THF-d8/D2O)* HRMN, (1: 1 THF-d 8 / D 2 O) Perda do pico de 0,74 ppm; Ganho dos picos de 3,49, 3,24 ppm Peak loss of 0.74 ppm; Peak gain of 3.49, 3.24 ppm Perda do pico único de 1,72 ppm; Ganho do pico de 4,07 ppm Single peak loss of 1.72 ppm; Peak gain of 4.07 ppm

Embora a invenção precedente tenha sido descrita em alguns detalhes por via de ilustração e exemplo para os propósitos de clareza de entendimento, uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que certas mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das 5 reivindicações anexas. Além disso, cada referência aqui fornecida é incorporada por referência em sua totalidade no mesmo grau como se cada referência fosse individualmente incorporada por referência.Although the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example for the purposes of clarity of understanding, a person of skill in the art will appreciate that certain changes and modifications may be practiced within the scope of the 5 appended claims. In addition, each reference provided herein is incorporated by reference in its entirety to the same degree as if each reference were individually incorporated by reference.

Claims (51)

REIVINDICAÇÕES 1. Método para tratar uma condição ou doença oftálmica, caracterizado pelo fato de ser pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um em que1. Method for treating an ophthalmic condition or disease, characterized by the fact that by administering it to an individual in need of it, a therapeutically effective amount of one in which R1, R2, R3, R5, R6, R8, Μ1, Μ2, Μ3, Μ4, Μ5, M6 e M7 são cada um independentemente um membro selecionado do grupo que consiste de H, alquila C].6, OH e hidroxialquila C|.6;R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 8 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , Μ 4 , Μ 5 , M 6 and M 7 are each independently a selected member of the group consisting of H, C alkyl]. 6 , OH and hydroxyalkyl C |. 6 ; R4, R7 e R9 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de alcóxi Ci.6 e OH;R 4 , R 7 and R 9 are each independently selected from the group consisting of C 6 alkoxy and OH; R10 é um membro selecionado do grupo que consiste de H,R 10 is a selected member of the group consisting of H, -OH, -OP(O)Me2,-OH, -OP (O) Me 2 , HU UHU U V , -O-(CH2)n-OH eV, -O- (CH 2 ) n -OH and -O-(CH2)m-O-(CH2)o-CH3, em que os subscritos nem são cada um independentemente de 2 a 8 e o subscrito o é de 1 a 6;-O- (CH 2 ) m -O- (CH 2 ) o-CH3, where the subscribers are not each independently from 2 to 8 and the subscript is from 1 to 6; cada um de L1 e L4 são independentemente selecionados do grupo que consiste de:each of L 1 and L 4 are independently selected from the group consisting of: oO Me e MB Me and M B 8 · em que cada M é independentemente um membro selecionado do grupo que consiste de alquila C]_6, OH e hidroxialquila C|.6;8 · in which each M is independently a member selected from the group consisting of C 1 _ 6 alkyl, OH and C 1 hydroxyalkyl. 6 ; cada um de L e L são independentemente selecionados do grupo que consiste de:each of L and L are independently selected from the group consisting of: com a condição de que quando R1, R6, R8, M6 e M7 são Me,with the proviso that when R 1 , R 6 , R 8 , M 6 and M 7 are Me, R3, R5, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são H, R4, R7 e R9 são OMe, R10 e M8 são OH,R 3 , R 5 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are H, R 4 , R 7 and R 9 are OMe, R 10 and M 8 are OH, L2 e L3 são -CH=CH-, e L1 e L4 são é outro que não OH;L 2 and L 3 are -CH = CH-, and L 1 and L 4 are other than OH; com a condição de que quando R1, R6, R8, M6 e M7 são Me,with the proviso that when R 1 , R 6 , R 8 , M 6 and M 7 are Me, R2, R3, R5, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são H, R4 e R7 são OMe, R10 e M8 são OH,R 2 , R 3 , R 5 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are H, R 4 and R 7 are OMe, R 10 and M 8 are OH, L2 e L3 são -CH=CH-, e L1 e L4 são Me , R9 é outro que não OH;L 2 and L 3 are -CH = CH-, and L 1 and L 4 are Me, R 9 is other than OH; com a condição de que quando R1, R6, R8, M6 e M7 são Me, R2, R3, R5, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são H, R4, R7 e R9 são OMe, M8 é OH, L2 e L3 são -CH=CH-, e L1 e L4 são ^Me^, R10 é outro que não OH, -OP(O)Me2, H°Me^Y°^ n^N'with the proviso that when R 1 , R 6 , R 8 , M 6 and M 7 are Me, R 2 , R 3 , R 5 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are H, R 4 , R 7 and R 9 are OMe, M 8 is OH, L 2 and L 3 are -CH = CH-, and L 1 and L 4 are ^ Me ^, R 10 is other than OH, -OP (O ) Me 2 , H ° Me ^ Y ° ^ n ^ N ' HC< O , nU_, -O-(CH2)n-OH e -O-(CH2)m-O-(CH2)o-CH3;HC <O, nU _ , -O- (CH 2 ) n -OH and -O- (CH 2 ) m -O- (CH 2 ) o -CH 3 ; em que o composto é administrado ao indivíduo em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável; e sais, hidratos, isômeros, metabólitos, N-óxidos e pró-drogas do mesmo, tratando deste modo a condição ou doença oftálmica.wherein the compound is administered to the individual in combination with a pharmaceutically acceptable excipient; and salts, hydrates, isomers, metabolites, N-oxides and prodrugs thereof, thereby treating the ophthalmic condition or disease. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a condição ou doença oftálmica é um membro selecionado do grupo que consiste de distúrbios da pálpebra, distúrbios do sistema lacrimal e órbita, bloqueio do duto lacrimal, distúrbios da conjuntiva, distúrbios da esclera, córnea, íris e corpo ciliar, distúrbios da lente, distúrbios da coróide e retina, Degeneração Macular Relacionada com a Idade (AMD), Edema Macular Diabético (DME), glaucoma, distúrbios do corpo vítreo e globo, distúrbios do nervo óptico e caminhos visuais, distúrbios dos músculos oculares, movimento binocular, acomodação e refração, distúrbios visuais e cegueira.2. Method according to claim 1, characterized by the fact that the ophthalmic condition or disease is a member selected from the group consisting of disorders of the eyelid, disorders of the lacrimal system and orbit, blockage of the tear duct, disorders of the conjunctiva, disorders sclera, cornea, iris and ciliary body, lens disorders, choroid and retinal disorders, Age-Related Macular Degeneration (AMD), Diabetic Macular Edema (DME), glaucoma, vitreous and globe disorders, optic nerve disorders and visual pathways, eye muscle disorders, binocular movement, accommodation and refraction, visual disturbances and blindness. 3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método para tratar é selecionado do grupo que consiste de inibir a proliferação celular, prevenir a inflamação, prevenir a neovascularização, proteger o sistema neurovascular, e prevenir a resposta imune depois do transplante.3. Method according to claim 1, characterized in that the method to treat is selected from the group consisting of inhibiting cell proliferation, preventing inflammation, preventing neovascularization, protecting the neurovascular system, and preventing the immune response afterwards transplant. 4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado via um implante, uma injeção ou uma gota ocular.4. Method according to claim 1, characterized by the fact that the compound is administered via an implant, an injection or an eye drop. 5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a administração é ao corpo ocular do olho, ao corpo intraocular do olho ou ao corpo intravítreo do olho.Method according to claim 4, characterized in that the administration is to the ocular body of the eye, the intraocular body of the eye or the intravitreal body of the eye. 6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Μ1, Μ2, M3, Μ4, Μ5, M6 e M7 é OH.6. Method according to claim 1, characterized by the fact that at least one of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , Μ 1 , Μ 2 , M 3 , Μ 4 , Μ 5 , M 6 and M 7 is OH. 7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R4 é OH.Method according to claim 6, characterized by the fact that R 4 is OH. 8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que8. Method according to claim 7, characterized by the fact that 16 816 8 R,R eR são cada um metila;R, R and R are each methyl; R2, R3 e R5 são cada um H;R 2 , R 3 and R 5 are each H; R4 e R10 são cada um OH;R 4 and R 10 are each OH; 7 97 9 ReR' são cada um OMe;ReR 'are each OMe; Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são cada um H; M6 e M7 são cada um metila;Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are each H; M 6 and M 7 are each methyl; L1 e L4 são cada um Me ; eL 1 and L 4 are each Me; and L2 e L3 são cada um^Ã^L 2 and L 3 are each ^ Ã ^ 9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é co-administrado com pelo menos um agente terapêutico.9. Method according to claim 1, characterized in that the compound is co-administered with at least one therapeutic agent. 10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é um membro selecionado do grupo que consiste de um agente antiplaqueta, antitrombótico, antiinflamatório, antiangiogênico, antiproliferativo, imunossupressor e anticâncer.10. Method according to claim 9, characterized by the fact that the therapeutic agent is a selected member of the group consisting of an antiplatelet, antithrombotic, anti-inflammatory, anti-angiogenic, antiproliferative, immunosuppressive and anticancer agent. 11. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é um membro selecionado do grupo que consiste de lucentis, avastina, macugan, volociximab, olopatadina, midriatcs, dexametasona, pilocarpina, tropicamida, quinolona, galentamina, fluocinolona acetonida, triancinolona acetonida, atropina, sulfato de atropina, cloridreto de atropina, metilbrometo de atropina, metilnitrato de atropina, atropina hiperdúrica, atropina N-óxido, fenilefrina, cloridreto de fenilefrina, hidroxianfetamina, bromidreto de hidroxianfetamina, cloridreto de hidroxianfetamina, iodeto de hidroxianfetamina, ciclopentolato, cloridreto de ciclopentolato, homatropina, bromidreto de homatropina, cloridreto de homatropina, metilbrometo de homatropina, escopolamina, bromidreto de escopolamina, cloridreto de escopolamina, metilbrometo de escopolamina, metilnitrato de escopolamina, escopolamina N-óxido, tropicamida, bromidreto de tropicamida, cloridreto de tropicamida, pilocarpina, isopilocarpina, fisostigmina, cloreto de estearil amônio e cloreto de benzil amônio.11. Method according to claim 9, characterized in that the therapeutic agent is a member selected from the group consisting of lucentis, avastin, macugan, volociximab, olopatadine, midriatcs, dexamethasone, pilocarpine, tropicamide, quinolone, galentamine, fluocinolone acetonide, triamcinolone acetonide, atropine, atropine sulfate, atropine hydrochloride, atropine methylbromide, atropine methylnitrate, hyperduric atropine, atropine N-oxide, phenylephrine, phenylephrine hydrochloride, hydroxyanhydride, hydroxyhydramine, hydroxyhydride , cyclopentolate, cyclopentolate hydrochloride, homatropin, homatropin hydrochloride, homatropin hydrochloride, homatropin methylbromide, scopolamine, scopolamine hydrobromide, scopolamine hydrobromide, scopolamine methylnitrate, scopolamine tropolamine, scopolamine, scopolamine, scopolamine, scopolamine tropicamide hydrochloride, pilocarpine, i sopilocarpine, physostigmine, stearyl ammonium chloride and benzyl ammonium chloride. 12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é um elemento selecionado do grupo consistindo de um polímero, um solvente, um antioxidante, um aglutinante, uma carga, um desintegrante, um lubrificante, um revestimento, um adoçante, um flavorizante, um estabilizante, um corante, um metal, uma cerâmica e um semi-metal.Method according to claim 1, characterized in that the pharmaceutically acceptable excipient is an element selected from the group consisting of a polymer, a solvent, an antioxidant, a binder, a filler, a disintegrant, a lubricant, a coating , a sweetener, a flavoring, a stabilizer, a dye, a metal, a ceramic and a semi-metal. 13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende um polímero.Method according to claim 12, characterized in that the pharmaceutically acceptable excipient comprises a polymer. 14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o polímero é selecionado do grupo consistindo de poliuretano, polietileno imina, copolímero de etileno álcool vinílico, silicona, C-flex, náilons, poliamida, poliimida, politetrafluoroetileno (PTFE), parileno, parilast, copolímeros de poli(metacrilato), poli(cloreto de vinila), poli(dimetil siloxano), poli(etileno acetato de vinila), policarbonato, géis de poliacrilamida, poli(metacrilato de metila), poli(metacrilato de n-butila), poli (metacrilato de butila) ou misturados com poli(etileno acetato de vinila), poli(metacrilato de metila), poli (metacrilato de 2-hidróxi etila), poli(metacrilatos etileno glicol), poli(carbonato de etileno), poli L lactídeo-glicolídeo, copolímero de poli L lactídeo-carbonato de trimetileno e Poli L-lactídeo.14. Method according to claim 13, characterized in that the polymer is selected from the group consisting of polyurethane, polyethylene imine, ethylene vinyl alcohol copolymer, silicone, C-flex, nylon, polyamide, polyimide, polytetrafluoroethylene (PTFE) , parylene, parilast, copolymers of poly (methacrylate), poly (vinyl chloride), poly (dimethyl siloxane), poly (ethylene vinyl acetate), polycarbonate, polyacrylamide gels, poly (methyl methacrylate), poly (methacrylate) n-butyl), poly (butyl methacrylate) or mixed with poly (ethylene vinyl acetate), poly (methyl methacrylate), poly (2-hydroxy ethyl methacrylate), poly (ethylene glycol methacrylates), poly (ethyl carbonate) ethylene), poly L lactide-glycolide, copolymer of poly L lactide-trimethylene carbonate and Poly L-lactide. 15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o polímero é selecionado do grupo consistindo de poli(carbonato de etileno), poli L lactídeo-glicolídeo, e poli(metacrilato de nbutila).Method according to claim 14, characterized in that the polymer is selected from the group consisting of poly (ethylene carbonate), poly L lactide-glycolide, and poly (n-butyl methacrylate). 16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula:16. Pharmaceutical composition, characterized by the fact that it comprises a pharmaceutically acceptable excipient and a compound of the formula: em queon what R1, R2, R3, R5, R6, R8, Μ1, Μ2, Μ3, Μ4, Μ5, M6 e M7 são cada um independentemente um membro selecionado do grupo que consiste de H, alquila Ci_6, OH e hidroxialquila Cj.6;R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 8 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , Μ 4 , Μ 5 , M 6 and M 7 are each independently a selected member of the group consisting of H, C1-6 alkyl, OH and C1- hydroxyalkyl. 6 ; R4, R7 e R9 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste de alcóxi C].6 e OH;R 4 , R 7 and R 9 are each independently selected from the group consisting of C alkoxy]. 6 and OH; R10 é um membro selecionado do grupo que consiste de H,R 10 is a selected member of the group consisting of H, -OH, -OP(O)Me2,-OH, -OP (O) Me 2 , HO OHO O -O-(CH2)n-OH e-O- (CH 2 ) n -OH and -O-(CH2)m-O-(CH2)o-CH3, em que os subscritos nem são cada um independentemente de 2 a 8 e o subscrito o é de 1 a 6;-O- (CH 2 ) m -O- (CH 2 ) o -CH 3 , where the subscripts are not each independently from 2 to 8 and the subscript is from 1 to 6; cada um de L1 e L4 são independentemente selecionados do grupo que consiste de:each of L 1 and L 4 are independently selected from the group consisting of: Me e M8 Me and M 8 8 · · em que cada M é independentemente um membro selecionado do grupo que consiste de alquila C].6, OH e hidroxialquila Ci.6;8 · · where each M is independently a selected member of the group consisting of C alkyl]. 6 , OH and C 6 hydroxyalkyl; 2 3 cada um de L e L são independentemente selecionados do grupo que consiste de:2 3 each of L and L are independently selected from the group consisting of: OH \ \ e HO ;OH \ \ and HO; com a condição de que quando R1, R6, R8, M6 e M7 são Me, R3, R5, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são H, R4, R7 e R9 são OMe, R10 e M8 são OH,with the proviso that when R 1 , R 6 , R 8 , M 6 and M 7 are Me, R 3 , R 5 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are H, R 4 , R 7 and R 9 are OMe, R 10 and M 8 are OH, L2 e L3 são -CH=CH-, e L1 e L4 são Me , R2 é outro que não OH;L 2 and L 3 are -CH = CH-, and L 1 and L 4 are Me, R 2 is other than OH; 1 6 8 6 7 com a condição de que quando R , R , R , M e M são Me, R2, R3, R5, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são H, R4 e R7 são OMe, R10 e M8 são OH, L2 e L3 são -CH=CH-, e L1 e L4 são Me , R9 é outro que não OH;1 6 8 6 7 with the proviso that when R, R, R, M and M are Me, R 2 , R 3 , R 5 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are H, R 4 and R 7 are OMe, R 10 and M 8 are OH, L 2 and L 3 are -CH = CH-, and L 1 and L 4 are Me, R 9 is other than OH; com a condição de que quando R1, R6, R8, M6 e M7 são Me, R2, R3, R5, Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são H, R4, R7 e R9 são OMe, M8 é OH, L2 ewith the proviso that when R 1 , R 6 , R 8 , M 6 and M 7 are Me, R 2 , R 3 , R 5 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are H, R 4 , R 7 and R 9 are OMe, M 8 is OH, L 2 and L3 são -CH=CH-, e L1 e L4 são Me , R10 é outro que não OH, -OP(O)Me2,L 3 are -CH = CH-, and L 1 and L 4 are Me, R 10 is other than OH, -OP (O) Me 2 , HO^ O , n^N , -O-(CH2)n-OH e -O-(CH2)m-O-(CH2)0-CH3; e sais, hidratos, isômeros, metabólitos, N-óxidos e pró-drogas do mesmo.HO ^ O, n ^ N , -O- (CH 2 ) n -OH and -O- (CH 2 ) m -O- (CH 2 ) 0 -CH 3 ; and salts, hydrates, isomers, metabolites, N-oxides and prodrugs thereof. 17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto da Figura 2.17. Composition according to claim 16, characterized by the fact that the compound is a compound of Figure 2. 18. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que18. Composition according to claim 16, characterized by the fact that 16 816 8 R , R eR são cada um metila;R, R and R are each methyl; 2 3 52 3 5 R , R e R são cada um H;R, R and R are each H; R4 e R10 são cada um OH;R 4 and R 10 are each OH; R7 e R9 são cada um OMe;R 7 and R 9 are each OMe; Μ1, Μ2, Μ3, M4 e M5 são cada um H;Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , M 4 and M 5 are each H; M°eM' são cada metila;M ° eM 'are each methyl; L1 e L4 são cada um Me ; eL 1 and L 4 are each Me; and L2 e L3 são cada umL 2 and L 3 are each 19. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é um membro selecionado do grupo que consiste de um polímero, um solvente, um antioxidante, um aglutinante, uma carga, um desintegrante, um lubrificante, um revestimento, um adoçante, um flavor, um estabilizante, um corante, um metal, uma cerâmica e um semi-metal.19. Composition according to claim 16, characterized in that the pharmaceutically acceptable excipient is a member selected from the group consisting of a polymer, a solvent, an antioxidant, a binder, a filler, a disintegrant, a lubricant, a coating, a sweetener, a flavor, a stabilizer, a dye, a metal, a ceramic and a semi-metal. 20. Composição de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é um polímero.20. Composition according to claim 19, characterized in that the pharmaceutically acceptable excipient is a polymer. 21. Composição de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o polímero é selecionado do grupo que consiste de poliuretano, polietileno imina, copolímero de etileno álcool vinílico, silicona, C-flex, náilons, poliamida, poliimida, politetrafluoroetileno (PTFE), parileno, parilast, poli(metacrilato), poli(cloreto de vinila), poli(dimetil siloxano), poli(etileno acetato de vinila), policarbonato, géis de poliacrilamida, poli (metacrilato de metila), poli(metacrilato de n-butila), poli (metacrilato de butila) copolímero ou misturado com poli(etileno acetato de vinila), poli(metacrilato de metila), poli (2-hidróxi metacrilato de etila), poli(metacrilatos de etileno glicol), poli(carbonato de etileno), copolímero de poli L lactídeo-glicolídeo, copolímero de poli L lactídeo-carbonato de trimetileno e Poli L-lactídeo.21. Composition according to claim 20, characterized in that the polymer is selected from the group consisting of polyurethane, polyethylene imine, ethylene vinyl alcohol copolymer, silicone, C-flex, nylon, polyamide, polyimide, polytetrafluoroethylene (PTFE ), parylene, parilast, poly (methacrylate), poly (vinyl chloride), poly (dimethyl siloxane), poly (ethylene vinyl acetate), polycarbonate, polyacrylamide gels, poly (methyl methacrylate), poly (n methacrylate) -butyl), poly (butyl methacrylate) copolymer or mixed with poly (ethylene vinyl acetate), poly (methyl methacrylate), poly (ethyl 2-hydroxy methacrylate), poly (ethylene glycol methacrylates), poly (carbonate ethylene), poly L lactide-glycolide copolymer, poly L lactide-trimethylene carbonate copolymer and Poly L-lactide. 22. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o polímero é selecionado do grupo consistindo de poli(carbonato de etileno), copolímero de poli L lactídeo-glicolídeo, e poli(metacrilato de n-butila).22. Composition according to claim 21, characterized in that the polymer is selected from the group consisting of poly (ethylene carbonate), poly L lactide-glycolide copolymer, and poly (n-butyl methacrylate). 23. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o composto está presente em uma quantidade de pelo menos 25 % (p/p) em uma mistura do composto e do polímero.23. Composition according to claim 21, characterized in that the compound is present in an amount of at least 25% (w / w) in a mixture of the compound and the polymer. 24. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que está em uma forma de dosagem, tendo uma dose sistêmica diária do composto de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg.24. Composition according to claim 16, characterized by the fact that it is in a dosage form, having a systemic daily dose of the compound from about 0.1 mg to about 20 mg. 25. Dispositivo para o uso intracorporal, caracterizado pelo fato de que compreende:25. Device for intracorporeal use, characterized by the fact that it comprises: um implante; e pelo menos uma fonte de um composto como definido na reivindicação 16.an implant; and at least one source of a compound as defined in claim 16. 26. Dispositivo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o dispositivo é configurado para liberar o composto a um lúmen corporal ou órgão dentro de um corpo intracorpóreo para inibir a proliferação celular.26. Device according to claim 25, characterized in that the device is configured to release the compound to a body lumen or organ within an intracorporeal body to inhibit cell proliferation. 27. Dispositivo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o dispositivo é configurado para liberar o composto a um lúmen corporal ou órgão dentro de um corpo intracorpóreo para inibir a proliferação celular de músculo liso e inflamação.27. Device according to claim 26, characterized in that the device is configured to release the compound to a body lumen or organ within an intracorporeal body to inhibit smooth muscle cell proliferation and inflammation. 28. Dispositivo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o implante é uma prótese vascular.28. Device according to claim 25, characterized by the fact that the implant is a vascular prosthesis. 29. Dispositivo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a prótese vascular compreende uma estrutura expansível.29. Device according to claim 28, characterized in that the vascular prosthesis comprises an expandable structure. 30. Dispositivo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a prótese vascular compreende um stent, enxerto, ou um esqueleto formado pelo menos em parte a partir de uma treliça aberta.30. The device of claim 28, characterized in that the vascular prosthesis comprises a stent, graft, or skeleton formed at least in part from an open trellis. 31. Dispositivo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a prótese vascular é um stent.31. Device according to claim 30, characterized by the fact that the vascular prosthesis is a stent. 32. Dispositivo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a prótese vascular tem uma superfície luminal e uma voltada para o tecido, e em que o composto está associado com pelo menos uma das superfícies luminal ou voltada para o tecido.32. Device according to claim 29, characterized in that the vascular prosthesis has a luminal surface and one facing the tissue, and in which the compound is associated with at least one of the luminal or tissue-facing surfaces. 33. Dispositivo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a quantidade de composto sobre o dispositivo é33. Device according to claim 25, characterized by the fact that the amount of compound on the device is 9 9 de cerca de 1 nanograma/cm a cerca de 1000 microgramas/cm .9 from about 1 nanogram / cm to about 1000 micrograms / cm. 34. Dispositivo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a concentração do composto no tecido adjacente é de cerca de 0,001 ng/g de tecido a cerca de 1000 pg/g de tecido.34. The device of claim 25, characterized in that the concentration of the compound in the adjacent tissue is from about 0.001 ng / g of tissue to about 1000 pg / g of tissue. 35. Dispositivo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que pelo menos 75 % do composto é liberado do dispositivo em um período de cerca de 1 dia a cerca de 2 anos.35. Device according to claim 25, characterized in that at least 75% of the compound is released from the device in a period of about 1 day to about 2 years. 36. Dispositivo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o dispositivo inclui ainda um agente terapêutico.36. Device according to claim 25, characterized in that the device further includes a therapeutic agent. 37. Dispositivo de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é um membro selecionado do grupo que consiste de um agente antiplaqueta, antitrombótico, antiinflamatório, antiangiogênico, antiproliferativo, imunossupressor e anticâncer.37. Device according to claim 36, characterized by the fact that the therapeutic agent is a selected member of the group consisting of an antiplatelet, antithrombotic, anti-inflammatory, anti-angiogenic, antiproliferative, immunosuppressive and anticancer agent. 38. Dispositivo de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é liberado antes da, concorrente com, ou subsequente à liberação do composto.38. Device according to claim 36, characterized in that the therapeutic agent is released before, concurrent with, or subsequent to the release of the compound. 39. Dispositivo de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o composto é liberado a partir de uma primeira fonte e o agente terapêutico é liberado a partir de uma segunda fonte.39. Device according to claim 38, characterized in that the compound is released from a first source and the therapeutic agent is released from a second source. 40. Dispositivo de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o composto e o agente terapêutico são liberados de uma única fonte.40. Device according to claim 38, characterized in that the compound and the therapeutic agent are released from a single source. 41. Método para inibir a proliferação celular, caracterizado pelo fato de ser pela administração a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 16.41. Method for inhibiting cell proliferation, characterized in that a therapeutically effective amount of a compound as defined in claim 16 is administered to an individual in need thereof. 42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o composto como definido na reivindicação 16 é administrado sistêmica, localmente ou via uma combinação destes.42. Method according to claim 41, characterized in that the compound as defined in claim 16 is administered systemically, locally or via a combination of these. 43. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a administração do composto como definido na reivindicação 16 é via administração oral, administração como um supositório, contato tópico, administração parenteral, intravascular, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal, pulmonar, mucósica, transdérmica, oftálmica, subcutânea ou intratecal.43. The method of claim 41, characterized in that the administration of the compound as defined in claim 16 is via oral administration, administration as a suppository, topical contact, parenteral, intravascular, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal, pulmonary, mucosal, transdermal, ophthalmic, subcutaneous or intrathecal. 44. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a administração do composto como definido na reivindicação 16 é via liberação através de um dispositivo temporário ou um implante.44. Method according to claim 41, characterized in that the administration of the compound as defined in claim 16 is via delivery via a temporary device or an implant. 45. Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o dispositivo temporário é selecionado do grupo que consiste de um cateter e um balão poroso.45. Method according to claim 44, characterized in that the temporary device is selected from the group consisting of a catheter and a porous balloon. 46. Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o implante é uma prótese vascular.46. Method according to claim 44, characterized by the fact that the implant is a vascular prosthesis. 47. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a prótese vascular compreende uma estrutura expansível.47. Method according to claim 46, characterized in that the vascular prosthesis comprises an expandable structure. 48. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a prótese vascular compreende um stent, enxerto, ou esqueleto formado pelo menos em parte de uma treliça aberta.48. Method according to claim 46, characterized in that the vascular prosthesis comprises a stent, graft, or skeleton formed at least in part of an open trellis. 49. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a dose eficaz do composto é de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg.49. The method of claim 41, characterized in that the effective dose of the compound is from about 0.1 mg to about 20 mg. 50. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula:50. Pharmaceutical composition, characterized by the fact that it comprises a pharmaceutically acceptable excipient and a compound of the formula: em queon what R1, R2, R3, R5, R6, R8, Μ1, Μ2, Μ3, Μ4, Μ5, M6 e M7 são cada um independentemente um membro selecionado do grupo que consiste de H, alquila C].6, OH e hidroxialquila Ci.6;R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 8 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , Μ 4 , Μ 5 , M 6 and M 7 are each independently a selected member of the group consisting of H, C1 .6 alkyl, OH and C1 6 hydroxyalkyl; R4, R7 e R9 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de alcóxi C].6 e OH;R 4 , R 7 and R 9 are each independently selected from the group consisting of C alkoxy]. 6 and OH; R10 é um membro selecionado do grupo que consiste de H,R 10 is a selected member of the group consisting of H, -OH,-Oh, -OP(O)Me2, rlU U-OP (O) Me 2 , rlU U -O-(CH2)n-OH e-O- (CH 2 ) n -OH and -0-(CH2)m-O-(CH2)0-CH3, em que os subscritos nem são cada um independentemente de 2 a 8 e o subscrito o é de 1 a 6;-0- (CH 2 ) m -O- (CH 2 ) 0 -CH 3 , where the subscripts are not each independently from 2 to 8 and the subscript is from 1 to 6; cada um de L1 e L4 são independentemente selecionados do grupo que consiste de:each of L 1 and L 4 are independently selected from the group consisting of: 8 · em que cada M é independentemente um membro selecionado do grupo que consiste de alquila Ci_6, OH e hidroxialquila C(.6;· 8 wherein each M is independently a member selected from the group consisting CI_ 6 alkyl, hydroxyalkyl OH and C (6.; 2 3 cada um de L e L são independentemente selecionados do grupo que consiste de:2 3 each of L and L are independently selected from the group consisting of: OH sais, hidratos, isômeros, metabólitos e pró-drogas dos mesmos.OH salts, hydrates, isomers, metabolites and prodrugs thereof. 51. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula:51. Pharmaceutical composition, characterized by the fact that it comprises a pharmaceutically acceptable excipient and a compound of the formula: R1, R2, R3, R5, R6, R8, Μ1, Μ2, Μ3, Μ4, Μ5, M6 e M7 são cada um independentemente um membro selecionado do grupo que consiste de H, alquila Cj.6, OH e hidroxialquila Ci.6;R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 8 , Μ 1 , Μ 2 , Μ 3 , Μ 4 , Μ 5 , M 6 and M 7 are each independently a selected member of the group consisting of H, C 6 alkyl, OH and C 6 hydroxyalkyl; R4, R7 e R9 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste de alcóxi C i_6 e OH;R 4 , R 7 and R 9 are each independently selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy and OH; R10 é um membro selecionado do grupo que consiste de H, HO n^n _R 10 is a selected member of the group consisting of H, HO n ^ n _ -OH, -OP(O)Me2, Hu u , n^/N , -O-(CH2)n-OH e -O-(CH2)m-O-(CH2)o-CH3, em que os subscritos nem são cada um independentemente de 2 a 8 e o subscrito o é de 1 a 6; cada um de L1 e L4 é independentemente selecionado do grupo que consiste de:-OH, -OP (O) Me 2 , Hu u, n ^ / N , -O- (CH 2 ) n -OH and -O- (CH 2 ) m -O- (CH 2 ) o -CH 3 , wherein the subscribers are not each independently from 2 to 8 and the subscriber is from 1 to 6; each of L 1 and L 4 is independently selected from the group consisting of: 8 · em que cada M é independentemente um membro selecionado do grupo que consiste de alquila Ci.6, OH e hidroxialquila Ci_6;· 8 wherein each M is independently a member selected from the group consisting of Ci 6 alkyl, OH and hydroxyalkyl CI_. 6; 2 j2 j 5 cada um de L e L é independentemente selecionado do grupo que consiste de:5 each of L and L is independently selected from the group consisting of: sais, hidratos, isômeros, metabólitos e pró-drogas dos mesmos.salts, hydrates, isomers, metabolites and prodrugs thereof. 1/1111/111 2/1112/111
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