BRPI0804816A2 - composição farmacêutica antitumoral, citotóxica, indutora de apoptose, antiangiogênica, antimetastática e uso - Google Patents
composição farmacêutica antitumoral, citotóxica, indutora de apoptose, antiangiogênica, antimetastática e uso Download PDFInfo
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Abstract
A presente patente de invenção trata de composição farmacêutica antitumoral, citotóxica, indutora de apoptose, antiangiogênica, antimetástatica contendo a lignana grandisina e ou substáncias análogas que podem ser obtidos de espécies vegetais, a exemplo dos gênero Virolas e Piper, ou rotas sintéticas/semisintéticas e uso de tais substancias no combate e prevenção de tumores sólidos e hematológicos. A invenção também refere-se às formas farmacêuticas constituídas a partir dessas composições e formulações e ao método de preparação destes.
Description
"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ANTITUMORAL, CITOTÓXICA,INDUTORA DE APOPTOSE, ANTIANGIOGÊNICA, ANTIMETASTÁTICA EUSO": A presente patente de invenção trata de composição farmacêuticaantitumoral, citotóxica, indutora de apoptose, antiangiogênica eantimetástatica contendo a lignana grandisina e ou substancias análogasque podem ser obtidos de espécies vegetais, a exemplo dos gêneros Virolase P/per, ou rotas sintéticas/semisintéticas.
Câncer é uma das principais causas de morte no Brasil e no Mundo.Mais de 11 milhões de pessoas são diagnosticados com câncer a cada ano,sendo a causa de aproximadamente 7 milhões de mortes por ano (12,5% demortes no mundo inteiro), o que faz com essa doença seja um grande fatorde impacto nos índices de mortalidade mundial. Acredita-se que a incidênciado câncer aumente continuamente com a idade da população, estima-se que16 milhões de novos casos de câncer sejam registrados até o ano de 2020.
A estimativa de incidência de câncer para 2008, no Brasil, revela queaproximadamente 470 mil casos novos da doença deverão ocorrer no paísem 2008 e 2009 e, para o estado de Goiás, a estimativa é deaproximadamente 11.700 casos novos de neoplasias. Estes dadoscaracterizam o câncer como um problema de saúde pública emergencial emtodo o mundo. As células cancerosas exibem quatro características que asdistinguem das células normais, que são: a proliferação descontrolada, aperda da função, em decorrência da falta de capacidade de sofrerdiferenciação; poder de invasão e capacidade de sofrer metástases.A proliferação descontrolada ocorre por causa de alterações nosfatores de crescimento e/ou receptores; nas vias de sinalizaçõesintracelulares, principalmente as que controlam o ciclo celular e a apoptose;na expressão da telomerase e na angiogênese relacionada com o tumor.
O processo de carcinogênese, em geral, ocorre lentamente, podendolevar vários anos para uma célula cancerosa originar um tumor detectável. Oobjetivo primário da quimioterapia é destruir as células cancerosas,protegendo as normais. A angiogênese consiste na produção de novosvasos a partir de artérias e veias pré-existentes sendo considerada de doistipos, normal ou fisiológica e patológica. Na angiogênese patológica osvasos formados são anormais tanto em estrutura, quanto em função. Elesapresentam formato irregular, diâmetro dilatado e desigual, sinuosos,fenestrados e propensos à hemorragia, alinhados irregularmente com ascélulas endoteliais e nem sempre se conectam aos outros vasos. Aangiogênese é essencial à progressão de tumores sólidos, e também, nasneoplasias hematológicas. Como a angiogênese é regulada por um númerode moléculas pró e anti-angiogênica, o tumor induz a proliferação vasculardevido à alteração do balanço desses reguladores positivos e negativos, ouseja, ocorre um desequilíbrio na secreção de fatores pró-angiogênicos. Estapolarização da angiogênese em favor do desenvolvimento tumoral, que dotao tumor com a habilidade para recrutar vasos sangüíneos dos tecidosvizinhos, sendo necessária ao crescimento do tumor, mas pode ser restritiva.Dentre as moléculas pró-angiogênicas merece destaque o Fator deCrescimento Endotelial Vascular (VEGF). A angiogênese está envolvida naformação tumoral, crescimento e metástase e o VEGF tem um papel centralna angiogênese normal e anormal. As drogas antiangiogênicas cortam osuprimento vascular do tumor e impedem ou previnem metástaseshematogênicas. Vários são os tumores que produzem quantidades elevadasdo VEGF, estimulando, portanto as células endoteliais a proliferar. Emconseqüência disso, o bloqueio do VEGF pareceu ser um método lógico deimpedir o crescimento tumoral.
O uso extensivo de lignanas na medicina tradicional, fez desta classede produtos bioativos um importante alvo para estudo do desenvolvimentode novos agentes terapêuticos, especialmente como agentesantineoplásicos. Ao nível molecular, algumas lignanas são conhecidas porserem inibidores específicos de certas enzimas, ou ainda, por ligarem-se àtubulina dos microtúbulos e por interromperem o transporte de nucleotídeose síntese do DNA. São exemplos destas últimas, os derivados dapodofilotoxina, VP16 e VP-26, que atuam sinergicamente com vários outrosagentes antitumorais, potencializando a ação antitumoral. Ademais, aslignanas são substancias interessantes uma vez que possuem uma grandevariedade de ações biológicas que ainda não foram totalmente elucidadas.
Este espectro de atividades tem sido continuamente expandido por meio dedescobertas e modificações nas lignanas ou ainda, pela triagem de novasatividades biológicas de lignanas já conhecidas.
A presente invenção tem como objetivo a utilização de lignóides quevenham a apresentar satisfatória atividade antitumoral, citotóxica, indutorade apoptose, antiangiogênica e antimetastática e uso da lignana grandisina eou substancias análogas que podem ser obtidos de espécies vegetais, aexemplo dos gêneros Virolas e Piper, ou por rotas sintéticas/semisintéticascomo base para a fabricação de formulações farmacêuticas antineoplásicasque proporcionarão uma alternativa profilática e/ou terapêutica adicional aosquimioterápicos empregados na clínica médica.
As lignanas são originadas como metabólitos secundários eminúmeras espécies amplamente distribuídas pelo reino vegetal. Em geral sãoformadas pela união de duas unidades fenilpropanoídicas constituindo umafamília complexa de esqueletos e funcionalizações. De acordo com aposição em que as duas unidades de fenilpropano estão ligadas, elas sãoclassificadas em quatro grupos distintos: lignanas simples, ciclolignanas,neolignanas e lignóides misturados. Estes fitoconstituintes podem serisolados de mais de 60 famílias de plantas, de diferentes partes da raiz,rizoma, madeira, tronco, folhas, frutos, sementes e em alguns casos doexudato e resinas. Além disso, as lignanas foram detectadas na urinahumana e de outros mamíferos indicando a sua presença na dieta comvegetais e de funcionalizações ocorridas por transformação metabólicainterna de fitocompostos precursores presentes na dieta.
Atualmente as lignanas são alvos de diferentes pesquisas, como aque estuda a inibição da transcriptase reversa e atividade anti-HIV, daatividade antifúngica, da atividade anti-reumática, da atividade antí-psoríase,anti-malárica, anti-leishmania, mas o que mais desperta o interesse científicoé o estudo da atividade anti-viral e da citotoxicidade dessas lignanas.A espécie botânica Virola surinamensis, pertence à famíliaMyristicaceae. São árvores que crescem freqüentemente em várzeas naAmazônia. Conhecida popularmente como ucuúba branca ou ucuúba deigapó, tem a resina extraída de sua casca e utilizada na medicina popular notratamento de erisipela, o chá de suas folhas é empregado no tratamento deeólicas e dispepsia. Os componentes voláteis presentes no óleo essencialextraído de suas folhas são utilizados por índios da tribo Waiãpi (situada nooeste da Amazônia, no estado do Amapá), no tratamento da malária. Asneolignanas virolina e surinamensina, extraídas de suas folhas, apresentamação contra a penetração de cercarias de Schistosoma mansoni, sendo quea surinamensina também apresenta atividade contra a forma promastigotade Leishmania donovani. Os fitoconstituintes veraguensina e grandisina sãoextraídas de seus brotos e apresentam potente ação contra a formatripomastigota de Trypanossoma cruzi.
A neolignana grandisina é encontra predominantemente em arbustose se acumulam em madeiras como resposta a ferimentos mecânicos ou aoataque de microrganismos e exibe propriedades contra insetos, como oefeito antialimentar induzido pela piperona, isolada de Piper futokadsuraSiebold (Piperaceae).
As atividades biológicas investigadas sobre a grandisina até o presentemomento indicam atividade tripanocida contra a forma trimastigota doTrypanossoma cruzi, atividade antimalárica e afinidade por receptoresopóides humanos.Estudos preliminares realizados pelo nosso grupo demonstraram que agrandisina possui uma surpreende atividade antitumoral in vitro, sobre alinhagem leucêmica K-562, e in vivo sobre o modelo experimental do Tumorascítico de Ehrlich. Conforme demonstrado no Desenho 1, verificamos queas diferentes concentrações da grandisina (0,31-40mg/ml) produziram efeitocitotóxico dose-dependente frente a linhagem K-562. A citotoxicidade foiextrema nas concentrações de 10, 20 e 40 mg/ml, ocasionando 100% decélulas mortas em relação ao controle. No estudo in vivo verificamos, deforma dose-dependente, que a grandisina (5, 10 ou 15mg/kg) não somenteaumentou a taxa de sobrevida dos animais portadores do Tumor/tratados,mas nas doses de 10 e 15mg/kg observamos a cura de 30% e 40% dosanimais. No entanto, nos animais tratados com 15mg/kg de grandisinaobservamos que 20% dos animais morreram no início do tratamento o quesugere toxicidade do composto com esta dose (Desenho 2).
Quando investigamos o mecanismo de morte celular, verificamos queesta molécula foi capaz de modular positivamente a anexina V, expressãodo proto-oncogene bcl-2 e as caspases -2, -6 e -9, demonstrando efeito pró-apoptótico. Ademais, a grandisina demonstrou importante atividade inibidorade VEGF.
A presente invenção trata de composição farmacêutica contendoanfifílicos - notadamente fosfolipídeos e polímeros, colesterol, copolímeros,outros tensoativos, óleos vegetais e minerais, ciclodextrinas, ceras, amido,lactose aplicadas para a produção de formulação farmacêutica antitumoralcontendo grandisina. Estas formulações podem ser. Micelas esféricascontendo grandisina, fosfatidilcolina, óleo de girassol e água ultrapura. Outraformulação trata de lipossomas e vesículas contendo grandisina,fosfolipídeos, colesterol, polímeros anfifílicos. Cápsulas poliméricascontendo grandisina polímeros hidrofílicos, polímeros lipofílicos, co-polímeros e tensoativos. Túbulos e micelas tubulares contendo grandisina,tensoativos, polímeros e copolímeros anfifílicos. Complexos de inclusão comciclodextrinas contendo grandisina, ciclodextrinas a, (3, y. e suas formasmodificadas, como a hidroxi-propil-(3-ciclodextrina, associada ou não apolímeros hidrofílicos na forma de complexos ternários.
Claims (16)
1. Composição farmacêutica antitumoral caracterizada pelo fato deapresentar a neolignana grandisina e ou substâncias análogas quepodem ser obtidas de espécies vegetais, a exemplo dos gênerosVirolas e Piper, ou rotas sintéticas/semisintéticas.
2. Composição farmacêutica antitumoral de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato das substancias presentes apresentarematividade citotóxica.
3. Composição farmacêutica antitumoral de acordo com a reivindicação 1 e 2 caracterizada pelo fato das substancias presentesapresentarem atividade indutora de apoptose.
4. Composição farmacêutica antitumoral de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato das substancias presentes apresentarematividade antiangiogênica.
5. Composição farmacêutica antitumoral de acordo com a reivindicação 1 e 4 caracterizada pelo fato das substancias presentesapresentarem atividade anti-VEGF.
6. Composição farmacêutica antitumoral de acordo com a reivindicação 1, 4 e 5 caracterizada pelo fato das substancias presentesapresentarem atividade anti-metastática.
7. Composição farmacêutica antitumoral de acordo com a reivindicação-4, 5 e 6 caracterizada pelo fato das substancias presentesapresentarem atividade inibidora do crescimento tumoral.
8. Composição farmacêutica antitumoral de acordo com a reivindicação-1, 2, 3, 4, 5 e 6 caracterizada pelo fato das substancias presentesserem empregados para o tratamento e prevenção de tumoressólidos e hematológicos.
9. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5 e-6 caracterizada pela presença de grandisina e substâncias análogasem concentrações de 0,1 a 50% em sistemas dispersos;
10. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 9caracterizada pela utilização de tensoativos e anfifílicos promotoresde dissolução em concentrações de 0,5 a 20%;
11. Formulação farmacêutica de acordo com as reivindicações 9 e 10,caracterizadas pela presença de nanopartículas (micelas, vesículas,cápsulas ou partículas) carreadoras com diâmetro entre 10 e 800 nm.
12. Formulação farmacêutica de acordo com as reivindicações 9 e 10,caracterizadas pela presença de micropartículas (partículas,vesículas ou cápsulas) carreadoras com diâmetro entre 0,8 e 200um.
13. Forma farmacêutica de acordo com as reivindicações 9, 10, 11 e 12caracterizada por ser dispersão injetável (solução ou suspensão);
14. Forma farmacêutica de acordo com as reivindicações 9, 10, 11 e 12,caracterizada por ser em cápsula de gelatina dura.
15. Forma farmacêutica de acordo com as reivindicações 9, 10, 11 e 12,caracterizada por ser na forma de comprimido.
16. Processo para a preparação das formulações, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 9 a 15, caracterizado porobtenção prévia de dispersão coloidal da grandisina ou substânciasanálogas com o auxílio de anfifílicos naturais ou sintéticos, com ousem aquecimento.
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