BRPI0720178B1

BRPI0720178B1 - Derivados de 2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolina substituída úteis para tratar distúrbios e doenças hiperproliferativos associados com angiogênese,e composições farmacêuticas.

Info

Publication number: BRPI0720178B1
Application number: BRPI0720178-8A
Authority: BR
Inventors: Martin Hentemann; Jill Wood; William Scott; Martin Michels; Ann-Marie Campbell; Ann-Marie Bullion; R. Bruce Rowley; Aniko Redman
Original assignee: Bayer Intellectual Property Gmbh.
Priority date: 2006-12-05
Filing date: 2007-12-05
Publication date: 2019-04-09
Also published as: EP2096919A1; JO3147B1; ES2572189T3; WO2008070150A1; PA8759601A1; BRPI0720178A2; CO6220908A2; HUE028773T2; AR064106A1; UY30761A1; ECSP099387A; US8466283B2; KR101501785B1; US20130261113A1; EP2096919B1; SV2009003288A; CN101631464B; JP5326092B2; PL2096919T3; HN2009001131A

Abstract

"derivados de 2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolina substituída úteis para tratar distúrbios e doenças hiperproliferativos associados com angiogênese, e composições farmacêuticas". esta invenção se refere a novos compostos de 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolina, composições farmacêuticas contendo tais compostos e ao uso daqueles compostos ou composições para inibição da fosfotidilinositol-3-cinase (pi3k) e tratar doenças associadas à atividade de fosfotidilinositol-3-cinase (pi3k), em particular tratar distúrbios hiperproliferativos e/ou de angiogênese, como um agente exclusivo ou em combinação com outros ingredientes ativos.

Description

[001] Esta invenção se refere a novos compostos de 2,3-dihidroimidazo [1,2-c]quinazolina, composições farmacêuticas contendo tais compostos e o uso daqueles compostos ou composições para inibição da fosfotidilinositol-3-cinase (PI3K) e tratar doenças associadas à atividade da fosfotidilinositol-3-cinase (PI3K), em particular tratar distúrbios hiperproliferativos e/ou angiogênese, como um agente exclusivo ou em combinação com outros ingredientes ativos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Na última década, o conceito de desenvolver medicações anticâncer que alvejam proteína cinases anormalmente ativas levou a vários sucessos. Além das ações das proteína cinases, lipídio cinases também representam um papel importante em gerar segundos mensageiros reguladores críticos. A família de PI3K das lipídio cinases gera 3’-fosfoinositídeos que ligam e ativam uma variedade de alvos celulares, iniciando uma gama extensiva de cascatas de transdução de sinal (Vanhaesebroeck et al., 2001; Toker, 2002; Pendaries et al., 2003; Downes et al., 2005). Estas cascatas, por fim, induzem alterações em múltiplos processos celulares, incluindo proliferação celular, sobrevivência da célula, diferenciação, tráfego vesicular, migração, e quimiotaxia.

[003] PI3Ks podem ser divididas em três classes distintas com base nas diferenças tanto na estrutura como na preferência do substrato. Embora os membros da família de PI3Ks da Classe II tenham

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 4/162

2/137 estado implicados na regulação do crescimento do tumor (Brown e Shepard, 2001; Traer et al., 2006), o volume de investigação focalizou nas enzimas da Classe I e seu papel em câncer (Vivanco And Sawyers, 2002; Workman, 2004, Chen et al., 2005; Hennessey et al., 2005; Stauffer et al., 2005; Stephens et al., 2005; Cully et al., 2006).

[004] PI3Ks da Classe I foram tradicionalmente divididas em duas subclasses distintas com base nas diferenças na composição da subunidade da proteína. A PI3Ks da Classe I_A são compreendidas de uma subunidade catalítica de p110 catalítica (p110a, β ou δ) heterodimerizada com um membro da família da subunidade reguladora de p85. Em contraste, a subunidade catalítica da PI3K da Classe I_B(p110g) heterodimeriza com uma subunidade reguladora de p101 distinta (revisada por Vanhaesebroeck e Waterfield, 1999; Funaki et al., 2000; Katso et al., 2001). A região C-terminal destas proteínas contém um domínio catalítico que possui homologia distante às proteína cinases. A estrutura de PI3Kg é similar as p110s de Classe I_A, mas carece do sítio de ligação de p85 N-terminal (Domin e Waterfield, 1997). Embora similar em estrutura geral, a homologia entre as subunidades de p110 catalítica é baixa a moderada. A homologia mais alta entre as isoformas de PI3K está na bolsa da cinase do domínio da cinase.

[005] As isoformas de PI3K da Classe I_A associam-se com tirosina cinases de receptor ativado (RTKs) (incluindo PDGFR, EGFR, VEGFR, IGF1-R, c-kit, CSF-R e Met), ou com proteínas adaptadoras fosforiladas de tirosina (tais como Grb2, Cbl, SRI-1 ou Gab1), por meio de suas subunidades reguladoras de p85 resultando na estimulação da atividade de lipídio cinase. Ativação da atividade de lipídio cinase das isoformas p110p e p110g foi mostrada ocorrer em resposta à ligação às formas ativadas do Oncogene ras (Kodaki et al, 1994). De fato, a atividade oncogênica destas isoformas podem requerer ligação a ras (Kang et al., 2006). Em contraste, as isoformas de p110a e p110d exi

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 5/162

3/137 bem atividade oncogênica independente da ligação a ras, através da ativação constitutiva de Akt.

[006] PI3Ks da Classe I catalisam a conversão de PI(4,5)P₂ [PIP₂] para PI(3,4,5)P₃ [PIP₃]. A produção de PIP₃ por PI3K afeta múltiplos processos de sinalização que regulam e coordenam os pontos terminais biológicos da proliferação celular, sobrevivência da célula, diferenciação e migração celular. PIP₃ está ligado através de proteínas contendo domínio de homologia de Pleckstrin (PH), incluindo a cinase fosfoinositídeo-dependente, PDK1 e o produto de proto-oncogene de Akt, que localizam estas proteínas em regiões de transdução de sinal ativa e também contribuindo diretamente para sua ativação (Klippel et al., 1997; Fleming et al., 2000; Itoh and Takenawa, 2002; Lemmon, 2003). Esta colocalização de PDK1 com Akt facilita a fosforilação e ativação de Akt. Fosforilação carbóxi-terminal de Akt em SeR⁴⁷³ promove fosforilação de ThR³⁰⁸ na alça de ativação de Akt (Chan e Tsichlis, 2001; Hodgekinson et al., 2002; Scheid et al., 2002; Hresko et al., 2003). Uma vez ativa, Akt fosforila e regula múltiplos reguladores de cinases das vias que diretamente influenciam a progressão do ciclo celular e sobrevivência das células.

[007] Muitos dos efeitos da ativação de Akt são mediados por meio de sua regulação negativa das vias que impactam a sobrevivência das células e que são comumente desreguladas em câncer. Akt promove a sobrevivência das células tumorais regulando os componentes da maquinaria do ciclo apoptótico e celular. Akt é uma das várias cinases que fosforilam e inativam as proteínas BAD próapoptóticas (del Paso et al., 1997; Pastorino et al., 1999). Akt pode também promover a sobrevivência das células bloqueando ativação da caspase dependente do citocromo C mediante fosforilação da Caspase 9 em SeR¹⁹⁶ (Cardone et al., 1998).

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 6/162

4/137 [008] Akt impacta a transcrição do gene em vários níveis. A fosforilação mediada por Akt da E3 ubiquitina ligase de MDM2 em SeR¹⁶⁶ e SeR¹⁸⁶ facilita a importação nuclear de MDM2 e a formação e ativação do complexo da ubiquitina ligase. MDM2 nuclear alveja o tumor do supressor de p53 para degradação, um processo que pode ser bloqueado por LY294002 (Yap et al., 2000; Ogarawa et al., 2002). Infrarregulação de p53 por MDM2 negativamente impacta a transcrição dos genes pró-apoptóticos regulados por p53 (por exemplo Bax, Fas, PUMA e DR⁵), o inibidor do ciclo celular, p21^Cip1, e o supressor do tumor de PTEN (Momand et al., 2000; Hupp et al., 2000; Mayo et al., 2002; Su et al., 2003). Similarmente, a fosforilação mediada por Akt dos fatores de transcrição Forkhead FKHR, FKHRL e AFX (Kops et al., 1999; Tang et al., 1999), facilita sua ligação às proteínas 14-3-3 e exporta do núcleo da célula para o citosol (Brunet et al., 1999). Esta inativação funcional da atividade de Forkhead também impacta a transcrição de gene pró-apoptótico e pró-angiogênico incluindo a transcrição do ligante de Fas (Ciechomska et al., 2003) Bim, um membro da família de Bcl-2 pró-apoptótico (Dijkers et al., 2000), e o antagonista de Angiopoietina1 (Ang-1), Ang-2 (Daly et al., 2004). Fatores de transcrição de Forkhead regulam a expressão do inibidor da cinase dependente de ciclina (Cdk) p27^Kip1. De fato, inibidores de PI3K foram demonstrados induzir a expressão de p27^Kip1 resultando na inibição da Cdk1, detenção do ciclo celular e apoptose (Dijkers et al., 2000). Akt é também relatada fosforilar p21^Cip1 em ThR¹⁴⁵ e p27^Kip1 em ThR¹⁵⁷ facilitando sua associação com proteínas 14-3-3, resultando na exportação nuclear e retenção citoplásmica, impedindo sua inibição das Cdks nucleares (Zhou et al., 2001; Motti et al., 2004; Sekimoto et al., 2004). Além destes efeitos, Akt fosforila IKK (Romashkova e Makarov, 1999), levando à fosforilação e degradação de IkB e translocação nuclear subsequente de

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 7/162

5/137

NFkB, resultando na expressão dos genes de sobrevivência tais como IAP e Bcl-XL.

[009] A via de PI3K/Akt é também ligada à supressão de apoptose através das MAP Cinases de JNK e p38^MAPK que estão associadas à indução de apoptose. Akt é postulada suprimir sinalização de JNK e p38^MAPK através da fosforilação e inibição das duas cinases reguladoras de JNK/p38, Cinase Reguladora do Sinal de Apoptose 1 (ASK1) (Kim et al., 2001: Liao e Hung, 2003; Yuan et al., 2003), e Cinase de Linhagem Misturada 3 (MLK3) (Lopez-Ilasaca et al., 1997; Barthwal et al., 2003; Figueroa et al., 2003;). A indução da atividade de p38MAPK é observada em tumores tratados com agentes citotóxicos e é requerida para aqueles agentes para induzir a morte das células (revisado por Olson e Hallahan, 2004). Desse modo, os inibidores da via de PI3K podem promover as atividades de fármacos citotóxicos coadministrados.

[0010] Um papel adicional para sinalização de PI3K/Akt envolve a regulação da progressão do ciclo celular através da modulação da atividade da Glicogênio Sintase Cinase 3 (GSK3). Atividade de GSK3 é elevada em células inativas onde ela fosforila a ciclina D1 em Ser²⁸⁶, alvejando a proteína para ubiquitinação e degradação (Diehl et al., 1998) e bloqueando a entrada na fase S. Akt inibe a atividade de GSK3 através da fosforilação em Ser⁹ (Cross et al., 1995). Isto resulta na elevação dos níveis da Ciclina D1 que promovem a progressão do ciclo celular. Inibição da atividade de GSK3 também impacta a proliferação celular através da ativação da via de sinalização de wnt/betacatenina (Abbosh e Nephew, 2005; Naito et al., 2005; Wilker et al., 2005; Kim et al., 2006; Segrelles et al., 2006). Fosforilação mediada por Akt de GSK3 resulta em estabilização e localização nuclear da proteína beta-catenina que por sua vez leva à expressão aumentada de cmyc e ciclina D1, alvos da via de beta-catenina/Tcf.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 8/162

6/137 [0011] Embora a sinalização de PI3K seja utilizada por muitas das redes de transdução de sinal associadas tanto aos oncogenes como aos supressores de tumor, PI3K e sua atividade foi diretamente ligada a câncer. Supraexpressão das isoformas de p110a e p110p foi observada em tumores e linhagens celulares da bexiga e do cólon, e supraexpressão em geral correlata com a atividade de PI3K aumentada (Bénistant et al., 2000). Supraexpressão de p110a foi também relatada em tumores e linhagens de células tumorais ovarianos e cervicais e, como também em carcinomas pulmonares de células escamosas. A supraexpressão de p110a em linhagens de tumores cervicais e ovarianos está associada à atividade de PI3K aumentada (Shayesteh et al., 1999; Ma et al., 2000). Atividade de PI3K elevada foi observada em carcinomas colorretais (Phillips et al., 1998) e expressão aumentada foi observada em carcinomas de mama (Gershtein et al., 1999).

[0012] Durante os últimos anos, mutações somáticas no gene que codifica p110a (PIK3CA) foram identificadas em numerosos cânceres. Os dados colhidos até agora sugerem que PIK3CA seja mutado em aproximadamente 32 % dos cânceres colorretais (Samuels et al., 2004; Ikenoue et al., 2005), 18-40 % dos cânceres de mama (Bachman et al., 2004; Campbell et al., 2004; Levine et al., 2005; Saal et al., 2005; Wu et al., 2005), 27 % dos glioblastomas (Samuels et al., 2004; Hartmann et al., 2005, Gallia et al., 2006), 25 % dos cânceres gástricos (Byun et al., 2003; Samuels et al., 2004; Li et al., 2005), 36 % dos carcinomas hepatocelulares (Lee et al., 2005), 4-12 % dos cânceres ovarianos (Levine et al., 2005; Wang et al., 2005), 4 % dos cânceres pulmonares (Samuels et al., 2004; Whyte e Holbeck, 2006), e até 40 % dos cânceres endometriais (Oda et al., 2005). Mutações de PIK3CA em oligodendroma, astrocitoma, meduloblastoma, e tumores da tiroide também (Broderick et al., 2004; Garcia-Rostan et al., 2005). Com base na frequência alta observada da mutação, PIK3CA é um dos dois ge

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 9/162

7/137 nes mais frequentemente mutados associados a câncer, o outro é sendo K-ras. Mais que 80 % das mutações de PIK3CA crescem em cachos dentro das duas regiões da proteína, os domínios helicoidal (E545K) e catalítico (H1047R). Análise bioquímica e estudos da expressão da proteína demonstraram que ambas as mutações levaram à atividade catalítica constitutiva de p110a aumentada e são de fato, oncogênicas (Bader et al., 2006; Kang et al., 2005; Samuels et al., 2005; Samuels e Ericson, 2006). Recentemente, foi relatado que fibroblastos de embrião de camundongo modificado geneticamente para PIK3CA são deficientes na sinalização a jusante dos vários receptores do fator de crescimento (IGF-1, Insulina, PDGF, EGF), e são resistentes à transformação por uma variedade de RTKs oncogênicas (IGFR, EGFR do tipo selvagem e mutantes ativadores somáticos de EGFR, Hei^/NeuXZhao et al., 2006).

[0013] Estudos funcionais de PI3K in vivo demonstraram que infrarregulação de ρ110β mediada por siRNA inibe fosforilação de Akt e crescimento tumoral de células HeLa em camundongos desprotegidos (Czauderna et al., 2003). Em experimentos similares, a infrarregulação mediada por siRNA de p110b também mostrou inibir o crescimento de células de glioma malignas in vitro e in vivo (Pu et al., 2006). Inibição da função de PI3K por subunidades reguladoras de p85 dominantenegativas pode bloquear mitogênese e transformação celular (Huang et al., 1996; Rahimi et al., 1996). Várias mutações somáticas foram identificadas nos genes que codificam as subunidades reguladoras de PI3K p85a e p85b resultando em atividade elevada de lipídio cinase em várias células cancerosas também (Janssen et al., 1998; Jimenez et al., 1998; Philp et al., 2001; Jucker et al., 2002; Shekar et al., 2005). Anticorpos neutralizantes de PI3K também bloqueiam mitogênese e podem induzir apoptose in vitro (Roche et al., 1994: Roche et al., 1998; Bénistant et al., 2000). Estudos de prova-de-princípio in vivo usando os

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 10/162

8/137 inibidores de PI3K LY294002 e wortmanina, demonstram que a inibição da sinalização de PI3K reduz o crescimento de tumor in vivo (Powis et al., 1994; Shultz et al., 1995; Semba et al., 2002; Ihle et al., 2004).

[0014] Supraexpressão da atividade de PI3K da Classe I, ou estimulação de suas atividades de lipídio cinase, está associada à resistência de ambos os métodos alvejados (tais como imatinib e tratsuzumab) e quimioterapêuticos citotóxicos, como também terapia de radiação (West et al., 2002; Gupta et al., 2003; Osaki et al., 2004; Nagata et al., 2004; Gottschalk et al., 2005; Kim et al., 2005). Ativação de PI3K foi também mostrada levar à expressão de proteína-1 resistente a multifármacos (MRP-1) em células de câncer da próstata e a indução subsequente da resistência à quimioterapia (Lee et al., 2004).

[0015] A importância da sinalização de PI3K em tumorigênese é também destacada pelas descobertas que o supressor de tumor de PTEN, uma PI(3)P fosfatase, é entre os genes mais comumente inativados em cânceres humanos (Li et al., 1997, Steck et al., 1997; Ali et al., 1999; Ishii et al., 1999). PTEN desfosforila PI(3,4,5)P₃ para PI(4,5)P2 assim antagonizando a sinalização PI3K-dependente. Células contendo PTEN funcionalmente inativado têm níveis elevados de PIP3, níveis altos de atividade de sinalização de PI3K (Haas-Kogan et al., 1998; Myers et al., 1998; Taylor et al., 2000), potencial proliferativo aumentado, e sensibilidade diminuída a estímulos pró-apoptóticos (Stambolic et al., 1998). Reconstituição de um PTEN funcional suprime a sinalização de PI3K (Taylor et al., 2000), inibe o crescimento das células e ressensibiliza as células aos estímulos pró-apoptóticos (Myers et al., 1998; Zhao et al., 2004). Similarmente, a restauração da função de PTEN em tumores que carecem de PTEN funcional inibe o crescimento do tumor in vivo (Stahl et al., 2003; Su et al., 2003; Tanaka e

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 11/162

9/137

Grossman, 2003) e sensibiliza as células aos agentes citotóxicos (Tanaka e Grossman, 2003).

[0016] A família de PI3Ks da classe I claramente representa um papel importante na regulação das múltiplas vias de transdução de sinal que promovem sobrevivência das células e proliferação das células, e ativação de sua atividade de lipídio cinase contribui significativamente para o desenvolvimento das malignidades humanas. Além disso, a inibição de PI3K pode potencialmente evitar os mecanismos celulares que estão por de trás da resistência aos agentes quimioterapêuticos. Um inibidor potente das atividades de PI3K da Classe I teria, portanto, não só o potencial para inibir o crescimento do tumor mas também para sensibilizar as células tumorais aos estímulos próapoptóticos in vivo.

[0017] É considerado que as vias de transdução de sinal que originam dos receptores quimoatrativos são alvos importantes no controle da motilidade dos leucócitos em doenças inflamatórias. Tráfego de leucócitos é controlado por fatores quimoatrativos que ativam as GPCRs heterotriméricas e assim desencadeiam uma variedade dos eventos intracelulares a jusante. Transdução de sinal ao longo de uma destas vias resultando na mobilização de Ca²⁺ livre, reorganização citoesquelética, e movimento direcional depende dos segundos mensageiros derivados de lipídio produzidos pela atividade de PI3K (Wymann et al., 2000; Stein e Waterfield, 2000).

[0018] PI3Kg modula os níveis de cAMP de linha de base e controla a contratilidade das células. Recente investigação indica que alterações nos níveis de cAMP de linha de base contribuem para a contratilidade aumentada em camundongos mutantes. Portanto, esta investigação mostra que os inibidores de PI3Kg forneceriam tratamentos potenciais para parada cardíaca congestiva, isquemia, hipertensão pulPetição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 12/162

10/137 monar, insuficiência renal, hipertrofia cardíaca, aterosclerose, tromboembolismo, e diabetes.

[0019] Inibidores de PI3K seriam esperados bloquear a transdução de sinal de GPCRs e bloquear a ativação de várias células imunes, levando a um perfil anti-inflamatório amplo com potencial para o tratamento de doenças inflamatórias e imunorreguladoras, incluindo asma, dermatite atópica, rinite, doenças alérgicas, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), choque séptico, doenças conjuntas, patologias autoimunes tais como artrite reumatoide e doença de Graves, diabetes, câncer, distúrbios de contratilidade do miocárdio, tromboembolismo, e aterosclerose.

[0020] Compostos e composições inibidores de PI3K descritos aqui, incluindo sais, metabolitos, solvatos, solvatos de sais, hidratos, e formas estereoisoméricas dos mesmos, apresentam atividade antiproliferativa e são, desse modo, úteis para impedir ou tratar os distúrbios associados à hiperproliferação.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [0021] Uma modalidade desta invenção abrange um composto tendo a fórmula (I):

Fórmula I ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato, hidrato ou estereoisômero do mesmo, em que:

[0022] R¹ é -(CH2)n-(CHR⁴)-(CH2)m-N(R⁵)(R⁵’);

[0023] R² é uma heteroarila opcionalmente substituída com 1, 2 ou grupos R⁶;

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 13/162

11/137 [0024] R³ é alquila ou cicloalquila;

[0025] R⁴ é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi e R⁵ e R⁵' podem ser os mesmos ou diferentes e são independentemente, hidrogênio, alquila, cicloalquilalquila, ou alcoxialquila ou R⁵ e R⁵' podem ser considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 3-7 membros opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e que pode ser opcionalmente substituído com 1 ou mais grupos R⁶', ou R⁴ e R⁵ podem ser considerados juntos com os átomos aos quais estão ligados para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 5-6 membros opcionalmente contendo 1 ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e que pode ser opcionalmente substituído com 1 ou mais grupos R^6';

[0026] cada ocorrência de R⁶ pode ser a mesma ou diferente e é independentemente halogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, anel heterocíclico, heterociclilalquila, alquil-OR⁷, alquil-SR⁷, alquilN(R⁷)(R⁷'), alquil-COR⁷,-CN, -COOR⁷, -CON(R⁷)(R⁷'), -OR⁷, -SR⁷, N(R⁷)(R^7'), ou -NR⁷COR⁷ cada um destes pode ser opcionalmente substituído com 1 ou mais grupos R⁸;

[0027] cada ocorrência de R^6' pode ser a mesma ou diferente e é independentemente alquila, cicloalquilalquila, ou alquil-OR⁷;

[0028] cada ocorrência de R⁷ e R^7' pode ser a mesma ou diferente e é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquenila, arila, arilalquila, heteroarila, anel heterocíclico, heterociclilalquila, ou heteroarilalquila;

[0029] cada ocorrência de R⁸ é independentemente nitro, hidróxi, ciano, formila, acetila, halogênio, amino, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquenila, arila, arilalquila, heteroarila, anel heterocíclico, heterociclilalquila, ou heteroarilalquila;

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 14/162

12/137 [0030] n é um número inteiro de 1-4 e m é um número inteiro de 04 com a condição que quando R⁴ e R⁵ forem considerados juntos com os átomos aos quais estão ligados para formar um nitrogênio de 5-6 membros contendo anel, n + m < 4.

[0031] Em uma modalidade preferida, a invenção abrange o composto da Fórmula (I), em que R² é uma heteroarila contendo nitrogênio opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos R⁶.

[0032] Em outra modalidade preferida, a invenção abrange o composto da Fórmula (I), em que R⁵ e R⁵' são independentemente alquila.

[0033] Em ainda outra modalidade preferida, a invenção abrange o composto da Fórmula (I), em que R⁵ e R⁵' são considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 5-6 membros contendo pelo menos um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e que pode ser opcionalmente substituído com 1 ou mais grupos R^6'.

[0034] Em ainda outra modalidade preferida, a invenção abrange o composto da Fórmula (I), em que R⁴ é hidróxi.

[0035] Em outra modalidade preferida, a invenção abrange o composto da Fórmula (I), em que R⁴ e R⁵ são considerados juntos com os átomos aos quais estão ligados para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 5-6 membros opcionalmente contendo 1 ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e que pode ser opcionalmente substituído com 1 ou mais grupos R⁶.

[0036] Em ainda outra modalidade preferida, a invenção abrange o composto da Fórmula (I), em que R³ é metila.

[0037] Em ainda outra modalidade preferida, a invenção abrange o composto da Fórmula (I), em que R² é piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirol, oxazol, tiazol, furano ou tiofeno, opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 grupos R⁶; mais preferivelmente piridina, piridazina,

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 15/162

13/137 pirimidina, pirazina, pirol, oxazol ou tiazol, opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 grupos R⁶.

[0038] Em uma modalidade distinta, a invenção abrange um composto da fórmula (Ia)

Fórmula Ia ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato, hidrato ou estereoisômero do mesmo, em que R² é como definido acima.

[0039] Em outra modalidade distinta, a invenção abrange um composto da fórmula (Ib)

Fórmula Ib ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato, hidrato ou estereoisômero do mesmo, em que R² é como definido acima.

[0040] Em ainda outra modalidade distinta, a invenção abrange um composto da fórmula (Ic)

Fórmula Ic ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato, hidrato ou estereoisômero do mesmo, em que R² é como definido acima.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 16/162

14/137 [0041] Em ainda outra modalidade distinta, a invenção abrange um composto da fórmula (Id):

R⁵'

Fórmula Id ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato, hidrato ou estereoisômero do mesmo, em que R² e R⁴ são como definidos acima.

[0042] Em ainda outra modalidade distinta, a invenção abrange um composto da fórmula (Ie):

Fórmula Ie ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato, hidrato ou estereoisômero do mesmo, em que R² e R⁴ são como definidos acima.

[0043] Em uma modalidade preferida, a invenção abrange um composto da fórmula (I) - (V), em que R² é piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirol, oxazol, tiazol, furano ou tiofeno, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R⁶; mais preferivelmente em que R² é piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirol, oxazol ou tiazol, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R⁶.

[0044] Em ainda outra modalidade preferida, a invenção abrange um composto tendo a fórmula:

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 17/162

15/137

c]quinazolin-5-il]pirimidina-5-carboxamida;

N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5carboxamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-

c] quinazolin-5-il]-1,3-tiazol-5-carboxamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]isonicotinamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]-4-propilpirimidina-5-carboxamida;

N-{8-[2-(4-etilmorfolin-2-il)etóxi]-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-{8-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il}pirimidina-5-carboxamida;

N-(8-{3-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

1- óxido de N-{8-[3-(dimetilamino)propóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-1-c]quinazolin-5-il}nicotinamida;

2- amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]pirimidina-5-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-6-(2-pirrolidin-1-iletil)nicotinamida;

6-(ciclopentilamino)-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 18/162

16/137

N-[8-(2-hidróxi-3-morfolin-4-ilpropóxi)-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-{7-metóxi-8-[3-(3-metilmorfolin-4-il)propóxi]-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-(8-{2-[4-(ciclobutilmetil)morfolin-2-il]etóxi}-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-(7-metóxi-8-{2-[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]etóxi}-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-{8-[(4-etilmorfolin-2-il)metóxi]-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-(7-metóxi-8-{[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]metóxi}-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-{7-metóxi-8-[(4-metilmorfolin-2-il)metóxi]-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]pirimidina-4-carboxamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]pirimidina-4-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-1-metil-1 H-imidazol-4-carboxamida;

rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)pirimidina-5-carboxamida;

rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-6-metilnicotinamida;

rel-6-acetamido-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propóxi}-7metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-1-metil-1 H-imidazol-5-carboxamida;

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 19/162

17/137

6-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-2-metilnicotinamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]-4-metilpirimidina-5-carboxamida;

6-amino-5-bromo-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]-1,3-oxazol-5-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(morfolin-2-ilmetóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il] nicotinamida;

2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-{8-[3-(dimetilamino)propóxi]-7-metóxi-

2.3- di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}pirimidina-5-carboxamida; 2-amino-N-{8-[3-(dimetilamino)propóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il}-1,3-tiazol-5-carboxamida;

rel-2-amino-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-

2.3- di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)pirimidina-5-carboxamida; rel-6-amino-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-

2.3- di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

2-[(2-hidroxietil)amino]-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidina-5-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-2-[(3-metoxipropil)amino]pirimidina-5-carboxamida;

2-amino-N-{8-[3-(dimetilamino)propóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il}pirimidina-5-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidina-5carboxamida;

2-[(2-metoxietil)amino]-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidina-5-carboxamida;

2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 20/162

18/137

2.3- di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidina-5-carboxamida; 6-amino-N-{8-[3-(dimetilamino)propóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-2-pirrolidin-1-ilpirimidina-5-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidina-5-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-2-morfolin-4-ilpirimidina-5-carboxamida;

cloridrato de N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-6-piperazin-1-ilnicotinamida;

hidrato de cloridrato de 6-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-N-[7-metóxi-8-(3morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il]nicotinamida;

cloridrato de 6-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

6-[(4-fluorobenzil)amino]-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

6-[(2-furilmetil)amino]-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

6-[(2-metoxietil)amino]-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-6-(1 H-pirrol-1-il)nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-6-morfolin-4-ilnicotinamida;

N-{7-metóxi-8-[3-(metilamino)propóxi]-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il}nicotinamida;

6-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-

2.3- di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 21/162

19/137

6-[(ciclopropilcarbonil)amino]-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-6-(trifluorometil)nicotinamida;

6-(isobutirilamino)-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-{7-metóxi-8-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propóxi]-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-2-{[(metilamino)carbonil]amino}-1,3-tiazol-4carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-6-{[(metilamino)carbonil]amino}nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-2-(metilamino)-1,3-tiazol-4-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(2-morfolin-4-iletóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-{8-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il}-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida;

N-{8-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il}-6-metilnicotinamida;

6-{[(isopropilamino)carbonil]amino}-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-6-pirrolidin-1-ilnicotinamida;

6-(dimetilamino)-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-piperidin-1-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 22/162

20/137

c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(2-pirrolidin-1-iletóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(2-piperidin-1-iletóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

6-{[(etilamino)carbonil]amino}-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-

2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

6-fluoro-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]nicotinamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida;

2-(etilamino)-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il] pirazina-2-carboxamida;

N-[8-(2-aminoetóxi)-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il] nicotinamida;

6-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il] isonicotinamida;

N-{8-[3-(dietilamino)propóxi]-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-{8-[2-(di-isopropilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-{8-[2-(dietilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il} nicotinamida;

N-{8-[3-(dimetilamino)propóxi]-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-{8-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 23/162

21/137

c]quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-2-(metilamino)pirimidina-5-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxamida;

trifluoroacetato de N-[8-(3-aminopropóxi)-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]tiofeno-2-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida;

2-metóxi-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]pirimidina-5-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-3-furamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]tiofeno-3-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida;

6-metóxi-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]nicotinamida;

5- metóxi-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-

c] quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]-6-metilnicotinamida;

6- (acetilamino)-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il] nicotinamida;

ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato, hidrato ou estereoisômePetição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 24/162

22/137 ro dos mesmos.

[0045] Em uma modalidade preferida, a invenção abrange um composto tendo a fórmula:

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

5- metóxi-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-{8-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il}nicotinamida;

6- {[(isopropilamino)carbonil]amino}-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

rel-6-amino-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-

2.3- di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

rel-2-amino-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-

2.3- di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)pirimidina-5-carboxamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]pirimidina-5-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c] quinaPetição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 25/162

23/137 zolin-5-il]pirimidina-5-carboxamida;

ou um sal fisiologicamente aceitável, solvato, hidrato ou estereoisômero dos mesmos.

[0046] Onde houver uma discrepância entre o nome químico e a estrutura química descrita, a estrutura química descrita tem prioridade sob o nome químico dado.

[0047] Sem estar preso por teoria ou mecanismo, os compostos da presente invenção exibem atividade surpreendente para a inibição de fosfatidilinositol-3-cinase e estabilidade química e estrutural sobre aqueles compostos da técnica anterior. É acreditado que esta atividade surpreendente seja com base na estrutura química dos compostos, em particular a basicidade dos compostos como resultado de R¹ ser amino opcionalmente substituído com R⁵ e R⁵’. Também, a escolha apropriada de R³ e R² fornece a atividade necessária contra as isoformas apropriadas para permitir atividade in vivo.

DEFINIÇÕES [0048] O termo ‘alquila’ se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo somente de átomos de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação, tendo de um a oito átomos de carbono, e que é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, tal como ilustrativamente, metila, etila, n-propil 1-metiletil (isopropila), n-butila, n-pentila, e 1,1-dimetiletil (t-butila).

[0049] O termo alquenila se refere a um grupo de hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla de carbono-carbono e que pode ser uma cadeia reta ou ramificada tendo cerca de 2 a cerca de 10 átomos de carbono, por exemplo, etenila, 1-propenila, 2-propenil (alila), isopropenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-e butenila.

[0050] O termo alquinila se refere a uns radicais de hidrocarbonila de cadeia reta ou ramificada tendo pelo menos uma ligação tripla de

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 26/162

24/137 carbono-carbono, e tendo na faixa de cerca de 2 até 12 átomos de carbono (com radicais tendo na faixa de cerca de 2 até 10 átomos de carbono sendo presentemente preferido) por exemplo, etinila.

[0051] O termo alcóxi denota um grupo alquila como definido aqui ligado por meio de ligação de oxigênio ao resto da molécula. Exemplos representativos daqueles grupos são metóxi e etóxi.

[0052] O termo alcoxialquila denota um grupo alcóxi como definido aqui ligado por meio de ligação de oxigênio a um grupo alquila que é depois ligado à estrutura principal em qualquer carbono do grupo alquila resultando na criação de uma estrutura estável o resto da molécula. Exemplos representativos daqueles grupos são -CH2OCH3, -CH2OC2H5.

[0053] O termo cicloalquila denota um sistema de anel aromático mono ou multicíclico de cerca de 3 a 12 átomos de carbono tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e exemplos de grupos cicloalquila multicíclicos incluem grupos per-hidronaftila, adamantila e norbornila ligados em ponte a grupo cíclico ou grupos espirobicíclicos, por exemplo espiro (4,4) non-2-ila.

[0054] O termo cicloalquilalquila se refere a radicais contendo anel cíclico contendo na faixa de cerca de 3 até de cerca 8 átomos de carbono diretamente presos ao grupo alquila, que é depois também ligado à estrutura principal em qualquer carbono do grupo alquila resultando na criação de uma estrutura estável tal como ciclopropilmetila, ciclobutiletila, ciclopentiletila.

[0055] O termo arila se refere a radicais aromáticos tendo na faixa de 6 até 14 átomos de carbono tais como fenila, naftila, tetrahidronaftila, indanila, bifenila.

[0056] O termo arilalquila se refere a um grupo arila como definido aqui diretamente ligado a um grupo alquila como definido aqui que é depois ligado à estrutura principal em qualquer carbono do grupo

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 27/162

25/137 alquila resultando na criação de uma estrutura estável o resto da molécula, por exemplo, --CH₂C₆H₅, --C₂H₅C₆H₅.

[0057] O termo anel heterocíclico se refere a um radical de anel estável de 3 a 15 membros que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, fósforo, oxigênio e enxofre. Para propósitos desta invenção, o radical do anel heterocíclico pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico que pode incluir sistemas de anéis fundidos, ligados em ponte ou espiro, e os átomos de nitrogênio, fósforo, carbono, oxigênio ou enxofre no radical do anel heterocíclico podem ser opcionalmente oxidados em vários estados de oxidação. Além disso, o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical do anel pode ser em parte ou completamente saturado (isto é, heteroarila heteroaromática ou aromática). Exemplos de tais radicais de anéis heterocíclicos incluem, mas não são limitados a, azetidinila, acridinila, benzodioxolila, benzodioxanila, benzofurnila, carbazolila cinolinil, dioxolanila indolizinil, naftiridinila, perhidroazepinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazila, piridila, pteridinila, purinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazoíla, imidazolil tetra-hidroisouinolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2oxoazepinila, azepinila, pirrolila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazinila, pirimidinil piridazinila, oxazolil oxazolinila oxasolidinila, triazolila, indanila, isoxazolila, isoxasolidinila, morfolinila, tiazolila, tiazolinila, tiazolidinila, isotiazolila, quinuclidinila, isotiazolidinila, indolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, octa-hidroindolila, octa-hidroisoindolil quinolila, isoquinolila, deca-hidroisoquinolila, benzimidazolila, tiadiazolila, benzopiranila, benzotiazolila, benzo-oxazolila, furila, tetrahidrofurtila, tetra-hidropiranila, tienila, benzotienila, tiamorfolinila,

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 28/162

26/137 sulfóxido de tiamorfolinila tiamorfolinil sulfona, dioxafosfolanila, oxadiazolila, cromanila, isocromanila.

[0058] O termo heteroarila se refere a radical do anel heterocíclico como definido aqui que é aromático. O radical do anel de heteroarila pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono resultando na criação de uma estrutura estável.

[0059] O radical do anel heterocíclico pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono resultando na criação de uma estrutura estável.

[0060] O termo heteroarilalquila se refere ao radical do anel de heteroarila como definido aqui diretamente ligado ao grupo alquila. O radical de heteroarilalquila pode ser ligado à estrutura principal em qualquer átomo de carbono do grupo alquila resultando na criação de uma estrutura estável.

[0061] O termo heterociclila se refere a um radical de anel heterocíclico como definido aqui. O radical do anel de heterocilila pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono resultando na criação de uma estrutura estável.

[0062] O termo heterociclilalquila se refere a um radical do anel heterocíclico como definido aqui diretamente ligado ao grupo alquila. O radical de heterociclilalquila pode ser ligado à estrutura principal no átomo de carbono no grupo alquila resultando na criação de uma estrutura estável.

[0063] O termo carbonila se refere a um átomo de oxigênio ligado a um átomo de carbono da molécula por uma ligação dupla.

[0064] O termo halogênio se refere aos radicais de flúor, cloro, bromo e iodo.

[0065] Onde a forma plural das palavras compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e similares, for aqui usada, esta é tomada para

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 29/162

27/137 significar também um composto simples, sal, polimorfo, isômero, hidrato, solvato ou similar.

[0066] Os compostos desta invenção podem conter um ou mais centros assimétricos, dependendo da localização e da natureza dos vários substituintes desejados. Átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na configuração (R) ou (S), resultando em misturas racêmicas no caso de um centro assimétrico simples, e misturas diastereoméricas no caso de centros assimétricos múltiplos. Em certas circunstâncias, a assimetria pode também estar presente devido à rotação restringida em volta de uma ligação dada, por exemplo, a ligação central que junta dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especificados. Substituintes em um anel podem também estar presentes na forma cis ou trans. É intencionado que todas tais configurações (incluindo enantiômeros e diastereômeros) estejam incluídas dentro do escopo da presente invenção. Compostos preferidos são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Isômeros e estereoisômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas racêmicas ou diastereoméricas dos compostos desta invenção estão também incluídos dentro do escopo da presente invenção. A purificação e a separação de tais materiais podem ser realizadas por técnicaspadrão conhecidas na técnica.

[0067] A presente invenção também se relaciona às formas úteis dos compostos como descritos aqui, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis, coprecipitados, metabolitos, hidratos, solvatos e prófármacos de todos os compostos dos exemplos. O termo sal farmaceuticamente aceitável se refere a um sal de adição de ácido relativamente não-tóxico, inorgânico ou orgânico de um composto da presente invenção. Por exemplo, vide S. M. Berge, et al. Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles obtidos reagindo o composto principal, funcio

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 30/162

28/137 nando como uma base, com um ácido inorgânico ou orgânico para formar um sal, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem aqueles em que o composto principal funciona como um ácido e é reagido com uma base apropriada para formar, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, e cloro. Aqueles versados na técnica também reconhecerão que sais de adição de ácido dos compostos reivindicados podem ser preparados por reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado por meio de quaisquer de vários métodos conhecidos. Alternativamente, sais de metal alcalino e alcalino-terroso dos compostos acídicos da invenção são preparados reagindo os compostos da invenção com a base apropriada por meio de uma variedade de métodos conhecidos.

[0068] Sais representativos dos compostos desta invenção incluem os sais não-tóxicos convencionais e os sais de amônio quaternário que são formados, por exemplo, de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos por meios bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, tais sais de adição de ácido incluem acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glico-heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloreto, brometo, iodeto, 2-hidroxietanossulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, sulfato, tartarato, tiocianato, tosilato, e undecanoato.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 31/162

29/137 [0069] Sais de base incluem sais de metal alcalino tais como sais de potássio e de sódio, sais de metal alcalino-terroso tais como sais de cálcio e magnésio, e sais de amônio com bases orgânicas tais como diciclo-hexilamina e N-metil-D-glucamina. Adicionalmente, grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes como haletos de alquila inferior tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila, ou butila; sulfatos de dialquila como sulfato de dimetila, dietila, dibutila, ou sulfatos de diamila, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estrearila, haletos de aralquila como brometos de benzila e de fenotila e similares.

[0070] Um solvato para o propósito desta invenção é um complexo de um solvente e um composto da invenção no estado sólido. Solvatos exemplares incluem, mas não são limitados a, complexos de um composto da invenção com etanol ou metanol. Hidratos são uma forma específica de solvato em que o solvente é água.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO [0071] Esta invenção também se refere às composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos da presente invenção. Estas composições podem ser utilizadas para alcançar o efeito farmacológico desejado por administração a um paciente em necessidade do mesmo. Um paciente, para o propósito desta invenção, é um mamífero, incluindo um ser humano, em necessidade de tratamento para a condição ou doença particular. Portanto, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que são compreendidas de um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto, ou sal do mesmo, da presente invenção. Um veículo farmaceuticamente aceitável é preferivelmente um veículo que é relativamente não-tóxico e inócuo a um paciente em concentrações

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 32/162

30/137 consistentes com a atividade eficaz do ingrediente ativo de forma que qualquer efeito colateral atribuível ao veículo não vicia os efeitos benéficos do ingrediente ativo. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto é preferivelmente aquela quantidade que produz um resultado ou exerce uma influência na condição particular sendo tratada. Os compostos da presente invenção podem ser administrados com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem-conhecidos na técnica usando qualquer forma de unidade de dosagem convencional eficaz, incluindo preparações de liberação imediata, lenta e programada, oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, retal, vaginalmente, e similares.

[0072] Para administração oral, os compostos podem ser formulados em preparações sólidas ou líquidas tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, trociscos, pastilhas, fundições, pós, soluções, suspensões, ou emulsões, e podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos na técnica pela fabricação de composições farmacêuticas. As formas de dosagem de unidade sólida podem ser uma cápsula que pode ser do tipo de gelatina com casca dura ou macia usual contendo, por exemplo, tensoativos, lubrificantes, e agentes de enchimento inertes tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio, e amido de milho.

[0073] Em outra modalidade, os compostos desta invenção podem ser formados em comprimidos com bases em comprimido convencionais tais como lactose, sacarose e amido de milho em combinação com aglutinantes tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes desintegrantes intencionados a ajudar a separação e dissolução do comprimido seguindo administração tais como amido de batata, ácido algínico, amido de milho, e goma guar, goma tragacanto, acácia, lubrificantes intencionados a melhorar o fluxo de granulação do comprimido e impedir a adesão do material de comprimido às superfícies das ma

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 33/162

31/137 trizes e punções de comprimido, por exemplo talco, ácido esteárico, ou estearato de magnésio, cálcio ou de zinco, tinturas, agentes de coloração, e agentes aromatizantes tais como hortelã, óleo de wintergreen, ou condimento de cereja, intencionados a intensificar as qualidades estéticas dos comprimidos e os tornar mais aceitáveis para o paciente. Excipientes adequados para o uso em formas de dosagem líquidas orais incluem fosfato de dicálcio e diluentes tais como água e alcoóis, por exemplo, etanol, álcool benzílico, e alcoóis de polietileno, ou com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável, agente de suspensão ou agente emulsificante. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para, do contrário, modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos.

[0074] Pós e grânulos dispersáveis são adequados para a preparação de uma suspensão aquosa. Eles proveem o ingrediente ativo em admistão com um agente de dispersão ou umectante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, aqueles agentes adoçantes, de condimento e de coloração descritos acima, podem também estar presentes.

[0075] As composições farmacêuticas desta invenção podem também ser na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal tal como óleo de parafina ou uma mistura de óleos vegetais. Agentes emulsificantes adequados podem ser (1) gomas de ocorrência natural tais como goma acácia e goma tragacanto, (2) fosfatídeos de ocorrência natural tais como feijão de soja e lecitina, (3) ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano, (4) produtos de con

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 34/162

32/137 densação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e aromatizantes.

[0076] Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetal tal como, por exemplo, óleo de araquis, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como óleo de parafina. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante tal como, por exemplo, cera de abelha, parafina dura, ou álcool cetílico. As suspensões podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou de n-propila; um ou mais agentes de coloração; um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes adoçantes tais como sacarose ou sacarina.

[0077] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes tais como, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, e conservante, tais como metil e propil parabenos e agentes de condimento e de coloração.

[0078] Os compostos desta invenção podem também ser administrados parenteralmente, ou seja, subcutânea, intravenosa, intracular, intrassinovial, intramuscular, ou interperitonealmente, como dosagens injetáveis do composto em preferivelmente um diluente fisiologicamente aceitável com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril ou mistura de líquidos tais como água, dextrose salina, soluções aquosas e de açúcar relacionadas, um álcool tal como etanol, isopropanol, ou álcool de hexadecila, glicois tais como propileno glicol ou polietileno glicol, cetais de glicerol tais como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4metanol, éteres tais como de poli(etileno) glicol 400, um óleo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo ou, um glicerídeo de ácido graxo, ou um glicerídeo de ácido graxo acetilado, com ou sem a adição de um

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 35/162

33/137 tensoativo farmaceuticamente aceitável tal como um sabão ou um detergente, agente de suspensão tal como pectina, carbômeros, meticelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ou carboximetilcelulose, ou agente emulsificante e outros adjuvantes farmacêuticos.

[0079] Ilustrativos de óleos que podem ser usados nas formulações parenterais desta invenção são aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal, ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de caroço de algodão, óleo de milho, azeite de oliva, petrolato e óleo mineral. Ácidos graxos adequados incluem ácido oleico, ácido esteárico, ácido isosteárico e ácido mirístico. Ésteres de ácido graxo adequados são, por exemplo, oleato de etila e miristato de isopropila. Sabões adequados incluem metal alcalino de ácido graxo, amônio, e sais de trietanolamina e detergentes adequados incluem detergentes catiônicos, por exemplo haletos de dimetil dialquil amônio, haletos de alquil piridínio, e acetatos de alquilamina; detergentes aniônicos, por exemplo, sulfonatos de alquila, arila, e de olefina, sulfatos de alquila, olefina, éter, e de monoglicerídeo, e sulfossuccinatos; detergentes não-iônicos, por exemplo, óxidos de amina graxa, alcanolamidas de ácido graxo, e poli(oxietileno-oxipropilenos) ou óxido de etileno ou copolímeros de óxido de propileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquil-beta-aminopropionatos, e sais de 2alquilimidazolina de amônio quaternário, como também misturas.

[0080] As composições parenterais desta invenção tipicamente conterão de cerca de 0,5 % a cerca de 25 % em peso do ingrediente ativo na solução. Conservantes e tampões podem também ser vantajosamente usados. A fim de minimizar ou eliminar a irritação no sítio de injeção, tais composições podem conter um tensoativo não-iônico tendo um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) preferivelmente de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensoativo em tal formulação preferivelmente varia de cerca de 5 % a cerca de 15 % em peso. O tensoatiPetição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 36/162

34/137 vo pode ser um componente simples tendo o HLB acima ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes tendo o HLB desejado.

[0081] Ilustrativos de tensoativos usados nas formulações parenterais são a classe de ésteres de ácido graxo de sorbitano de polietileno, por exemplo, mono-oleato de sorbitano e os adutos de peso molecular alto de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formados pela condensação de óxido de propileno com propileno glicol.

[0082] As composições farmacêuticas podem ser na forma de suspensões aquosas injetáveis estéreis. Tais suspensões podem ser formuladas de acordo com os métodos conhecidos usando agente dispersadores ou umectantes adequados e agentes de suspensão tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural tal como lecitina, um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo, por exemplo, estearato de polioxietileno, um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa, por exemplo, heptadeca-etileno-oxicetanol, um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol tal como mono-oleato de sorbitol de polioxietileno, ou um produto de condensação de um óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno.

[0083] A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente nãotóxico parenteralmente aceitável. Diluentes e solventes que podem ser empregados são, por exemplo, água, solução de Ringer, soluções isotônicas de cloreto de sódio e soluções isotônicas de glicose. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solPetição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 37/162

35/137 ventes ou meios de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo insípido, fixo pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico podem ser usados na preparação de injetáveis.

[0084] Uma composição da invenção pode também ser administrada na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não-irritante adequado que seja sólido em temperaturas usuais mas líquido na temperatura retal e fundirá, portanto, no reto para liberar o fármaco. Tais materiais são, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicol.

[0085] Outra formulação empregada nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de liberação transdérmica (emplastros). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e uso de emplastros transdérmicos para a liberação de agentes farmacêuticos são bem-conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Patente US N^o 5.023.252, emitido em 11 de junho de 1991, incorporada aqui por referência). Tais emplastros podem ser construídos para liberação contínua, pulsátil, ou em demanda dos agentes farmacêuticos.

[0086] Formulações de liberação controlada para administração parenteral incluem formulações lipossomais, de microesferas poliméricas e em gel polimérico que são conhecidas na técnica.

[0087] Pode ser desejável ou necessário apresentar a composição farmacêutica ao paciente por meio de um dispositivo de liberação mecânico. A construção e o uso dos dispositivos de liberação mecânicos para a liberação dos agentes farmacêuticos são bem-conhecidos na técnica. Técnicas diretas para, por exemplo, administrando diretamente de modo usual um fármaco ao cérebro envolvem colocação de um

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 38/162

36/137 cateter de liberação de fármaco no sistema ventricular do paciente para evitar a barreira hematoencefálica. Um tal sistema de liberação implantável, usado para o transporte de agentes para regiões anatômicas específicas do corpo, é descrito na patente US N^o 5.011.472, emitido em 30 de abril de 1991.

[0088] As composições da invenção podem também conter outros ingredientes de composição farmaceuticamente aceitável convencionais, em geral referidas como veículos ou diluentes, quando necessário ou desejado. Procedimentos convencionais para preparar tais composições em formas de dosagem apropriadas podem ser utilizados. Tais ingredientes e procedimentos incluem aqueles descritos nas referências a seguir, cada um destes é incorporado aqui por referência: Powell, M.F. et al, Compendium of Excipients for Parenteral Formulations PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R. G Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1 PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; e Nema, S. et al, Excipients and Their Use in Injectable Products PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.

[0089] Ingredientes farmacêuticos comumente usados que podem ser usados conforme apropriado para formular a composição para sua rota de administração intencionada incluem:

[0090] AGENTES ACIDIFICANTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido nítrico);

[0091] AGENTES ALCALINIZANTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, solução de amônia, carbonato de amônio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, trolamina);

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 39/162

37/137 [0092] ADSORVENTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, celulose em pó e carvão ativado);

PROPULSORES DE AEROSSOL (exemplos incluem, mas não são limitados a, dióxido de carbono, CCl₂F₂, F₂ClC-CClF₂ e CClF₃) [0093] AGENTES DE DESLOCAMENTO DE AR (exemplos incluem, mas não são limitados a, nitrogênio e argônio);

[0094] CONSERVANTES ANTIFÚNGICOS (exemplos incluem, mas não são limitados a, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sódio);

[0095] CONSERVANTES ANTIMICROBIANOS (exemplos incluem, mas não são limitados a, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool de feniletila, nitrato fenilmercúrico e timerosal);

[0096] ANTIOXIDANTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofósforo, monotioglicerol, galato de propila, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, metabissulfito de sódio);

[0097] MATERIAIS LIGANTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, polímeros de bloco, borracha natural e sintética, poliacrilatos, poliuretanos, silicones, polissiloxanos e copolímeros de estirenobutadieno);

[0098] AGENTES TAMPONANTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, metafosfato de potássio, fosfato de dipotássio, acetato de sódio, citrato de sódio anidro e di-hidrato de citrato de sódio);

[0099] AGENTES DE CARGA (exemplos incluem, mas não são limitados a, xarope de acácia, xarope aromático, elixir aromático, xarope de cereja, xarope de cacau, xarope de laranja, xarope, óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim, óleo de gergelim, injeção de cloreto de sódio bacteriostática e água bacteriostática para injeção);

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 40/162

38/137 [00100] AGENTES QUELANTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, edetato de dissódio e ácido edético) [00101] CORANTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, FD&C Red N^o 3, FD&C Red N² 20, FD&C Yellow N² 6, FD&C Blue N^o2, D&C Green N^o 5, D&C Orange N^o 5, D&C Red N^o 8, caramelo e óxido férrico vermelho);

[00102] AGENTES CLAREADORES (exemplos incluem, mas não são limitados a, bentonita);

[00103] AGENTES EMULSIFICANTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, acácia, cetomacrogol, álcool cetílico, monoestearato de glicerila, lecitina, mono-oleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno 50);

[00104] AGENTES ENCAPSULANTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, gelatina e ftalato de acetato de celulose) [00105] AROMATIZANTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, óleo de erva-doce, óleo de canela, cacau, mentol, óleo de laranja, óleo de hortelã e baunilha);

[00106] UMECTANTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, glicerol, propileno glicol e sorbitol);

[00107] AGENTES DE LEVIGAÇÃO (exemplos incluem, mas não são limitados a, óleo mineral e glicerina);

[00108] ÓLEOS (exemplos incluem, mas não são limitados a, óleo de araquis, óleo mineral, azeite de oliva, óleo de amendoim, óleo de gergelim e óleo vegetal);

[00109] BASES DE UNGUENTO (exemplos incluem, mas não são limitados a, lanolina, unguento hidrófilo, unguento de polietileno glicol, petrolato, petrolato hidrófilo, unguento branco, unguento amarelo, e unguento de água de rosa);

[00110] INTENSIFICADORES DE PENETRAÇÃO (LIBERAÇÃO

TRANSDÉRMICA) (exemplos incluem, mas não são limitados a, alPetição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 41/162

39/137 coóis mono-hidróxi ou poli-hidróxi, alcoóis mono ou polivalentes, alcoóis graxos saturados ou insaturados, ésteres graxos saturados ou insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, óleos essenciais, derivados de fosfatidila, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas e ureias);

[00111] PLASTICIZANTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, ftalato de dietila e glicerol);

[00112] SOLVENTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, etanol, óleo de milho, óleo de caroço de algodão, glicerol, isopropanol, óleo mineral, ácido oleico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção, água estéril para injeção e água estéril para irrigação);

[00113] AGENTES ENDURECEDORES (exemplos incluem, mas não são limitados a, álcool cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, álcool estearílico, cera branca e cera amarela);

[00114] BASES DE SUPOSITÓRIO (exemplos incluem, mas não são limitados a, manteiga de cacau e polietileno glicóis (misturas));

[00115] TENSOATIVOS (exemplos incluem, mas não são limitados a, cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polissorbato 80, sulfato de laurila de sódio e monopalmitato de sorbitan);

[00116] AGENTES DE SUSPENSÃO (exemplos incluem, mas não são limitados a, ágar, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose de sódio, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, caulim, metilcelulose, tragacanto e veegum);

[00117] AGENTES ADOÇANTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, aspartame, dextrose, glicerol, manitol, propileno glicol, sacarina sódica, sorbitol e sucrose);

[00118] ANTIADERENTES DE COMPRIMIDO (exemplos incluem, mas não são limitados a, estearato de magnésio e talco);

[00119] AGLUTINANTES DE COMPRIMIDO (exemplos incluem, mas não são limitados a, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 42/162

40/137 sódica, açúcar comprimível, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, metilcelulose, polivinil pirrolidona não-reticulada, e amido prégelatinizado);

[00120] COMPRIMIDO E DILUENTES DE CÁPSULA (exemplos incluem, mas não são limitados a, fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, carbonato de sódio, fosfato de sódio, sorbitol e amido);

[00121] AGENTES DE REVESTIMENTO DE COMPRIMIDO (exemplos incluem, mas não são limitados a, glicose líquida, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, ftalato de acetato de celulose e goma-laca);

[00122] EXCIPIENTES DE COMPRESSÃO DIRETA DE COMPRIMIDO (exemplos incluem, mas não são limitados a, fosfato de cálcio dibásico);

[00123] DESINTEGRANTES DE COMPRIMIDO (exemplos incluem, mas não são limitados a, ácido algínico, carboximetilcelulose de cálcio, celulose microcristalina, potássio de polacrilina, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sódio, glicolato de amido de sódio e amido);

[00124] DESLIZANTES DE COMPRIMIDO (exemplos incluem, mas não são limitados a, sílica coloidal, amido de milho e talco);

[00125] LUBRIFICANTES DE COMPRIMIDO (exemplos incluem, mas não são limitados a, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico e estearato de zinco);

[00126] OPACIFICANTES DE COMPRIMIDO/CÁPSULA (exemplos incluem, mas não são limitados a, dióxido de titânio);

[00127] AGENTES DE POLIMENTO DE COMPRIMIDO (exemplos incluem, mas não são limitados a, cera de carnuba e cera branca);

[00128] AGENTES ESPESSANTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, cera de abelha, álcool cetílico e parafina);

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 43/162

41/137 [00129] AGENTES DE TONICIDADE (exemplos incluem, mas não são limitados a, dextrose e cloreto de sódio);

[00130] AGENTES DE AUMENTO DE VISCOSIDADE (exemplos incluem, mas não são limitados a, ácido algínico, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil pirrolidona, alginato de sódio e tragacanto); e [00131] AGENTES UMECTANTES (exemplos incluem, mas não são limitados a, oxicetanol de heptadecaetileno, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de sorbitol de polioxietileno, e estearato de polioxietileno).

[00132] As composições farmacêuticas podem ser ilustradas de acordo com a presente invenção como segue:

[00133] SOLUÇÃO ESTÉRIL IV: Uma solução de 5 mg/ml do composto desejado desta invenção pode ser feita usando água estéril, injetável, e o pH é ajustado se necessário. A solução é diluída para administração a 1 - 2 mg/ml com 5 % de dextrose estéril e é administrada como uma infusão IV em cerca de 60 minutos.

[00134] PÓ LIOFILIZADO PARA ADMINISTRAÇÃO IV: Uma preparação estéril pode ser preparada com (i) 100 - 1000 mg do composto desejado desta invenção como um pó liofilizado, (ii) 32 - 327 mg/ml de citrato de sódio, e (iii) 300 - 3000 mg de Dextrana 40. A formulação é reconstituída com solução salina estéril, injetável ou dextrose 5 % a uma concentração de 10 a 20 mg/ml que é também diluída com solução salina ou dextrose 5 % a 0,2 - 0,4 mg/ml, e é administrado ou bolo IV ou por infusão IV em 15 - 60 minutos.

[00135] SUSPENSÃO INTRAMUSCULAR: A solução ou suspensão a seguir pode ser preparada, para injeção intramuscular:

mg/ml do composto desejado, insolúvel em água desta invenção mg/ml de carboximetilcelulose de sódio mg/ml de TWEEN 80

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 44/162

42/137 mg/ml de cloreto de sódio mg/ml de álcool benzílico [00136] CÁPSULAS DE INVÓLUCRO DURO: Um número grande de cápsulas de unidade é preparado enchendo cápsulas de gelatina duras de duas partes padrões cada de 100 mg de ingrediente ativo em pó, 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio.

[00137] CÁPSULAS DE GELATINA MACIAS: Uma mistura de ingrediente ativo em um óleo digestível tal como óleo de soja, óleo de caroço de algodão ou azeite de oliva é preparada e injetada por meio de uma bomba de deslocamento positiva em gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina macias contendo 100 mg do ingrediente ativo. As cápsulas são lavadas e secadas. O ingrediente ativo pode ser dissolvido em uma mistura de polietileno glicol, glicerina e sorbitol para preparar a mistura de medicina miscível em uma água.

[00138] COMPRIMIDOS: Um número grande de comprimidos é preparado por procedimentos convencionais de forma que a unidade de dosagem seja 100 mg de ingrediente ativo, 0,2 mg de dióxido de silício coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido, e 98,8 mg de lactose. Revestimentos aquosos e não-aquosos apropriados podem ser aplicados para aumentar a palatabilidade, melhorar a elegância e a estabilidade ou absorção de demora.

[00139] COMPRIMIDOS/CÁPSULAS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA:

Estas são formas de dosagem orais sólidas feitas por processos convencionais e novos. Estas unidades são absorvidas oralmente sem água para dissolução imediata e liberação da medicação. O ingrediente ativo é misturado em um ingrediente contendo líquido tal como açúcar, gelatina, pectina e adoçantes. Estes líquidos são solidificados em comprimidos sólidos ou microcápsulas por secagem por congelação e

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 45/162

43/137 técnicas de extração de estado sólido. Os compostos de fármaco podem ser comprimidos com açúcares viscoelásticos e termoelásticos e polímeros ou componentes efervescentes para produzir matrizes porosas intencionadas para liberação imediata, sem a necessidade de água.

MÉTODO DE TRATAR DISTÚRBIOS HIPERPROLIFERATIVOS [00140] A presente invenção se refere a um método para usar os compostos da presente invenção e composições dos mesmos, para tratar distúrbios hiperproliferativos mamíferos. Os compostos podem ser utilizados para inibir, bloquear, reduzir, diminuir, etc., proliferação de célula e/ou divisão de célula, e/ou produzir apoptose. Este método compreende administrar a um mamífero em necessidade da mesma, incluindo um ser humano, uma quantidade de um composto desta invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, isômero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato ou éster do mesmo, etc. que é eficaz para tratar o distúrbio. Distúrbios hiperproliferativos incluem, mas não são limitados a, por exemplo, psoríase, queloides, e outras hiperplasias que afetam a pele, hiperplasia de próstata benigna (BPH), tumores sólidos, tais como cânceres do peito, trato respiratório, cérebro, órgãos reprodutivos, trato digestivo, trato urinário, olho, fígado, pele, cabeça e pescoço, tiroide, paratiroide e sua metástase distante. Aqueles distúrbios também incluem linfomas, sarcomas, e leucemias.

[00141] Exemplos de câncer de mama incluem, mas não são limitados a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ, e carcinoma lobular in situ.

[00142] Exemplos de cânceres do trato respiratório incluem, mas não são limitados a, carcinoma pulmonar de célula pequena e célula não-pequena, como também adenoma bronquial e blastoma pleuropulmonar.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 46/162

44/137 [00143] Exemplos de cânceres do cérebro incluem, mas não são limitados a, tronco cerebral e glioma hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, como também tumor neuroectodérmico e pineal.

[00144] Tumores dos órgãos reprodutivos masculinos incluem, mas não são limitados a, câncer de próstata e testicular. Tumores dos órgãos reprodutivos femininos incluem, mas não são limitados a, câncer endometrial, cervical, ovariano, vaginal, e vulvar, como também sarcoma do útero.

[00145] Tumores do trato digestivo incluem, mas não são limitados a, cânceres anal, cólon, colorretal, esofagiano, vesícula biliar, glândula gástrica, pancreático, retal, intestino delgado e salival.

[00146] Tumores do trato urinário incluem, mas não são limitados a, cânceres de bexiga, peniano, rim, pélvis renal, uréter, renais papilares uretrais e humanos.

[00147] Cânceres de olho incluem, mas não são limitados a, melanoma intraocular e retinoblastoma.

[00148] Exemplos de cânceres do fígado incluem, mas não são limitados a, carcinoma hepatocelular (carcinomas das células do fígado com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma do duto biliar intra-hepático), e colangiocarcinoma hepatocelular misturado.

[00149] Cânceres de pele incluem, mas não são limitados a, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, câncer de pele de célula de Merkel, e câncer de pele de nãomelanoma.

[00150] Cânceres de cabeça-e-pescoço incluem, mas não são limitados a, câncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofarígeo, orofarígeo, labial e da cavidade oral e de célula escamosa. Linfomas incluem, mas não são limitados a, linfoma relacionado à AIDS, linfoma de não-Hodgkin,

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 47/162

45/137 linfoma de células T cutâneas, linfoma de Burkitt, doença de Hodgkin, e linfoma do sistema nervoso central.

[00151] Sarcomas incluem, mas não são limitados a, sarcoma do tecido macio, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma, e rabdomiossarcoma.

[00152] Leucemias incluem, mas não são limitadas a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogenosa crônica, e leucemia de célula capilar.

[00153] Estes distúrbios foram bem caracterizados em seres humanos, mas também existem com uma etiologia similar em outros mamíferos, e podem ser tratados administrando as composições farmacêuticas da presente invenção.

[00154] O termo tratando ou tratamento como declarado ao longo deste documento é convencionalmente usado, por exemplo, a administração ou o cuidado de um sujeito para o propósito de combater, aliviar, reduzir, aliviar, melhorar a condição, etc. de uma doença ou distúrbio, tal como um carcinoma.

MÉTODOS DE TRATAR DISTÚRBIOS DE CINASE [00155] A presente invenção também fornece métodos para o tratamento de distúrbios associados à atividade de cinase aberrante (tal como atividade da tirosina cinase), incluindo, fosfotidilinositol-3-cinase. [00156] Quantidades eficazes dos compostos da presente invenção podem ser usadas para tratar distúrbios, incluindo distúrbios angiogênicos, tais como câncer; distúrbios inflamatórios (incluindo mas não limitados a distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD)), distúrbios autoimunes, distúrbios cardiovasculares (incluindo, mas não limitados a, trombose, hipertensão pulmonar, hipertofia cardíaca, aterosclerose ou parada cardíaca), distúrbios neurodegenerativos, distúrbios metabólicos, distúrbios nociceptivos, distúrbios oftálmicos, distúrbios pulmonares, ou distúrbios renais. No entanto, tais cânceres e outras do

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 48/162

46/137 enças podem ser tratados com os compostos da presente invenção, independente do mecanismo de ação e/ou a relação entre a cinase e o distúrbio.

[00157] A frase atividade de cinase aberrante ou atividade de tirosina cinase aberrante inclui qualquer expressão ou atividade anormal do gene que codifica a cinase ou do polipeptídeo que o codifica. Exemplos de tal atividade aberrante, incluem, mas não são limitados a, supraexpressão do gene ou polipeptídeo; amplificação do gene; mutações que produzem atividade de cinase constitutivamente ativa ou hiperativa; mutações, deleções, substituições, adições de gene, etc.

[00158] A presente invenção também fornece métodos de inibir uma atividade de cinase, especialmente de fosfotidilinositol-3-cinase, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, incluindo sais, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, pró-medicamentos (por exemplo: ésteres) dos mesmos, e formas diastereoisoméricas dos mesmos. Atividade da cinase pode ser inibida em células (por exemplo, in vitro), ou nas células de um sujeito mamífero, especialmente um paciente humano em necessidade de tratamento.

MÉTODOS DE TRATAR DISTÚRBIOS ANGIOGÊNICOS [00159] A presente invenção também fornece métodos de tratar distúrbios e doenças associados a angiogênese excessiva e/ou anormal.

[00160] Expressão imprópria e ectópica de angiogênese pode ser deletéria a um organismo. Várias condições patológicas estão associadas ao crescimento de vasos sanguíneos estranhos. Estas incluem, por exemplo, retinopatia diabética, oclusão da veia retinal isquêmica, e retinopatia de pré-maturidade (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638), degeneração macular relacionada à idade (AMD; vide, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855), glaucoma neovascular, psoríase, fibroplasias

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 49/162

47/137 retrolentais, angiofibroma, inflamação, artrite reumatoide (RA), restenose, restenose intrastent, restenose de enxerto vascular, etc. Além disso, a provisão de sangue aumentada associada ao tecido canceroso e neoplástico encoraja crescimento, levando ao alargamento rápido do tumor e metástase. Além disso, o crescimento de novos vasos sanguíneos e linfas em um tumor fornece uma rota de fuga para células renegadas, encorajando metástase e a consequência propagada do câncer. Desse modo, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar e/ou impedir quaisquer dos distúrbios de angiogênese acima mencionados, por exemplo, inibindo e/ou reduzindo a formação de vasos sanguíneos; inibindo, bloqueando, reduzindo, diminuindo, etc. a proliferação das células endoteliais ou outros tipos envolvidos em angiogênese, como também causando morte celular ou apoptose de tais tipos de célula.

DOSE E ADMINISTRAÇÃO [00161] Com base nas técnicas de laboratório padrão conhecidas para avaliar compostos úteis para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos e distúrbios angiogênicos, através de testes de toxicidade padrões e por ensaios farmacológicos padrões para a determinação do tratamento das condições identificadas acima em mamíferos, e por comparação destes resultados com os resultados dos medicamentos conhecidos que são usados para tratar estas condições, a dosagem eficaz dos compostos desta invenção pode ser facilmente determinada para tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do ingrediente ativo a ser administrado no tratamento de uma destas condições pode variar amplamente de acordo com tais considerações como o composto particular e unidade de dosagem empregados, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e sexo do paciente tratado, e a natureza e extensão da condição tratada.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 50/162

48/137 [00162] A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrado em geral variará de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg peso do corpo por dia, e preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg peso do corpo por dia. Horários de doseamento clinicamente úteis variarão de uma a três vezes por doseamento diário a um doseamento de uma vez a cada quatro semanas. Além disso, feriados de fármaco em que um paciente não dosado com um fármaco durante um certo período de tempo, podem ser benéficos para o equilíbrio geral entre o efeito farmacológico e a tolerabilidade. Uma dosagem de unidade pode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 1500 mg de ingrediente ativo, e pode ser administrada um ou mais vezes por dia ou menos que uma vez ao dia. A dosagem diária média para administração através de injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parenterais, e uso das técnicas de infusão preferivelmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso do corpo total. O regime de dosagem diário retal médio preferivelmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso do corpo total. O regime de dosagem diário vaginal médio preferivelmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso do corpo total. O regime de dosagem diário tópico médio preferivelmente será de 0,1 a 200 mg administrado diariamente entre uma a quatro vezes. A concentração transdérmica preferivelmente será requerida para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. O regime de dosagem de inalação diário médio preferivelmente será de 0,01 a 100 mg/kg do peso do corpo total.

[00163] Claro que a inicial específica e regime de dosagem continuando para cada paciente variarão de acordo com a natureza e severidade da condição como determinado pelo diagnosticista assistindo, a atividade do composto específico empregou, a idade e condição geral do paciente, tempo de administração, rota de administração, taxa de excreção do fármaco, combinações de fármaco, e similares. O modo

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 51/162

49/137 desejado de tratamento e número de doses de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou composição do mesmo pode ser apurado por aqueles versados na técnica usando testes de tratamento convencionais.

TERAPIAS DE COMBINAÇÃO [00164] Os compostos desta invenção podem ser administrados como o agente farmacêutico exclusivo ou em combinação com um ou mais outros agentes farmacêuticos onde a combinação não causa nenhum efeito adverso inaceitável. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser combinados com agentes anti-hiperproliferativos, anti-inflamatórios, analgésicos, imunorreguladores, diuréticos, antiarrítmicos, anti-hipercolesterolmia, antidislipidemia, antidiabéticos ou antivirais conhecidos, e similares, como também com admistões e combinações dos mesmos.

[00165] O agente farmacêutico adicional pode ser aldesleucina, ácido alendrônico, alfaferona, alitretinoína, alopurinol, aloprim, alóxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, anrubicina, ansacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabin, trióxido arsênico, aromasin, 5azacitidina, azatioprina, BCG or tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de sódio de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, bussulfano, calcitonina, campato, capecitabina, carboplatina, casodex, cefesone, celmoleucina, cerubidina, clorambucil, cisplatina, cladribina, cladribina, ácido clodrônico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadron, fosfato de decadron, delestrogen, denileucina diftitox, depomedrol, deslorrelina, dexrazoxano, dietilstilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirrubicina, epoetina alfa, epogen, eptaplatina, ergamisol, estrace, estradiol, fosfato de sódio de estramustina, etinil estradiol, etiol, ácido etidrônico, etopofos, etoposide, fadrozol, farston, filgrastim,

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 52/162

50/137 finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, 5-fluorouracila (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gamagard, gencitabina, gentuzumab, gleevec, gliadel, goserrelina, HCl de granisetron, histrelina, hicantin, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiureia, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, interferona alfa, interferona-alfa 2, interferona alfa-2A, interferona alfa-2B, interferona alfa-n1, interferona alfa-n3, interferona beta, interferona gama-1a, interleucina-2, íntron A, iressa, irinotecan, quitrila, sulfato de lentinan, letrozol, leucovorin, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal de cálcio de ácido levofolínico, levotroide, levoxil, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamin, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, menest, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatina, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotide, HCl de ondansetron, orapred, oxaliplatina, paclitaxel, pediapred, pegaspargase, Pegasys, pentostatina, picibanil, HCl de pilocarpina, pirarrubicina, plicamicina, porfímero de sódio, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarin, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, etidronato de rênio-186, rituximab, roferon-A, romurtide, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofiran, sobuzoxano, solu-medrol, ácido esparfósico, terapia com célula-tronco, estreptozocina, cloreto de estrôncio-89, sintroide, tamoxifeno, tansulosina, tasonermina, tastolactona, taxotere, teceleucina, temozolomida, teniposide, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrônico, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treossulfano, tretinoin, trexal, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelin, pamoato de triptorelin, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizin, zinecard, zinostatina stimalamer,

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 53/162

51/137 zofran, ABI-007, acolbifeno, actimune, affinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestano, atrasentan, BAY 43-9006 (sorafenib), avastin, CCI-779, CDC-501, celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina-MTC, dSLIM, dutasteride, edotecarin, eflornitina, exatecan, fenretinide, di-hidrocloreto de histamina, implante de hidrogel de histrelina, holmio-166 DOTMP, ácido ibandrônico, interferona gama, íntron-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa, L-651582, lanreotide, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE lipossomal, MX-6, nafarrelina, nemorrubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato de dissódio, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnase, ácido 13-cis-retinóico, satraplatina, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosin alfa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID107R, valspodar, vapreotide, vatalanib, verteporfin, vinflunina, Z-100, ácido zoledrônico ou combinações destes.

[00166] O agente farmacêutico adicional pode também ser gencitabina, paclitaxel, cisplatina, carboplatina, butirato de sódio, 5-FU, doxirrubicina, tamoxifeno, etoposide, trastumazab, gefitinib, íntron A, rapamicina, 17-AAG, U0126, insulina, um derivado de insulina, um ligante de PPAR, um fármaco de sulfonilureia, um inibidor de aglicosidase, uma biguanida, um inibidor de PTP-1B, um inibidor de DPP-IV, um inibidor de 11-beta-HSD, GLP-1, um derivado de GLP-1, GIP, um derivado de GIP, PACAP, um derivado de PACAP, secretina ou um derivado de secretina.

[00167] Agentes anti-hiperproliferativos opcionais que podem ser adicionados à composição incluem, mas não são limitados a, compostos listados nos regimes de fármaco de quimioterapia de câncer na 11^a

Edição do Merck Index, (1996) que é por este meio incorporado por referência, tais como asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmusPetição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 54/162

52/137 tina, clorambucila, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etoposide, 5-fluorouracila, hexametilmelamina, hidroxiureia, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina, e vindesina. [00168] Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para o uso com a composição da invenção incluem, mas não são limitados a, aqueles compostos reconhecidos ser usados no tratamento de doenças neoplásticas em Goodman and GilmanS The Pharmacological Basis of Therapeutics (Nona Edição), editor Molinoff et al., publ.por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996) que é por este meio incorporada por referência, tais como aminoglutetimida, L-asparaginase, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfan, dietilstilbestrol, 2’,2’difluorodeoxicitidina, docetaxel, eritro-hidroxinonil adenina, estradiol de etinila, 5-fluorodeoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentostatina, Nfosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposide, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, e vinorelbina.

[00169] Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para o uso com a composição da invenção incluem, mas não são limitados a, outros agentes anticâncer tais como epotilona e seus derivados, irinotecan, raloxifeno e topotecan.

[00170] Em geral, o uso de agentes citotóxicos e/ou citoestáticos em combinação com um composto ou composição da presente invenção servirão para:

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 55/162

53/137 (1) render eficácia melhor reduzindo o crescimento de um tumor ou até mesmo eliminar o tumor quando comparado à administração de qualquer agente sozinho, (2) fornecer a administração de menos quantidades dos agentes quimioterapêuticos administrados, (3) fornecer um tratamento quimioterapêutico que seja bem tolerado no paciente com menos complicações farmacológicas deletérias que observadas com quimioterapias de agente simples e certas outras terapias combinadas, (4) fornecer tratar um espectro mais amplo de tipos de câncer diferentes em mamíferos, especialmente seres humanos, (5) fornecer uma taxa de resposta mais alta entre pacientes tratados, (6) fornecer um tempo de sobrevivência mais longo entre pacientes tratados comparados aos tratamentos de quimioterapia padrão, (7) fornecer um tempo mais longo para progresso do tumor, e/ou (8) render resultados de eficácia e tolerabilidade pelo menos tão bons quanto os dos agentes usados sozinho, comparados às circunstâncias conhecidas onde outras combinações de agente de câncer produzem efeitos antagonísticos.

EXPERIMENTAL

ABREVIAÇÕES E ACRÔNIMOS [00171] Uma lista inclusiva das abreviações usadas por químicos orgânicos de habilidade usual na técnica aparece no The ACS Style

Guide (terceira edição) ou nas Guidelines for Authors for the Journal of

Organic Chemistry. As abreviações contidas nas ditas listas, e todas as abreviações utilizadas pelos químicos orgânicos de habilidade usual na técnica são por este meio incorporadas por referência. Para propóPetição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 56/162

54/137 sitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67^a Ed., 1986-87.

[00172] Mais especificamente, quando as abreviações a seguir fo-

rem usadas ao

longo desta revelação, elas têm os significados a se-

guir:

acac	acetilacetonato
Ac2Ü	anidrido acético
AcO (ou OAc)	acetato
anid	anidro
aq	aquoso
Ar	arila
atm	atmosfera
9-BBN	9-borabiciclo[3.3.1 ]nonila
BINAP	2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila
Bn	benzila
bp	ponto de ebulição
br s	singleto amplo
Bz	benzoíla
BOC	íerc-butoxicarbonila
n-BuOH	n-butanol
í-BuOH	terc-butanol
í-BuOK	terc-butóxido de potássio
C	Centígrado
calc.	calculado
CAN	nitrato de amônio cérico
Cbz	carbobenzilóxi
CDI	carbonil di-imidazol
CD₃OD	metanol-d4
Celite®	agente de filtro de terra diatomácea, Celite® Corp.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 57/162

55/137

CI-MS ¹³C RMN	espectroscopia de massa de ionização química ressonância magnética nuclear de carbono-13
rn-CPBA	ácido meta-cloroperoxibenzoico
d	dupleto
dd	dupleto de dupleto
DABCO	1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DBU	1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC	M,M’-diciclo-hexilcarbodiimida
DCM	diclorometano
DEAD	azodicarboxilato de dietila
dec	decomposição
DIA	di-isopropilamina
DIBAL	hidreto de di-isobutilalumínio
DMAP	4-(M,M-dimetilamino)piridina
DME	1,2-dimetoxietano
DMF	M,M-dimetilformamida
DMSO	dimetilsulfóxido
E	entgegen (configuração)
EDCl ou EDCl ·	cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-
HCl	etilcarbodiimida
ee	excesso enantiomérico
EI	impacto de elétrons
ELSD	Detector de difração de luz evaporativa
equiv ES-MS	equivalente espectroscopia de massa de eletropulverização
EtOAc	acetato de etila
EtOH	etanol (100 %)
EtSH	etanotiol
Et2O	éter dietílico
Et3N	trietilamina

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 58/162

56/137

Fmoc	9-fluorenilmetoxicarbonila
GC	cromatografia gasosa
GC-MS	espectroscopia de massa-cromatografia gasosa
h	hora, horas
hex ¹H RMN	hexanos, ou hexano ressonância magnética nuclear de próton
HMPA	hexametilfosforamida
HMPT	triamida hexametilfosfórica
HOBT	hidroxibenzotriazol
HPLC	cromatografia líquida de alto desempenho
insol	insolúvel
IPA	isopropilamina
/PrOH	álcool isopropílico
IR	infravermelho
J	constante de acoplamento (espectroscopia de RMN)
L	litro
LAH	hidreto de alumínio de lítio
LC	cromatografia líquida
LC-MS	cromatografia líquida-espectrometria de massa
LDA	di-isopropilamida de lítio
M	mol L^-1 (molar)
m	multipleto
m	meta
MeCN	acetonitrila
MeOH	metanol
MHz	megahertz
min	minuto, minutos
ml ml	microlitro mililitro
mM	micromolar

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 59/162

57/137

mol	mole
mp MS	ponto de fundição espectro de massa, espectrometria de massa
Ms	metanossulfonila
m/z	razão de massa-para-carga
N	equiv L^-1 (normal)
NBS	M-bromossuccinimida
nM	nanomolar
NMM	4-metilmorfolina
RMN	Ressonância Magnética nuclear
o	orto
obsd	observado
p	para
^p	página
pp PdCl₂dppf Pd(OAc)₂pH	páginas [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) acetato de paládio logaritmo negativo da concentração de íons de hidrogênio
Ph	fenila
pK pKa	logaritmo negativo da constante de equilíbrio logaritmo negativo da constante de equilíbrio para associação
PPA	ácido poli(fosfórico)
PS-DIEA	di-isopropiletilamina ligada a poliestireno
PyBOP	hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris- pirrolidino-fosfônio
q	quarteto
rac	racêmico
R	rectus (configuracional)

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 60/162

58/137

Rf	fator de retardamento (TLC)
TR	tempo de retenção (HPLC)
tr	temperatura ambiente
s	singleto
S	sinistro (configuracional)
t	tripleto
TBDMS, TBP	terc-butildimetilsilila
TBDPS, TPS	terc-butildifenilsilila
TEA	trietilamina
THF	tetra-hidrofurano
Tf	trifluorometanossulfonila (triflila)
TFA	ácido trifluoroacético
TFFH	hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N’,N’- tetrametilformamidínio
TLC	cromatografia de camada fina
TMAD	N,N,N’,N’-tetrametiletilenodiamina
TMSCl	cloreto de trimetilsilila
Ts	p-toluenossulfonila
v/v	razão de volume para volume
p/v p/p Z	razão de peso para volume razão de peso para peso zusammen (configuração)

[00173] Os rendimentos de porcentagem relatados nos exemplos a seguir são com base no componente de partida que foi usado na quantidade molar mais baixa. Líquidos e soluções sensíveis ao ar e umidade foram transferidos por meio de seringa ou cânula, e introduzi dos nos vasos de reação através de septos de borracha. Reagentes e solventes do tipo comercial foram usados sem outra purificação. O termo concentrado sob pressão reduzida se refere a uso de um evaporador rotativo de Buchi a cerca de 15 mm de Hg. Todas as temperaPetição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 61/162

59/137 turas são relatadas não-corrigidas em graus Centígrado (°C). Cromatografia de camada fina (TLC) foi executada em placas de sílica-gel com reforço de vidro pré-revestida 60 A F-254 de 250 mm.

[00174] As estruturas dos compostos desta invenção são confirmadas usando um ou mais dos procedimentos a seguir.

RMN [00175] Espectros de RMN foram adquiridos para cada composto e foram consistentes com as estruturas mostradas.

[00176] Espectroscopia de RMN unidimensional rotineira foi executada em espectrômetros Varian® Mercúrio-plus de 300 ou 400 MHz. As amostras foram dissolvidas em solventes deuterados. Deslocamentos químicos foram registrados na escala ppm e foram referidos aos sinais de solvente apropriados, tais como 2,49 ppm para DMSO-d₆, 1,93 ppm para CD₃CN, 3,30 ppm para CD₃OD, 5,32 ppm para CD₂Cl₂e 7,26 ppm para CDCl₃ para espectros de ¹H.

GC/MS [00177] Espectros de massa de impacto de elétron (EI-MS) foram obtidos com um espectrômetro de massa de Hewlett Packard 5973 equipado com Cromatografia Gasosa Hewlett Packard 6890 com uma coluna J & W HP-5 (0,25 uM de revestimento; 30 m x 0,32 mm). A fonte de íon foi mantida a 250°C e os espectros foram varridos de 50-550 amu a 0,34 seg por varredura.

LC/MS [00178] A menos que do contrário observado, todos os tempos de retenção são obtidos do LC/MS e correspondem ao íon molecular. Espectros de cromatografia líquida de pressão alta-massa de eletropulverização (LC/MS) foram obtidos usando um dos seguintes:

Método A (LCQ) [00179] Hewlett-Packard 1100 HPLC equipado com uma bomba quaternária, um detector de comprimento de onda variável ajustado

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 62/162

60/137 em 254 nm, uma coluna C18 Waters Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 mm), um autotestador de Gilson e um espectrômetro de massa de captura de íon Finnigan LCQ com ionização de eletropulverização. Espectros foram varridos de 120-1200 amu usando um tempo de íon variável de acordo com o número de íons na fonte. Os eluentes foram A: 2 % de acetonitrila em água com 0,02 % de TFA, e B: 2 % de água em acetonirila com 0,018 % de TFA. Elução do gradiente de 10 % de B a 95 % de B em 3,5 minutos a uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min foram usados com uma retenção inicial de 0,5 minuto e uma retenção final a 95 % B de 0,5 minuto. Tempo total da operação foi 6,5 minutos.

Método B (LCQ5) [00180] Sistema de HPLC Agilent 1100. O sistema de HPLC Agilent 1100 foi equipado com um autotestador Agilent 1100, bomba quaternária, um detector de comprimento de onda variável ajustado em 254 nm. A coluna de HPLC usada foi uma coluna C18 Waters Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 mm). O eluente de HPLC foi acoplado diretamente sem dividir para um espectrômetro de massa de captura de íon Finnigan LCQ DECA com ionização de eletropulverização. Os espectros foram varridos de 140-1200 amu usando um tempo de íon variável de acordo com o número de íons na fonte usando modo de íon positivo. Os eluentes foram A: 2 % de acetonitrila em água com 0,02 % de TFA, e B: 2 % de água em acetonirila com 0,02 % de TFA. Elução do gradiente de 10 % de B a 90 % de B em 3,0 minutos a uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min foi usada com uma retenção inicial de 1,0 minuto e uma retenção final a 95 % de B de 1,0 minuto. Tempo total da operação foi 7,0 minutos.

Método C (LTQ) [00181] Sistema de HPLC Agilent 1100. O sistema de HPLC Agilent

1100 foi equipado com um autotestador Agilent 1100, bomba quaternária, e um arranjo de diodo. A coluna de HPLC usada foi uma coluna

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 63/162

61/137

C18 Waters Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 mm). O eluente de HPLC foi acoplado diretamente com uma divisão 1:4 em um espectrômetro de massa de captura de íon Finnigan LTQ com ionização de eletropulverização. Os espectros foram varridos de 50-800 amu usando um tempo de íon variável de acordo com o número de íons na fonte usando modo de íon positivo ou negativo. Os eluentes foram A: água com 0,1 de ácido fórmico, e B: acetonitrila com 0,1 % de ácido fórmico. Elução do gradiente de 10 % de B a 90 % de B em 3,0 minutos em uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min foi usada com uma retenção inicial de 2,0 minutos e uma retenção final a 95 % B de 1,0 minutos. Tempo total da operação foi 8,0 minutos.

Método D [00182] Sistema de HPLC Gilson equipado com um detector de comprimento de onda variável ajustado em 254 nm, uma coluna de C18 YMC Pro (2 x 23 mm, 120A), e um espectrômetro de massa de captura de íon Finnigan LCQ com ionização de eletropulverização. Os espectros foram varridos de 120-1200 amu usando um tempo de íon variável de acordo com o número de íons na fonte. Os eluentes foram A: 2 % de acetonitrila em água com 0,02 % de TFA e B: 2 % de água em acetonitrila com 0,018 % de TFA. Elução do gradiente de 10 % de B a 95 % em 3,5 minutos a uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min foi usada com uma retenção inicial de 0,5 minuto e uma retenção final a 95 % de B de 0,5 minuto. Tempo total da operação foi 6,5 minutos.

Método E [00183] Sistema de HPLC Agilent 1100. O sistema de HPLC Agilent

1100 foi equipado com um autotestador Agilent 1100, bomba quaternária, e um arranjo de diodo. A coluna de HPLC usada foi uma Waters

Sunfire (2,1 x 30 mm, 3,5 mm). O eluente de HPLC foi acoplado diretamente com uma divisão 1:4 a um espectrômetro de massa de captura de íon Finnigan LTQ com ionização de eletropulverização. Os esPetição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 64/162

62/137 pectros foram varridos de 50-1000 amu usando um tempo de íon variável de acordo com o número de íons na fonte em modo de íon positivo ou negativo. Os eluentes foram A: água com 0,1 de ácido fórmico, e B: acetonirila com 0,1 % de ácido fórmico. Elução do gradiente de 10 % de B a 90 % de B em 3,0 minutos a uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min foi usada com uma retenção inicial de 2,0 minutos e uma retenção final a 95 % B de 1,0 minutos. Tempo total da operação foi 8,0 minutos.

HPLC PREPARATIVA:

[00184] HPLC preparativa foi realizada em modo de fase invertida, tipicamente usando um sistema de HPLC Gilson equipado com duas bombas Gilson 322, um Autotestador Gilson 215, um detector de arranjo de iodo Gilson, e uma coluna C-18 (por exemplo YMC Pro 20 x 150 mm, 120 A). Elução do gradiente foi usada com solvente A como água com 0,1 % de TFA, e solvente B como acetonitrila com 0,1 % de TFA. Seguindo injeção na coluna como uma solução, o composto foi tipicamente eluído com um gradiente de solvente misturado, tal como 10-90 % de Solvente B em Solvente A em 15 minutos com taxa de fluxo de 25 mL/min. A(s) fração(ões) contendo o produto desejado foi/foram colhida(s) por monitoramento de UV a 254 ou 220 nm.

MPLC PREPARATIVA:

[00185] Cromatografia líquida preparativa de pressão média (MPLC) foi realizada por técnicas de cromatografia instantânea de sílica-gel padrão (por exemplo, Still, W. C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-5), ou usando cartuchos de sílica-gel e dispositivos tais como os sistemas de biotage instantânea. Uma variedade de solventes de eluição foi usada, como descrita nos protocolos experimentais.

MÉTODOS PREPARATIVOS GERAIS [00186] O processo particular a ser utilizado na preparação dos compostos usados nesta modalidade da invenção depende do comPetição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 65/162

63/137 posto específico desejado. Tais fatores como a seleção dos substituintes específicos representam um papel na trajetória a ser seguida na preparação dos compostos específicos desta invenção. Aqueles fatores são reconhecidos facilmente por alguém de habilidade usual na técnica.

[00187] Os compostos da invenção podem ser preparados pelo uso de reações químicas e procedimentos conhecidos. Não obstante, os métodos preparativos gerais a seguir são apresentados para auxiliar o leitor a sintetizar os compostos da presente invenção, com exemplos particulares mais detalhados sendo apresentados abaixo na seção experimental que descreve os exemplos de funcionamento.

[00188] Os compostos da invenção podem ser feitos de acordo com os métodos químicos convencionais, e/ou como revelados abaixo, de materiais de partida que ou estão comercialmente disponíveis ou produzíveis de acordo com os métodos químicos rotineiros convencionais. Métodos gerais para a preparação dos compostos são dados abaixo, e a preparação dos compostos representativos é especificamente ilustrada nos exemplos.

[00189] Transformações sintéticas que podem ser empregadas na síntese dos compostos desta invenção e na síntese dos intermediários envolvidos na síntese dos compostos desta invenção são conhecidas ou acessíveis a alguém versado na técnica. Coletâneas de transformações sintéticas podem ser encontradas em compilações, tais como:

J. March. Advanced Organic Chemistry, 4^a ed.; John Wiley: Nova Iorque (1992)

R. C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2a ed; WileyVCH: Nova Iorque (1999)

F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2a ed;

Plenum Press: Nova Iorque (1984)

T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis,

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 66/162

64/137

3rd ed.; John Wiley: Nova Iorque (1999)

L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2^a ed; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)

L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: Nova Iorque (1994)

A. R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)

G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)

B. M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)

A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)

A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)

C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990).

[00190] Além disso, revisões recorrentes de metodologia sintética e tópicos relacionados incluem Organic Reactions; John Wiley: Nova Iorque; Organic Syntheses; John Wiley: Nova Iorque; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: Nova Iorque; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: Nova Iorque; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: Nova Iorque; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; e Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Alemanha. Além disso, as bases de dados das transformações sintéticas incluem Chemical Abstracts, que pode ser pesquisas usando CAS OnLine ou SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), que pode ser pesquisada usando SpotFire, e REACCS.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 67/162

65/137

ESQUEMA DE REAÇÃO 1

DE REAÇÃO 1, acetato de vanilina pode [00191] NO ESQUEMA ser convertido no intermediário (III) por meio de condições de nitração tais como ácido nítrico defumado puro ou ácido nítrico na presença de outro ácido forte tal como ácido sulfúrico. Hidrólise do acetato no inPetição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 68/162

66/137 termediário (III) seria esperada na presença de bases tais como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, ou hidróxido de potássio em um solvente prótico tal como metanol. Proteção do intermediário (IV) para gerar os compostos da Fórmula (V) poderia ser realizada por métodos padrões (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1999). Conversão dos compostos da fórmula (V) para aqueles da fórmula (VI) pode ser alcançada usando amônia na presença de iodo em um solvente aprótico tal como THF ou dioxano. Redução do grupo nitro na fórmula (VI) poderia ser realizada usando ferro em ácido acético ou gás de hidrogênio na presença de um catalisador adequado de paládio, platina ou níquel. Conversão dos compostos da fórmula (VII) para a imidazolina da fórmula (VIII) é melhor realizada usando etilenodiamina na presença de um catalisador tal como enxofre elementar com aquecimento. A ciclização dos compostos da fórmula (VIII) para aqueles da fórmula (IX) é realizada usando brometo de cianogênio na presença de uma base de amina tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, ou piridina em um solvente halogenado tal como DCM ou dicloroetano. Remoção do grupo de proteção na fórmula (IX) será dependente do grupo selecionado e pode ser realizada através de métodos padrões (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1999). Alquilação do fenol na fórmula (X) pode ser alcançada usando uma base tal como carbonato de césio, hidreto de sódio, ou t-butóxido de potássio em um solvente aprótico polar tal como DMF ou DMSO com a introdução de uma cadeia lateral carregando um grupo de partida apropriado tal como um haleto, ou um grupo sulfonato. Finalmente, as amidas da fórmula (I) podem ser formadas usando ésteres ativados tais como cloretos e anidridos de ácido ou alternativamente formadas usando ácidos carboxílicos e agentes de acoplamento

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 69/162

67/137 apropriados tais como PYBOP, DCC, ou EDCI em solventes apróticos polares.

ESQUEMA DE REAÇÃO 2

HO (XII)

HO

Base

Redução _

............... rv

R

R₂COOH

[00192] No ESQUEMA DE REAÇÃO 2, um composto da fórmula (IV), preparado como descrito acima, pode ser convertido em uma estrutura da fórmula (XII) usando amônia na presença de iodo em um solvente aprótico tal como THF ou dioxano. Alquilação do fenol na fórmula (XII) pode ser alcançada usando uma base tal como carbonato de césio, hidreto de sódio, ou t-butóxido de potássio em um solvente aprótico polar tal como DMF ou DMSO com introdução de uma cadeia lateral carregando um grupo de partida apropriado tal como um haleto, ou um grupo sulfonato. Redução do grupo de nitro na fórmula (XIII) poderia ser realizada usando ferro em ácido acético ou gás de hidro

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 70/162

68/137 gênio na presença de um catalisador adequado de paládio, platina ou níquel. Conversão dos compostos da fórmula (XIV) para a imidazolina da fórmula (XV) é melhor realizada usando etilenodiamina na presença de um catalisador tal como enxofre elementar com aquecimento. A ciclização dos compostos da fórmula (XV) para aqueles da fórmula (XVI) é realizada usando brometo de cianogênio na presença de uma base de amina tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, ou piridina em um solvente halogenado tal como DCM ou dicloroetano. Finalmente, as amidas da fórmula (I) podem ser formadas usando ésteres ativados tais como cloretos e anidridos de ácido ou alternativamente formados usando ácidos carboxílicos e agentes de acoplamento apropriados tais como PYBOP, DCC, ou EDCI em solventes apróticos polares. ESQUEMA DE REAÇÃO 3

(X)

R²COOH

(XVI)

O

R

Base

R¹X

R¹

O

R² (I) [00193] No ESQUEMA DE REAÇÃO 3, um composto da fórmula (X), preparado como descrito acima, pode ser convertido na amida (XVI) usando ésteres ativados tais como cloretos e anidridos de ácido ou alternativamente formados usando ácidos carboxílicos e agentes de acoplamento apropriados tais como PYBOP, DCC, ou EDCI em solventes apróticos polares. Estes poderiam ser depois convertidos nos compostos da fórmula (I) usando uma base tal como carbonato de céPetição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 71/162

69/137 sio, hidreto de sódio, ou t-butóxido de potássio em um solvente aprótico polar tal como DMF ou DMSO com introdução de uma cadeia lateral carregando um grupo de partida apropriado tal como um haleto, ou um grupo sulfonato.

ESQUEMA DE REAÇÃO 4

PG

(XVII)

Desproteção

H [00194] No ESQUEMA DE REAÇÃO 4, um composto da fórmula (IX), preparado como descrito acima, pode ser convertido na amida (XVII) usando ésteres ativados tais como cloretos e anidridos de ácido ou alternativamente formados usando ácidos carboxílicos e agentes de acoplamento apropriados tais como PYBOP, DCC, ou EDCI em solventes apróticos polares. Remoção do grupo de proteção na fórmula (XVII) será dependente do grupo selecionado e pode ser realizada através de métodos padrão (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1999). Alquilação do fenol na fórmula (XVI) pode ser alcançada usando uma base

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 72/162

70/137 tal como carbonato de césio, hidreto de sódio, ou t-butóxido de potássio em um solvente aprótico polar tal como DMF ou DMSO com introdução de uma cadeia lateral carregando um grupo de partida apropriado tal como um haleto, ou um grupo sulfonato.

ESQUEMA DE REAÇÃO 5

(XXI!) (^X) [00195] No ESQUEMA DE REAÇÃO 5, um composto da fórmula XVIII pode ser convertido no composto de bis cloreto da fórmula XIX usando agentes de cloração tais como POCl₃ ou COCl₂ em solventes apróticos. O cloreto desse modo obtido pode ser convertido nas imidazolinas da fórmula XXI através de reação com quantidades apropriadas de etanolamina ou um substituto adequadamente protegido, seguido por ativação com um agente ativador adequado tal como um cloreto de sulfonila, PPh3, ou um agente de halogenação tal como SOCl2. Cloreto XXI pode ser convertido na amina XXII através do uso de qualquer fonte de amina nucleofílica tal como amônia, ftalimida, ou as aminas protegidas tal como benzil amina em um solvente polar tal coPetição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 73/162

71/137 mo DMF ou DMSO. Formação do fenol descrito na fórmula X pode ser realizada através de desproteção do éter metílico usando quaisquer das condições esboçadas na literatura (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1999).

[00196] A fim de que esta invenção possa ser melhor entendida, os exemplos a seguir são expostos. Estes exemplos são para o propósito de ilustração apenas, e não são para ser interpretados como limitando o escopo da invenção de forma alguma. Todas as publicações mencionadas aqui são incorporadas por referência em sua totalidade. INTERMEDIÁRIOS INTERMEDIÁRIO A

Preparação de ácido pirimidina 4-carboxílico

[00197] 4-Metilpirimidina (1,00 g, 10,6 mmols) foi diluída em água (90 ml). Permanganato de potássio (4,20 g, 26,5 mmols) e hidróxido de potássio (4,20 g, 74,8 mmols) foram adicionados, e a mistura foi aquecida para 75°C por 1,5 h. Etanol foi adicionado a g otas, e o precipitado foi removido por filtração através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluído em água, e tratado com uma solução de HCl concentrada até acídica. O composto do título precipitou-se como um pó fino que foi colhido através de filtração a vácuo e secado em um forno a vácuo (770 mg, 58 %): ¹H RMN (DMSO-ó₆) δ: 13,92 (1H, br s), 9,35 (1H, d), 9,05 (1H, d), 7,99 (1H, dd).

INTERMEDIÁRIO B

Preparação de ácido 2-aminopirimidina-5-carboxílico

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 74/162

72/137 [00198] (1Z)-2-(dimetoximetil)-3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1-olato de sódio foi preparado como descrito por Zhichkin et al. (Synthesis 2002, 6, p., 7720).

[00199] (1Z)-2-(dimetoximetil)-3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1-olato de sódio (1,37 g, 7,8 mmols) foi diluído em DMF (12 ml), e cloridrato de guanidina (640 mg, 6,7 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100°C por 1 h, depois esfriada para temperatura ambiente e diluída com água. 2-aminopirimidina-5-carboxilato de metila precipitou-se como um sólido amarelo claro que foi isolado através de filtração a vácuo (510 mg, 50 %): ¹H RMN (DMSO-ó₆) δ: 8,67 (s, 2H), 7,56 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H).

[00200] 2-aminopirimidina-5-carboxilato de metila (300 mg, 2,0 mmols) foi diluído em metanol (5 ml) contendo alguns gotas de água. Hidróxido de lítio (122 mg, 5,1 mmols) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, depois diluída em água e ajustada em pH 4 com 1 M HCl. Ácido 2-aminopirimidina-5-carboxílico precipitou-se como um sólido branco que foi isolado através de filtração a vácuo (244 mg, 90 %): ¹H RMN (DMSO-ó₆) δ: 12,73 (1H, br s), 8,63 (2H, s), 7,44 (2H, br s).

INTERMEDIÁRIO C CLORIDRATO DE PREPARAÇÃO DE 4-(3CLOROPROPIL)MORFOLINA

O^ H C [00201] A uma solução de 1-bromo-3-cloropropano (45 g, 0,29 mol) em tolueno (100 ml) foi adicionada morfolina (38 g, 0,44 mol). A solução foi agitada a 84°C por 3 h durante cujo tempo u m precipitado formou-se. Após esfriar para temperatura ambiente o precipitado foi isolado por filtração a vácuo, lavado com éter, e o sólido foi descartado. O licor-mãe foi acidificado com HCl (4 M em dioxano, 72 ml, 0,29 mol)

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 75/162

73/137 que levou o produto desejado a precipitar-se como um sal de HCl. Solvente foi removido sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi secado para fornecer o composto do título (53 g, 90 %): ¹H RMN (DMSOd_e) δ: 11,45 (1H, br s), 3,94-3,77 (4H, m), 3,74 (2H, t), 3,39 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,03 (2H, m), 2,21 (2H, m).

INTERMEDIÁRIO D

PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-AMINO-4-PROPILPIRIMIDINA-5CARBOXÍLICO

[00202] A uma solução de 2-amino-4-propilpirimidina-5-carboxilato de etila (1,0 g, 4,8 mmols) em MeOH (20 ml) e THF (30 ml) foi adicionada uma solução a 2 N de NaOH (10 ml). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e depois neutralizada com 1 N HCl (20 ml), depois concentrada sob pressão reduzida para 30 ml, filtrada, e secada para dar o produto desejado que foi usado sem outra purificação (0,6 g, 69 %).

INTERMEDIÁRIO E

PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 6-AMINO-2-METILNICOTÍNICO

O

[00203] Uma suspensão de 6-amino-2-metilnicotinonitrila (1,0 g, 7,5 mmols) em uma solução de KOH aquosa (20 %, 12 ml) foi aquecida para temperatura de refluxo durante 3 dias. Após este tempo, foi esfriada para temperatura ambiente, neutralizada com HCl concentrado, filtrada e secada para dar o produto desejado que foi usado sem outra purificação (1,1 g, 96 %).

INTERMEDIÁRIO F

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 76/162

74/137

PREPARAÇÃO______DE______2-(2-HIDROXIETIL)MORFOLINO-4CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00204] Acetato de morfolin-2-ila de metila (5,0 g, 31,4 mmols) foi diluído com THF (10 ml) e água (10 ml) e tratado com carbonato de potássio (4,34 g, 31,4 mmols). A suspensão grossa entrou lentamente na solução. Dicarbonato de di-ferc-butila (6,85 g, 31,4 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi depois extraída com THF e EtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O óleo pegajoso foi triturado com éter e o sólido resultante foi colhido através de filtração a vácuo (3,7 g, 45 %). A mistura foi diluída em THF (20 ml) e tratada com uma solução de hidróxido de sódio (2 N, 5 ml) e agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois diluída com água e EtOAc. O pH da camada aquosa foi ajustado em 5, e a camada orgânica foi separada, secada (MgSO₄) e concentrada sob pressão reduzida. O sólido (2 g, 8,15 mmols) foi depois dissolvido em THF (10 ml) e tratado com uma solução de borano (1 M em THF, 16 ml, 16,4 mmols) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 12h. A mistura de reação foi depois diluída com metanol (100 ml) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi depois concentrada sob pressão reduzida e depois diluída com DCM. A solução foi filtrada através de uma camada de sílica para remover os sais de borano, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dar um óleo (1,8 g, 96 %): HPLC MS TR = 2,22 min, MH⁺ = 232,2; ¹H RMN (DMSO-d₆) δ: 4,46 (1H, t), 3,81-3,73 (2H, m), 3,72-3,64 (1H, br d), 3,45 (2H, t), 3,40-3,29 (3H, m),

2,93-2,73 (1H, br s), 1,55-1,48 (2H, m), 1,39 (9H, s).

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 77/162

75/137

INTERMEDIÁRIO G

PREPARAÇÃO DE 2-({[TERC-BUTIL(DIMETIL)SILIL]ÓXI}METIL)-4-(3CLOROPROPIL) MORFOLINA

TBDMSO

Cl

ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE TRIFLUOROACETATO DE MORFOLIN2-ILMETANOL

[00205] Uma solução de 2-(hidroximetil)morfolino-4-carboxilato de ferc-butila (1,1 g, 5,06 mmols) em DCM (15 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (2,5 ml, 10,1 mmols) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para render um óleo grosso (1,1 g, 94 %): RMN (DMSO-d₆) δ:

9,30 (1H, s), 4,95 (1H, s), 4,19-4,06 (1H, br s), 3,93 (1H, dd), 3,76-3,63 (2H, m), 3,47-3,32 (2H, m), 3,22-3,09 (3H, m), 3,92 (1H, td), 2,76 (1H,

t).

ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE 2-({[TERCBUTIL(DIMETIL)SILIL]ÓXI}METIL) MORFOLINA

TBDMSO

[00206] Trifluoroacetato de morfolin-2-ilmetanol (0,7 g, 3,03 mmols) em DCM foi tratado com trietilamina (1,67 ml, 12,1 mmols) e cloreto de ferc-butildimetilsilila (0,91 g, 6,06 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e depois filtrada. O filtrado foi depois concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em um solução de hidróxido de sódio diluída (10 %, 5 ml), e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi depois extraída com DCM e concentrada sob pressão reduzida para uma espuma. O produto foi levado para a próxima etapa sem outra purificação: ¹H RMN (DMSO-d₆) δ: 5,40-5,14

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 78/162

76/137 (1H, br s), 3,69 (1H, m), 3,56-3,50 (1H, m), 3,46-3,3 (3H, m), 3,27-2,97 (1H, br s), 2,78 (1H, dd), 2,68-2,55 (2H, m), 2,35 (1H, m), 0,87-0,82 (9H, m), 0,02 (6H, s).

ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE 2-({[TERCBUTIL(DIMETIL)SILIL]ÓXI}METIL)-4-(3-CLOROPROPIL)MORFOLINA

TBDMSO

Cl [00207] Uma solução de 2-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)morfolina (2,1 g, 9,07 mmols) em DCM (20 ml) foi tratada com trietilamina (3,8 ml, 27,2 mmols) e 1-cloro-3-iodopropano (1,95 ml, 18,1 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida depois purificada por MPLC (ISCO, 0 % MeOH/100 % DCM a 25 % MeOH/75 % DCM). O produto foi isolado como um óleo (560 mg, 20 %): HPLC MS TR = 2,66 min, MH⁺ = 308,4, 310,4; ¹H RMN (DMSO-d₆) δ: 3,79-3,69 (1H, m), 3,63 (2H, t) 3,59-3,52 (1H, m), 3,50-3,36 (3H, m), 2,73 (1H, d), 2,61 (1H, d), 2,35 (2H, t), 1,94 (1H, td), 1,83 (2H, qt), 1,73 (1H, t), 0,83 (9H, s), 0,00 (6H, s).

INTERMEDIÁRIO H

PREPARAÇÃO DE CLORIDRATO DE 4-[(2-ÓXIDO-1,3,2DIOXATIOLAN-4-IL) METIL]MORFOLINA

HCl [00208] 3-morfolin-4-ilpropano-1,2-diol (2,1 g, 9,07 mmols) foi dissolvida em DCM (15 ml) e esfriada para 0°C. A solução esfriada foi tratada com cloreto de tionila (1,81 ml, 24,8 mmols) e depois aquecida para temperatura de refluxo por 1 h. A mistura de reação foi depois concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido (2,5 g, 97 %): ¹H

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 79/162

77/137

RMN (DMSO-d₆) δ: 11,4 (1H, br s), 5,64-5,55 (1H, m) 4,82 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 4,02-3,71(4H, m), 3,55-3,33(4H, m), 3,26-3,06 (2H, br s). INTERMEDIÁRIO I

PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 6-(CICLOPENTILAMINO)NICOTÍNICO.

O

HO

H [00209] Ácido 6-fluoronicotínico (300 mg, 2,13 mmols) e ciclopentilamina (0,84 ml, 8,50 mmols) foram combinados em THF anidro (5 ml) e trietilamina (0,59 ml, 4,25 mmols). A mistura foi aquecida para 60°C durante 3 dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi suspenso em água. A mistura aquosa foi trazida para pH 3 com ácido fosfórico. O precipitado resultante foi colhido por filtração a vácuo, lavado com água, e secado em um forno a vácuo por 1 h a 50°C para dar o composto do título como um sólido (63 mg, 14 %): HPLC MS TR = 1,14 min, MH⁺ = 207,2; ¹H RMN (DMSO-d₆) δ: 12,29 (1H, s amplo), 8,50 (1H, d), 7,73 (1H, dd), 7,29 (1H, d), 6,42 (1H, d), 4,16 (1H, s amplo,), 1,90 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,53 (2H, m), 1,43 (2H, m).

EXEMPLOS EXEMPLO 1 [00210] Preparação de N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2- c]quinazolin-5-il]pirimidina-5-carboxamida.

ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE ACETATO DE 4-FORMIL-2-METÓXI-3Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 80/162

78/137

NITROFENILA

	H o A Jl J H₃C O^Y^ NO₂ %H₃
[00211]	Ácido nítrico defumado (2200 ml) sob nitrogênio foi esfriado

para 0°C em cujo tempo acetato de vanilina (528 g, 2,7 mols) foi adicionado em partes, mantendo a temperatura interna abaixo de WC

Após 2 h, a mistura resultante foi vertida em gelo com agitação. A pasta foi filtrada e os sólidos resultantes foram lavados com água (3 x 1ϋϋ ml) e secados com ar. Após 2 dias, os sólidos foram aquecidos em DCM (3000 ml) até dissolução completa. A solução foi deixada esfriar para temperatura ambiente enquanto hexanos (3000 ml) foram adicio nado a gotas. Os sólidos foram filtrados, lavados com hexanos (500 ml) e secados com ar para dar o produto desejado (269 g, 41 %): ¹H

RMN, (DMSO-d₆) δ: 9,90 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 3,87 (s,

3H), 2,40 (s, 3H).

ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE 4-HIDRÓXI-3-METÓXI-2NITROBENZALDEÍDO

[00212] Uma mistura de acetato de 4-formil-2-metóxi-3-nitrofenila 438 g (1,8 mol) e carbonato de potássio (506 g, 3,7 mol) em MeOH (4000 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo viscoso. Este foi dissolvido em água, acidificado usando uma solução de HCl (2 N) e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para 1/3 do volume e os sólidos resultantes foram

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 81/162

79/137 filtrados e secados com ar para dar o composto do título (317 g, 88 %): ¹H RMN (DMSO-d₆) δ: 9,69 (1H, s), 7,68 (1H, d), 7,19 (1H, d), 3,82 (3H, s).

ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE 4-(BENZILÓXI)-3-METÓXI-2NITROBENZALDEÍDO

H [00213] 4-Hidróxi-3-metóxi-2-nitrobenzaldeído (155 g, 786 mmols) foi dissolvido em DMF (1500 ml) e a solução agitada foi tratada com carbonato de potássio (217 g, 1,57 mol) seguido por brometo de benzila (161 g, 0,94 mol). Após agitar por 16 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e separada entre água (2 L) e EtOAc (2 L). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 x 2 L), secada (sulfato de sódio) e concentrada sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram triturados com Et2O (1 L) para dar o composto do título (220 g, 97 %): ¹H RMN (DMSO-d₆) δ: 9,77 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,51 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,39 (3H, m), 5,36 (2H, s), 3,05 (3H, s).

ETAPA 4: PREPARAÇÃO DE 4-(BENZILÓXI)-3-METÓXI-2NITROBENZONITRILA [00214] Iodo (272 g, 1,1 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4(benzilóxi)-3-metóxi-2-nitrobenzaldeído (220 g, 766 mmols) e hidróxido de amônio (28 % de solução, 3 L) dissolvida em THF (5 L). Após 16 h, a mistura de reação foi tratada com sulfito de sódio (49 g, 383 mmols) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer uma pasta fluida

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 82/162

80/137 espessa. A pasta foi filtrada, lavada com água (250 ml) e secada para fornecer o composto do título como um sólido (206 g, 95 %): ¹H RMN (DMSO-cfe) δ: 7,89 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,49 (2H, m), 7,40 (3H, m), 5,35 (2H, s), 3,91 (3H, s).

ETAPA 5: PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-4-(BENZILÓXI)-3METOXIBENZONITRILA [00215] Uma solução desgasificada de 4-(benzilóxi)-3-metóxi-2nitrobenzonitrila (185 g, 651 mmols) em ácido acético glacial (3500 ml) e água (10 ml) foi esfriada para 5°C e tratada com pó de ferro (182 g, 3,25 mol). Após 3 dias, a mistura de reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O óleo, desse modo obtido, foi tratado com salmoura, neutralizado com uma solução de bicarbonato de sódio e extraído em DCM. A emulsão resultante foi filtrada através de Celite, a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido (145 g, 88 %): ¹H RMN (DMSO-d₆) δ: 7,32-7,44 (5H, m), 7,15 (1H, d), 6,47 (1H, d), 5,69 (2H, s), 5,15 (2H, s), 3,68 (3H, s).

ETAPA 6: PREPARAÇÃO DE 3-(BENZILÓXI)-6-(4,5-DI-HIDRO-1HIMIDAZOL-2-IL)-2-METOXIANILINA [00216] Uma mistura de 2-amino-4-(benzilóxi)-3-metoxibenzonitrila (144 g, 566 mmols) e enxofre (55 g, 1,7 mol) em etilenodiamina (800 ml) foi desgasificada durante 30 minutos depois aquecida para 100°C.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 83/162

81/137

Após 16 h, a mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluído com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram recristalizados de EtOAc e hexanos para fornecer o composto do título (145 g, 86 %): ¹H RMN (DMSO-ó₆) δ: 7,27-7,48 (5H, m), 7,14 (1H, d), 6,92 (2H, m), 6,64 (1H, m), 6,32 (1H, d), 5,11 (2H, s), 3,67 (3H, s), 3,33 (2H, s).

ETAPA 7: PREPARAÇÃO DE 8-(BENZILÓXI)-7-METÓXI-2,3-DIHIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-5-AMINA [00217] Uma mistura de 3-(benzilóxi)-6-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2il)-2-metoxianilina (100 g, 336 mmols) e trietilamina (188 ml) em DCM (3 L) foi esfriada para 0°C e tratada com brometo d e cianogênio (78,4 g, 740 mmols). A mistura de reação foi agitada e deixada aquecer-se gradualmente para temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura de reação foi diluída com uma solução de bicarbonato de sódio saturado e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada 3 vezes com solução de bicarbonato saturada seguido por lavagens múltiplas com salmoura. A camada orgânica foi secada (sulfato de sódio) e concentrada sob pressão reduzida para dar um semissólido (130 g com contaminação de sal de trietilamina): ¹H RMN (DMSO-ó₆) δ: 7,30-7,48 (7H, m),

5,31 (2H, s), 4,32 (2H, m), 4,13 (2H, m), 3,81 (3H, s).

ETAPA 8: PREPARAÇÃO DE BIS(TRIFLUOROACETATO) DE 5AMINO-7-METÓXI-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-8-OL

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 84/162

82/137

[00218] 3-(Benzilóxi)-6-(4,5-di-hidro-1 H-imidazol-2-il)-2metoxianilina (30 g, 93 mmols) foi adicionado em partes por 1 h a um frasco de fundo redondo contendo TFA (400 ml) pré-esfriado com um banho de gelo. A mistura de reação foi aquecida para 60°C e deixada agitar nesta temperatura por 17 h em cujo tempo foi esfriada para temperatura ambiente e a mistura de reação concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi absorvido em DCM e hexanos e con centrado sob pressão reduzida. O material desse modo obtido foi dissolvido em MeOH e DCM (250 ml, 1:1) e concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi secado durante a noite sob vácuo com calor baixo para dar o composto do título (44,7 g, >100 %): ¹H RMN (DMSO-Ó6) δ: 7,61 (1H, m), 6,87 (1H, m), 4,15 (2H, br t), 4,00 (2H, m),

3,64 (3H, s).

ETAPA 9: PREPARAÇÃO DE 7-METÓXI-8-(3-MORFOLIN-4ILPROPÓXI)-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-5-AMINA.

[00219] Bis(trifluoroacetato) de 5-amino-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-ol (500 mg, 1,1 mmol) foi diluído em

DCM (10 ml), e trietilamina (0,75 ml, 5,4 mmols) foi adicionada. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h após cujo tempo 5-amino-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-ol trifluoroacetato foi isolado. O composto, desse modo preparado, (1,1 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml). Carbonato de césio (1,41 g, 4,3 mmols) e

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 85/162

83/137

INTERMEDIÁRIO C (218 mg, 1,1 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 70°C por 30 min. INTERMEDIÁRIO C adicional (109 mg, 0,55 mmol) e carbonato de césio (350 mg, 1,1 mmol) foram adicionados, e agitação foi continuada por 1 h. Outra alíquota do INTERMEDIÁRIO C (109 mg, 0,55 mmol) foi adicionada, e a temperatura foi aumentada para 75°C. Após 3 h, a mistura de reação fo i esfriada para temperatura ambiente e filtrada através de um bloco de Celite, lavando com metanol e DCM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, secado carregado sobre sílica-gel, e purificado por biotage eluindo com 5-10 % de metanol em DCM seguido por 5-15 % de amônia metanólica (2,0 M, Aldrich) em DCM. O óleo resultante foi triturado com uma mistura de 1:1 hexanos:EtOAc (15 ml) para render o desejado como um sólido (171 mg, 44 %): HPLC MS TR = 1,07 min, MH⁺ = 360,3; ¹H RMN (DMSO-d₆) δ: 7,43 (1H, d), 6,73 (3H, m), 4,03 (2H, t), 3,88 (4H, m), 3,69 (3H, s), 3,55 (4H, m), 2,42 (2H, t), 2,35 (4H, m), 1,87 (2H, m).

ETAPA 10: PREPARAÇÃO DE N-[7-METÓXI-8-(3-MORFOLIN-4ILPROPÓXI)-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-5IL]PIRIMIDINA-5-CARBOXAMIDA.

[00220] 7-Metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-amina (100 mg, 0,22 mol) foi dissolvida em DMF (5 ml), e ácido pirimidina-5-carboxílico (41 mg, 0,33 mmol) foi adicionado.

PYBOP (173 mg, 0,33 mmol) e di-isopropiletilamina (0,16 ml, 0,89 mmol) foram subsequentemente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. EtOAc foi adicionado, e o precipitado foi isolado através de filtração a vácuo para dar o composto

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 86/162

84/137 do título (12 mg, 11 %): HPLC MS TR = 1,07 min, MH⁺ = 466,2; ¹H RMN (DMSO-d₆ + 2 gotas TFA-d) δ: 9,48 (2H, s), 9,39 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,47 (1H, d), 4,59 (2H, m), 4,35 (2H, br t), 4,26 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,00 (2H, m), 3,67 (2H, br t), 3,52 (2H, m), 3,33 (2H, m), 3,16 (2H, m), 2,27 (2H, m).

EXEMPLO 2

PREPARAÇÃO DE N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-DIMETILMORFOLIN-4ILlPROPÓXI}-7-METÓXI-2,3-DI-HIDROIMIDAZOr1,2-ClQUINAZOLIN5-IL)NICOTINAMIDA

CH3 [00221] 8-{3-[(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-2,3di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina (200 mg, 0,52 mmol) foi dissolvida em DMF (2,0 ml), e ácido nicotínico (76 mg, 0,62 mmol) foi adicionado. PYBOP (322 mg, 0,62 mmol) e di-isopropiletilamina (0,33 ml, 1,55 mmol) foram subsequentemente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. EtOAc foi adicionado, e o precipitado foi isolado através de filtração a vácuo para dar o composto do título (156 mg, 61 %): HPLC MS TR = 1,34 min, MH⁺ = 493,3; ¹H RMN (DMSO-d₆ + 2 gotas TFA-d) δ: 9,53 (1H, s), 9,03 (1H, d), 9,00 (1H, d), 8,07 (1H, d), 8,01 (1 H, dd), 7,49 (1H, d), 4,58 (2H, m), 4,34 (2H, t), 4,27 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,81 (2H, m), 3,53 (2H, d), 3,29 (2H, m), 2,69 (2H, m), 2,27 (2H, m), 1,15 (6H, d).

EXEMPLO 3

PREPARAÇÃO DE N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-DIMETILMORFOLIN-4ILlPROPÓXI}-7-METÓXI-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-ClQUINAZOLIN5-IL)-2,4-DIMETIL-1,3-TIAZOL-5-CARBOXAMIDA

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 87/162

85/137

%h₃

H '³ H3C

CH3 ^CH3

N [00222] 8-{3-[(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-2,3di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina (120 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em DMF (1,5 ml), e ácido 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxílico (58 mg, 0,37 mmol) foi adicionado. PYBOP (193 mg, 0,37 mmol) e diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,93 mmol) foram subsequentemente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. EtOAc foi adicionado, e o precipitado foi isolado através de filtração a vácuo para dar o composto do título (131 mg, 80 %): HPLC MS TR = 2,05 min, MH⁺ = 527,1; ¹H RMN (DMSO-d₆ + 2 gotas TFA-d) δ: 8,02 (1H, d), 7,43 (1H, d), 4,38 (2H, m), 4,32 (2H, m), 4,22 (2H, m), 4,00 (3H, s), 3,81 (2H, m), 3,53 (2H, d), 3,28 (2H, m), 2,72 - 2,63 (8H, m), 2,26 (2H, m), 1,13 (6H, d).

EXEMPLO 4

PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-N-[7-METÓXI-8-(3-MORFOLIN-4ILPROPÓXI) -2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-5-IL]-1,3TIAZOL-5-CARBOXAMIDA.

[00223] 7-Metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-amina (250 mg, 0,70 mol) foi dissolvido em DMF (4 ml), e ácido 2-amino-1,3-tiazol-5-carboxílico (110 mg, 0,76 mmol) foi adicionado. PYBOP (543 mg, 1,04 mmol) e di-isopropiletilamina (0,61 ml, 3,50 mmols) foram subsequentemente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto desejado foi

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 88/162

86/137 isolado por meio de HPLC para dar o composto do título (80,0 mg, 24 %): HPLC MS TR = 1,03 min, MH⁺ = 486,3; ¹H RMN (MeOH-d4 + 2 gotas TFA-d) δ: 7,90 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,50-7,60 (2H, m), 3,70 (2H,

m), 3,30 (2H, d), 3,20 (2H, q), 2,10 (2H, s), 1,35 (10H, m).

EXEMPLO 5

PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-N-[7-METÓXI-8-(3-MORFOLIN-4ILPROPÓXI)_________-2,3-DI-HIDROIMIDAZOr1,2-ClQUINAZOLIN-5IL]ISONICOTINAMIDA

nh₂ [00224] 7-Metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-amina (100 mg, 0,28 mol) foi dissolvido em DMF (3 ml), e ácido 2-aminopiridino-4-carboxílico (38 mg, 0,28 mmol) foi adicionado. PYBOP (217 mg, 0,42 mmol) e di-isopropiletilamina (0,15 ml, 0,83 mmol) foram subsequentemente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi purificada por HPLC para dar o composto do título (50 mg, 37 %). LC MS TR = 1,02 min, MH⁺ = 480,3, ¹H RMN (DMSO-d₆) δ: 13,25 (1H, br s), 10,15 (1H, br s), 8,42 (1H, br s), 8,08 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,75 (1H,

s) , 7,50 (1H,d), 7,38 (1H, dd), 4,50 (2H, dd), 4,35 (2H, br t), 4,27 (2H, dd), 4,01 (3H, s), 3,99 (2H, br s), 3,66 (2H, t), 3,50 (2H, d), 3,31 (2H, br

t) , 3,13 (2H, m), 2,25 (2H, m).

EXEMPLO 6

PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-N-[7-METÓXI-8-(3-MORFOLIN-4ILPROPÓXI) -2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-5-IL]-4METIL-1,3-TIAZOL-5-CARBOXAMIDA

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 89/162

87/137

nh₂ [00225] 7-Metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-amina (100 mg, 0,28 mol) foi dissolvida em DMF (3 ml), e ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico (44 mg, 0,28 mmol) foi adicionado. PYBOP (217 mg, 0,42 mmol) e di-isopropiletilamina (0,15 ml, 0,83 mmol) foram subsequentemente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi purificada por HPLC para dar o composto do título (6 mg, 4 %): LC MS TR = 1,06 min, MH⁺ = 500,1; ¹H RMN (DMSO-d₆) δ: 12,59 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,47 (1H,s), 6,98 (1H, d), 4,13 (2H, t), 3,93 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,55 (4H, t), 2,47 (3H, s), 2,45 (2H, t), 2,33 (4H, m), 1,93 (2H, m).

EXEMPLO 7 2-AMINO-N-[7-METÓXI-8-(3-MORFOLIN-4-ILPROPÓXI)-2,3-DIHIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-5-IL]-4-PROPILPIRIMIDINA-5CARBOXAMIDA

[00226] 7-Metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-amina (100 mg, 0,28 mol) foi dissolvida em DMF (3 ml), e o INTERMEDIÁRIO D (50 mg, 0,28 mmol) foi adicionado. PYBOP (217 mg, 0,42 mmol) e di-isopropiletilamina (0,15 ml, 0,83 mmol) foram subsequentemente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com MeOH para dar o composto do título (76 mg, 52 %): LC MS TR

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 90/162

88/137 = 1,64 min, MH⁺ = 523,3; ¹H RMN (DMSO-d₆ com 2 verte TFA-d) δ:

10,04 (1H, br s), 9,14 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,43 (1H, d), 4,48 (2H, dd),

4,33 (2H, t), 4,21 (2H, dd), 4,01 (2H, m) 3,98 (3H, s), 3,65 (2H, t), 3,52 (2H, d), 3,30 (2H, br t), 3,13 (4H, m), 2,24 (2H, m), 1,68 (2H, m), 0,95 (3H, t).

EXEMPLO 8

PREPARAÇÃO DE N-{8-[2-(4-ETILMORFOLIN-2-IL)ETÓXI]-7METÓXI-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-5IL}NICOTINAMIDA.

ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE N-[8-(BENZILÓXI)-7-METÓXI-2,3-DIHIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-5-IL]NICOTINAMIDA [00227] 8-(Benzilóxi)-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin5-amina (21 g, 65 mmols) e ácido nicotínico (12 g, 97,7 mmols) foram suspensos em DMF (240 ml). Di-isopropiletilamina (33,7 g, 260,4 mmols) e depois PYBOP (51 g, 97,7 mmols) foram adicionados e a mistura resultante agitada com agitação suspensa durante 3 dias em temperatura ambiente. Neste momento, o precipitado resultante foi isolado através de filtração a vácuo. Após lavagem repetida com EtOAc, o material foi secado sob vácuo com aquecimento suave para render o composto do título (27,3 g, 98 %): HPLC MS TR = 1,09 min, MH⁺ = 481,2; ¹H RMN (DMSO-d₆ + 2 gotas TFA-d) δ: 9,32 (1H, s), 8,89 (1H, br m), 8,84 (1H, d), 7,89 (1H, br m), 7,82 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,27

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 91/162

89/137 (1H, d), 7,16 (6H, m), 5,18 (2H, s), 4,36 (2H, t), 4,04 (2H, t), 3,78 (3H

s).

ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE N-(8-HIDRÓXI-7-METÓXI-2,3-DIHIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-5-IL)NICOTINAMIDA

HO [00228] N-[8-(Benzilóxi)-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]nicotinamida (20 g, 45,1 mmols) foi adicionada em partes por 1 h em um frasco de fundo redondo contendo TFA (400 ml) pré-esfriado com um banho de gelo. A mistura de reação foi aquecida para 60°C e deixada agitar nesta temperatura por 17 h em cujo tempo foi esfriada para temp ambiente. A mistura de reação foi depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi absorvido em DCM e hexano e concentrado sob pressão reduzida. O material desse modo obtido foi dissolvido em MeOH e DCM (250 ml, 1:1) e concentrado sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram secados durante a noite sob vácuo com baixo calor para dar o composto do título (17,3 g, 66 %): HPLC MS TR = 1,09 min, MH⁺ = 481,2; ¹H RMN (DMSO-d₆ + 2 gotas TFA-d) δ: 13,41 (1H, s), 12,21 (1H, br s), 9,38 (1H, s), 8,78 (1H, d), 8,53 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,59 (1H, m), 7,17 (1H

d), 4,54 (2H, m), 4,21 (2H, m), 3,98 (3H, s).

ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE 2-[2-({7-METÓXI-5-[(PIRIDIN-3ILCARBONIL)AMINO]-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-8IL}ÓXI)ETIL] MORFOLINO-4-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 92/162

90/137 [00229] Uma solução do INTERMEDIÁRIO F (420 mg, 1,83 mmol) em DMF (5 ml) foi tratada com trietilamina (340 ml, 2,44 mmols) e clo reto de metanossulfonila (141 ml, 1,83 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. Uma suspensão do composto preparado no exemplo 8 etapa 2 (650 mg, 1,22 mmol) em DMF (20 ml) foi tratada com carbonato de césio (2,0 g, 6,10 mmols) e agitada por 1,5 h antes de adicionar o mesilato pré-formado e filtrada. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite e depois con centrada sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com uma solução de 20 % de isopropanol / 80 % de clorofórmio e lavada com uma solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio. Os orgânicos foram secados (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com EtOAc e filtrado para dar o composto do título como um sólido (850 mg, 84 %): HPLC MS TR = 2,48 min, MH⁺ = 551,2; ¹H RMN (DMSO-cfe) δ: 12,7 (1H, s), 9,32 (1H, dd), 8,72 (1H, dd), 8,46 (1H, dt),

7,60 (1H, d), 7,51 (1H, dd), 7,07 (1H, d), 4,23-4,19 (2H, m), 4,15-4,10 (2H, m), 4,04-4,02 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,91-3,78 (2H, m), 3,75-3,66 (1H, m) 3,56-3,48 (1H, m), 3,41-3,35 (1H, td), 2,97,2,76 (1H, br s), 2,74-2,55 (1H, br s), 2,04-1,94 (1H, br m) 1,94-1,84 (1H, br m), 1,39 (9H, s).

ETAPA 4: PREPARAÇÃO DE N-[7-METÓXI-8-(2-MORFOLIN-2ILETÓXI)-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-5IL]NICOTINAMIDA.

[00230] 2-[2-({7-metóxi-5-[(piridin-3-ilcarbonil)amino]-2,3-dihidroimidazo [1,2-c]quinazolin-8-il}óxi)etil]morfolino-4-carboxilato de terc-butila (650 mg, 1,44 mmol) foi dissolvida em ácido trifluoroacético

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 93/162

91/137 (10 ml) e agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o óleo resultante foi diluído com metanol (1 ml) e restabelecido em um cartucho de NH₂ ligado à sílica. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido (45 mg, 69 %): HPLC MS TR = 0,21 min, MH⁺ = 451,1; ¹H RMN (DMSO-cfe) δ: 12,8-12,7 (1H, br s),

9,32 (1H, s), 8,73 (1H, d), 8,46 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,54-7,49 (1H, m), 7,06 (1H, d) 4,22-3,99 (6H, m), 3,94 (3H, s), 3,78 (1H, d), 3,66-3,58 (1H, m), 3,47 (1H, t), 2,95 (1H, d), 2,82-2,65 (2H, m), 1,98-1,78 (2H, m).

ETAPA 5: PREPARAÇÃO DE N-{8-[2-(4-ETILMORFOLIN-2-IL)ETÓXI]7-METÓXI-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-5IL}NICOTINAMIDA [00231] Trifluoroacetato de N-[7-Metóxi-8-(2-morfolin-2-iletóxi)-2,3di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida (100 mg, 0,18 mol) em THF foi tratado com acetaldeído (30 ml, 0,53 mmol) e agitado por 30 min. antes de adicionar triacetoxiboro-hidreto de sódio (113 mg, 0,53 mmol) e ácido acético (13 ml, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite após o qual foi dilu ída com metanol e uma gota de 2 N ácido clorídrico para dissolver todos os sólidos. A solução bruta foi purificada por HPLC (Gilson, gradiente 5 % de MeCN / 95 % de H₂O a 50 % de MeCN / 50 % de H₂O, 0,1 % de TFA). As frações foram concentradas sob pressão reduzida depois diluídas com um mínimo de metanol e restabelecidas em um cartucho de NH2 ligado à sílica para dar o composto do título como um sólido (17 mg, 20 %): HPLC MS TR = 0,21 min, MH⁺ = 479,1; ¹H RMN (DMSO-d₆) δ: 12,75

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 94/162

92/137 (1H, s), 9,32 (1H, s), 8,71 (1H, d), 8,45 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,54-7,47 (1H, m), 7,06 (2H, d), 4,23-4,08 (3H, m), 4,06-3,98 (2H, m) 3,92 (3H, s), 3,77 (1H, d), 3,67-3,57 (1H, m), 3,46 (1H, t), 2,84 (1H, d), 2,68 (1H, d), 2,30 (2H, q), 1,99-1,79 (3H, m), 1,74 (1H, t), 0,99 (3H, t).

EXEMPLO 9

PREPARAÇÃO DE N-{8-[2-(DIMETILAMINO)ETÓXIl-7-METÓXI-2,3DI-HIDROIMIDAZOM,2-ClQUINAZOUN-5-IL}PIRIMIDINA-5CARBOXAMIDA

H3C

[00232] Hidreto de sódio (865 mg, 22 mmols, 60 % de dispersão em óleo mineral) foi diluído em DMF (35 ml). Bis(trifluoroacetato de N-(8Hidróxi-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)pirimidina-5carboxamida) (1,75 g, 3,1 mmols) foi adicionado, seguido por cloridrato de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (890 mg, 6,2 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até que a evolução gasosa cessasse e depois foi aquecido para 50°C por 2 h . Neste momento, a mistura foi esfriada para temperatura ambiente, e um equivalente adicional de cloridrato de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (445 mg, 3,1 mmols) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada a 50°C durante a noite. Após esfriar para temperatura ambiente, o excesso de hidreto de sódio foi extinguido cuidadosamente pela adição de água e a mistura foi extraída várias vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de sódio) e concentradas sob pressão reduzida. O sólido resultante foi triturado com EtOAc e hexanos para fornecer o composto do título como um sólido (710 mg, 56 %): HPLC MS TR = 1,09 min, MH⁺ = 410,1; ¹H RMN (DMSO-ó₆ + 2

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 95/162

93/137 gotas TFA-d) δ: 9,47 (2H, s), 9,39 (1H, s), 8,12 (1H, d), 7,52 (1H, d), 4,61 (4H, m), 4,26 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,67 (2H, br t), 2,93 (6H, s). EXEMPLO 10

PREPARAÇÃO DE N-(8-{3-[2-(HIDROXIMETIL)MORFOLIN-4ILlPROPÓXI}-7-METÓXI-2,3-DI-HIDROIMIDAZOr1,2-ClQUINAZOLIN5-IL)NICOTINAMIDA.

HO'

ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE N-(8-{3-[2-({[7HRCBUTIL(DIMETIL)SILIL] ÓXI}METIL)MORFOLIN-4-IL]PROPÓXI}-7METÓXI-2,3-DI-HIDROIMIDAZO [1,2-ClQUINAZOLIN-5IL)NICOTINAMIDA

TBDMSO [00233] Uma suspensão de bis-trifluoroacetato de N-(8-hidróxi-7metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (650 mg, 1,22 mmol) em DMF (20 ml) foi tratada com carbonato de césio (2,0 g, 6,10 mmols) e agitada por 1,5 h antes de adicionar o INTERMEDIÁRIO G (0,56 g, 1,83 mmol) e trietilamina (0,34 ml, 2,44 mmols). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite após cujo tempo foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com uma solução de 20 % de isopropanol / 80 % de clorofórmio e lavado com uma solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio. A camada orgânica foi secada (MgSO₄) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com EtOAc e filtrado para dar o composto do título

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 96/162

94/137 como um sólido (260 mg, 35 %): HPLC MS TR = 2,36 min, MH⁺ = 609,2; ¹H RMN (CD₃OD-d4) δ: 9,24 (1H, d), 8,60 (1H, dd), 8,48 (1H, dt), 7,53 (1H, d), 7,46 (1H, dd), 6,94(1H, d), 4,21-4,05 (6H, m), 3,88 (1H, br d), 3,74-3,55 (4H, m), 2,95 (1H, d), 2,82 (1H, d), 2,60 (2H, t)

2,22-2,13 (1H, m), 2,05 (2H, qt), 1,94 (1H, t), 0,91 (9H, s), 0,08 (6H, s). ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE N-(8-{3-[2-(HIDROXIMETIL)MORFOLIN-

4-IL] PROPÓXI}-7-METÓXI-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-

C]QUINAZOLIN-5-IL)NICOTINAMIDA.

[00234] N-(8-{3-[2-({[ferc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)morfolin-4il]propóxi}-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il)nicotinamida (260 mg, 0,43 mmol) foi suspensa em THF (2 ml) e tratada com uma solução de fluoreto de tetra-n-butilamônio (1N, 0,64 ml, 0,64 mmol) em THF. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 h e depois diluída com água e extraída com 20 % de isopropanol/80 % de clorofórmio, secada (MgSO₄) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi depois triturado com metanol e filtrado para dar o produto como um sólido (100 mg, 47 %): HPLC MS TR = 0,19 min, MH⁺ = 495,2; ¹H RMN (DMSO-ó₆) δ: 12,7 (1H, s), 9,33 (1H, dd), 8,73 (1H, dd), 8,46 (1H, dt), 7,60 (1H, d), 7,54-7,49(1 H, m), 7,06 (1H, d) 4,66 (1H, t), 4,20-4,09 (4H, m), 4,07-3,98 (2H, m) 3,93 (3H, s), 3,76 (1H, br d), 3,48 (1H, td), 3,42-3,26 (4H, m), 2,83 (1H, d), 2,70 (1H, d), 2,47 (2H, t), 2,03-1,91 (3H, m).

EXEMPLO 11 PREPARAÇÃO DE N-(8-{3-[2-(HIDROXIMETIL)MORFOLIN-4IL]PROPÓXI}-7-METÓXI-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-

5-IL)NICOTINAMIDA.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 97/162

95/137

[00235] Carbonato de césio (3 g, 9,37 mmols) foi adicionado a uma suspensão de bis-trifluoroacetato de N-(8-hidróxi-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (1,0 g, 1,88 mmol) em DMF (40 ml) e agitada por 1,5 h antes de adicionar o INTERMEDIÁRIO H (0,39 g, 1,88 mmol). Após 3 h, a mistura de reação foi tratada com outro equivalente de INTERMEDIÁRIO H e agitada a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto foi extraído com uma solução de 20 % de isopropanol / 80 % de clorofórmio e lavada com uma solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio. Os orgânicos foram secados (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi triturado com EtOAc e filtrado. O sólido foi depois purificado por HPLC (Gilson, 5 % de MeOH / 95 % de H2O a 50 % de MeOH / 50 % de gradiente de H₂O, 0,1 % NH₄OH) para dar o composto do título (160 mg, 18 %): HPLC MS TR = 0,19 min, MH⁺ = 495,2; ¹H RMN (DMSO-d₆ + 1 gota TFA-d) δ: 13,40-13,38 (1H, br s), 9,45 (1H, d), 8,90 (1H, dd), 8,72 (1H, d), 8,06 (1H, d), 7,77 (1H, dd), 7,51 (1H, d) 4,59 (2H, t), 4,49-4,41 (1H, br s), 4,33-4,22 (4H, m), 4,06 (3H, s) 4,05-3,92 (2H, m), 3,86-3,67 (2H, m), 3,51 (2H, d), 3,43-3,13 (4H, m).

EXEMPLO 12

PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE N-{8-[3-(DIMETILAMINO)PROPÓXIl7-METÓXI-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-ClQUINAZOLIN-5IL}NICOTINAMIDA.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 98/162

96/137

HaC..

ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE N-[8-(BENZILÓXI)-7METÓXI-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-5IL]NICOTINAMIDA.

O^- [00236] O composto do título foi sintetizado de 8-(benzilóxi)-7 metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina como descrito no EXEMPLO 8, ETAPA 1 (1,31 g, 95 %): HPLC MS TR = 2,38 min, MH⁺= 444,1; ¹H RMN (DMSO-d₆ + 2 gotas TFA-d) δ: 4,00 (3H, s), 4,22-4,28 (2H, m), 4,53-4,60 (2H, m), 5,42 (2H, s), 7,36-7,46 (3H, m), 7,51-7,54 (2H, m), 7,58-7,69 (2H, m), 8,04 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,56 (1H, d),

8,93-8,94 (1H, m).

ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE SAL DE BISTRIFLUOROACETATO DE 1-ÓXIDO DE N-(8-HIDRÓXI-7-METÓXI-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2C]QUINAZOLIN-5-IL)NICOTINAMIDA.

[00237] O composto do título foi sintetizado de 1-óxido de N-[8(benzilóxi) -7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il]nicotinamida como descrito no EXEMPLO 8, ETAPA 2 (1,41 g, 94

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 99/162

97/137

%): HPLC MS TR = 0,35 min, MH⁺ = 354,2; ¹H RMN (DMSO-d₆ + 2 gotas TFA-d) δ: 3,97 (3H, s), 4,17-4,24 (2H, m), 4,51-4,57 (2H, m), 7,17 (1H, d), 7,66 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,53-8,56 (1H, m)

8,93-8,94 (1H, m).

ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE N-{8-[3-(DIMETILAMINO) PROPÓXI]-7-METÓXI-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-5IL} NICOTINAMIDA.

O^- [00238] O composto do título foi sintetizado de sal de bistrifluoroacetato de 1-óxido de N-(8-hidróxi-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il)nicotinamida como descrito no EXEMPLO 9 (42 mg, 37 %): HPLC MS TR = 1,08 min, MH⁺ = 439,2; ¹H RMN (DMSO-d₆ + 2 gotas TFA-d) δ: 2,19-2,25 (2H, m), 2,84 (3H, s), 3,23-3,28 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,22-4,35 (4H, m), 4,54-4,61 (2H, m), 7,48 (1H, d), 7,667,71 (1H, m), 8,06 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,95 (1H, bs). EXEMPLO 13

PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-N-[7-METÓXI-8-(3-MORFOLIN-4ILPROPÓXI)_________-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-5IL]PIRIMIDINA-5-CARBOXAMIDA.

ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE 4-HIDRÓXI-3-METÓXI-2NITROBENZONITRILA

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 100/162

98/137

[00239] 4-Hidróxi-3-metóxi-2-nitrobenzaldeído (200 g, 1,01 mol) foi dissolvido em THF (2,5 L) e depois hidróxido de amônio (2,5 L) foi adicionado seguido por iodo (464 g, 1,8 mol). A mistura resultante foi permitida agitar durante 2 dias em cujo tempo foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi acidificado com HCl (2 N) e extraído em éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (sulfato de sódio) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter dietílico e secado sob vácuo para fornecer o composto do título (166 g, 84 %): ¹H RMN (DMSO-d₆) δ: 11,91 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,20 (1H, d), 3,88 (3H, s)

ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE 3-METÓXI-4-(3-MORFOLIN-4ILPROPÓXI)-2-NITROBENZONITRILA [00240] A uma solução de 4-hidróxi-3-metóxi-2-nitrobenzonitrila (3,9 g, 20,1 mmols) em DMF (150 ml) foram adicionados carbonato de césio (19,6 g, 60,3 mmols) e INTERMEDIÁRIO C (5,0 g, 24,8 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 75°C durante a noite depois esfriada para temperatura ambiente e filtrada através de um bloco de sílica-gel e concentrada sob pressão reduzida. O material desse modo obtido foi usado sem outra purificação.

ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-3-METÓXI-4-(3-MORFOLIN-

4-ILPROPÓXI)BENZONITRILA

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 101/162

99/137 [00241] 3-Metóxi-4-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2-nitrobenzonitrila (7,7 g,

24,1 mmols) foi suspensa em ácido acético (170 ml) e esfriada para 0°C. Água (0,4 ml) foi adicionada, seguido por pó de ferro (6,7 g, 120 mmols) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 h em cujo tempo a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com ácido acético (400 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para 100 ml e diluído com EtOAc (200 ml) em cujo tempo carbonato de potássio foi adicionado lentamente. A pasta resultante foi filtrada através de um bloco de Celite lavando com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi separada e passada em um bloco de sílica-gel. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (6,5 g, 92 %): ¹H RMN (DMSO-d₆) δ: 7,13 (1H, d), 6,38 (1H, d), 5,63 (2H, br s), 4,04 (2H, t), 3,65 (3H, s), 3,55 (4H, br t), 2,41 (2H, t), 2,38 (4H, m), 1,88 (2H, quint.).

ETAPA 4: PREPARAÇÃO DE 6-(4,5-DI-HIDRO-1H-IMIDAZOL-2-IL)-2METÓXI-3-(3-MORFOLIN-4-ILPROPÓXI)ANILINA [00242]

A uma mistura desgasificada de 2-amino-3-metóxi-4-(3morfolin-4-ilpropóxi)benzonitrila (6,5 g, 22,2 mmols) e etileno diamina (40 ml) foi adicionado enxofre (1,8 g, 55,4 mmols). A mistura foi agita da a 100°C por 3 h em cujo tempo água foi adicionad a à mistura de reação. O precipitado que foi formado foi colhido e lavado com água e depois secado durante a noite sob vácuo para fornecer o composto do título (3,2 g, 43 %): HPLC MS TR = 1,25 min, MH⁺ = 335,2; ¹H RMN

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 102/162

100/137 (DMSO-cfe) δ: 7,15 (1H, d), 6,86 (2H, br s), 6,25 (1H, d), 4,02 (2H, t),

3,66 (3H, s), 3,57 (8H, m), 2,46 (2H, t), 2,44 (4H, m), 1,89 (2H, quint.). ETAPA 5: PREPARAÇÃO DE 7-METÓXI-8-(3-MORFOLIN-4ILPROPÓXI)-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLIN-5-AMINA

[00243] Brometo de cianogênio (10,9 g, 102,9 mmols) foi adicionado a uma mistura de 6-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)-2-metóxi-3-(3morfolin-4-ilpropóxi)anilina (17,2 g, 51,4 mmols) e TEA (15,6 g, 154,3 mmols) em DCM (200 ml) pré-esfriado para 0°C. Após 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante agitado com EtOAc (300 ml) durante a noite em temperatura ambiente. A pasta resultante foi filtrada para gerar o composto do título contaminado com bromidrato de trietilamina (26,2 g, 71 %): HPLC MS TR = 0,17 min, MH⁺ = 360,2.

ETAPA 6: PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-N-[7-METÓXI-8-(3MORFOLIN-4-ILPROPÓXI)-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2C]QUINAZOLIN-5-IL]PIRIMIDINA-5-CARBOXAMIDA.

[00244] 7-Metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-amina (100 mg, 0,22 mol) foi dissolvida em DMF (5 ml), e o INTERMEDIÁRIO B (46 mg, 0,33 mmol) foi adicionado. PYBOP (173 mg, 0,33 mmol) e di-isopropiletilamina (0,16 ml, 0,89 mmol) foram subsequentemente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. EtOAc foi adicionado, e os sólidos foram

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 103/162

101/137 isolados através de filtração a vácuo para dar o composto do título (42,7 mg, 40 %): HPLC MS TR = 1,09 min, MH⁺ = 481,2; ¹H RMN (DMSO-cfe + 2 gotas TFA-d) δ: 9,01 (2H, s), 8,04 (1H, d), 7,43 (1H, d), 4,54 (2H, m), 4,34 (2H, br t), 4,23 (2H, m), 4,04 (2H, m), 4,00 (3H, s), 3,65 (2H, br t), 3,52 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,18 (2H, m), 2,25 (2H, m). EXEMPLO 14

PREPARAÇÃO DE N-[7-METÓXI-8-(3-MORFOLIN-4-ILPROPÓXI)-

2,3-DI-HIDROIMIDAZOf1,2-ClQUINAZOLIN-5-ILl-6-(2-PIRROLIDIN-1-

[00245] 7-Metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-amina (150 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml), e ácido 6-(2-pirrolidin-1-iletil)nicotínico (92 mg, 0,42 mmol) foi adicionado. PYBOP (217 mg, 0,42 mmol) e di-isopropiletilamina (73 ml, 0,42 mmol) foram subsequentemente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos que se formaram foram isolados através de filtração a vácuo e lavados abundantemente com acetato de etila para dar o composto do título (81 mg, 69 %): HPLC MS TR = 1,05 min, MH⁺ = 562,2; ¹H RMN (DMSO-d₆ + 2 gotas TFA-d) δ: 9,30 (1H, s), 8,99 (0,5H, m), 8,50 (1H, d), 8,24 (0,5H, m), 8,06 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,46 (1H, d), 4,55 (2H, t), 4,35 (2H, t), 4,24 (2H, t), 4,01 (3H, s), 4,00 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,60 (4H, m), 3,51 (2H, m), 3,29 (4H, m), 3,11 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,02 (3H, m), 1,87 (3H, m).

EXEMPLO 15

PREPARAÇÃO DE 6-(CICLOPENTILAMINO)-N-[7-METÓXI-8-(3MORFOLIN-4-ILPROPÓXI)-2,3-DI-HIDROIMIDAZO[1,2Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 104/162

102/137

C]QUINAZOLIN-5-IL] NICOTINAMIDA.

H [00246] 7-Metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-amina (150 mg, 0,21 mmol) foi dissolvida em DMF (2 ml), e o INTERMEDIÁRIO I (60 mg, 0,29 mmol) foi adicionado. PYBOP (217 mg, 0,42 mmol) e di-isopropiletilamina (73 ml, 0,42 mmol) foram subsequentemente adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos que se formaram foram isolados através de filtração a vácuo e lavados abundantemente com acetato de etila para dar o composto do título (80 mg, 69 %): HPLC MS TR = 1,74 min, MH⁺ = 548,2; ¹H RMN (DMSO-d₆ + 2 gotas TFA-d) δ: 8,71 (1H, s amplo), 8,39 (1H, s amplo), 8,03 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,04 (1H, s amplo), 4,51 (2H, t), 4,34 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,13 (1H, m), 4,03 (2H, m), 4,00 (3H, s), 3,67 (2H, t), 3,52 (2H, d), 3,32 (2H, t), 3,15 (2H, t), 2,26 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,61 (4H, m).

[00247] Usando os métodos descritos acima para os Exemplos 115, e substituindo os materiais de partida apropriados, os Exemplos 16-104 encontrados na tabela abaixo foram similarmente preparados. TABELA 1

Ex	Estrutura	Método de LC-MS m/z
16	N \ jV n o ^Ok ^OH H C ^{O H} M	TR = 1,13 Min MH⁺ = 481,4 Rota 4

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 105/162

103/137

17	CH3	H3C^/O	N \ Λ > N O YnY H 11	Άν \A	TR = 1,12 Min 479,1 Rota 4	MH⁺ =
			N\ A >
		ΥΆ	N O
		/A.	A Ã		TR = 0,19 Min	MH⁺ =
			'N^nA	A^n
	O /	,, Ά	H	\A	495,1 Rota 4
	γ	H3C
18	HO
	O		N\ Λ >
	Y	xY	An 0		TR = 0,21 Min	MH⁺ =
			U. A A
	N	0	N N	Y^N	519,1 Rota 4
19	⁰	H3Y⁰	H	YA
	0-0		N \ Λ >
	Y^	Y N 0		TR = 0,20 Min	MH⁺ =
			<A Jl·
			N N	AA^N	509,1 Rota 4
20	⁰	H3C⁰	H	YA
		N\ 1 >
		íl	NO
		Aa\	<A A/		TR = 0,23 Min	MH⁺ =
	r V	O Y^ N	n γ.	^N
	M j	,, Ά	H L	A	465,2 Rota 4
	H3C
21	H3C'
			N \ Y >
		YY	N O
	/O.		_klA_kl Á_z
	Γ Ύ	0	N N γ	^x N	TR = 1,12 Min	MH⁺ =
		,0	H Ij,	^A
	N J	H3C			495,3 Rota 4
	f ,O
22	H3C

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 106/162

104/137

			N \ A >
		γγ-	N O
	^O	\ /A Gn	Λ A,			TR = 1,03 Min	MH⁺ =
	O γ^ ,, ^O	N N γ h i-L	^<z;N		451,4 Rota 4

	V	-A
	^H3^C
23	CH3
			N \ Λ >
			Y N O II			TR = 0,32 Min	MH⁺ =
	cn'	o	N N	N		466,3 Rota 1
24	^OxA	H3C^O	H	\γί	,N
			N \ A >
		YY'	N O 1 11			TR = 0,34 Min	MH⁺ =
	n		'k'n'y	^N	,nh₂	481,3 Rota 1
25	^O	H3C^/O	H ÍL	...Y
			N\ A >
		YY	N O			TR = 1,11 Min	MH⁺ =
26	n ⁰	o H3C^/O	'n^nY^n- ^h N^/^N	-CH3	468,4 Rota 1
			N\
		A	%^Z N	O
	^H'^C N ⁰	H3C-	AAn· O ^H	A	^N 'N^	TR = 1,54 Min 494,3 Rota 1	MH⁺ =
27	CH3
			NA 1/ \
			N O
	N	O	^N^N^Y	N		TR = 1,23 Min	MH⁺ =
	O	.O	H ί[	/1		507,2 Rota 1
		H3C			CH3
28	CH3
			Νγ
			N O
	^H3C,.^n^	^ογ		N	O	TR = 1,95 Min	MH⁺ =
	O„A	H3C ⁰	h LL		N	550,2 Rota 1
	CH3			H
29

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 107/162

105/137

30		N\ A? O	TR = 1,09 Min 468,4 Rota 1	MH⁺ =
	V/N _ZN^ r
H3C⁰	H H3C
				N \ Λ >
		1		N 0 1 II	CH3	TR = 1,13 Min	MH⁺ =
	cn'		A	^^λΛ	An	494,4 Rota 1
31		H₃C'	0	h 11	^xAh₂
				Λ >
				N 0 1 II	CH3	TR = 1,20 Min	MH⁺ =
	n		A	^^λΛ	An	495,3 Rota 1
32		H₃C'	0	H I	. A N NH₂
				N \ A >
			^γ	N 0
		H3C	o	lAA H I	^N ^x'Ah₂	TR = 1,69 Min 558,2 Rota 1	MH⁺ =
33					Br
				N\ Λ >
				f N 0
	n		\Y	1n'^J	\ A	TR = 1,05 Min 470,3 Rota 1	MH⁺ =
	^O	^H3	_r0	H	Y
34				NH2
				N\ A >
			'^γ'	N 0
	,O.		γΑ	..A...A	^N	TR = 1,00 Min	MH⁺ =
	r ί		N N γ	437,2 Rota 4
	N	h₃c	0	H	A

35	H
			NA j }
	N CH3	£j	N . A	0		TR = 0,27 Min	MH⁺ =
	0 0 H3C	N	N N H / A . N N	CH3 ^H CH3	510,3 Rota 2
36			H

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 108/162

106/137

37	CH CH3	H3Y	ΎΥ T Ό	N \ < > N O ,v_E	J ^NH2 Ή	TR = 0,24 Min 444,1 Rota 1	mh⁺ =
				N \ Λ >
			YY	Y n o
	^C N	''''''-‘'''O		V>A	YY	TR = 1,36 Min	mh⁺ =
	^OxJ	h		h	L A N NH₂	508,8 Rota 1
38	CH3
				Λ >
			YY	\| N 0
	^C N	''''''-‘'''O		V>A		TR = 1,07 Min MH⁺
	^OxJ	h		h	'^Yh₂	508,2 Rota 1
39	CH3
			N jl
		jC	N	0		TR = 1,34 Min	mh⁺ =
	0. J	Ύγ	N	N N h La	_u/\ ,oh	525,2 Rota 2
40		H3C		N	N
			h
			N-Ά Λ >
		/Y	N	0
			Y,	A_^		TR = 1,90 Min	mh⁺ =
		oy	YY	11 N
	°/	H3^°	h	^kN^AN^	^°^CH3	553,2 Rota 2
			h
41
				N \ Y >
		lf	YY	N O 1 11		TR = 1,17 Min	mh⁺ =
	^Η%		Y\	<Y JL
	O	T N N τ	^h	439,1 Rota 1
	CH3		O	h L.	Λ
42	^H3^c			N NH2
			N Ij \
		ζγ		O
		Ji G	Λ			TR = 1,14 Min	mh⁺ =
		O R'	YY'	n
		O	h	1. A ......		608,3 Rota 2
	H3C		N N	N η
43				h	0

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 109/162

107/137

44	^O1	H3C⁰	N—\ A > N O	N N^N^^ h	O CH3	TR = 1,66 Min 539,2 Rota 2	mh⁺ =
			N \ H \
		zT>	An o
		J] /_	L A.			TR = 1,14 Min	mh⁺ =
	N	0 A	N N p<	N	CH3
	0	0	h		,N^	552,3 Rota 2
		H3C		N N	CH3
			h
45
			N \ /^A >
		Ij	p-^N	O		TR = 1,04 Min	mh⁺ =
	CN		A\ <A
	/ 0	P N N	P ''N	438,1 Rota 1
	CH3	H3C	Ό ^h	AA	Ph₂
46
			N--\ -^A >
		A	R'p	O
47	n ^o,-	H3C	ΛΛν- O ^h	tA^N	O	TR = 0,48 Min 535,3 Rota 2	mh⁺ =
			Na 1/ \
		pí	Ρ'Ν O
		JA	Λ Λ Λ			TR = 0,33 Min	mh⁺ =
	N	O [	N N p	N
	0	xO	h L	A.		564,3 Rota 2
		H3C		N N
48
			N A >
		A	n o
		j	A A J			TR = 1,93 Min	mh⁺ =
	Α'ν'		ΆΑν	Άν
	o		0 ^H	ί. Λ		551,2 Rota 2
	H3C	N N
49					O
			N^
			A^N O
		1	A A A			TR = 1,03 Min	mh⁺ =
	^N^	O	A^N N	n
	0	O ^H	U A		549,1 Rota 2
	H3C		^z-p-
50				HCl	^NH

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 110/162

108/137

51	Q-	H3C	0	N^\ A 0 n	N	TR = 0,99 Min 549,2 Rota 2	MH⁺ =
HCl	nh₂
				N \ A >
		F'		N 0
	//			'ΛΛ	AA		TR = 0,98 Min	MH⁺ =
	O.J		0	H	AA	0
		H3C			HCl	549,2 Rota 2
V
nh₂
52
			N jl	N 0
			I A I			TR = 1,84 Min	MH⁺ =
		ο'γ'	N	N Y	N
	O^J	h_:.c ⁰		H A	N	A/	588,2 Rota 2
				H	J
53						F
				N^
		X		0
		ΆθΆ	A	Α'ν'Α	'''Ά		TR = 1,48 Min	MH⁺ =
	θΑ	0	h 1!	N	Ά0\	560,2 Rota 2
		^h3^c
				H	O
54
			N 11
		jT	N 0 Li 1 _Λ			TR = 1,07 Min	MH⁺ =
	\|^N^	0	N	N V H A	N		538,2 Rota 2
	θΑ	,, /0		H
55		H3C			CH3
				N--\ A >
				/ N O
56	^ox	H3C	,0	Ψν* H	^XzA	TR = 2,10 Min 530,1 Rota 2	MH⁺ =
				N--\ Jl >
			Ά	< n 0
	^o/	H3C	,0	LZ-n-¹H	' Μ	TR = 1,43 Min 550,2 Rota 2	MH⁺ =
57						A⁰

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 111/162

109/137


58	N^\ ργΑ o ^Η^ N N^ N N ^H 0 ^H H3C	TR = 0,31 Min MH⁺ = 409,2 Rota 4
59	n O A NO N^ N ^ÃA^ N O O O ^{H C} H3C n a_ch ^H ChC^H3	TR = 2,06 Min MH⁺ = 564,2 Rota 2
60	A > íl n o ^n^^o^^n^n^v^n o O Ό ^H LÁ\ A. H₃C N A~7 H V	TR = 1,90 Min MH⁺ = 548,2 Rota 2
61	N'\ ' O N n^' N N °-^' H3C⁰ ^^0^^3	TR = 2,15 Min MH⁺ = 563,1 Rota 2
62	N\ jyv 0 A N N^ N N H3C^{0 H} ^^CF₃	TR = 1,94 Min MH⁺ = 533,1 Rota 2
63	n AA^N⁷ O A^N^^^O^A^N^N^ãA~N O O_x J O ^H A /CH3 h₃c n ³ ^H CH3	TR = 1,93 Min MH⁺ = 550,2 Rota 2
64	N\ Aa^ N O A N ^^O^A^ N^· N ^AT^ N h₃cⁿ^ h₃c^o '''^	TR = 1,04 Min MH⁺ = 478,1 Rota 4

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 112/162

110/137

			N\ J )
		AA	A⁷ 0		TR = 1,25 Min+	MH⁺	—
		J1 A	A A ,n H H
65	[ N 0	o A H3C⁰	N N H L	ΑΎ CH3 S 0	543,1 Rota 2
			N\ Λ >
		γγ	N 0
		0	'n^nAí	'A 0	TR = 1,53 Min	MH⁺	—
	⁰xJ	H3C'⁰	H t	^N^NH	537,0 Rota 2
66				^H CH3
			N--\ Λ >
		AA	A N 0	1V^Nch₃ S	TR = 1,07 Min	MH⁺	_—
67	n oj	0 - H3C'⁰	r n¹	500,1 Rota 2
			N\ A >
	0Ί		An	0	TR = 1,02 Min	MH⁺	_—
	ⁿ		A/v	^XA	451 Rota 4
		..A ^H	Aa
68		^h3^C
			N\ Λ >
	CH3	ιίΆ	A N 0		TR = 1,38 Min	MH⁺	_—
	u Άχ/		AA_k A	X^S
69	H3C	0 A H3C⁰	N N H H3C	1 ACH3 An	443,0 Rota 4
			N \ Λ >
	CH3	AA	A N 0		TR = 1,03 Min	MH⁺	_—
		V A. /í>	\ A A
	H3C	A^A	N N	AA	423 Rota 4
		,, A	H	\A„,,
70		^H3^C		^ch3
		/X/	N\ Á / N 0
		JJ A.	Λ I/-		TR = 1,91 Min	MH⁺	_—
	N	0 A	N N Yf	A 0
	0	o	H A	Λ A	565,2 Rota 2
	H3C		N NH H A

71				h₃c ch₃
			N-λ Λ >
		r	AA 0 N N		TR = 1,11 Min	MH⁺	_—
	ga	Άγ^ί	AA	534,2 Rota 2
72	⁰	H3C'⁰	H	Ü

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 113/162

111/137


		N jl	3
		A^a^-	N0
	an^	'''Ό^Α^'Ν	N	^N	TR = 1,05 Min	MH⁺ =
		H3C'⁰	H L	N ^CH3	508,2 Rota 2
			CH3
73
			N\ A >
		i<A	< N 0	TR = 1,15 Min	MH⁺ =
		„ A^A	L^ <A A
	N	0 A)	Ν N	n	463,1 Rota 4
	o	,, ^0	H	AA
74		^H3c
			N\ A >
	<x	AA” /AaA	N 0 A A		TR = 1,05 Min	MH⁺ =
		^z Ό V	Ν N	A^n	435,0 Rota 4
		,, ^O	H	AA
75		^H3c
			N\ A >
	o		N 0		TR = 1,09 Min	MH⁺ =
	L/N.		. A A
			Ν N	A^n	449,0 Rota 4
		,, ^0	H	AA
76		^H3c
		Ν'Λ
			0
		JJ A A			TR = 1,81 Min	MH⁺ =
	N		Ν N	0
	0	0	h [I JL	A	555,1 Rota 2
		H3C		N NH
77			H L
			CH3
			N\ A >
		rAA	N 0 1 II		TR = 1,76 Min	MH⁺ =
	cn'		Ν N	A^N	483,0 Rota 2
78	^OxA	H3A	H	M-_f

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 114/162

112/137

79		Ό' h	A^ C⁰	n\ Λ > f n 0 1	n ^x^nh₂ 0	TR = 1,07 Min 470,2 Rota 2	mh⁺ =
				N \ H \
				^n 0		TR = 1,28 Min	mh⁺	=
		0^	IJ. A		CH₃
		h 1 f-	nh	514,3 Rota 2
80	O-A	_x0 H3C	^H w
				n\ .A >
			ll	n 0 1 II		TR = 1,07 Min	mh⁺	=
						466,0 Rota 2
81			0 ^H H₃C
				N\ Λ >
				f 0		TR = 1,89 Min	mh⁺	=
	H₂N_x/-x			\ A^. A /
	0'		n n kk	A	381,4 Rota 4
			,O	H L	A
82		^H3^C
				n\ Λ >
			/%	< n 0 1 II		TR = 0,23 Min	mh⁺	=
	cn'''	Ό'		v^ÀAr	^<í:;n	480,2 Rota 1
83		H3C⁰	H L	'^'Hs
				n\ .A >
			A	n 0 1 II		TR = 0,21 Min	mh⁺	=
					AA	465 Rota 2
84			0 ^H H₃C	L^N
				n\ A >
			lí	n 0		TR = 0,25 Min	mh⁺	=
			J!	q/ty A A
	h₃c n		0	V n n	'''V	451,3 Rota 4
	H₃C^		...A ^H	AA
85		^H3^C
				n\ A >
	CH3		lí			TR = 1,19 Min	mh⁺	=
	A zx		J!	q/ty A A
	h₃c n		0	v n n	'''V	465,2 Rota 4
	1		A ^H	AA
86	h₃c ch	3	^H3^C

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 115/162

113/137

87	r H₃C^/N	CH 0 h₃c^x0	N\ Λ > < N 0	TR = 1,07 Min 437,1 Rota 4	MH⁺ =
N N H	iAn k^xk
			N \ Λ >
			f N I	0	TR = 1,04 Min	MH⁺ =
	'^N		k -
	O γ^	N N	N	423,2 Rota 4
	CH3	,, „z0	H	k^xk
88	^H3^C
			N\ Λ >
	CH	³ íiA	N 0	TR = 1,03 Min	MH⁺ =
	/N.		x <>k y
	h₃c	' 0	N N	Y^N	409,3 Rota 4
		,, ^0	H	kxk
89		^H3^C
		N ]/	3
			N 0 AA' H		TR = 1,28 Min	MH⁺ =
	N	''''O^Y^N Ό H3C	^N kx zCH₃ N N ³	495,2 Rota 2
90			H
		N jl	3
			N0
	r,N^ oj	'''O^Y^N H3C'⁰	Ή	N A*	TR = 1,27 Min 512,3 Rota 2	MH⁺ =
91
			N\ 1 >
		γγ-	N 0
	H₂N^x''^X	/\_kk yT.		Y^N
	' 0 γ^	N N	TR = 0,95 Min	MH⁺ =
		H3C⁰	H 0	k^k	395,1 Rota 4
			F II
		F	AA
92			F
			N\ Λ >
		γπ	Y N 1	0	TR = 1,86 Min	MH⁺ =
	N	0		A^s_x	470,2 Rota 2
93	^OY	H3C'⁰	H	Y

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 116/162

114/137

94	N oj	γ -^Jy H3C°	N\ A? ° N N H3C	Í'/-^CH3 /—N	TR = 1,74 Min 499,1 Rota 2	MH⁺ =
			Νγ
95	°\A	° H3^°	^N ° 'N^'N''\f H	N Z°'^CH3	TR = 1,55 Min 496,1 Rota 2	MH⁺ =
			N\ Y?	°	TR = 0,61 Min	MH⁺ =
	γ		AAn		454,2 Rota 2
96	°x>	H3C	° ^H	' / °
			N\ Y?	°	TR = 1,09 Min	MH⁺ =
	γ		AAn		470,1 Rota 2
97	°x>	H3C	° ^H	' / S
		γ	N\ Λ > Y N °		TR = 0,35 Min	MH⁺ =
98	N °	-^Jy H3C°	ay	YYCH3 S	485,3 Rota 2
		yy	Ν-Ά A > N ° 1 11		TR = 1,91 Min	MH⁺ =
99		H3^°	ΆΛ H U,	^N	495,1 Rota 2
		N\ > AA N °
		A ^H H3C	'tYn AA	TR = 1,38 Min 495,1 Rota 2	MH⁺ =
100				%H3

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 117/162

115/137

101	N\ ílT N O N N^· N N H₃c^O ^^C.	TR = 1,03 Min MH⁺ = 479,2 Rota 4
102	N\ pA o μ H. ^H H	TR = 1,60 Min MH⁺ = 522,1 Rota 4
103	N \ íl N O A .. ^H U	TR = 1,04 Min MH⁺ = 465,2 Rota 2
AVAL	AQÃO BIOLÓGICA

[00248] A utilidade dos compostos da presente invenção pode ser ilustrada, por exemplo, por sua atividade in vitro no ensaio de proliferação de células tumorais in vitro descrito abaixo. A ligação entre a atividade em ensaios de proliferação de células tumorais in vitro e a atividade antitumoral no cenário clínico foi muito bem-estabelecida na técnica. Por exemplo, a utilidade terapêutica de taxol (Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35), taxotere (Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339), e inibidores de topoisomerase (Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93) foi demonstrada com o uso de ensaios de proliferação de tumor in vitro.

[00249] Demonstração da atividade dos compostos da presente invenção pode ser realizada através de ensaios in vitro, ex vivo, e in vivo que são bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, para demonstrar a atividade dos compostos da presente invenção, os ensaios a seguir podem ser usados.

ENSAIOS BIOLÓGICOS [00250] Os efeitos dos compostos da presente invenção foram examinados pelos ensaios a seguir.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 118/162

116/137 [00251] [Determinação dos valores de IC₅₀ dos compostos em ensaio de PI3Ka cinase]

PRODUTOS QUÍMICOS E MATERIAIS DO ENSAIO [00252] Fosfatidilinositol (PtdIns) e fosfatidilserina (PtdSer) foram comprados de Doosan Serdary Research Laboratories (Toronto, Canadá). Formas truncadas recombinantes (AN 1-108) das subunidades p110a e p110a humanas de PI3K com marcadores His₆ N-terminais foram expressadas em células de inseto S. frugiperda 9. PI3Kg humana recombinante (p110g de PI3K humana de comprimento total fundida com um marcador His6 no término C expressada em células de inseto

S. frugiperda 9) foi obtida de Alexis Biochemicals (#201-055-C010; San Diego, CA). [g³³P]ATP e ATP não-marcado de Amersham Pharmacia Biotech (Buckinghamshire, UK) e Roche Diagnostics (Mannheim, Alemanha), respectivamente. Os coquetéis de cintilação e MicroScint PS™ foram comprados de Packard (Meriden, CT). As placas de Maxisorp® foram compradas de Nalge Nunc K.K Internacional. (Tóquio, Japão). Todo os outros produtos químicos também não especificados foram de Wako Pure Chemicals (Osaka, Japão).

ENSAIO DE LIPÍDO CINASE DE FASE SÓLIDA [00253] Para avaliar a inibição de PI3Ka pelos compostos, as placas de Maxisorp® foram revestidas com 50 mL/poço de uma solução contendo 50 pg/ml de PtdIns e 50 pg/ml de PtdSer dissolvidos em clorofórmio:etanol (3:7). As placas foram subsequentemente secadas com ar através de incubação por pelo menos 2 horas em uma coifa. A reação foi ajustada misturando 25 mL/poço de tampão de ensaio 2x (100 mM de MOPSO/NaOH, 0,2 M de NaCl, pH 7,0, 8 mM de MgCl₂, 2 mg/ml de BSA (livre de ácido graxo)), e 7,5 ng/poço de PI3Ka na placa pré-revestida de lipídio. 10x compostos de teste foram adicionados em 2 % de DMSO. A reação foi iniciada adicionando 20 mL/poço de mistura de ATP (10 mM de ATP final; 0,05 mCi/poço de [g³³P]ATP). Após in

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 119/162

117/137 cubação em temperatura ambiente durante 2 horas, a reação foi terminada adicionando 50 ml/poço de solução de parada (50 mM de EDTA, pH 8,0). A placa foi depois lavada duas vezes com solução salina tamponada de Tris (TBS, pH 7,4). Mistura de cintilação de MicroScint PS® (Packard) foi adicionada a 100 mL/poço, e a radioatividade foi contada usando um contador de cintilação TopCount^® (Packard).

[00254] A porcentagem de inibição em cada concentração de composto foi calculada, e os valores de IC50 foram determinados da inibição da curva.

[00255] Os compostos a seguir exibiram uma IC50 média de menos de 10 nanomolares no ensaio de p110a: Entradas: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 16, 18, 19, 20, 22, 23, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, 45, 46, 51, 52, 54, 55, 58, 60, 63, 66, 68, 69, 71, 73, 74, 75, 76, 78, 83, 85, 87, 88, 89, 92, 94, 100, 101 e 103. Os compostos a seguir exibiram uma IC50 média de entre 10 nanomolares e 100 nanomolares neste ensaio: Entradas: 14, 15, 17, 21, 25, 26, 41, 43, 47, 49, 50, 53, 56, 57, 61, 62, 93 e 98. Os compostos a seguir exibiram uma IC50 média de maior que 100 nanomolares neste ensaio: Entradas: 12, 24, 48 e 59.

[Teste de seletividade da isozima em PI3K]

PRODUTOS QUÍMICOS E MATERIAIS DE ENSAIO [00256] Uma forma truncada recombinante (AN 1-108) da subunidade de p110b humana de PI3K com um marcador His₆ N-terminal foi expressada em células de inseto de S. frugiperda 9. PI3Kg humana recombinante (p110g de PI3K humana de comprimento total fundida com um marcador His6 no término C expressada em células de inseto de S. frugiperda 9) foi obtida de Alexis Biochemicals (#201-055-C010; San Diego, CA).

DETERMINAÇÃO DOS VALORES DE ICn DOS COMPOSTOS NOS ENSAIOS DE CINASE DE PI3Kb E PI3Kg

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 120/162

118/137 [00257] Ensaios de cinase usando ρ110β ou p110g truncada recombinante de comprimento total foram executados de uma maneira similar como descritos na parte de [Determinação dos valores de IC₅₀dos compostos no ensaio de cinase de PI3Ka] exceto que estas isoformas foram ensaiadas usando 7,5 ng e 25,0 ng de proteína/poço, respectivamente.

[00258] Os compostos a seguir exibiram uma IC₅₀ média de menos de 10 nanomolares no ensaio de p110b: Entradas: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 16, 18, 19, 20, 22, 23, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 44, 45, 46, 51, 52, 54, 55, 58, 60, 63, 66, 68, 69, 71, 73, 74, 75, 76, 78, 83, 85, 87, 88, 89, 92, 94, 100, 101 e 103. Os compostos a seguir exibiram uma IC₅₀ média de entre 10 nanomolares e 100 nanomolares neste ensaio: Entradas: 14, 15, 17, 21, 25, 26, 41, 43, 47, 49, 50, 53, 56, 57, 61, 62, 93 e 98. Os compostos a seguir exibiram uma IC₅₀ média maior que 100 nanomolares neste ensaio: Entradas: 12, 24, 48 e 59.

[DETERMINAÇÃO DOS VALORES DE ICsn DOS COMPOSTOS EM ENSAIOS COM BASE EM CÉLULA DA ATIVIDADE DE PI3K] PRODUTOS QUÍMICOS E MATERIAIS DE ENSAIO [00259] Placas Costar de lados pretos/fundo claro tratadas com colágeno de 96 poços foram compradas de Corning Life Sciences (Corning, NY; em # 3904). Meio de RPMI de Gibco (Cat. # 11875), anticorpo de antifosfo-AKT de Biosource (Ser 473) (Cat. # 44-621G) e IGF-1 recombinante (Cat. # PHG0074) foi comprado de Invitrogen (Carlsbad, CA). O conjugado secundário de peroxidase de raiz forte de IgG de anticoelho de jumento (Cat. #NA934V) e reagente quimiluminescente de ECL (Cat. # RPN2209) foram comprados de Amersham (Buckinghamshire, UK). A solução de albumina de soro bovino testada em cultura de célula (35 % em DPBS; Cat. # A7979) e todos os outros produtos químicos foram comprados de Sigma (St. Louis, MO). O Contador

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 121/162

119/137

Wallac Victor2 1420 Multilabel HTS foi comprado de PerkinElmer (Wellesley, MA)

ENSAIO DE FOSFORILAÇÃO DE AKT INDUZIDA POR IGF-1 [00260] Para testar a inibição da fosforilação de AKT induzida por IGF-1 pelos compostos, células A549 (5 x 104 célula/poço) foram semeadas em 100 ml de 0,1 % de albumina de soro bovino (BSA) em meio de RPMI em placas de lados pretos/fundo claro tratadas com colágeno de 96 poços e incubadas durante a noite a 37°C em uma incubadora de 5 % de CO2, 10x de solução do composto (em 0,1 % BSA em RPMI) foram adicionados às placas e incubação a 37°C foi continuada durante 1 hora. Todos os poços (exceto nenhum controle de IGF-1) foram depois tratados com 25 ng/ml de IGF-1 durante 10 minutos a 37°C em uma incubadora de 5 % de CO 2. Seguindo remoção dos sobrenadantes e lavagem com os poços com TBS (50 mM Tris pH 8,0 pH contendo 138 mM de NaCl e 27 mM de KCl), 200 ml de 3,7 % formaldeído em TBS foram adicionado a cada poço, e a placa foi incubada a 4°C durante 10 minutos. Sobrenadantes foram um a vez mais removidos e substituídos com 50 ml de Metanol (-20°C) e a placa incubada a 4°C durante 5 minutos. 200 ml de 0,1 % de BSA em TBS foram depois adicionados a cada placa e a placa incubada em temperatura ambiente durante ½ hora. Os sobrenadantes foram removidos e 50 ml de uma solução compreendendo o anticorpo de anti-fosfo-AKT (Ser 473) primário diluído 1:250 em TBS contendo 0,1 % de BSA foram adicionados a cada poço (exceto poços de controle/base). A placa foi depois incubada durante 1½ hora em temperatura ambiente. Os sobrenadantes foram removidos, cada poço foi lavado 3 vezes com 200 ml de TBS, e 100 ml de uma solução contendo o conjugado de HRP de anticorpo de IgG de anticoelho de jumento secundário diluído 1:100 em TBS-T (TBS contendo 0,1 % de Triton). As placas foram depois incubadas durante 1 hora em temperatura ambiente. Após remover o

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 122/162

120/137 anticorpo secundário, cada poço foi lavado 6 vezes com TBS-T frio, 100 ml de ECL foi adicionado a cada poço, e a placa foi colocada em um agitador orbital durante 1 minuto. As placas foram depois lidas em um Contador Wallac Victor2 1420 Multilabel HTS usando a janela de luminometria (detecção de luz máxima é medida a 428 nM). Valores de IC₅₀ foram determinados da curva de inibição.

[00261] Os compostos a seguir exibiram uma IC₅₀ média de menos de 100 nanomolar no ensaio de célula A549: Entradas: 2, 3, 6, 7, 8, 10, 11, 13, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 27, 28, 29, 31, 32, 33, 35, 37, 38, 39, 42, 46, 47, 52, 60, 63, 66, 68, 69, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 83, 85, 90, 91, 94, 95, 99, 101 e 103. Os compostos a seguir exibiram uma IC₅₀média de entre 100 nanomolares e 1000 nanomolares neste ensaio: Entradas: 1, 4, 5, 9, 30, 34, 36, 40, 41, 45, 51, 54, 55, 57, 58, 61, 62, 64, 67, 72, 73, 78, 80, 82, 84, 86, 87, 88, 89, 93, 96, 97 e 100. Os compostos a seguir exibiram uma IC₅₀ média de maior que 1000 nanomolar neste ensaio: Entradas: 12, 14, 15, 24, 25, 26, 43, 44, 48, 50, 53, 56, 59, 65, 79, 81, 92 e 98.

CAMUNDONGO [00262] Para avaliar o efeito antitumor in vivo dos inibidores de PI3K, estudos de eficácia foram conduzidos nos camundongos fêmeas atímicos de NCr (Taconic, NY). Células de carcinomas humanas de vários tipos histológicos foram colhidas da cultura fase de meio-log cultiva usando Tripsina-EDTA (Gibco). Células foram mpeletizadas, enxaguadas duas vezes, e ressuspensas em HBSS estéril (Solução de Sal Equilibrada de Hank) para concentração final de 2,5 x 10⁶ célula/ml. Células foram implantadas subcutaneamente (s.c.) em um volume de 0,2 ml (5 x 10⁶ células) no flanco direito. Quando os tumores alcançaram um tamanho médio de ~100-125 mg, os camundongos foram randomizados, e tratamento iniciado. Cada grupo experimental consistiu em 10 camundongos e o volume de doseamento foi 10 ml/kg

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 123/162

121/137 do peso do corpo. Os compostos foram dissolvidos em um veículo compatível para administração intravenosa e oral. Para administração intravenosa, os camundongos são colocados sob uma lâmpada de aquecimento para aquecer durante 5 minutos, depois colocados em um dispositivo de contenção e a veia da cauda injetada com uma agulha esteril de 1,27 cm (½ polegada) de calibre 27. Doseamento oral utiliza agulhas de alimentação descartáveis estéreis (calibre 20/3,81 cm (1 ½ polegada)) de Popper and Sons, New Hyde Park, NY. Crescimento do tumor foi medido com compassos de calibre eletrônicos 2-3 vezes por semana e o peso do tumor (mg) calculado de acordo com a fórmula a seguir: [comprimento (mm) x largura (mm)2]/2, Porcentagem de inibição ou inibição do crescimento de tumor (TGI) é calculada em dias de medição usando a fórmula a seguir: (100 - valor de tumor médio tratado (T)/valor de tumor de controle médio (C) x 100) = % T/C. De nota: o controle usado nos cálculos ou é o controle sem tratar ou veículo, qualquer que forneça a representação mais conservadora dos dados.

RATO [00263] Para avaliar o efeito antitumor in vivo dos inibidores de PI3K, estudos de eficácia foram conduzidos nas ratas atímicas de HSD (Harlan, ID). Células de carcinoma humano de vários tipos histológicos foram colhidas de culturas de fase de meio-log usando Tripsina-EDTA (Gibco). As células foram peletizadas, enxaguadas duas vezes, e ressuspensas em HBSS estéril (Solução de Sal Equilibrada de Hank) para concentração final de 2,5 x 10⁶ células/ml. As células foram implantadas subcutaneamente (s.c.) em um volume de 0,2 ml (5 x 10⁶ células) no flanco direito. Quando os tumores alcançaram um tamanho médio de ~200-400 mg, os ratos foram randomizados, e tratamento iniciado. Cada grupo experimental consistiu em 10 ratos desprotegidos. Os compostos foram dissolvidos em um veículo compatível para adminis

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 124/162

122/137 tração intravenosa e oral. Para administração intravenosa do composto, os ratos foram aquecidos sob uma lâmpada de aquecimento durante 5 minutos, depois colocados em um dispositivo de contenção, e injetados intravenosamente por meio da veia de cauda usando um volume de doseamento que varia de 2 mL/kg a 5 mL/kg com uma agulha estéril de calibre de 25. Doseamento oral utiliza agulhas de alimentação descartáveis estéreis (calibre 18/5,08 cm (2 polegadas)) de Popper and Sons, New Hyde Park, NY. Crescimento do tumor foi medido com compassos de calibre eletrônicos 2-3 vezes por semana e o peso do tumor (mg) calculado de acordo com a fórmula a seguir: [comprimento (mm) x largura (mm)²]/2. Porcentagem de inibição ou inibição de crescimento do tumor (TGI) é calculada nos dias de medição usando a fórmula a seguir: (100 - valor de tumor médio tratado (T)/valor de tumor de controle médio (C) x 100) = % T/C. De nota: o controle usado nos cálculos ou é o controle sem tratar ou veículo, qualquer que forneça a representação mais conservadora dos dados.

[00264] É acreditado que alguém versado na técnica, usando a informação precedente e a informação disponível na técnica, possa utilizar a presente invenção em sua extensão mais total. Aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção pode ser praticada com variações nas estruturas reveladas, materiais, composições e métodos sem abandono do espírito ou escopo da invenção como está exposto aqui e tais variações são consideradas dentro do âmbito da invenção. Os compostos descritos nos exemplos são intencionados ser representativos da invenção, e é para ser entendido que o escopo da invenção não é limitado pelo escopo dos exemplos. Os títulos dos tópicos expostos acima são significados como orientação onde certa informação pode ser encontrada no pedido de patente, mas não são intencionados ser a única fonte no pedido de patente onde a informação sobre

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 125/162

123/137 tais tópicos pode ser encontrada. Todas as publicações e patentes citadas acima são incorporadas aqui por referência.

REFERÊNCIAS:

1. Abbosh, P. H.; Nephew, K. P. Multiple signaling pathways converge on b-catenin in thyroid cancer. Thyroid 2005, 15, 551-561.

2. Ali, I. U.; Schriml, L. M.; Dean, M. Mutational spectra of PTEN/MMAC1 gene: a tumor suppressor with lipid phosphatase activity. J. Natl. Cancer Inst. 1999, 91, 1922-1932.

3. Bachman, K. E.; Argani, P.; Samuels, Y.; Silliman, N.; Ptak, J.; Szabo, S.; Konishi, H.; Karakas, B.; Blair, B. G.; Lin, C.; Peters, B. A.; Velculescu, V. E.; Park, B. H. The PIK3CA gene is mutated with high frequency in human breast cancers. Cancer Biol. Therap. 2004, 3, 772-775.

4. Bader, A. G.; Kang, S.; Vogt, P. K. Cancer-specific mutations in PIK3CA are oncogenic in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103, 1475-1479.

5. Barthwal, M. K.; Sathyanarayana, P.; Kundu, C. N.; Rana, B.; Pradeep, A.; Sharma, C.; Woodgett, J. R.; Rana, A. Negative Regulation of Mixed Lineage Kinase 3 by Protein Kinase B/AKT Leads to Cell Survival. J. Biol. Chem. 2003, 278, 3897-3902.

6. Bénistant, C.; Chapuis, H.; Roche, S. A specific function for phosphatidylinositol 3-kinase a (p85a-p110a) in cell survival and for phosphatidylinositol 3-kinase b (p85a-p110b) in de novo DNA synthesis of human colon carcinoma cells. Oncogene 2000, 19, 5083-5090.

7. Broderick, D. K.; Di, C.; Parrett, T. J.; Samuels, Y. R.; Cummins, J. M.; McLendon, R. E.; Fults, D. W.; Velculescu, V. E.; Bigner, D. D.; Yan, H. Mutations of PIK3CA in anaplastic oligodendrogliomas, high-grade astrocytomas, and medulloblastomas. Cancer Res. 2004, 64, 5048-5050.

8. Brown, R. A.; Shepherd, P. R. Growth factor regulation of

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 126/162

124/137 the novel class II phosphoinositide 3-kinases. Biochem. Soc. Trans. 2001,29, 535-537.

9. Brunet, A.; Bonni, A.; Zigmond, M. J.; Lin, M. Z.; Juo, P.; Hu, L. S.; Anderson, M. J.; Arden, K. C.; Blenis, J.; Greenberg, M. E. Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor. Cell 1999, 96, 857-868.

10. Byun, D.-S.; Cho, K.; Ryu, B.-K.; Lee, M.-G.; Park, J.-I.; Chae, K.-S.; Kim, H.-J.; Chi, S.-G. Frequent monoallelic deletion of PTEN and its reciprocal association with PIK3CA amplification in gastric carcinoma. Int. J. Cancer 2003, 104, 318-327.

11. Campbell, I. G.; Russell, S. E.; Choong, D. Y. H.; Montgomery, K. G.; Ciavarella, M. L.; Hooi, C. S. F.; Cristiano, B. E.; Pearson, R. B.; Phillips, W. A. Mutation of the PIK3CA gene in ovarian and breast cancer. Cancer Res. 2004, 64, 7678-7681.

12. Cardone, M. H.; Roy, N.; Stennicke, H. R.; Salvesen, G.

S.; Franke, T. F.; Stanbridge, E.; Frisch, S.; Reed, J. C. Regulation of cell death protease caspase-9 by phosphorylation. Science 1998, 282, 1318-1321.

13. Chen, Y. L.; Law, P.-Y.; Loh, H. H. Inhibition of PI3K/Akt signaling: An emerging paradigm for targeted cancer therapy. Curr. Med. Chem. Anticancer Agents 2005, 5, 575-589.

14. Ciechomska, I.; Pyrzynska, B.; Kazmierczak, P.; Kaminska, B. Inhibition of Akt kinase signalling and activation of Forkhead are indispensable for up-regulation of FasL expression in apoptosis of glioma cells. Oncogene 2003, 22, 7617-7627.

15. Cross, D. A. E.; Alessi, D. R.; Cohen, P.; Andjelkovich,

M.; Hemmings, B. A. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by insulin mediated by protein kinase B. Nature 1995, 378, 785-9.

16. Cully, M.; You, H.; Levine, A. J.; Mak, T. W. Beyond PTEN mutations: the PI3K pathway as an integrator of multiple inputs

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 127/162

125/137 during tumorigenesis. Nat. Rev. Cancer 2006, 6, 184-192.

17. Czauderna, F.; Fechtner, M.; Aygun, H.; Arnold, W.; Klippel, A.; Giese, K.; Kaufmann, J. Functional studies of the PI(3)kinase signalling pathway employing synthetic and expressed siRNA. Nucleic Acids Res. 2003, 31, 670-682.

18. del Peso, L.; González-Garcia, M.; Page, C.; Herrera, R.; Nunez, G. Interleukin-3-induced phosphorylation of BAD through the protein kinase Akt. Science 1997, 278, 687-689.

19. Diehl, J. A.; Cheng, M.; Roussel, M. F.; Sherr, C. J. Glycogen synthase kinase-3b regulates cyclin D1 proteolysis and subcellular localization. Genes Dev. 1998, 12, 3499-3511.

20. Dijkers, P. F.; Medema, R. H.; Lammers, J.-W. J.; Koenderman, L.; Coffer, P. J. Expression of the pro-apoptotic Bcl-2 family member Bim is regulated by the Forkhead transcription factor FKHR-L1. Curr. Biol. 2000, 10, 1201-1204.

21. Domin, J.; Waterfield, M. D. Using structure to define the function of phosphoinositide 3-kinase family members. FEBS Lett. 1997, 410, 91-95.

22. Downes, C. P.; Gray, A.; Lucocq, J. M. Probing phosphoinositide functions in signaling and membrane trafficking. Trends Cell Biol. 2005, 15, 259-268.

23. Figueroa, C.; Tarras, S.; Taylor, J.; Vojtek, A. B. Akt2 negatively regulates assembly of the POSH-MLK-JNK signaling complex. J. Biol. Chem. 2003, 278, 47922-47927.

24. Fleming, I. N.; Gray, A.; Downes, C. P. Regulation of the Rac1-specific exchange factor tiam1 involves both phosphoinositide 3kinase-dependent and -independent components. Biochem. J. 2000, 351, 173-182.

25. Funaki, M.; Katagiri, H.; Inukai, K.; Kikuchi, M.; Asano, T. Structure and function of phosphatidylinositol-3,4 kinase. Cell. Sig

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 128/162

126/137 nal. 2000, 12, 135-142.

26. Gallia, G. L.; Rand, V.; Siu, I. M.; Eberhart, C. G.; James, C. D.; Marie, S. K. N.; Oba-Shinjo, S. M.; Carlotti, C. G.; Caballero, O. L.; Simpson, A. J. G.; Brock, M. V.; Massion, P. P.; Carson, B. S., Sr.; Riggins, G. J. PIK3CA gene mutations in pediatric and adult glioblastoma multiforme. Mol. Cancer Res. 2006, 4, 709-714.

27. Gershtein, E. S.; Shatskaya, V. A.; Ermilova, V. D.; Kushlinsky, N. E.; Krasil'nikov, M. A. Phosphatidylinositol 3-kinase expression in human breast cancer. Clin. Chim. Acta 1999, 287, 59-67.

28. Gottschalk, A. R.; Doan, A.; Nakamura, J. L.; Stokoe,

D.; Haas-Kogan, D. A. Inhibition of phosphatidylinositol-3-kinase causes increased sensitivity to radiation through a PKB-dependent mechanism. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005, 63, 1221-1227.

29. Gupta, A. K.; Cerniglia, G. J.; Mick, R.; Ahmed, M. S.; Bakanauskas, V. J.; Muschel, R. J.; McKenna, W. G. Radiation sensitization of human cancer cells in vivo by inhibiting the activity of PI3K using LY294002. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003, 56, 846-853.

30. Haas-Kogan, D.; Shalev, N.; Wong, M.; Mills, G.; Yount, G.; Stokoe, D. Protein kinase B (PKB/Akt) activity is elevated in glioblastoma cells due to mutation of the tumor suppressor PTEN/MMAC. Curr. Biol. 1998, 8, 1195-1198.

31. Hartmann, C.; Bartels, G.; Gehlhaar, C.; Holtkamp, N.; von Deimling, A. PIK3CA mutations in glioblastoma multiforme. Acta Neuropathol. 2005, 109, 639-642.

32. Hennessy, B. T.; Smith, D. L.; Ram, P. T.; Lu, Y.; Mills, G. B. Exploiting the PI3K/AKT Pathway for Cancer Drug Discovery. Nat. Rev. Drug Disc. 2005, 4, 988-1004.

33. Hodgkinson, C. P.; Sale, E. M.; Sale, G. J. Characterization of PDK2 activity against Protein Kinase B gamma. Biochemistry 2002, 41, 10351-10359.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 129/162

127/137

34. Hresko, R. C.; Murata, H.; Mueckler, M. Phosphoinositide-dependent Kinase-2 is a distinct protein kinase enriched in a novel cytoskeletal fraction associated with adipocyte plasma membranes. J. Biol. Chem. 2003, 278, 21615-21622.

35. Huang, C.; Ma, W.-Y.; Dong, Z. Requirement for phosphatidylinositol 3-kinase in epidermal growth factor-induced AP-1 transactivation and transformation in JB6 P+ cells. Mol. Cell. Biol. 1996, 16, 6427-6435.

36. Hupp, T. R.; Lane, D. P.; Ball, K. L. Strategies for manipulating the p53 pathway in the treatment of human cancer. Biochem.

J. 2000, 352, 1-17.

37. Ihle, N. T.; Williams, R.; Chow, S.; Chew, W.; Berggren, M. I.; Paine-Murrieta, G.; Minion, D. J.; Halter, R. J.; Wipf, P.; Abraham, R.; Kirkpatrick, L.; Powis, G. Molecular pharmacology and antitumor activity of PX-866, a novel inhibitor of phosphoinositide-3-kinase signaling. Mol. Cancer Therap. 2004, 3, 763-772.

38. Ikenoue, T.; Kanai, F.; Hikiba, Y.; Obata, T.; Tanaka, Y.; Imamura, J.; Ohta, M.; Jazag, A.; Guleng, B.; Tateishi, K.; Asaoka, Y.; Matsumura, M.; Kawabe, T.; Omata, M. Functional analysis of PIK3CA gene mutations in human colorectal cancer. Cancer Res. 2005, 65, 4562-4567.

39. Ishii, N.; Maier, D.; Merlo, A.; Tada, M.; Sawamura, Y.; Diserens, A.-C.; Van Meir, E. G. Frequent co-alterations of TP53, p16/CDKN2A, p14ARF, PTEN tumor suppressor genes in human glioma cell lines. Brain Pathol. 1999, 9, 469-479.

40. Itoh, T.; Takenawa, T. Phosphoinositide-binding domains. Functional units for temporal and spatial regulation of intracellular signalling. Cell. Signal. 2002, 14, 733-743.

41. Janssen, J. W. G.; Schleithoff, L.; Bartram, C. R.; Schulz, A. S. An oncogenic fusion product of the phosphatidylinositol 3

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 130/162

128/137 kinase p85b subunit and HUMORF8, a putative deubiquitinating enzyme. Oncogene 1998, 16, 1767-1772.

42. Jimenez, C.; Jones, D. R.; Rodriguez-Viciana, P.; Gonzalez-Garcia, A.; Leonardo, E.; Wennstrom, S.; Von Kobbe, C.; Toran, J. L.; R.-Borlado, L.; Calvo, V.; Copin, S. G.; Albar, J. P.; Gaspar, M. L.; Diez, E.; Marcos, M. A. R.; Downward, J.; Martinez-A, C.; Merida, I.; Carrera, A. C. Identification and characterization of a new oncogene derived from the regulatory subunit of phosphoinositide 3-kinase. EMBO J. 1998, 17, 743-753.

43. Jucker, M.; Sudel, K.; Horn, S.; Sickel, M.; Wegner, W.; Fiedler, W.; Feldman, R. A. Expression of a mutated form of the p85a regulatory subunit of phosphatidylinositol 3-kinase in a Hodgkin's lymphoma-derived cell line (CO). Leukemia 2002, 16, 894-901.

44. Kang, S.; Bader, A. G.; Vogt, P. K. Phosphatidylinositol 3-kinase mutations identified in human cancer are oncogenic. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005, 102, 802-807.

45. Kang, S.; Denley, A.; Vanhaesebroeck, B.; Vogt, P. K. Oncogenic transformation induced by the p110b, -g, and -d isoforms of class I phosphoinositide 3-kinase. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103, 1289-1294.

46. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; White, S.; Timms, J.; Waterfield, M. D. Cellular function of phosphoinositide 3kinases: implications for development, immunity, homeostasis, and cancer. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615-675.

47. Kim, A. H.; Khursigara, G.; Sun, X.; Franke, T. F.; Chao, M. V. Akt phosphorylates and negatively regulates apoptosis signalregulating kinase 1. Mol. Cell. Biol. 2001, 21, 893-901.

48. Kim, D.; Dan, H. C.; Park, S.; Yang, L.; Liu, Q.; Kaneko,

S.; Ning, J.; He, L.; Yang, H.; Sun, M.; Nicosia, S. V.; Cheng, J. Q. AKT/PKB signaling mechanisms in cancer and chemoresistance. Front.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 131/162

129/137

Biosci. 2005, 10, 975-987.

49. Klippel, A.; Kavanaugh, W. M.; Pot, D.; Williams, L. T. A specific product of phosphatidylinositol 3-kinase directly activates the protein kinase Akt through its pleckstrin homology domain. Mol. Cell. Biol. 1997, 17, 338-44.

50. Kodaki, T.; Woscholski, R.; Hallberg, B.; RodriguezViciana, P.; Downward, J.; Parker, P. J. The activation of phosphatidylinositol 3-kinase by Ras. Curr. Biol. 1994, 4, 798-806.

51. Kops, G. J. P. L.; De Ruiter, N. D.; De Vries-Smits, A. M. M.; Powell, D. R.; Bos, J. L.; Burgering, B. M. T. Direct controle of the Forkhead transcription factor AFX by protein kinase B. Nature 1999, 398, 630-634.

52. Lee, J. T., Jr.; Steelman, L. S.; McCubrey, J. A. Phosphatidylinositol 3'-Kinase Activation Leads to Multidrug Resistance Protein-1 Expression and Subsequent Chemoresistance in Advanced Prostate Cancer Cells. Cancer Res. 2004, 64, 8397-8404.

53. Lee, J. W.; Soung, Y. H.; Kim, S. Y.; Lee, H. W.; Park, W. S.; Nam, S. W.; Kim, S. H.; Lee, J. Y.; Yoo, N. J.; Lee, S. H. PIK3CA gene is frequently mutated in breast carcinomas and hepatocellular carcinomas. Oncogene 2005, 24, 1477-1480.

54. Lemmon, M. A. Phosphoinositide recognition domains. Traffic 2003, 4, 201-213.

55. Levine, D. A.; Bogomolniy, F.; Yee, C. J.; Lash, A.; Barakat, R. R.; Borgen, P. I.; Boyd, J. Frequent Mutation of the PIK3CA Gene in Ovarian and Breast Cancers. Clin. Cancer Res. 2005, 11, 2875-2878.

56. Li, J.; Yen, C.; Liaw, D.; Podsypanina, K.; Bose, S.; Wang, S. I.; Puc, J.; Miliaresis, C.; Rodgers, L.; McCombie, R.; Bigner,

S. H.; Giovanella, B. C.; Ittmann, M.; Tycko, B.; Hibshoosh, H.; Wigler, M. H.; Parsons, R. PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 132/162

130/137 mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science 1997, 275, 1943-1947.

57. Li, V. S. W.; Wong, C. W.; Chan, T. L.; Chan, A. S. W.; Zhao, W.; Chu, K.-M.; So, S.; Chen, X.; Yuen, S. T.; Leung, S. Y. Mutations of PIK3CA in gastric adenocarcinoma. BMC Cancer 2005, 5, 29.

58. Liao, Y.; Hung, M.-C. Regulation of the activity of p38 mitogen-activated protein kinase by Akt in cancer and adenoviral protein E1A-mediated sensitization to apoptosis. Mol. Cell. Biol. 2003, 23, 6836-6848.

59. Lopez-Ilasaca, M.; Li, W.; Uren, A.; Yu, J.-c.; Kazlauskas, A.; Gutkind, J. S.; Heidaran, M. A. Requirement of phosphatidylinositol-3 kinase for activation of JNK/SAPKs by PDGF. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 232, 273-277.

60. Ma, Y.-Y.; Wei, S.-J.; Lin, Y.-C.; Lung, J.-C.; Chang, T.C.; Whang-Peng, J.; Liu, J. M.; Yang, D.-M.; Yang, W. K.; Shen, C.-Y. PIK3CA as an oncogene in cervical cancer. Oncogene 2000, 19, 27392744.

61. Mayo, L. D.; Dixon, J. E.; Durden, D. L.; Tonks, N. K.; Donner, D. B. PTEN protects p53 from Mdm2 and sensitizes cancer cells to chemotherapy. J. Biol. Chem. 2002, 277, 5484-5489.

62. Momand, J.; Wu, H.-H.; Dasgupta, G. MDM2 - master regulator of the p53 tumor suppressor protein. Gene 2000, 242, 15-29.

63. Motti, M. L.; De Marco, C.; Califano, D.; Fusco, A.; Viglietto, G. Akt-dependent T198 phosphorylation of cyclin-dependent kinase inhibitor p27kip1 in breast cancer. Cell Cycle 2004, 3, 10741080.

64. Myers, M. P.; Pass, I.; Batty, I. H.; Van Der Kaay, J.; Stolarov, J. P.; Hemmings, B. A.; Wigler, M. H.; Downes, C. P.; Tonks,

N. K. The lipid phosphatase activity of PTEN is critical for its tumor suppressor function. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998, 95, 13513Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 133/162

131/137

13518.

65. Nagata, Y.; Lan, K.-H.; Zhou, X.; Tan, M.; Esteva, F. J.; Sahin, A. A.; Klos, K. S.; Li, P.; Monia, B. P.; Nguyen, N. T.; Hortobagyi, G. N.; Hung, M.-C.; Yu, D. PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients. Cancer Cell 2004, 6, 117-127.

66. Naito, A. T.; Akazawa, H.; Takano, H.; Minamino, T.; Nagai, T.; Aburatani, H.; Komuro, I. Phosphatidylinositol 3-Kinase-Akt Pathway Plays a Critical Role in Early Cardiomyogenesis by Regulating Canonical Wnt Signaling. Circ. Res. 2005, 97, 144-151.

67. Oda, K.; Stokoe, D.; Taketani, Y.; McCormick, F. High Frequency of Coexistent Mutations of PIK3CA and PTEN Genes in Endometrial Carcinoma. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673.

68. Ogawara, Y.; Kishishita, S.; Obata, T.; Isazawa, Y.; Suzuki, T.; Tanaka, K.; Masuyama, N.; Gotoh, Y. Akt enhances Mdm2mediated ubiquitination and degradation of p53. J. Biol. Chem. 2002, 277, 21843-21850.

69. Olson, J. M.; Hallahan, A. R. p38 MAP kinase: a convergence point in cancer therapy. Trends Mol. Med. 2004, 10, 125-129.

70. Osaki, M.; Oshimura, M.; Ito, H. PI3K-Akt pathway: Its functions and alterations in human cancer. Apoptosis 2004, 9, 667-676.

71. Pastorino, J. G.; Tafani, M.; Farber, J. L. Tumor necrosis factor induces phosphorylation and translocation of BAD through a phosphatidylinositide-3-OH kinase-dependent pathway. J. Biol. Chem. 1999, 274, 19411-19416.

72. Pendaries, C.; Tronchere, H.; Plantavid, M.; Payrastre,

B. Phosphoinositide signaling disorders in human diseases. FEBS Lett. 2003, 546, 25-31.

73. Phillips, W. A.; St. Clair, F.; Munday, A. D.; Thomas, R. J. S.; Mitchell, C. A. Increased levels of phosphatidylinositol 3-kinase

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 134/162

132/137 activity in colorectal tumors. Cancer 1998, 83, 41-47.

74. Philp, A. J.; Campbell, I. G.; Leet, C.; Vincan, E.; Rockman, S. P.; Whitehead, R. H.; Thomas, R. J. S.; Phillips, W. A. The phosphatidylinositol 3'-kinase p85a gene is an oncogene in human ovarian and colon tumors. Cancer Res. 2001,61, 7426-7429.

75. Powis, G.; Bonjouklian, R.; Berggren, M. M.; Gallegos, A.; Abraham, R.; Ashendel, C.; Zalkow, L.; Matter, W. F.; Dodge, J. Wortmannin, a potent and selective inhibitor of phosphatidylinositol-3kinase. Cancer Res. 1994, 54, 2419-23.

76. Pu, P.; Kang, C.; Zhang, Z.; Liu, X.; Jiang, H. Downregulation of PIK3CB by siRNA suppresses malignant glioma cell growth in vitro and in vivo. Technol. Cancer Res. Treat. 2006, 5, 271280.

77. Rahimi, N.; Tremblay, E.; Elliott, B. Phosphatidylinositol 3-kinase activity is required for hepatocyte growth factor-induced mitogenic signals in epithelial cells. J. Biol. Chem. 1996, 271, 24850-24855.

78. Roche, S.; Downward, J.; Raynal, P.; Courtneidge, S. A. A function for phosphatidylinositol 3-kinase b (p85a-p110b) in fibroblasts during mitogenesis: requirement for insulin- and lysophosphatidic acid-mediated signal transduction. Mol. Cell. Biol. 1998, 18, 71197129.

79. Roche, S.; Koegl, M.; Courtneidge, S. A. The phosphatidylinositol 3-kinase a is required for DNA synthesis induced by some, but not all, growth factors. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1994, 91, 9185-9.

80. Romashkova, J. A.; Makarov, S. S. Nf-kB is a target of Akt in anti-apoptotic PDGF signalling. Nature 1999, 401, 86-90.

81. Saal, L. H.; Holm, K.; Maurer, M.; Memeo, L.; Su, T.; Wang, X.; Yu, J. S.; Malmstroem, P.-O.; Mansukhani, M.; Enoksson, J.; Hibshoosh, H.; Borg, A.; Parsons, R. PIK3CA mutations correlate with

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 135/162

133/137 hormone receptors, node metastasis, and ERBB2, and are mutually exclusive with PTEN loss in human breast carcinoma. Cancer Res. 2005, 65, 2554-2559.

82. Samuels, Y.; Diaz, L. A., Jr.; Schmidt-Kittler, O.; Cummins, J. M.; DeLong, L.; Cheong, I.; Rago, C.; Huso, D. L.; Lengauer,

C.; Kinzler, K. W.; Vogelstein, B.; Velculescu, V. E. Mutant PIK3CA promotes cell growth and invasion of human cancer cells. Cancer Cell 2005, 7, 561-573.

83. Samuels, Y.; Ericson, K. Oncogenic PI3K and its role in cancer. Curr. Opin. Oncol. 2006, 18, 77-82.

84. Samuels, Y.; Wang, Z.; Bardelli, A.; Silliman, N.; Ptak,

J. ; Szabo, S.; Yan, H.; Gazdar, A.; Powell, S. M.; Riggins, G. J.; Willson, J. K. V.; Markowitz, S.; Kinzler, K. W.; Vogelstein, B.; Velculescu, V. E. Brevia: High frequency of mutations of the PIK3Ca gene in human cancers. Science 2004, 304, 554.

85. Scheid, M. P.; Marignani, P. A.; Woodgett, J. R. Multiple phosphoinositide 3-kinase-dependent steps in activation of protein kinase B. Mol. Cell. Biol. 2002, 22, 6247-6260.

86. Schultz, R. M.; Merriman, R. L.; Andis, S. L.; Bonjouklian, R.; Grindey, G. B.; Rutherford, P. G.; Gallegos, A.; Massey,

K. ; Powis, G. In vitro and in vivo antitumor activity of the phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor, wortmannin. Anticancer Res. 1995, 15, 1135-

9.

87. Segrelles, C.; Moral, M.; Lara, M. F.; Ruiz, S.; Santos, M.; Leis, H.; Garcia-Escudero, R.; Martinez-Cruz, A. B.; MartinezPalacio, J.; Hernandez, P.; Ballestin, C.; Paramio, J. M. Molecular determinants of Akt-induced keratinocyte transformation. Oncogene 2006, 25, 1174-1185.

88. Sekimoto, T.; Fukumoto, M.; Yoneda, Y. 14-3-3 suppresses the nuclear localization of threonine 157-phosphorylated

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 136/162

134/137 p27Kip1. EMBO J. 2004, 23, 1934-1942.

89. Semba, S.; Itoh, N.; Ito, M.; Youssef, E. M.; Harada, M.; Moriya, T.; Kimura, W.; Yamakawa, M. Down-regulation of PIK3CG catalytic subunit of phosphatidylinositol 3-OH kinase by CpG hypermethylation in human colorectal carcinoma. Clin. Cancer Res. 2002, 8, 3824-3831.

90. Shayesteh, L.; Lu, Y.; Kuo, W.-L.; Baldocchi, R.; Godfrey, T.; Collins, C.; Pinkel, D.; Powell, B.; Mills, G. B.; Gray, J. W. PIK3CA is implicated as an oncogene in ovarian cancer. Nat. Genet. 1999, 21, 99-102.

91. Shekar, S. C.; Wu, H.; Fu, Z.; Yip, S.-C.; Nagajyothi; Cahill, S. M.; Girvin, M. E.; Backer, J. M. Mechanism of Constitutive Phosphoinositide 3-Kinase Activation by Oncogenic Mutants of the p85 Regulatory Subunit. J. Biol. Chem. 2005, 280, 27850-27855.

92. Stahl, J. M.; Cheung, M.; Sharma, A.; Trivedi, N. R.; Shanmugam, S.; Robertson, G. P. Loss of PTEN Promotes Tumor Development in Malignant Melanoma. Cancer Res. 2003, 63, 2881-2890.

93. Stambolic, V.; Suzuki, A.; De La Pompa, J. L.; Brothers, G. M.; Mirtsos, C.; Sasaki, T.; Ruland, J.; Penninger, J. M.; Siderovski,

D. P.; Mak, T. W. Negative regulation of PKB/Akt-Dependent cell survival by the tumor suppressor PTEN. Cell 1998, 95, 29-39.

94. Stauffer, F.; Holzer, P.; Garcia-Echeverria, C. Blocking the PI3K/PKB pathway in tumor cells. Curr. Med. Chem. Anticancer Agents 2005, 5, 449-462.

95. Steck, P. A.; Pershouse, M. A.; Jasser, S. A.; Yung, W.

K. A.; Lin, H.; Ligon, A. H.; Langford, L. A.; Baumgard, M. L.; Hattier, T.; Davis, T.; Frye, C.; Hu, R.; Swedlund, B.; Teng, D. H. F.; Tavtigian,

S. V. Identification of a candidate tumor suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers. Nat. Genet. 1997, 15, 356-362.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 137/162

135/137

96. Stein, R. C.; Waterfield, M. D. PI3-kinase inhibition: a target for drug development? Mol. Med. Today 2000, 6, 347-358.

97. Stephens, L.; Williams, R.; Hawkins, P. Phosphoinositide 3-kinases as drug targets in cancer. Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 357-365.

98. Su, J. D.; Mayo, L. D.; Donner, D. B.; Durden, D. L. PTEN and Phosphatidylinositol 3'-Kinase Inhibitors Up-Regulate p53 and Block Tumor-induced Angiogenesis: Evidence for an Effect on the Tumor and Endothelial Compartment. Cancer Res. 2003, 63, 35853592.

99. Tanaka, M.; Grossman, H. B. In vivo gene therapy of human bladder cancer with PTEN suppresses tumor growth, downregulates phosphorylated Akt, and increases sensitivity to doxorubicin. Gene Ther. 2003, 10, 1636-1642.

100. Tang, E. D.; Nunez, G.; Barr, F. G.; Guan, K.-L. Negative regulation of the forkhead transcription factor FKHR by Akt. J. Biol. Chem. 1999, 274, 16741-16746.

101. Taylor, V.; Wong, M.; Brandts, C.; Reilly, L.; Dean, N. M.; Cowsert, L. M.; Moodie, S.; Stokoe, D. 5' Phospholipid phosphatase SHIP-2 causes protein kinase B inactivation and cell cycle arrest in glioblastoma cells. Mol. Cell. Biol. 2000, 20, 6860-6871.

102. Toker, A. Phosphoinositides and signal transduction. Cell. Mol. Life Sci. 2002, 59, 761-779.

103. Traer, C. J.; Foster, F. M.; Abraham, S. M.; Fry, M. J. Are class II phosphoinositide 3-kinases potential targets for anticancer therapies? Bull. Cancer (Paris). 2006, 93, E53-8.

104. Vanhaesebroeck, B.; Leevers, S. J.; Ahmadi, K.; Timms, J.; Katso, R.; Driscoll, P. C.; Woscholski, R.; Parker, P. J.; Waterfield, M. D. Synthesis and function of 3-phosphorylated inositol lipids. Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 535-602.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 138/162

136/137

105. Vanhaesebroeck, B.; Waterfield, M. D. Signaling by Distinct Classes of Phosphoinositide 3-Kinases. Exp. Cell Res. 1999, 253, 239-254.

106. Vivanco, I.; Sawyers, C. L. The phosphatidylinositol 3Kinase-AKT pathway in human cancer. Nat. Rev. Cancer 2002, 2, 489501.

107. Wang, Y.; Helland, A.; Holm, R.; Kristensen Gunnar, B.; Borresen-Dale, A.-L. PIK3CA mutations in advanced ovarian carcinomas. Hum. Mutat. 2005, 25, 322.

108. West, K. A.; Castillo, S. S.; Dennis, P. A. Activation of the PI3K/Akt pathway and chemotherapeutic resistance. Drug Resist. Update. 2002, 5, 234-48.

109. Whyte, D. B.; Holbeck, S. L. Correlation of PIK3Ca mutations with gene expression and drug sensitivity in NCI-60 cell lines. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 340, 469-475.

110. Wilker, E.; Lu, J.; Rho, O.; Carbajal, S.; Beltran, L.; DiGiovanni, J. Role of PI3K/Akt signaling in insulin-like growth factor-1 (IGF-1) skin tumor promotion. Mol. Carcinog. 2005, 44, 137-145.

111. Workman, P. Inhibiting the phosphoinositide 3-kinase pathway for cancer treatment. Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 393396.

112. Wu, G.; Xing, M.; Mambo, E.; Huang, X.; Liu, J.; Guo, Z.; Chatterjee, A.; Goldenberg, D.; Gollin, S. M.; Sukumar, S.; Trink, B.; Sidransky, D. Somatic mutation and gain of copy number of PIK3CA in human breast cancer. Breast Cancer Res. 2005, 7, R609-R616.

113. Wymann, M. P.; Sozzani, S.; Altruda, F.; Mantovani, A.; Hirsch, E. Lipids on the move: phosphoinositide 3-kinases in leukocyte function. Immunol. Today 2000, 21, 260-264.

114. Yap, D. B.; Hsieh, J. K.; Lu, X. Mdm2 inhibits the apoptotic function of p53 mainly by targeting it for degradation. J. Biol.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 139/162

137/137

Chem. 2000, 275, 37296-302.

115. Yuan, Z.-q.; Feldman, R. I.; Sussman, G. E.; Coppola, D.; Nicosia, S. V.; Cheng, J. Q. AKT2 Inhibition of Cisplatin-induced JNK/p38 and Bax Activation by Phosphorylation of ASK1: Implication of AKT2 in Chemoresistance. J. Biol. Chem. 2003, 278, 23432-23440.

116. Zhao, H.; Dupont, J.; Yakar, S.; Karas, M.; LeRoith, D. PTEN inhibits cell proliferation and induces apoptosis by downregulating cell surface IGF-IR expression in prostate cancer cells. Oncogene 2004, 23, 786-794.

117. Zhao, J. J.; Cheng, H.; Jia, S.; Wang, L.; Gjoerup, O. V.; Mikami, A.; Roberts, T. M. The p110a isoform of PI3K is essential for proper growth factor signaling and oncogenic transformation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103, 16296-300.

118. Zhou, B. P.; Liao, Y.; Xia, W.; Spohn, B.; Lee, M.-H.; Hung, M.-C. Cytoplasmic localization of p21Cip1/WAF1 by Akt-induced phosphorylation in HER-2/neu-overexpressing cells. Nat. Cell Biol. 2001, 3, 245-252.

Petição 870170072889, de 27/09/2017, pág. 140/162

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidin-5-carboxamida;

N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-
2.3- di-hidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-

2.3- di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5carboxamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]-1,3-tiazol-5-carboxamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]isonicotinamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]-4-propilpirimidin-5-carboxamida;

N-{8-[2-(4-etilmorfolin-2-il)etóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-{8-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}pirimidin-5-carboxamida;

N-(8-{3-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-2,3di-hidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-(8-{3-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-2,3di-hidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

óxido de N-{8-[3-(dimetilamino)propóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-1-c] quinazolin-5-il}nicotinamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]pirimidin-5-carboxamida;

Petição 870190013146, de 08/02/2019, pág. 4/19

2/12

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-6-(2-pirrolidin-1-iletil)nicotinamida;

6-(ciclopentilamino)-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)2,3-di-hidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[8-(2-hidróxi-3-morfolin-4-ilpropóxi)-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-{7-metóxi-8-[3-(3-metilmorfolin-4-il)propóxi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-(8-{3-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propóxi}-7-metóxi-2,3di-hidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-(8-{2-[4-(ciclobutilmetil)morfolin-2-il]etóxi}-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-(7-metóxi-8-{2-[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]etóxi}-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-{8-[(4-etilmorfolin-2-il)metóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-(7-metóxi-8-{[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]metóxi}-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il)nicotinamida;

N-{7-metóxi-8-[(4-metilmorfolin-2-il)metóxi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidin-4-carboxamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]pirimidin-4-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-metil-1 H-imidazol-4-carboxamida;

rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propóxi}-7metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)pirimidin-5carboxamida;

rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]propóxi}-7Petição 870190013146, de 08/02/2019, pág. 5/19
3/12 metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-6-metilnicotinamida;

rel-6-acetamido-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4il]propóxi}-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il)nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-metil-1 H-imidazol-5-carboxamida;

6-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]-2-metilnicotinamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]-4-metilpirimidin-5-carboxamida;

6-amino-5-bromo-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3di-hidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]-1,3-oxazol-5-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(morfolin-2-ilmetóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il] nicotinamida;

2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-{8-[3(dimetilamino)propóxi]-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il}pirimidin-5-carboxamida;

2-amino-N-{8-[3-(dimetilamino)propóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il}-1,3-tiazol-5-carboxamida;

rel-2-amino-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4il]propóxi}-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)pirimidin-5carboxamida;

rel-6-amino-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4il]propóxi}-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il)nicotinamida;

2-[(2-hidroxietil)amino]-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidin-5carboxamida;

Petição 870190013146, de 08/02/2019, pág. 6/19
4/12

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-2-[(3-metoxipropil)amino]pirimidin-5carboxamida;

2-amino-N-{8-[3-(dimetilamino)propóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il}pirimidin-5-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-2-[(3-morfolin-4ilpropil)amino]pirimidin-5-carboxamida;

2-[(2-metoxietil)amino]-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidin-5carboxamida;

2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidin-5carboxamida;

6-amino-N-{8-[3-(dimetilamino)propóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-5carboxamida;

cloridrato de N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-6-piperazin-1-ilnicotinamida;

hidrato de cloridrato de 6-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-N-[7metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il]nicotinamida;

Petição 870190013146, de 08/02/2019, pág. 7/19
5/12 cloridrato de 6-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-N-[7-metóxi-8-(3morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il]nicotinamida;
6-[(4-fluorobenzil)amino]-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

6-[(2-furilmetil)amino]-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-

2.3- di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

6-[(2-metoxietil)amino]-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazol in-5-il]-6-(1 H-pirrol-1-il)nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-6-morfolin-4-ilnicotinamida;

N-{7-metóxi-8-[3-(metilamino)propóxi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida;

6-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

6-[(ciclopropilcarbonil)amino]-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-6-(trifluorometil)nicotinamida;

6-(isobutirilamino)-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-

2.3- di-hidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-{7-metóxi-8-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propóxi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-2-{[(metilamino)carbonil]amino}-1,3tiazol-4-carboxamida;

Petição 870190013146, de 08/02/2019, pág. 8/19

6/12

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-6{[(metilamino)carbonil]amino}nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-2-(metilamino)-1,3-tiazol-4carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(2-morfolin-4-iletóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il] nicotinamida;

N-{8-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida;

N-{8-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}-6-metilnicotinamida;

6-{[(isopropilamino)carbonil]amino}-N-[7-metóxi-8-(3morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-6-pirrolidin-1-ilnicotinamida;

6-(dimetilamino)-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3di-hidroimidazo [1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-piperidin-1-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(2-pirrolidin-1-iletóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(2-piperidin-1-iletóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

6-{[(etilamino)carbonil]amino}-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

6-fluoro-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]nicotinamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-diPetição 870190013146, de 08/02/2019, pág. 9/19
7/12 hidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]-1,3-oxazol-4-carboxamida;

2-(etilamino)-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]pirazina-2-carboxamida;

N-[8-(2-aminoetóxi)-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il] nicotinamida;

6-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]isonicotinamida;

N-{8-[3-(dietilamino)propóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-{8-[2-(di-isopropilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-{8-[2-(dietilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-{8-[3-(dimetilamino)propóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-{8-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-2-(metilamino)pirimidin-5carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida;

trifluoroacetato de N-[8-(3-aminopropóxi)-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]tiofeno-2-carboxamida;

Petição 870190013146, de 08/02/2019, pág. 10/19
8/12

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida;

2-metóxi-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]pirimidin-5-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-3-furamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]tiofeno-3-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida;

6-metóxi-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]nicotinamida;

5- metóxi-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-6-metilnicotinamida;

6- (acetilamino)-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di- hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

ou um sal fisiologicamente aceitável dos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-6-metilnicotinamida;

5-metóxi-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]nicotinamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-diPetição 870190013146, de 08/02/2019, pág. 11/19
9/12 hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida;

N-{8-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida;

N-{8-[3-(dimetilamino)propóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida;

6-{[(isopropilamino)carbonil]amino}-N-[7-metóxi-8-(3morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il]nicotinamida;

N-{8-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(2-morfolin-4-iletóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il]nicotinamida;

rel-6-amino-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4il]propóxi}-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il)nicotinamida;

rel-2-amino-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4il]propóxi}-7-metóxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)pirimidin-5carboxamida;

2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c] quinazolin-5-il]pirimidin-5-carboxamida;

N-{8-[2-(dimetilamino)etóxi]-7-metóxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}pirimidin-5-carboxamida;

N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2c] quinazolin-5-il]pirimidin-5-carboxamida;

ou um sal fisiologicamente aceitável dos mesmos.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é 2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidin-5-carboxamida, da fórmula

Petição 870190013146, de 08/02/2019, pág. 12/19
10/12 ou um sal fisiologicamente aceitável da mesma.

4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o composto está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende pelo menos um outro composto ativo.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o composto ativo adicional é um agente anti-hiperativo-proliferativo, anti-inflamatório, analgésico, imunorregulador, diurético, antiarrítmico, anti-hipercolesterólmico, antidiabético, antidislipidêmico, antidiabético ou antiviral.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o composto ativo adicional é butirato de sódio, trastumazab, gefitinib, 17-AAG, secretina, ácido alendronico, alitretinoína, alopurinol, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, arglabina, trióxido de arsênico, 5-azacitidina, azatioprina, acetato de betametasona, betametasona fosfato de sódio, bexaroteno, sulfato de bleomicina, bortezomib, busulfan, calcitonina, capecitabina, carboplatina, celmoleucina, clorambucilo, cisplatina, cladribina, ácido clodronico,

Petição 870190013146, de 08/02/2019, pág. 13/19
11/12 ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, denileucina diftitox, dietilesttilbestrol, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, epirubicina, epoetina alfa, eptaplatina, estradiol, estramustina fosfato sódico, etinilestradiol, ácido etidronico, etoposido, fadrozol, filgrastim, finasterida, floxuridina, fluconazol, fludarabina, 5fluorodeoxiuridina monofosfato, 5-fluorouracilo (5-FU), fluoximeterona, flutamida, formestano, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabina, granisetron HCl, ibritumomab tiuxetano, idarubicina, ifosfamida, interferon beta, interleucina-2, irinotecano, sulfato de lentinano, letrozol, levamisol, sal de cálcio do ácido levofolínico, lomustina, lonidamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nedaplatina, nilutamida, octreótido, ondansetron HCl, oxaliplatina, paclitaxel, pegaspargase, pentostatina, pilocarpina HCl, pirarubicina, plicamicina, porfímero de sódio, prednimustina, prednisolona, prednisona, procarbazina, raltitrexed, etidronato de renênio-186, rituximab, romurtide, sargramostim, semustina, sizofirano, sobuzoxano, ácido esparfósico, estreptozocina, cloreto de estrôncio-89, tamoxifeno, tamsulosina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, tioguanina, tiotepa, ácido tiludronico, topotecano, tositumomab, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinb lastine, vincristina, vindesina, vinorelbina, zinostatina estimalâmero, acolbifeno, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestano, atrasentan, BAY 43-9006 (sorafenib), cetuximab, acetato de ciproterona, decitabina, dutasterida, eflornitina, exatecano, fenretinido, dicloridrato de histamina, ácido ibandrônico, interferon gama, ixabepilone, hemocianina de lapa de fechadura, lanreótido, lasofoxifeno, lonafarnib, minodronato, nafarelina, nemorubicina,

Petição 870190013146, de 08/02/2019, pág. 14/19
12/12 oblimersen, quazepam, raloxifeno, ranpirnase, ácido 13-cis-retinóico, satraplatino, seocalcitol, tiosina alfa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, toremifeno, valspodar, vapreótido, vatalanib, verteporfina, vinflunina, ácido zoledrônico, ou suas combinações.

9. Composição farmacêutica empacotada, caracterizada pelo fato de que compreende em um recipiente, a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 4, e instruções para usar a composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição em um mamífero.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é para tratar um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o distúrbio hiperproliferativo é câncer.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o câncer é um câncer de mama, trato respiratório, cérebro, órgãos reprodutivos, trato digestivo, trato urinário, olho, fígado, pele, cabeça e pescoço, tireóide, paratireóide ou uma metástase distante de um tumor sólido.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o câncer é um linfoma, sarcoma ou leucemia.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o referido câncer do trato digestivo é câncer colorretal.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o referido câncer de trato respiratório é o carcinoma de pulmão de células não pequenas.
16. Composiçao, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o referido linfoma é linfoma não-Hodgkin.