BRPI0402223B1 - composição farmacêutica de cloridrato de diltiazem e seu processo de preparação - Google Patents
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Abstract
"composição farmacêutica estável de cloridrato de diltiazem para aplicação cutânea e processo para a sua preparação". a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica estável de cloridrato de diltiazem para aplicação cutânea, contendo um teor de desacetildiltiazem inferior a 0,3 % (m/m) , bem como a um processo para a sua preparação.
Description
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE CLORIDRATO DE DILTIAZEM E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica estável de cloridrato de diltiazem para aplicação cutânea, contendo um teor de desacetildiltiazem inferior a 0,3% (m/m) , bem como a um processo para a sua preparação.
Descrição do Estado da Técnica O cloridrato de diltiazem é um bloqueador dos canais de cálcio. O aumento da concentração de ions Ca2+ no citoplasma provoca o aumento da contração do miocárdio e do músculo vascular liso. A entrada de Ca2+ extracelular é mais importante na iniciação da contração das células do miocárdio, enquanto a libertação de Ca2+ dos sítios de armazenamento intracelular também participa no músculo vascular liso (Goodman and Gilman's, 8a edição, 1990). A degradação do cloridrato de diltiazem in vitro é potenciada em meio ácido e temperaturas elevadas. O principal produto de degradação é o desacetildiltiazem (Martindale The Complete Drug Reference, 32a edição, The Pharmaceutical Press) . Este produto de degradação (desacetildiltiazem) apresenta cerca de 50% da potência do cloridrato de diltiazem como vasodilatador (Goodman and Gilman's, 8th edition, 1990). A patente européia EP 0275054, depositada em 9 de Janeiro de 1988, refere como exemplo a composição e o processo de fabricação para a formulação de uma infusão retal de cloridrato de diltiazem a 1%. Esta infusão retal apresenta na sua composição um polímero carboxivinílico e um aminoácido (L-valina) . De acordo com o descrito na patente EP 0275054' esta formulação que contém água na sua composição, apresenta um valor de pH de 6,9. O pedido de patente internacional WO 98/36733, depositado em 23 de Fevereiro de 1998, refere-se a uma composição farmacêutica para aplicação cutânea que apresenta pelo menos um agente colinérgico ou um bloqueador dos canais de cálcio, para administração local no ânus, para o tratamento de desordens anais benignas. Neste pedido de patente são referidos como exemplos de formulações, uma formulação sob a forma de um gel que apresenta carmelose sódica e polietilenoglicol e uma formulação sob a forma de emulgel que contém carbómero, propilenoglicol, dimetilsulfóxido e excipientes oleosos. Ambas as formulações apresentam água na sua composição. A patente européia EP 0526561, depositada em 16 de Abril de 1991, refere-se a uma composição para administração transdérmica de medicamentos. Nesta patente é apresentada como exemplo uma formulação que contém uma solução aquosa de etanol e um ligeiro excesso de octanol. O cloridrato de diltiazem é utilizado como vasodilatador para aplicação cutânea. No entanto, as formulações que fazem parte do estado da técnica apresentam instabilidade com a formação do produto de degradação desacetildiltiazem. Como acima referido, este produto apresenta apenas 50% da capacidade vasodilatadora do cloridrato de diltiazem, o que provoca a diminuição da ação vasodilatadora das formulações para aplicação cutânea.
Resumo da invenção É objeto da presente invenção uma composição farmacêutica estável de cloridrato de diltiazem para aplicação cutânea, que apresenta um teor de desacetildiltiazem inferior a 0,3% (m/m) no produto acabado, assim como um processo para a sua preparação. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção consiste numa pasta de cloridrato de diltiazem, que apresenta na sua composição apenas excipientes oleosos. A pasta de cloridrato de diltiazem que apresenta um teor de desacetildiltiazem inferior a 0,3% (m/m) e que é objeto da presente invenção é obtida através da fusão dos componentes oleosos, nos quais é posteriormente disperso o cloridrato de diltiazem. Na presente invenção, o cloridrato de diltiazem é disperso a uma temperatura especifica, a qual permite a obtenção de uma dispersão homogênea da substância ativa, mas não potência a formação de desacetildiltiazem. A composição qualitativa e quantitativa e o processo de preparação, apresentados na presente invenção permitem obter uma formulação estável durante o período de armazenamento, com boas propriedades para aplicação na pele ou nas mucosas e que apresenta excelentes propriedades vasodilatadoras, por apresentar um baixo teor (< 0,3%) de desacetildiltiazem.
Descrição detalhada da invenção A presente invenção tem como objetivo a obtenção de uma composição farmacêutica estável, adequada para aplicação cutânea e que apresente um teor de desacetildiltiazem inferior a 0,3% (m/m). Este objetivo é alcançado por meio da associação do cloridrato de diltiazem a excipientes de natureza oleosa, a um ou mais agentes tensoativos e um ou mais conservantes, na ausência de água ou qualquer outro excipiente aquoso. 0 cloridrato de diltiazem poderá ser incluído na formulação, de acordo com a presente invenção, em concentrações que variem entre 0,5% e 10% da massa total da formulação, mais preferencialmente entre 2% a 6% da massa total da formulação.
Os excipientes oleosos podem ser selecionados dentre os excipientes oleosos habitualmente utilizados nas formas farmacêuticas semi-sólidas, desde que a sua associação permita a obtenção de uma formulação de características adequadas à aplicação cutânea. Como excipientes oleosos podem, por exemplo, ser utilizados emolientes (Cetiol LC , parafina sólida e/ou parafina liquida, óleos vegetais), espessantes (álcool cetoestearilico).
Os agentes tensoativos podem ser selecionados entre os que atuam simultaneamente como tensoativos e promotores de absorção cutânea. Como agentes tensoativos, que são em simultâneo promotores da absorção cutânea, podem, por exemplo, ser utilizados o polissorbato 40, o polissorbato 80. O conservante selecionado deverá ser solúvel num dos excipientes oleosos selecionados. Como conservante poderá ser utilizado o ácido benzóico, o ácido sórbico, o álcool feniletilico e o clorobutanol. O pH da formulação deve variar entre 2,5 a 5, mais preferencialmente entre 3,5 a 4,5. A viscosidade final da formulação deverá estar compreendida entre 100 mPas e 1500 mPas, mais preferencialmente entre 200 mPas e 500 mPas.
Segundo um modo de preparação, dissolve-se o conservante num dos componentes oleosos da formulação. Fundem-se os excipientes oleosos que se encontrem no estado sólido, a uma temperatura acima do seu ponto de fusão. Desce-se a temperatura para 4QaC a 65°C, ou mais preferencialmente para 4 5QC a 5 5 ° C e se dispersa a substância ativa de forma homogênea. Deixa-se esfriar até à temperatura ambiente, sob agitação. A presente invenção é ilustrada pelos exemplos e ensaios a seguir apresentados. No entanto, estes não devem ser íimitativos da invenção.
Exemplo 1: Solução aquosa de cloridrato de diltiazem a 2% (m/m) 1 - Composição Τλβκι.λ 1: Composição qualitativa e quantitativa da solução do cloridrato de diltiazem a 2% (m/m) 2 - Modo do preparação 0 cloridrato de diltiazem foi dissolvido na água. A solução obtida foi acondicionada em frascos de vidro âmbar. 3 - Avaliação da estabilidade da solução Os frascos contendo a solução foram armazenados a 25°C/60% HR e 50°C. A solução foi analisada aos 0 dia, 2 dias, 7 dias e 12 dias. Os ensaios efetuados consistiram na avaliação do aspecto, determinação do pH, avaliação do doseamento e compostos relacionados (de acordo com a monografia da Farmacopéia Européia, 4a edição, 2002, para o cloridrato de diltiazem), Os resultados encontram-se apresentados nas Tabelas 4 a 6.
Exemplo 2: Solução aquosa de cloridrato de diltiazem a 2% (m/m), contendo benzoato de sódio 1 - Composição Tabela 2: Composição qualitativa e quantitativa da solução de cloridrato de diltiazem a 2% (m/m) 2 _ Modo de preparação Dissolveu-se o benzoato de sódio na água. 0 cloridrato de diltiazem foi dissolvido na solução de benzoato de sódio. A solução obtida foi acondicionada em frascos de vidro âmbar. 3 - Avaliação da estabilidade da solução Os frascos contendo a solução foram armazenados a 25°C/60% HR e 50°C. A solução foi analisada aos 0 dia, 2 dias, ? dias e 12 dias. Os ensaios efetuados consistiram na avaliação do aspecto, determinação do· pH, avaliação do doseamento e compostos relacionados (de acordo com a monografia da Farmacopéia Européia, 4a edição, 2002, para o cloridrato de diltiazem).
Os resultados encontram-se apresentados nas Tabelas 4 a 6.
Exemplo 3: Solução aquosa de cloridrato de diltiazem a 2% (m/m), contendo propilenoglicol 1 - Composição Tabki.a 3: Composição qualitativa e quantitativa da solução de cloridrato de diltiazem a 2% (m/m) 2 - Modo de preparação Dissolveu-se o cloridrato de diltiazem na água. À solução obtida foi adicionado o propilenoglicol. A solução obtida foi acondicionada em frascos de vidro âmbar. 3 - Avaliação da estabilidade da solução Os frascos contendo a solução foram armazenados a 25°C/60% KR e 5 0 °C. A solução foi analisada aos 0 dia, 2 dias, 7 dias e 12 dias. Os ensaios efetuados consistiram na avaliação do aspecto, determinação do pH, avaliação do doseamento e compostos relacionados (de acordo com a monografia da Farmacopéia Européia, 4a edição, 2002, para o cloridrato de diltiazem).
Os resultados encontram-se apresentados nas Tabelas 4 a 6.
As Tabelas 4 a 6 apresentam os resultados (aspecto, pH, doseamento e compostos relacionados) do estudo de estabilidade efetuado para as soluções mencionadas no EXEMPLO 1 , EXEMPLO 2 O EXEMPLO 3 .
Obtiveram-se soluções incolores límpidas. O aspecto manteve-se inalterado durante o período de armazenamento.
Tabkla 4; Valores de pH das soluções de cloridrato de diltiazem d - dias; n.e. - não efetuado Τλκ'·::.λ b: Doseamento do cloridrato de diltiazem nas soluções C.V. - Coeficiente de variação; d - dias; n.e. - não efetuado; <2> - média de 2 amostras Tabkla 6: Doseamento dos compostos relacionados nas soluções de cloridrato de diltiazem d - dias; n.e. - não efetuado; 111 DesacetiIdi1tiazem Através dos estudos efetuados foi possível concluir que o cloridrato de diltiazem é instável em meio aquoso. Esta substância ativa hidrolisa-se quer em meio ácido quer em meio alcalino, com a formação de desacetildiltiazem, o qual apresenta aproximadamente 50% da capacidade vasodilatadora do cloridrato de diltiazem.
Exemplo 4: Gel aquoso de cloridrato de diltiazem a 1,0% (m/m) 0 exemplo a seguir apresentado faz parte do estado da técnica (patente européia EP 275054) e será utilizado para comparação com a formulação, objeto da presente invenção. 1 - Composição Tabela 7; Composição qualitativa e quantitativa do gel de cloridrato de diltiazem a 1' ím/m) 2 - Modo de preparação À solução aquosa de polímero carboxivini1ico adiciona-se água purificada. Depois, adiciona-se gradualmente o cloridrato de diltiazem, sob agitação. A esta mistura, é adicionada muito lentamente a solução de L-valina e a mistura é uniformemente agitada de modo a aumentar a viscosidade. Finalmente, adiciona-se a solução de hidróxido de sódio. A mistura é agitada de modo a obter um gel. O gel foi acondicionado em frascos de vidro âmbar. 3 - Avaliação da estabilidade Os frascos contendo a formulação foram armazenados a 25°C/60%HR e 50°C, tendo sido realizadas análises aos 0 dia, 2 dias e 8 dias. A formulação foi caracterizada relativamente pelo aspecto, pH, viscosidade, doseamento e compostos relacionados {de acordo com a monografia da Farmacopéia Européia, 4a edição, 2002, para o cloridrato de diltiazem).
Os resultados encontram-se apresentados nas tabelas 12 a 16.
Exemplo 5: Gel aquoso de cloridrato de diltiazem a 2,0% (m/m) 0 presente exemplo, consiste num exemplo mencionado no pedido de patente européia EF 969813 e será utilizado para comparação com a formulação, objeto da presente invenção. 1 - Composição Tah:-:í.a 8: Composição qualitativa e quantitativa do gel de cloridrato de diltiazem a 2%. (m/m) q,b,p. - quanto baste para 2 - Modo de preparação Dissolvem-se os conservantes em parte da água (80°C). Deixa-se arrefecer até atingir a temperatura ambiente- k solução obtida adiciona-se o cloridrato de diltiazem e agita-se até dissolução completa. Após obtenção de uma solução adiciona-se o polietilenoglicol e a carmelose sódica. Ao gel obtido adiciona-se a água restante. O gel foi acondicionado em frascos de vidro âmbar. 3 - Avaliação da estabilidade Os frascos contendo o· gel foram armazenados a 25°C/60%HR e 50°C. Foram realizadas análises aos 0 dia, 2 dias e 8 dias. A formulação foi caracterizada relativamente pelo aspecto, pH, viscosidade, doseamento e compostos relacionados (de acordo com a monografia da Farmacopéia Européia, 4a edição, 2002, para o cloridrato de diltiazem).
Os resultados encontram-se apresentados nas tabelas 12 a 16.
Exsmflü 6: Emulgel aquoso de cloridrato de diltiazem a 2,0% (m/m) Este exemplo foi mencionado no pedido de patente européia EP 969813 e será utilizado para comparação com a formulação, objeto da presente invenção. 1 - Composição Tabela 9: Composição qualitativa e quantitativa do emulgel. de cloridrato de diltiazem a 2% (m/m) q.b.p - quanto baste para 2 - Modo de preparação Junta-se o propilenoglicol à solução aquosa de conservante. Na solução obtida se dispersa o carbómero, de modo a obter uma suspensão coloidal. Junta-se depois o dimetilsulfoxido agitando vigorosamente de modo a obter um ge1 t ra n s1ú c ido.
Por outro lado, fundem-se os componentes da fase oleosa. 0 cloridrato de diltiazem é dissolvido na solução de conservante remanescente. A solução de cloridrato de diltiazem ê de seguida adicionada ao gel. Por fim adicionam-se os componentes da fase oleosa ao gel. 0 emulgel. foi acondí cionado em frascos de vidro âmbar , 3 - Avaliação da estabilidade Os frascos contendo o emulgel foram armazenados a 25°C/60'IHR e 50°C, tendo sido realizadas análises aos 0 dia, 2 dias, 8 dias e 90 dias. A formulação foi caracterizada relativamente pelo aspecto, pH, viscosidade, dosearnento e compostos relacionados (de acordo com a monografia da Farmacopéia Européia, 4a edição, 2002, para o cloridrato de diltiazem).
Os resultados encontram-se apresentados nas tabelas 12 a 16.
Exemplo 7: Hidrogel de cloridrato de diltiazem 0 exemplo a seguir apresentado, consiste num exemplo mencionado na patente européia EP 0 526 561 e será utilizado para comparação com a formulação, objeto da presente invenção. 1 - Composição Tabela 10: Composição qualitativa e quantitativa do hidrogel de cloridrato de diltiazem 2 - Modo de preparação Dissolve-se o cloridrato de diltiazem na solução aquosa de etanol. Adiciona-se o octanol e de seguida dissolve-se a polivinil pirrolidona. O hidrogel foi acondieionado em frascos de vidro âmbar. 3 - Avaliação da estabilidade Os frascos contendo o hidrogel foram armazenados a 25°€/60%HR e 50ÜC, tendo sido realizadas análises aos 0 dias, 2 dias e 8 dias. A formulação foi caracterizada relativamente ao aspecto, pH, viscosidade, doseamento e compostos relacionados {de acordo com a monografia da Farraacopéia Européia, 4a edição, 2002, para o cloridrato de dil.trazem) .
Os resultados encontram-se apresentados nas tabelas 12 a 16.
Exemplo 8: Pasta de cloridrato de diltiazem a 6,01 (m/m) 1 - Composição Tabela 11: Composição qualitativa e quantitativa da pasta de cloridrato de diltiazem a 6,0% (m/m) 2 - Modo de preparação Resumidamente, em recipiente de dimensões adequadas, funde-se a 7 0 °C a Lanette CT {espessante), a parafina liquida (emoliente/veículo oleoso) e o Tween 40" {tensioactivo/promotor da absorção cutânea). Após obtenção de uma fase homogênea diminui-se a temperatura para 50°C. À fase oleosa obtida adiciona-se, agitando, o Cetiol LCW {emoliente) e o ácido benzóico (conservante). Após obtenção de uma fase oleosa homogênea, díspersa-se, agitando fortemente, o cloridrato de diltiazem (substância ativa). A pasta foi acondicionada em bisnagas de alumínio com revestimento fenólico. 3 - Avaliação da estabilidade da pasta As bisnagas contendo a pasta foram armazenados a 25°C/60%HR e 5 0 ° C, tendo sido realizadas análises aos 0 dias, 2 dias, 8 dias e 90 dias. A formulação foi caracterizada relativamente ao aspecto, pH, viscosidade, doseamento e compostos relacionados (de acordo com a monografia da Farmacopéia Européia, 4a edição, 2002, para o cloridrato de diltiazem).
Os resultados encontram-se apresentados nas tabelas 12 a 16.
As tabelas 12 a 16 apresentam os resultados (aspecto, pH, viscosidade, doseamento e compostos relacionados) do estudo de estabilidade efetuado para as formulações mencionadas no exemplo 4, exemplo 5, exemplo 6, exemplo 7 e exemplo-8.
Tabela 12: Aspecto das formulações de cloridrato de diltiazem d - dias; n.e. - não efetuado Tabela 13: Valores de pH das formulações de cloridrato de diltiazem d - dias; n.e. - não efetuado Tahki.a 14; Valores de viscosidade das formulações de cloridrato de diltiazem d - dias; n.e, - não efetuado __________Tabela í5: Doseamento do eioririrato de dilt.jazem nas formulações___________________________________ c.v. - Coeficiente de variação; d - dias; n.e. - não efetuado; - média de 2 amostras.Tabela 1β : Doséamento dos compostos relacionados nas formulações de cláridrato de di1tiazém 5 d - dias; n.e. - nâo efetuado; (1) desacetíldiltiazem Inesperadamente, verificou-se que o teor de desacetildiltiazem aumentava muito para as formulações pertencentes ao estado da arte (DILC22-020181E, DILC22-020181F, DILC21-020181B, DILC22-020181G), verificando-se uma conseqüente diminuição do teor de cloridrato de diltiazem. 0 aumento de desacetildiltiazem foi observado mesmo para as formulações armazenadas a 25°C/60%HR, durante um período de apenas 48 horas.
Ainda mais inesperado foi o fato do teor de desacetildiltiazem para a formulação que é objeto da presente invenção (DILC23-020181A) se manter abaixo dos 0,3%, mesmo após 90 dias à temperatura de 25°C.
Exemplo 9: Pasta de cloridrato de diltiazem a 6,0% (m/m) A composição e modo de preparação são idênticos aos apresentados no exemplo 8. Esta formulação corresponde ao número de lote DL6-01006-1V. 1 - Avaliação da estabilidade da pasta As bisnagas contendo a pasta foram armazenados a 25°C/60% HR e 75°C. A pasta foi analisada aos 0 dias, 3 dias e 7 dias. Os ensaios efetuados consistiram na avaliação do aspecto, determinação do pH, avaliação do doseamento e compostos relacionados (de acordo com a monografia da Farmacopéia Européia, 4a edição, 2002, para o cloridrato de diltiazem).
As Tabelas 17 a 21 apresentam os resultados (aspecto, pH, doseamento e compostos relacionados) do estudo de estabilidade acelerada efetuado para a pasta de cloridrato de diltiazem mencionada no exemplo 9.
Tabela 17: Aspecto da pasta de cloridrato de diltiazem Na Tabela 17 pode observar-se a descrição do aspecto da pasta armazenada a 25aC/60%HR e 75°C. Como se pode verificar, a 75°C ocorre sedimentação do cloridrato de diltiazem, devido à fusão dos excipientes oleosos. Após homogeneização durante o período de arrefecimento, a pasta volta á adquirir uma cor branca brilhante.
Tabela 18: Variação do pH da pasta de cloridrato de diltiazem O pH da pasta de cloridrato de diltiazem doseada a 6% (m/m) manteve-se inalterado durante o estudo de estabilidade acelerada, mesmo após 7 dias a 7 5 ° C . Ταβκ:„α 19; Doseamento do cloridrato de dlltlazem Tabk:.a /0: Doseamento do ácido benzóico Tabela 21: Doseamento dos compostos relacionados do cloridrato de diltiazem n.q. - não quantificãvel;
Ddilc - Desacetild.iltiazem; trr - tempo de retenção relativo;
Limite de quantificação: L.Q. = 0,052% Surpreendentemente, o doseamento do cloridrato de diltiazem e do conservante ácido benzóico mantém-se estável, mesmo após 7 dias a 75°C (Tabelas 19 e 20) . Os compostos relacionados (Tabela 21) aumentam ligeiramente após 7 dias a 75°C, mas mantém-se ao fim deste período de tempo, de acordo com a especificação para o produto acabado (< 0,3%) .
Exemplo 10: Pasta de cloridrato de diltiazem a 6,0% (m/m) A composição e modo de preparação são idênticos aos apresentados no exemplo 8. Este exemplo corresponde às formulações que apresentam os números de lote DL6-01006-2A, DL6-01006-2B e DL6-01006-2C 1 - Avaliação da estabilidade da pasta As bisnagas contendo a pasta foram armazenadas a 25°C/60% HR, 30 °C/60% HR e 40°C/75% HR. A pasta foi analisada no tempo 0 dia, 3 meses e 6 meses. Os ensaios efetuados consistiram na avaliação do aspecto, determinação do pH, avaliação do doseamento e compostos relacionados (de acordo com a monografia da Farmacopéia Européia, 4a edição, 2002, para o cloridrato de diltiazem). O aspecto da pasta manteve-se inalterado durante o período de armazenamento.
As Figuras 1 a 12 apresentam os resultados (pH, doseamento e compostos relacionados) do estudo de estabilidade efetuado para a pasta de cloridrato de diltiazem mencionada no exemplo 10.
Figura 1: Variação do pH durante a estabilidade (6 meses, 25°C/60%HR);
Figura 2: Variação do doseamento do cloridrato de diltiazem durante a estabilidade (6 meses, 25°C/60%HR);
Figura 3: Variação do doseamento ácido benzóico durante a estabilidade (6 meses, 25°C/60%HR);
Figura 4: Variação dos compostos relacionados (6 meses, 25°C/60%HR);
Figura 5: - Variação do pH durante a estabilidade (6 meses, 30°C/60%HR);
Figura 6: Variação do doseamento do cloridrato de diltiazem durante a estabilidade (6 meses, 30°C/60%HR);
Figura 7: Variação do doseamento do ácido benzóico durante a estabilidade (6 meses, 30°C/60%HR);
Figura 8: Variação dos compostos relacionados durante a estabilidade (6 meses, 30°C/60%HR);
Figura 9: Variação do pH durante a estabilidade (6 meses, 40°C/75%HR);
Figura 10: Variação do doseamento do cloridrato de diltiazem durante a estabilidade (6 meses, 40°C/75%HR);
Figura 11: Variação do doseamento do ácido benzóico durante a estabilidade (6 meses, 40°C/75%HR);
Figura 12: Variação dos compostos relacionados durante a estabilidade (6 meses, 40°C/75%HR).
As Figuras 1 a 12 comprovam a elevada estabilidade da formulação desenvolvida. Mesmo quando a pasta foi armazenada a 40°C/75%HR durante 6 meses, o produto manteve as suas características relativas aos parâmetros estudados. O teor total determinado para os compostos relacionados foi inferior a 0,3% (m/m).
REIVINDICAÇÕES
Claims (9)
1. Composição farmacêutica, caracterizada por consistir numa pasta de cloridrato de diltiazem, compreendendo na sua composição apenas excipientes oleosos, e apresentar um teor de desacetildiltiazem inferior a 0,3% da massa total da formulação.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter 0,5% a 10% de cloridrato de diltiazem, relativamente à massa total da formulação.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter como excipientes oleosos uma associação de um ou mais emolientes, um ou mais agentes tensoativos promotores da absorção cutânea e um ou mais espessantes.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter um ou mais conservantes solúveis em excipientes oleosos.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por se utilizar o coco-caprilato/caprato e a parafina liquida como emolientes, o álcool cetoestearilico como espessante e o polissorbato 40 como agente tensoativo promotor da absorção cutânea.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por conter como conservantes o ácido benzóico, o clorobutanol ou o álcool feniletilico.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por apresentar um valor de pH compreendido entre 2,5 e 5.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por apresentar um valor de viscosidade compreendido entre 100 mPas e 1500 mPas, a 25°C.
9. Processo de preparação da composição farmacêutica como definida na reivindicação 1, caracterizado por se solubilizar o conservante num dos excipientes oleosos, fundir os excipientes oleosos, e adicionar o cloridrato de diltiazem à pasta de excipientes oleosos a uma temperatura compreendida entre 45°C e 55°C, de modo a obter uma dispersão homogênea da substância ativa.
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