BR112025016688B1 - Compostos e composições farmacêuticas - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS. A presente invenção se refere a compostos de fórmula (Ib), (Ib), em que R1 a R3, M e L são como descritos no presente documento, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros e diastereômeros dos mesmos, e composições incluindo os compostos e métodos de uso dos compostos.

Description

[0001] A presente invenção se refere a compostos orgânicos úteis para terapia e/ou profilaxia em um mamífero e, em particular, à inibição do mutante KRAS útil para tratar cânceres.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] RAS é um dos proto-oncogenes mais conhecidos. Aproximadamente 30% dos cânceres humanos contêm mutações em três membros mais notáveis, KRAS, HRAS, e NRAS, tornando-os os fatores oncogênicos mais prevalentes. As mutações KRAS geralmente estão associadas a mau prognóstico, especialmente em câncer colorretal, câncer de pâncreas, e câncer de pulmão. Como a isoforma RAS mais frequentemente mutada, o KRAS tem sido intensamente estudado nos últimos anos. Entre os alelos KRAS que ocorrem mais comumente (incluindo G12D, G12V, G12C, G13D, G12R, G12A, G12S, Q61H, etc.), G12C, G12D, e G12V representam mais da metade de todos os cânceres induzidos por KRAS em câncer colorretal (CRC), adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) e adenocarcinoma de pulmão (ADP). Vale ressaltar que amplificações do tipo selvagem do KRAS também são encontradas em cerca de 7% de todos os cânceres alterados pelo KRAS (ovário, esofagogástrico, uterino), classificando-se entre as principais alterações.

[0003] Todas as proteínas RAS pertencem a uma família de proteínas de pequenas GTPases que hidrolisam GTP para o GDP. O KRAS é estruturalmente dividido em um lobo de ligação do efetor, seguido pelo lobo alostérico e uma região carboxi-terminal que é responsável pela ancoragem da membrana. O lobo do efetor compreende as regiões P-loop, switch I e switch II. Os loops dos switchs I/II desempenham um papel importante na sinalização a jusante do KRAS por meio da mediação de interações proteína-proteína com proteínas efetoras que incluem RAF na via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) ou PI3K na via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/proteína quinase B (AKT).

[0004] A proteína KRAS alterna entre uma forma inativa e uma forma ativa por meio da ligação ao GTP e ao GDP, respectivamente. Sob condições fisiológicas, a transição entre esses dois estados é regulada por fatores de troca de nucleotídeos de guanina (GEFs), como o homólogo 1 de Son Of Sevenless (SOS1) ou proteínas ativadoras de GTPase (GAPs), que envolvem a catalisação da troca de GDP por GTP, potencializando a atividade intrínseca da GTPase ou acelerando a hidrólise de GTP mediada por RAS. Em resposta a estímulos extracelulares, o RAS-GDP inativo é convertido em RAS-GTP ativo, que se liga diretamente aos domínios de ligação RAF RAS (RAFRBD), recrutando a família de quinase RAF a partir do citoplasma para as membranas, onde se dimerizam e se tornam ativas. O RAF ativado, subsequentemente, realiza uma cadeia de reações de fosforilação em sua proteína quinase ativada por Mitógeno (MEK) a jusante e quinase regulada por sinal extracelular (ERK), e propaga o sinal de crescimento. Da família RAF de proteínas quinases (três isoformas conhecidas: ARAF, BRAF, CRAF/RAF1), a BRAF é a mutada maisfrequentemente e continua sendo o ativador mais potente de MEK. Apesar de os membros individuais da família RAS e RAF revelarem preferências de ligação distintas, todos os RAFs possuem o RBD conservado para transmissão direta da sinalização MAPK, frequentemente usada para caracterizar a inibição do KRAS (por exemplo, KRAS-BRAFRBD no presente documento). Para o KRAS, mutações nas posições 12, 13, 61 e 146 levam a uma mudança em direção à forma ativa do KRAS, por meio da hidrólise prejudicada de nucleotídeos ou da ativação da troca de nucleotídeos, levando à hiperativação da via MAPK que resulta na tumorigênese.

[0005] Apesar de sua importância bem reconhecida contra a malignidade do câncer, esforços contínuos no passado falharam em desenvolver terapias aprovadas para o câncer mutante KRAS até que recentemente, o primeiro fármaco seletivo AMG510 teve aprovação rápida como tratamento de segunda linha no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) induzido por KRAS G12C. No entanto, a resistência clínica adquirida aos inibidores do KRAS G12C surge rigorosamente com a progressão da doença após cerca de 6 meses de tratamento. Todas as mutações convergem para reativar a sinalização RAS-MAPK, com mutantes RAS secundários em pontos críticos oncogênicos (por exemplo, G12/G13/Q61) e dentro do bolso do switch II (por exemplo, H95, R68 e Y96) foram observados; além disso, mais de 85% de todos os cânceres induzidos mutados por KRAS ou amplificados pelo tipo selvagem ainda carecem de novos agentes. No geral, tanto a miríade de mecanismos de escape quanto os vários alelos oncogênicos destacam a necessidade médica urgente de terapias RAS adicionais. Assim, inventamos compostos orais que direcionam e inibem alelos RAS para o tratamento de cânceres induzidos por mutantes RAS.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0006] A presente invenção se refere a novos compostos defórmula (Ib),em que:R1 é 2-oxabiciclo[2.1.1]hexanila, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexanila,6-biciclo[3.1.0]hexanila substituída duas vezes por halogênio,6-triciclo[3.1.1.03,6]heptanila,C3-7cicloalquila substituída uma, duas ou três vezes pelos substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila, C1- 6alquilpiridinila, C1-6alquilpirimidinila, C1-6alquiltetrazolila, C3-7cicloalquila, haloC1- 6alquila, halogênio, halofenila, hidroxila, fenila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila e tiazolila, outetra-hidropiranila;R2 é 1,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidropirido[1,2-a]pirazinila,3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazinila,morfolinila, oupiperazinila não substituída ou substituída por substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alcoxiC1-6alquila, C1-6alquila, C3- 7cicloalquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, morfolinilaC1-6alquila, oxetanila, oxopirrolidinilC1-6alquila e tetra-hidrofuraniloxiC1-6alquila;R3 é H ou halogênio;M é C1-6alquileno ou O;L é C1-6alquileno, hidroxiC1-6alquileno ou haloC1-6alquileno;ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo.

[0007] A invenção também se refere à fabricação de medicamentos com base em um composto, de acordo com a invenção e sua produção, bem como ao uso de compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) do mesmo como inibidor de KRAS.

[0008] Os compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) apresentaram boa inibição de KRAS para G12C, G12D e G12V.

[0009] Em outra realização, os compostos da invenção atual têm propriedades farmacocinéticas (PK) de dose única significativamente aprimoradas em comparação com os compostos de referência, sugerindo que os compostos desta invenção são mais adequados para tratar cânceres com mutação RAS como um ingrediente ativo terapêutico oral na clínica (Exemplo 128).

[0010] Em outra realização, os compostos desta invenção mostraram estabilidade superior em hepatócitos humanos, o que é vantajoso para aprimorar o desempenho in vivo do composto, como redução de dose, aumento de exposição e prolongamento da meia-vida (Exemplo 129).

[0011] Em outra realização, os compostos desta invenção exibiram menos efeito inibitório no canal de potássio hERG em comparação ao composto de referência, sugerindo que os compostos desta invenção poderiam ter menos preocupação com relação à toxicidade cardiovascular associada ao bloqueio do canal hERG (Exemplo 138).

[0012] Em outra realização, os compostos desta invenção mostraram melhor seletividade em comparação aos compostos de referência em WT KRAS/HRAS/NRAS, potencialmente indicando um perfil de tolerabilidade e segurança melhorado (Exemplo 132).

[0013] Em outra realização, os compostos desta invenção exibiram consistentemente atividade antiproliferativa mais potente em 119 painéis de células, significativamente diferenciados do grupo tratado com composto de referência, o que poderia potencialmente resultar em respostas antitumorais mais robustas na clínica (Exemplo 131).

[0014] Em outra realização, os compostos desta invenção exibiram inibição de via mais longa e sustentada durante o período de tratamento e demonstraram atividades antitumorais significativamente aprimoradas em comparação com o composto de referência, o que poderia resultar em respostas antitumorais mais duráveis na clínica. (Exemplo 130).

[0015] Em outra realização, os compostos desta invenção mostraram afinidade de ligação muito maior ao CYPA e uma taxa de dissociação obviamente muito menor, o que revelou uma estabilidade mais forte do complexo binário composto de CYPA formado. Este resultado é consistente com a menor mudança de potência do Exemplo 24 observada no ensaio de eliminação no Exemplo 140, o que sugere ainda mais uma inibição mais persistente do crescimento celular, o que seria vantajoso para alcançar eficácia duradoura na clínica (Exemplos 139 e 140).

[0016] Além disso, os compostos da presente invenção mostraram excelente inibição do crescimento tumoral (TGI) no modelo intracraniano de metástase cerebral, além de perfis de toxicidade e solubilidade melhorados. Além disso, os compostos da presente invenção evitaram gerar metabólitos desfavoráveis ou mesmo tóxicos in vivo em comparação aos compostos de referência.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0017] Figura 1. Estrutura de configuração absoluta do composto F6 na forma de seu solvato de acetonitrila do sal do ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4- metilbenzoil)oxi]butanodioico.

[0018] Figura 2. Alterações no sinal de bioluminescência e no peso corporal após administração de veículo ou artigos de teste em camundongos BALB/c nus fêmeas portadores de tumores intracranianos NCI- H1373-luc. Os pontos de dados representam média ± SEM.

[0019] Figura 3. Imagem de bioluminescência tumoral de cada grupo da Figura 2.

[0020] Figura 4. Níveis de expressão de DUSP6 em amostras de cérebro do modelo de tumor intracraniano NCI-H1373-luc da Figura 2. Todos os dados foram analisados usando o software Prism GraphPad. *** indica p < 0,001. As barras de erro representavam o erro-padrão da Média (SEM).

[0021] Figura 5. Níveis de expressão de DUSP6 em amostras tumorais do modelo xenoenxerto SHP77. As diferenças na inibição de DUSP6 para o grupo EX24 foram determinadas como estatisticamente significativas em comparação ao grupo A122 em 48h e 72h após a administração, por meio do teste t bicaudal. * indica p < 0,05. As barras de erro representavam o erro-padrão da Média (SEM). Todos os dados foram analisados usando o software Prism GraphPad.

[0022] Figura 6. Alterações no volume tumoral e no peso corporal após administração de veículo ou artigos de teste em camundongos fêmeas CB- 17 SCID portadoras de tumores SHP-77 SCLC. Os pontos de dados representam média ± SEM. Os volumes tumorais no dia 14 para o grupo EX24 foram determinados como estatisticamente significativos em relação ao grupo A122 por meio do teste t bicaudal. * indica P < 0,05. p.o.: administração oral; QD: uma vez ao dia.

[0023] Figura 7. Gráfico de dispersão dos valores de IC50 dos painéis de células "viciadas" em RAS (n=119) da Tabela 3. A mediana de IC50 do grupo EX24 (0,95 nM) foi determinada como estatisticamente significativa em comparação à mediana de IC50 do grupo A122 (1,90 nM) por meio do teste t bicaudal. **** indica P < 0,0001.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES

[0024] O termo “C1-6alquila” indica um grupo alquila saturado, de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6, particularmente de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila e semelhantes. Grupos “C1-6alquila” específicos são metila, etila e n- propila.

[0025] O termo “C1-6alquileno” indica um grupo hidrocarboneto divalente saturado linear de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo hidrocarboneto saturado ramificado divalente de 3 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de grupos C1-6alquileno incluem metileno, etileno, propileno, 2- metilpropileno, butileno, 2-etilbutileno, pentileno, hexileno.

[0026] Os termos “halogênio” e “halo” são usados indistintamente no presente documento e indicam flúor, cloro, bromo, ou iodo.

[0027] O termo “haloCi-6alquila” indica um grupo Ci-6alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo Ci-6alquila foi substituído por átomos de halogênio iguais ou diferentes, particularmente átomos de flúor. Exemplos de haloalquila incluem monofluoro-, difluoro- ou trifluoro-metila, -etila ou -propila, por exemplo 3,3,3-trifluoropropila, 2-fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetil, fluorometila ou trifluorometila.

[0028] O termo “haloC1-6alquileno” indica um grupo C1-6alquileno em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo C1-6alquileno foi substituído por átomos de halogênio iguais ou diferentes.

[0029] O termo “halofenila” indica um grupo fenila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo fenila foi substituído por átomos de halogênio iguais ou diferentes.

[0030] O termo “C3-7Cicloalquila” indica um grupo hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico saturado monovalente de 3 a 7 átomos de carbono no anel. Bicíclico significa consistindo em dois carbociclos saturados com um ou mais átomos de carbono em comum. Exemplos de cicloalquila monocíclica são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila. Exemplos de cicloalquila bicíclica são biciclo[1.1.0]butila, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[1.1.1 ]pentanila ou biciclo[2.2.2]octanila.

[0031] Os termos “cis” e “trans” indicam a estereoquímica relativada molécula ou porção. Por exemplo: o intermediário R1 como isômero trans, refere-se a uma mistura de maneira de mostrar a estereoquímica relativa também se aplica aos compostos finais.

[0032] O técnico no assunto entenderia que as seguintes estruturas de compostos de fórmula (Ia) e (Ia') são iguais, especialmente paraos centros quirais:

[0033] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” indica sais que não são biologicamente, ou de outra forma, indesejáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácidos e bases.

[0034] O termo “sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” indica aqueles sais farmaceuticamente aceitáveis formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido fosfórico e ácidos orgânicos selecionados a partir de classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos e sulfônicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutâmico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido embônico, ácido fenilacético, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido salicíclico.

[0035] O termo “sal de adição de base farmaceuticamente aceitável” indica aqueles sais farmaceuticamente aceitáveis formados com uma base orgânica ou inorgânica. Os exemplos de bases inorgânicas aceitáveis incluem sais de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês e alumínio. Sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e tercárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de troca iônica, como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2- dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina e resinas de poliamina.

[0036] O termo “Um metabólito farmaceuticamente ativo” indica um produto farmacologicamente ativo produzido através do metabolismo no corpo de um composto específico ou sal do mesmo. Após a entrada no corpo, a maioria dos medicamentos são substratos para reações químicas que podem alterar suas propriedades físicas e efeitos biológicos. Essas conversões metabólicas, que geralmente afetam a polaridade dos compostos da invenção, alteram a maneira como os fármacos são distribuídos e excretados do corpo. Entretanto, em alguns casos, o metabolismo de um fármaco é necessário para o efeito terapêutico.

[0037] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” indica uma quantidade de um composto ou molécula da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, (i) trata ou previne a doença, condição ou distúrbio específico, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio específico, ou (iii) previne ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular no presente documento. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do composto, do estado da doença a ser tratada, da gravidade da doença tratada, da idade e da saúde relativa do indivíduo, da via e forma de administração, do julgamento do médico ou veterinário responsável e de outros fatores.

[0038] O termo “composição farmacêutica” indica uma mistura ousolução que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente farmacêutico ativo juntamente com excipientes farmaceuticamente aceitáveis a serem administradas a um mamífero, por exemplo, um ser humano que necessite das mesmas.

[0039] Os termos “excipiente farmaceuticamente aceitável”, “veículo farmaceuticamente aceitável” e “excipiente terapeuticamente inerte” podem ser usados indistintamente e indica qualquer ingrediente farmaceuticamente aceitável em uma composição farmacêutica que não tenha atividade terapêutica e seja não tóxico ao indivíduo administrado, como desintegrantes, aglutinantes, enchimentos, solventes, tampões, agentes de tonicidade, estabilizadores, antioxidantes, surfactantes, veículos, diluentes ou lubrificantes usados na formulação de produtos farmacêuticos.

INIBIDOR DE KRAS

[0040] A presente invenção se refere a (i’) um composto defórmula (Ib),em que:R1 é 2-oxabiciclo[2.1.1]hexanila,3-oxabiciclo[3.1.0]hexanila,6-biciclo[3.1.0]hexanila substituída duas vezes por halogênio, 6-triciclo[3.1.1.03,6]heptanila,C3-7cicloalquila substituída uma, duas ou três vezes pelos substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila, C1- 6alquilpiridinila, C1-6alquilpirimidinila, C1-6alquiltetrazolila, C3-7cicloalquila, haloC1- 6alquila, halogênio, halofenila, hidroxila, fenila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila e tiazolila, outetra-hidropiranila;R2 é 1,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidropirido[1,2-a]pirazinila,3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazinila, morfolinila, oupiperazinila não substituída ou substituída por substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alcoxiC1-6alquila, C1-6alquila, C3- 7cicloalquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, morfolinilaC1-6alquila, oxetanila, oxopirrolidinilC1-6alquila e tetra-hidrofuraniloxiC1-6alquila;R3 é H ou halogênio;M é C1-6alquileno ou O;L é C1-6alquileno, hidroxiC1-6alquileno ou haloC1-6alquileno;ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo.

[0041] Outra realização da presente invenção é (ii') um compostode fórmula (Ic),em que:R1 é 2-oxabiciclo[2.1.1]hexanila, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexanila,6-biciclo[3.1.0]hexanila substituída duas vezes por halogênio, 6-triciclo[3.1.1.03,6]heptanila,C3-7cicloalquila substituída uma, duas ou três vezes pelos substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila, C1- 6alquilpiridinila, C1-6alquilpirimidinila, C1-6alquiltetrazolila, C3-7cicloalquila, haloC1- 6alquila, halogênio, halofenila, hidroxila, fenila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila e tiazolila, outetra-hidropiranila;R2 é 1,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidropirido[1,2-a]pirazinila,3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazinila, morfolinila, oupiperazinila não substituída ou substituída por substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alcoxiC1-6alquila, C1-6alquila, C3- 7cicloalquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, morfolinilaC1-6alquila, oxetanila, oxopirrolidinilC1-6alquila e tetra-hidrofuraniloxiC1-6alquila;R3 é H ou halogênio;M é C1-6alquileno ou O;L é C1-6alquileno, hidroxiC1-6alquileno ou haloC1-6alquileno;ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo.

[0042] Uma realização adicional da presente invenção é (iii') um composto de fórmula (Ib) ou (Ic) de acordo com (i') ou (ii'), ou um sal, enantiômeros e diastereômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 é C3-7cicloalquila substituída uma ou duas vezes pelos substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila e piridinila.

[0043] Uma realização adicional da presente invenção é (iv') um composto de fórmula (Ib) ou (Ic), de acordo com qualquer um de (i') a (iii'), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo, em que R1 é ciclopropila substituída uma vez por piridinila ou substituída duas vezes por metila.

[0044] Uma realização adicional da presente invenção é (v') um composto de fórmula (Ib) ou (Ic), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo, de acordo com qualquer um de (i') a (iv'), em que R1 é 2,3-dimetil-ciclopropila ou 2-(3-piridinil)ciclopropila.

[0045] Uma realização adicional da presente invenção é (vi') um composto de fórmula (Ib) ou (Ic), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo, de acordo com qualquer um de (i') a (v'), em que R2 é morfolinila ou C1-6alquilpiperazinila.

[0046] Uma realização adicional da presente invenção é (vii') um composto de fórmula (Ib) ou (Ic), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo, de acordo com qualquer um de (i') a (vi'), em que R2 é morfolinila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

[0047] Uma realização adicional da presente invenção é (viii') um composto de fórmula (Ib) ou (Ic), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo, de acordo com qualquer um de (i') a (vii'), em que M é C1-6alquileno.

[0048] Uma realização adicional da presente invenção é (ix') um composto de fórmula (Ib) ou (Ic), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo, de acordo com qualquer um de (i') a (viii'), em que M é CH2.

[0049] Uma realização adicional da presente invenção é (x') um composto de fórmula (Ib) ou (Ic), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo, de acordo com qualquer um de (i') a (ix'), em que L é etileno ou difluoroetileno.

[0050] Uma realização adicional da presente invenção é (xi') um composto de fórmula (Ib) ou (Ic), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo, de acordo com qualquer um de (i') a (x'), em que L é ou em que a ligação “a” se conectaa M.

[0051] Uma realização adicional da presente invenção é (xii') umcomposto de fórmula (Ib) ou (Ic), de acordo com qualquer um de (i') a (xi'), em que:R1 é C3-7cicloalquila substituída uma ou duas vezes pelos substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila e piridinila;R2 é morfolinila ou C1-6alquilpiperazinila;R3 é H;M é C1-6alquileno;L é C1-6alquileno ou haloC1-6alquileno;ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo.

[0052] Uma realização adicional da presente invenção é (xiii') umcomposto de fórmula (Ib) ou (Ic), de acordo com qualquer um de (i') a (xii'), em que:R1 é 2,3-dimetil-ciclopropila ou 2-(3-piridinila)ciclopropila;R2 é morfolinila ou 4-metilpiperazin-1-ila;R3 é H;M é CH2;L é , em que a ligação “a” se conecta aM;ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo.

[0053] A presente invenção se refere a (i) um composto de fórmula(I),em que:R1 é 2-oxabiciclo[2.1.1]hexanila,3-oxabiciclo[3.1.0]hexanila,6-biciclo[3.1.0]hexanila substituída duas vezes por halogênio, 6-triciclo[3.1.1.03,6]heptanila,C3-7cicloalquila substituída uma, duas ou três vezes pelos substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila, C1-6alquiltetrazolila, C3-7cicloalquila, haloC1-6alquila, halogênio, halofenila, hidroxila, fenila, piridazinila, piridinila e pirimidinila, ou tetra-hidropiranila;R2 é 1,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidropirido[1,2-a]pirazinila, 3,4,6,7,9,9a- hexa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazinila, morfolinila, (haloC1-6alquila)piperazinila ou C1-6alquilpiperazinila;M é C1-6alquileno ou O;L é C1-6alquileno ou haloC1-6alquileno;ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo.

[0054] Outra realização da presente invenção é (ii) um composto de fórmula (Ia),em que:R1 é 2-oxabiciclo[2.1.1]hexanila,3-oxabiciclo[3.1.0]hexanila,6-biciclo[3.1.0]hexanila substituída duas vezes por halogênio,6-triciclo[3.1.1.03,6]heptanila,C3-7cicloalquila substituída uma, duas ou três vezes pelos substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila, C1- 6alquiltetrazolila, C3-7cicloalquila, haloC1-6alquila, halogênio, halofenila, hidroxila,fenila, piridazinila, piridinila e pirimidinila, ou tetra-hidropiranila;R2 é 1,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidropirido[1,2-a]pirazinila, 3,4,6,7,9,9a- hexa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazinila, morfolinila, (haloC1-6alquila)piperazinila ou C1-6alquilpiperazinila;M é C1-6alquileno ou O;L é C1-6alquileno ou haloC1-6alquileno;ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros ediastereômeros do mesmo.

[0055] Uma realização adicional da presente invenção é (iii), um composto de fórmula (I) ou (Ia) de acordo com (i) ou (ii), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo, em que R1 é C3-7cicloalquila substituída uma ou duas vezes pelos substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila e piridinila.

[0056] Uma realização adicional da presente invenção é (iv), um composto de fórmula (I) ou (Ia), de acordo com qualquer um de (i) a (iii), ou um sal, enantiômeros e diastereômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 é ciclopropila, substituída uma vez por piridinila ou substituída duas vezes por metila.

[0057] Uma realização adicional da presente invenção é (v), um composto de fórmula (I) ou (Ia), de acordo com qualquer um de (i) a (iv), em que R1 é 2,3-dimetil-ciclopropila ou 2-(3-piridinil)ciclopropila.

[0058] Uma realização adicional da presente invenção é (vi), um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo, de acordo com qualquer um de (i) a (v), em que R2 é morfolinila ou C1-6alquilpiperazinila.

[0059] Uma realização adicional da presente invenção é (vii), um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo, de acordo com qualquer um de (i) a (vi), em que R2 é morfolinila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

[0060] Uma realização adicional da presente invenção é (viii), um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo, de acordo com qualquer um de (i) a (vii), em que M é C1-6alquileno.

[0061] Uma realização adicional da presente invenção é (ix), um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo, de acordo com qualquer um de (i) a (viii), em que M é CH2.

[0062] Uma realização adicional da presente invenção é (x), um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo, de acordo com qualquer um de (i) a (ix), em que L é etileno ou difluoroetileno.

[0063] Uma realização adicional da presente invenção é (xi), um composto de fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável,enantiômeros e diastereômeros do mesmo, de acordo com qualquer um de (i) a(x), em que L é em que a ligação “a” se conectaa M.

[0064] Uma realização adicional da presente invenção é (xii), um composto de fórmula (I) ou (Ia), de acordo com qualquer um de (i) a (xi), em que: R1 é C3-7cicloalquila substituída uma ou duas vezes pelossubstituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila e piridinila; R2 é morfolinila ou C1-6alquilpiperazinila;M é C1-6alquileno;L é C1-6alquileno ou haloC1-6alquileno;ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros ediastereômeros do mesmo.

[0065] Uma realização adicional da presente invenção é (xiii), umcomposto de fórmula (I) ou (Ia), de acordo com qualquer um de (i) a (xii), em que: R1 é 2,3-dimetil-ciclopropila ou 2-(3-piridinila)ciclopropila;R2 é morfolinila ou 4-metilpiperazin-1-ila;M é CH2;L é, em que a ligação “a” seconecta a M;ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo.

[0066] Em uma realização mais particular, a presente invenção é um composto de fórmula (I'),em que:R1, R2 são conforme definidos anteriormente,ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros ediastereômeros do mesmo.

[0067] Em uma realização mais particular, a presente invenção é um composto de fórmula (I'),em que:R1 é 2,3-dimetil-ciclopropila ou 2-(3-piridinil)ciclopropila; eR2 é morfolinila ou 4-metilpiperazin-1-ila;ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros ediastereômeros do mesmo.

[0068] Em uma realização mais particular, a presente invenção é um composto de fórmula (I’a),em que:R1, R2 são conforme definidos anteriormente,ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo.

[0069] Em uma realização mais particular, a presente invenção éum composto de fórmula (I’a),em que:R1 é 2,3-dimetil-ciclopropila ou 2-(3-piridinil)ciclopropila; eR2 é morfolinila ou 4-metilpiperazin-1-ila;ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo.

[0070] Outra realização da presente invenção é (xiv'), um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) selecionado a partir dos seguintes:(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-2-(difluorometil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-2-(difluorometil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida; (1S,2S)-2-(difluorometil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida;(1S,2S)-2-(difluorometil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida;(1R,2S)-2-ciclopropila-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]- 5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida; (1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;2,2-difluoro-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-1-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-2-(difluorometil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil- 8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1R,2R)-2-(2-fluorofenil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-2-(2-fluorofenil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(2-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]-2-(difluorometil)ciclopropanocarboxamida;(1S,2R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-2-(difluorometil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24- dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida;(1R,2S)-2-ciclopropil-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]- 5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(29),2,5(31),19,25,27- hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17,23,23-tetrametil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-hexa- hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17- dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil- 8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-(difluorometila)ciclopropanocarboxamida;(1R,5S,6s)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(29),2,5(31),19,25,27- hexaen-7-il]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(29),2,5(31),19,25,27- hexaen-7-il]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-pirimidin-5-il- ciclopropanocarboxamida;(1S,5R)-3,3-difluoro-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- (4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidropirido[1,2-a]pirazin-2-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-pirimidin-4-il- ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida;(1R,5S,6s)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S,22S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17,22-trimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;2,2-difluoro-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]-1-metil-ciclopropanocarboxamida;N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1- il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(29),2,5(31),19,25,27- hexaen-7-il]-1,2-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(3-piridil)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(4-piridial)ciclopropanocarboxamida;(1R,2R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(4-piridila)ciclopropanocarboxamida;2-(4-fluorofenil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17,23,23-tetrametil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-piridazin-3-il- ciclopropanocarboxamida;(1R,2S)-2-ciclopropil-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]- 5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;3,3-difluoro-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]ciclopentanocarboxamida;N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1- il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17,23,23-tetrametil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;trans-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]-4-(1-metiltetrazol-5-il)ciclo- hexanocarboxamida;trans-4-hidroxi-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-4-metil-ciclo-hexanocarboxamida;N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1- il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]triciclo[3.1.1.03,6]heptano-6-carboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1- il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]tetra-hidropiran-4-carboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-pirimidin-2-il- ciclopropanocarboxamida;(1R,2R)-N-[(7S,13S)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin- 1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-pirimidin-2-il-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida; (1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-pirimidin-5-il-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-pirimidin-5-il- ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-pirimidin-5-il-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-pirimidin-5-il- ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-pirazin-2-il-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,25-dioxa-4-tia- 9,21,31,32-tetraza-hexaciclo[24.3.1.12,5.19,13.019,28.021,27]dotriaconta- 1(29),2,5(32),19,26(30),27-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidropirido[1,2-a]pirazin-2-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidropirido[1,2-a]pirazin-2-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidropirido[1,2-a]pirazin-2-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-pirimidin-5-il-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil- 8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil- 8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-pirimidin-5-il-ciclopropanocarboxamida; (1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-2- [(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S,23S)-23-hidroxi-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- piperazin-1-il-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-20-[5-[4-(2,2-difluoroetila)piperazin-1-il]-2- [(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]- 2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[4-(3-hidroxipropila)piperazin- 1-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1R,2R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietila]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(4-metilpirimidin-5- il)ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-(4-etilpiperazin-1-il)-2-[(1S)-1- metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1R,2R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-tiazol-4-il-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2- metoxietila)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1R,2R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(2-metil-3- piridila)ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-tetra- hidropiran-4-ilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-[[(2S)- morfolin-2-il]metil]piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1R,2R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(5-metil-3- piridila)ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-[2-(2- oxopirrolidin-1-il)etil]piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2- tetra-hidrofuran-3-iloxietil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(3- metoxi-3-metil-butil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-29-fluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- (4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17,22,22-tetrametil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(29),2,5(31),19,25,27- hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,31,32-tetraza- hexaciclo[24.3.1.12,5.19,13.019,28.021,27]dotriaconta-1(29),2,5(32),19,26(30),27- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida; e(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,32,33- tetraza-hexaciclo[25.3.1.12,5.19,13.019,29.021,28]tritriaconta- 1(30),2,5(33),19,27(31),28-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros e diastereômeros do mesmo.

[0071] Uma realização adicional da presente invenção é (xv'), um composto selecionado a partir de: ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômeros ediastereômeros do mesmo.

[0072] Outra realização da presente invenção está relacionada a(xvi), um processo para a preparação de um composto, de acordo com qualquer um de (i) a (xiii), e (xv') compreendendo a seguinte etapa:a) reação de acoplamento entre composto de fórmula (II), (II) e ácido (III), (III), napresença de um reagente de acoplamento e uma base para formar o composto de fórmula (Ib);em que R1, R2, M e L são definidos como em qualquer um de (i) a(xiii); o reagente de acoplamento é T3P, HATU, PyBOP ou EDCI/HOBt; a base éTEA, DIEPA ou DMAP.

[0073] Outra realização da presente invenção está relacionada a (xvi'), um processo para a preparação de um composto, de acordo com qualquer um de (i') a (xv'), compreendendo a seguinte etapa:a) reação de acoplamento entre o composto de fórmula (IIb), (IIb), e ácido (III), (III),na presença de um reagente de acoplamento e uma base para formar o composto de fórmula (Ib);em que R1, R2, M e L são definidos como em qualquer um de (i') a (xiii'); o reagente de acoplamento é T3P, HATU, PyBOP ou EDCI/HOBt; a base é TEA, DIEPA ou DMAP.

[0074] Outra realização da presente invenção é (xvii'), um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii), para uso como substância terapeuticamente ativa.

[0075] Outra realização da presente invenção é (xviii'), uma composição farmacêutica compreendendo um composto, de acordo com qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii), e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0076] Outra realização da presente invenção é (xix'), o uso de um composto, de acordo com qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii), para tratar uma doença relacionada à proteína KRAS G12C.

[0077] Outra realização da presente invenção é (xx'), o uso de um composto, de acordo com qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii), para tratar uma doença relacionada à proteína KRAS G12C, G12D e G12V.

[0078] Outra realização da presente invenção é (xxi'), o uso de um composto, de acordo com qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii), para inibir a interação de RAS com efetores a jusante, em que os efetores a jusante são RAF e PI3K.

[0079] Outra realização da presente invenção é (xxii'), o uso de um composto, de acordo com qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii), para inibir a propagação da sinalização oncogênica de MAPK e PI3K.

[0080] Outra realização da presente invenção é (xxiii'), o uso de um composto, de acordo com qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii), para o tratamento ou profilaxia de cânceres em um indivíduo que necessite do mesmo, em que o câncer compreende uma primeira mutação RAS que é G12C e uma segunda mutação RAS em uma posição selecionada a partir do grupo que consiste em V8A, V9Y, S17E, A59T, T58I, D69P, M72I, S65W, R68S, D92R, H95N, Y96D, Q99W e F156L.

[0081] Outra realização da presente invenção é (xxiv'), o uso de um composto, de acordo com qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii), para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de cânceres em um indivíduo que necessite do mesmo, em que o câncer compreende uma primeira mutação RAS que é G12C e uma segunda mutação RAS em uma posição selecionada a partir do grupo que consiste em V8A, V9Y, S17E, A59T, T58I, D69P, M72I, S65W, R68S, D92R, H95N, Y96D, Q99W e F156L.

[0082] Outra realização da presente invenção é (xxv') o uso de um composto de acordo com qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii) para o tratamento ou profilaxia de cânceres induzidos por mutação KRAS, em que o câncer é selecionado a partir de câncer de pâncreas, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer de vesícula biliar, câncer melanoma ovariano, câncer de ovário e câncer endometrial.

[0083] Outra realização da presente invenção é (xxvi') o uso de um composto, de acordo com qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii), para o tratamento ou profilaxia de cânceres induzidos por mutação KRAS, em que o câncer é selecionado a partir de adenocarcinoma pancreático, câncer colorretal e câncer de pulmão de células não pequenas.

[0084] Outra realização da presente invenção é (xxvii'), o uso de um composto, de acordo com qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii), para o tratamento ou profilaxia de tumores primários do sistema nervoso central (SNC) que abrigam mutações RAS ou cânceres induzidos por RAS com metástases cerebrais; em que o tumor do SNC é um tumor melanocítico primário do SNC que abriga a mutação NRAS; em que o câncer é selecionado a partir de adenocarcinoma pancreático, câncer colorretal, câncer de pulmão de células não pequenas.

[0085] Outra realização da presente invenção é (xxviii'), o uso de um composto de acordo com qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii), para o tratamento ou profilaxia de tumores primários do sistema nervoso central (SNC) que abrigam mutações RAS ou cânceres induzidos por RAS com metástases cerebrais; em que o tumor do SNC é um tumor melanocítico primário do SNC que abriga a mutação NRAS; em que o câncer é um câncer de pulmão de células não pequenas.

[0086] Outra realização da presente invenção é (xxix'), um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii), para o tratamento ou profilaxia de cânceres induzidos por mutação KRAS, em que o câncer é selecionado a partir de adenocarcinoma pancreático, câncer colorretal e câncer de pulmão de células não pequenas.

[0087] Outra realização da presente invenção é (xxx'), o uso de um composto, de acordo com qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii), para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de cânceres induzidos por mutação KRAS, em que o câncer é selecionado a partir de adenocarcinoma pancreático, câncer colorretal e câncer de pulmão de células não pequenas.

[0088] Outra realização da presente invenção é (xxxi'), um método para o tratamento ou profilaxia de cânceres induzidos pela mutação KRAS, em que o câncer é selecionado a partir de adenocarcinoma pancreático, câncer colorretal e câncer de pulmão de células não pequenas, cujo método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido em qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii).

[0089] Outra realização da presente invenção é (xxxii'), um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer um de (i') a (xv') ou (i) a (xiii), quando fabricado de acordo com um processo de (xvi) ou (xvi').

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E ADMINISTRAÇÃO

[0090] Outra realização fornece composições farmacêuticas ou medicamentos contendo os compostos da invenção e um veículo, diluente ou excipiente terapeuticamente inerte, bem como métodos de uso dos compostos da invenção para preparar tais composições e medicamentos. Em um exemplo, os compostos de fórmula (I) podem ser formulados pela mistura à temperatura ambiente no pH apropriado e no grau de pureza desejado, com veículos fisiologicamente aceitáveis, ou seja, veículos que não são tóxicos para os receptores nas dosagens e concentrações empregadas em uma forma de administração galênica. O pH da formulação depende principalmente do uso específico e da concentração do composto, mas preferencialmente varia de cerca de 3 a cerca de 8. Em um exemplo, um composto de fórmula (I) é formulado em um tampão de acetato, a pH 5. Em outra realização, os compostos de fórmula (I) são estéreis. O composto pode ser armazenado, por exemplo, como uma composição sólida ou amorfa, como uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.

[0091] As composições são formuladas, dosadas e administradas de maneira consistente com as boas práticas médicas. Os fatores a serem considerados neste contexto incluem o distúrbio específico a ser tratado, o mamífero específico a ser tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa do distúrbio, o sítio de entrega do agente, o método de administração, o agendamento da administração e outros fatores conhecidos pelos médicos. A “quantidade efetiva” do composto a ser administrado será regida por tais considerações, e é a quantidade mínima necessária para inibir a interação de RAS mutante (por exemplo, KRAS G12C) com RAF, bloqueando a sinalização oncogênica de MAPK. Por exemplo, essa quantidade pode estar abaixo da quantidade tóxica para células normais ou para o mamífero como um todo.

[0092] Em um exemplo, a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto da invenção administrado por via parenteral por dose estará na faixa de cerca de 0,1 a 1000 mg/kg, alternativamente cerca de 0,1 a 1000 mg/kg de peso corporal do paciente por dia, com a faixa inicial comum do composto usado sendo de 0,3 a 15 mg/kg/dia. Em outra realização, formas de dosagem unitária oral, como comprimidos e cápsulas, contêm preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 1000 mg do composto da invenção.

[0093] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer meio adequado, incluindo oral, tópico (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, transdérmico, parenteral, subcutâneo, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmico, intratecal, epidural e intranasal e, se desejado para tratamento local, por administração intralesional. As infusões parenterais incluem administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal ou subcutânea.

[0094] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer forma administrativa conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, sprays, supositórios, géis, emulsões, adesivos, etc. Tais composições podem conter componentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, veículos, modificadores de pH, adoçantes, agentes de volume e outros agentes ativos.

[0095] Uma formulação comum é preparada pela mistura de um composto da presente invenção e um veículo ou excipiente. Os veículos e excipientes adequados são bem conhecidos pelos técnicos no assunto e são descritos em detalhes em, por exemplo, Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Filadélfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Filadélfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. As formulações também podem incluir um ou mais tampões, agentes estabilizantes, surfactantes, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes de perfume, agentes aromatizantes, diluentes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante do fármaco (ou seja, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (ou seja, medicamento).

[0096] Um exemplo de uma forma de dosagem oral adequada é um comprimido contendo cerca de 1 a 1000 mg do composto da invenção misturado com cerca de 1 a 1000 mg de lactose anidra, cerca de 1 a 1000 mg de croscarmelose sódica, cerca de 1 a 1000 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30 e cerca de 1 a 1000 mg de estearato de magnésio. Os ingredientes em pó são primeiro misturados e depois misturados com uma solução de PVP. A composição resultante pode ser seca, granulada, misturada com o estearato de magnésio e comprimida em forma de comprimido usando equipamento convencional. Um exemplo de uma formulação de aerossol pode ser preparado dissolvendo o composto, por exemplo, 5 a 400 mg, da invenção em uma solução tampão adequada, por exemplo, um tampão de fosfato, adicionando um tonicificador, por exemplo, um sal como cloreto de sódio, se desejado. A solução pode ser filtrada, por exemplo, usando um filtro de 0,2 mícron, para remover impurezas e contaminantes.

[0097] Uma realização, portanto, inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma realização adicional inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0098] Outra realização inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) para uso no tratamento de cânceres induzidos por KRAS mutantes. Outra realização inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) para uso no tratamento de cânceres induzidos por KRAS mutantes.

[0099] As composições A e B a seguir ilustram composições comuns da presente invenção, mas servem meramente como representativas da mesma.

COMPOSIÇÃO A

[00100] Um composto da presente invenção pode ser usado de uma maneira conhecida per se como o ingrediente ativo para a produção de comprimidos da seguinte composição.POR COMPRIMIDOIngrediente ativo 200 mg;Celulose microcristalina 155 mg;Amido de milho 25 mg;Talco 25 mg;Hidroxipropilmetilcelulose 20 mg; 425 mg.

COMPOSIÇÃO B

[00101] Um composto da presente invenção pode ser usado de uma maneira conhecida como ingrediente ativo para a produção de cápsulas da seguinte composição.POR CÁPSULAIngrediente ativo 100,0 mg;Amido de milho 20,0 mg;Lactose 95,0 mg;Talco 4,5 mg;Estearato de magnésio 0,5 mg;220,0 mg.

INDICAÇÕES E MÉTODOS DE TRATAMENTO

[00102] Os compostos da invenção induzem um novo bolso de ligação em KRAS ao induzir a formação de um tricomplexo de alta afinidade entre a proteína KRAS e a ciclofilina A amplamente expressa (CYPA), que inibe a interação de KRAS com efetores a jusante, como RAF e PI3K. Consequentemente, os compostos da invenção são úteis para inibir a propagação da sinalização oncogênica MAPK e PI3K, reduzindo a proliferação celular, em particular células de câncer. Os compostos da invenção são úteis para a terminação da sinalização RAS em células que expressam a mutação KRAS, por exemplo, câncer de pâncreas, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer de vesícula biliar, câncer melanoma ovariano, câncer endometrial, etc. Alternativamente, os compostos da invenção são úteis para a terminação da sinalização RAS em tumores sólidos malignos, em que o papel oncogênico da mutação KRAS é reforçado pela desregulação ou mutação de vias efetoras como MAPK, sinalização induzida por PI3K-AKT-mTOR (Alvo da rapamicina em mamíferos), para terapia direcionada em adenocarcinoma pancreático, câncer colorretal, câncer de pulmão de células não pequenas, etc.

[00103] Outra realização inclui um método para tratar ou prevenir câncer em um mamífero que necessite de tal tratamento, em que o método compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

SÍNTESE

[00104] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por qualquer meio convencional. Os processos adequados para sintetizar esses compostos, bem como seus materiais de partida, são fornecidos nos esquemas abaixo e nos exemplos. Todos os substituintes, em particular, R1, R2, M e L são conforme definidos acima, a menos que indicado de outra forma. Além disso, e a menos que explicitamente indicado de outra forma, todas as reações, condições de reação, abreviações e símbolos têm significados bem conhecidos por um técnico em química orgânica.

[00105] As rotas sintéticas gerais para preparar o composto de fórmula(I) ou (Ia) são mostradas abaixo.

[00106] O composto de fórmula Ib foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Intermediário B a V. O composto de fórmula (Ib) pode ser obtido por uma reação de acoplamento entre o ácido (III) e o composto de fórmula (IIb) com reagente(s) de acoplamento, como T3P, HATU, PyBOP e EDCI/HOBt, na presença de uma base, como TEA, DIEPA e DMAP.

[00107] Os compostos desta invenção podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou SFC. Em outra realização, o composto de fórmula (Ia) e (Ic) pode ser obtido de acordo com o esquema acima usando materiais de partida quirais correspondentes.

[00108] Esta invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) e (Ic) compreendendo a seguinte etapa:a) reação de acoplamento entre o composto de fórmula (IIb),(III), na presença de um reagente de acoplamento e uma base para formar o composto de fórmula (Ib);em que:na etapa a) o reagente de acoplamento pode ser, por exemplo, T3P, HATU, PyBOP ou EDCI/HOBt; a base pode ser, por exemplo, TEA, DIEPA ou DMAP.

[00109] Um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) e (Ic) quando fabricado de acordo com o processo acima também é um objeto da invenção.

EXEMPLOS

[00110]A invenção será mais completamente compreendida em referência aos exemplos a seguir. No entanto, elas não devem ser interpretadas como limitantes do escopo da invenção.

ABREVIAÇÕES

[00111]A invenção será mais completamente compreendida emreferência aos exemplos a seguir. No entanto, elas não devem serinterpretadas como limitantes do escopo da invenção.

[00112]As abreviações usadas no presente documento são asseguintes: ACN acetonitrila;aq. Aquoso;Ad2nBuP-Pd-G3 [(Di(1 -adamantila)-butilfosfina)-2-(2‘-amino-1,1‘- bifenila)]metanossulfonato de paládio(II); (Boc)2O Di-terc-butildicarbonato;(R)-binap (R)-(+)-2,2‘-Bis(difenilfosfino)-1, 1 ‘-binaftila;CDCl3: clorofórmio deuterado;CuI iodeto de cobre(I);DIEPA: N, N-dietilpropilamina;DMAP: 4-Dimetilaminopiridina;EDCI: cloridrato de N-etil-N‘-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida; EtOAc ou EA: acetato de etila;FRET transferência de energia por ressonância defluorescência; HATU: (1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato); hr(s): hora(s);HPLC:cromatografia líquida de alto desempenho;HOBt: N-hidroxibenzotriazol;LDA: Di-isopropilamida de lítio;MS: (ESI): espectroscopia de massa (ionização por pulverização de elétrons);min(s) minuto(s);MTBE Éter terc-butílico de metila;NMI 1-Metilimidazol;NMM N-Metilmorfolina;NBS N-Bromossuccinimida;NIS N-iodossuccinimida;RMN ressonância magnética nuclear;obsd. Observado;Pd(dppf)Cl2 [1,1‘-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II);Pd(dtbpf)Cl2 [1, 1 ‘-Bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II);prep-HPLC cromatografia líquida preparativa de alto desempenho;PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfônio; TA ou ta: temperatura ambiente;sat. Saturado;Selectfluor 1-Clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octanobis(tetrafluoroborato);SFC: cromatografia de fluido supercrítico;TCFH:[cloro(dimetilamino)metileno]-dimetil- amônio;hexafluorofosfato;TEA: trietilamina;TFA: ácido trifluoroacético;T3P: anidrido propilfosfônico.

CONDIÇÕES EXPERIMENTAIS GERAIS

[00113]Os intermediários e compostos finais foram purificados por cromatografia flash usando um dos seguintes instrumentos: i) sistema Biotage SP1 e módulo de Cartuchos Quad 12/25 Cartridge. ii) instrumento de cromatografia ISCO combi-flash. Marca de sílica gel e tamanho de poro: i) KP-SIL 60 A, tamanho de partícula: 40 a 60 μm; ii) N.° de registro CAS: Sílica Gel: 63231-67-4, tamanho de partícula: sílica gel de 47 a 60 mícrons; iii) ZCX da Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, poro: 200 a 300 ou 300 a 400.

[00114]Os intermediários e os compostos finais foram purificados por HPLC preparativa em coluna de fase reversa usando coluna XBridgeTM Prep-C18 (5 μm, OBDTM 30 x 100 mm), coluna SunFireTM Prep- C18 (5 μm, OBDTM 30 x 100 mm), coluna Phenomenex Synergi-C18 (10 μm, 25 x 150 mm) ou Phenomenex Gemini-C18 (10 μm, 25 x 150 mm). Sistema de purificação Waters AutoP (Gerenciador de Amostras 2767, Bomba 2525, Detector: Micromass ZQ e UV 2487, sistema de solvente: acetonitrila e 0,1% de hidróxido de amônio em água; acetonitrila e 0,1% de FA em água ou acetonitrila e 0,1% de TFA em água). Ou sistema de purificação Gilson-281 (Bomba 322, Detector: UV 156, sistema de solvente: acetonitrila e 0,05% de hidróxido de amônio em água; acetonitrila e 0,225% de FA em água; acetonitrila e 0,05% de HCl em água; acetonitrila e 0,075% de TFA em água; ou acetonitrila e água).

[00115] Para a separação quiral do SFC, os intermediários foram separados por coluna quiral (Daicel chiralpak IC, 5 μm, 30 x 250 mm), AS (10 μm, 30 x 250 mm) ou AD (10 μm, 30 x 250 mm) usando o sistema Mettler Toledo Multigram III SFC, Waters 80Q preparativo SFC ou Thar 80 preparativo SFC, sistema de solvente: CO2 e IPA (0,5% de TEA em IPA) ou CO2 e MeOH (0,1% de NHa^O em MeOH), contrapressão 100 bar, detecção UV@ a 254 ou 220 nm.

[00116]Os espectros dos compostos de LC/MS foram obtidos usando um LC/MS (WatersTM Alliance 2795-Micromassa ZQ, Shimadzu Alliance 2020-Micromassa ZQ ou Agilent Alliance 6110-Micromassa ZQ). As condições de LC/MS foram as seguintes (tempo de execução 3 ou 1,5 minutos):Condição ácida I: A: 0.1% de TFA em H2O; B: 0,1% de TFA em acetonitrila;Condição ácida II: A: 0,0375% de TFA em H2O; B: 0,01875% de TFA em acetonitrila;Condição básica I: A: 0,1% de NH3^H2O em H2O; B: acetonitrila;Condição básica II: A: 0,025% de NH3-H2O em H2O; B: acetonitrila;

Condição neutra: A: H2O; B: acetonitrila.

[00117] Espectro de massa (MS): geralmente, apenas íons que indicam a massa original são relatados e, a menos que indicado de outra forma, o íon de massa citado é o íon de massa positivo (MH)+.

[00118]Os espectros de RMN foram obtidos usando Bruker Avance 400 MHz ou 500 MHz.

[00119]As reações assistidas por micro-ondas foram realizadas em um sintetizador de micro-ondas Biotage Initiator Sixty. Todas as reações envolvendo reagentes sensíveis ao ar foram realizadas sob atmosfera de argônio ou nitrogênio. Os reagentes foram usados conforme recebidos de fornecedores comerciais, sem purificação adicional, a menos que indicado de outra forma.

EXEMPLOS PREPARATIVOS

[00120]Os exemplos a seguir pretendem ilustrar o significado da presente invenção, mas não devem jamais representar uma limitação dentro do significado da presente invenção. PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOINTERMEDIÁRIO B(3 S )-1-[(2 S )-3-(4-BROMOTIAZOL-2-IL)-2-( TERC - BUTOXICARBONILAMINO)PROPANOIL]HEXA-HIDROPIRIDAZINA-3-CARBOXILATO DE METILA

[00121] O intermediário B foi preparado de acordo com o seguinteesquema: ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE (4-BROMOTIAZOL-2-IL)METANOL (COMPOSTO B2)

[00122] A uma solução de 4-bromotiazol-2-carboxaldeído (composto B1, 6,0 g, 31,25 mmol) em metanol (70 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (1,7 g, 46,87 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora. A reação foi extinta com água (300 ml) a 0 °C e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (200 ml, três vezes). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 ml, duas vezes), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer (4-bromotiazol-2-il)metanol (composto B2, 6 g) como óleo incolor.ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE 4-BROMO-2-(BROMOMETILA)TIAZOL (COMPOSTO B3)

[00123] A uma solução de (4-bromotiazol-2-il)metanol (composto B2, 6,0 g, 30,92 mmol) em DCM (80 ml) foram adicionados CBr4 (15,4 g, 46,38 mmol) e trifenilfosfina (12,1 g, 46,38 mmol) a 0 °C. Após agitação a 25 °C por 1 hora, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel, eluído com acetato de etila em éter de petróleo (0~10%) para fornecer 4-bromo-2-(bromometila)tiazol (composto B3, 6,0 g) como óleo amarelo. MScalculado 255,9 (MH+), medido 255,9 (MH+).ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE 4-BROMO-2-[[(2S,5 R )-5-ISOPROPILA-3,6-DIMETOXI-2,5-DI- HIDROPIRAZIN-2-IL|METIL|TIAZOL (COMPOSTO B5)

[00124] A uma mistura de (2R)-2-isopropil-3,6-dimetoxi-2,5-di- hidropirazina (composto B4, 4,3 g, 23,45 mmol) em THF (60 ml) foi adicionado n-butil- lítio (10 ml, 25,22 mmol, 2,5 M) a -78 °C lentamente. Após a adição, a mistura foi agitada por 0,5 hora a -78 °C. 4-bromo-2-(bromometila)tiazol (composto B3, 5,4 g, 21,02 mmol) foi adicionado à mistura acima a -78 °C, que foi agitada por mais 1 hora. A reação foi extinta com solução saturada de NH4Cl (100 ml) e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (100 ml, duas vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer 4-bromo-2-[[(2S,5R)-5-isopropila-3,6-dimetoxi-2,5-di-hidropirazin-2- il]metil]tiazola (composto B5, 3,6 g) como óleo amarelo. MS calculado 360 (MH+), medido 359,9 (MH+).ETAPA 4: PREPARAÇÃO DE (2 S )-2-AMINO-3-(4-BROMOTIAZOL-2-IL)PROPANOATO DE METILA (COMPOSTO B6)

[00125] A uma solução de 4-bromo-2-[[(2S,5R)-5-isopropil-3,6- dimetoxi-2,5-di-hidropirazin-2-il]metil]tiazol (composto B5, 3,6 g, 10 mmol) em ACN (20 ml) foi adicionado ácido clorídrico (66,6 ml, 0,3 M). A mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas. A mistura foi basificada com solução saturada de NaHCO3 até o pH=8. A mistura foi extraída com EtOAc (80 ml, seis vezes). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer (2S)-2-amino-3-(4-bromotiazol-2-il) propanoato de metila (composto B6, 3,1 g) como óleo amarelo. MS calculado 264,9 (MH+), medido 264,9 (MH+).ETAPA 5: PREPARAÇÃO DE (2 S )-3-(4-BROMOTIAZOL-2-IL)-2-( TERC-BUTOXICARBONILAMINO)PROPANOATO DE METILA (COMPOSTO B7)

[00126] A uma solução de (2S)-2-amino-3-(4-bromotiazol-2- il)propanoato de metila (composto B6, 3,1 g, 11,69 mmol) em DCM (40 ml) foram adicionados TEA (2,9 g, 29,23 mmol) e (Boc)2O (3,8 g, 17,54 mmol). Após agitação a 30 °C por 12 horas, a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel, eluído com acetato de etila em éter de petróleo (0~30%) para fornecer (2S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato de metila (composto B7, 3,2 g) como óleo amarelo. MS calculado 387 (MNa+), medido 386,9 (MNa+).ETAPA 6: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO (2S )-3-(4-BROMOTIAZOL-2-IL)-2-(TERCBUTOXICARBONILAMINO)-PROPANOICO (COMPOSTO B8)

[00127] A uma solução de (2S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(terc- butoxicarbonilamino)propanoato de metila (composto B7, 3,2 g, 8,76 mmol) em THF (30 ml), metanol (2 ml) e água (10 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (0,4 ml, 43,81 mmol). Após agitação a 25 °C por 1 hora, a mistura de reação foi acidificada com a solução HCl a 1 M até pH=5. A mistura foi extraída com EtOAc (40 ml, duas vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer ácido (2S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico (composto B8, 3,1 g) como óleo amarelo. MS calculado 373(MNa+), medido 372,9 (MNa+).ETAPA 7: PREPARAÇÃO DE (3 S )-1-[(2 S )-3-(4-BROMOTIAZOL-2-IL)-2-( TERC- BUTOXICARBONILAMINO)PROPANOILA]HEXA-HIDROPIRIDAZINA-3-CARBOXILATO DE METILA (INTERMEDIÁRIO B)

[00128] A uma solução de ácido (2S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(terc- butoxicarbonilamino)propanoico (composto B8, 3,1 g, 8,83 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado (3S)-hexa-hidropiridazina-3-carboxilato de metila;cloridrato (composto B9, 2,4 g, 13,24 mmol), EDCI (3,4 g, 17,65 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (238,5 mg, 1,77 mmol) e NMM (9,92 ml, 88,26 mmol) a 0 °C. Após agitação a 25 °C por 1 hora, a mistura de reação foi diluída com água (60 ml) e extraída com EtOAc (60 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel eluído com acetato de etila em éter de petróleo (10~30%) para fornecer (3S)-1-[(2S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoila]hexa-hidropiridazina-3-carboxilato de metila(intermediário B, 2,4 g). MS calculado 477(MH+), medido 476,9 (MH+).INTERMEDIÁRIO C14-[5-ETINILA-6-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-3-PIRIDILA]PIPERAZINA-1 -CARBOXILATO DE BENZILA

[00129] O composto C1 foi preparado de acordo com o seguinte esquema:ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE 4-[5-BROMO-6-[(1 S )-1-METOXIETIL]-3- PIRIDILA]PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA (COMPOSTO A5)

[00130] A uma solução de 3-bromo-5-iodo-2-[(1S)-1- metoxietil]piridina (composto A3, 660 mg, 1,9 mmol, CAS 2641451-76-3, PBWZ170, PharmaBlock (Nanjing) R&D Co. Ltd) e 1-Cbz-piperazina (composto A4, 425,1 mg, 1,9 mmol) em tolueno (10 ml) foram adicionados carbonato de césio (1,6 g, 4,83 mmol), (R)-BINAP (60,1 mg, 0,1 mmol) e acetato de paládio (II) (43,3 mg, 0,19 mmol). Após agitação a 100 °C por 12 hrs sob proteção de N2, a mistura foi filtrada, então o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EA/PE: 0-50%) para fornecer 4-[5-bromo-6-[(1 S)-1-metoxietil]-3-piridila]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto A5, 740 mg) como um sólido amarelo. MS calculado 434,1 (MH+), medido 434,1 (MH+).ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE 4-[6-[(1 S )-1 -METOXIETIL|-5-(2-TRIMETILSIULETINIL)-3-PIRIDIL|PIPERAZINA-1 -CARBOXILATO DE BENZILA (COMPOSTO C1 -A)

[00131] A uma solução de 4-[5-bromo-6-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto A5, 33,0 g, 75,98 mmol) em DMF (1 L) foi adicionado trimetilsililacetileno (85,9 ml, 607,83 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (5,3 g, 7,6 mmol), CuI (1,5 g, 7,6 mmol) e TEA (52,9 ml, 379,9 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio três vezes e, em seguida, agitada a 100 °C por 12 hrs. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi adicionado com H2O (3 L). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (1 L, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 L), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 4-[6-[(1S)-1-metoxietil]-5-(2-trimetilsililetinil)-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto C1-a, 21,0 g) como um sólido amarelo. MS calculado 452,2 (MH+), medido 452,2 (MH+).ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE 4-[5-ETINIL-6-[(1 S )-1 -METOXIETIL|-3-PIRIDIL]PIPERAZINA-1 - CARBOXILATO DE BENZILA (INTERMEDIÁRIO C1)

[00132] A uma solução de 4-[6-[(1S)-1-metoxietil]-5-(2-trimetilsililetinil)- 3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto C1-a, 31 g, 68,6 mmol) em metanol (500 ml) foi adicionado fluoreto de potássio (8,1 g, 139,8 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 4-[5-etinil-6-[(1 S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (intermediário C1, 25 g) como um sólido marrom. MS calculado 380,2 (MH+), medido 380,2 (MH+).INTERMEDIÁRIO C24-[5-ETINIL-6-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-3-PIRIDIL]MORFOLINA

[00133] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário C1 usando morfolina em vez de 1-Cbz-piperazina (composto A4).INTERMEDIÁRIO C31 -[5-ETINIL-6-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZINA

[00134] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário C1 usando 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina em vez de 1-Cbz-piperazina (composto A4).INTERMEDIÁRIO C4(9 AS )-8-[5-ETINIL-6-[(1 S )-1-METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-3,4,6,7,9,9 A-HEXA-HIDRO-1 H - PIRAZINO[2,1-C][1,4]OXAZINA

[00135] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário c1 usando (9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina em vez de 1-Cbz-piperazina (composto A4).INTERMEDIÁRIO C5(9 AR )-2-[5-ETINIL-6-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-1 ,3,4,6,7,8,9,9 A-OCTA-HIDROPIRIDO[1,2-A]PIRAZINA

[00136] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário C1 usando (9aR)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidro-1H- pirido[1,2-a]pirazina em vez de 1-Cbz-piperazina (composto A4).INTERMEDIÁRIO D16-BROMO-8-IODO-1,2,3,4-TETRA-HIDROQUINOLINA

[00137] O composto foi preparado de acordo com o seguinteesquema:

[00138] A uma solução de 6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (composto D1-a, 40,0 g, 188,6 mmol) em DMF (1,3 L), adicionou-se NIS (42,4 g, 188,6 mmol) em porções a 0 °C. Após agitação por 2 h a 25 °C, a mistura de reação foi vertida em água (4 L) e extraída com EtOAc (2 L, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 L, três vezes), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para dar 6-bromo-8- iodo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (Intermediário D1, 37 g) como uma gomamarrom. MS calculado 337,9 (MH+), medido 338,0 (MH+).iNTERMEDiÁRiO D2 7-BROMO-5-IODO-3,4-DI-HIDRO-2 H -1,4-BENZOXAZINA

[00139] O composto foi preparado de acordo com o seguinteesquema:ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE (2-AMINO-5-BROMO-FENIL) 4-METILBENZENOSSULFONATO (COMPOSTO D2-B)

[00140] A uma solução de 2-amino-5-bromofenol (composto D2-a, 75,0 g, 398,89 mmol) e TEA (66,7 ml, 478,67 mmol) em DCM (1,5 L) foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (83,6 g, 438,78 mmol). Após agitação a 25 °C por 1 h, a reação foi extinta com NaHCOa aq. sat. (400 ml) e EtOAc (500 ml, três vezes). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer (2-amino-5-bromo-fenil) 4- metilbenzenosulfonato bruto (composto D2-b, 146,5 g) como um sólido marrom- escuro, que foi usado na próxima etapa sem purificação. MS calculado 342 (MH+), medido 342 (MH+).ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE (2-AMINO-5-BROMO-3-IODO-FENIL) 4- METILBENZENOSSULFONATO (COMPOSTO D2-C)

[00141] A uma solução de (2-amino-5-bromo-fenil) 4- metilbenzenossulfonato (composto D2-b, 146,5 g, 428,1 mmol) em etanol (1,5 L) foi adicionado sulfato de prata (133,5 g, 428,1 mmol) e iodo (108,7 g, 428,1 mmol). Após agitação a 25 °C por 12 hrs, a reação foi extinta com NaHCOa aq. sat. (400 ml) e EtOAc (500 ml três vezes). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer (2-amino-5- bromo-3-iodo-fenil) 4-metilbenzenossulfonato (composto D2-c, 210,0 g) como um sólido marrom-escuro, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. MS calculado 467,8 (MH+), medido 467,8 (MH+).ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-5-BROMO-3-IODO-FENOL (COMPOSTO D2-D)

[00142] A uma solução de (2-amino-5-bromo-3-iodo-fenil) 4- metilbenzenossulfonato (composto D2-c, 210,0 g, 448,62 mmol) em etanol (1,5 L) e THF (500 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (62,8 g, 1570,18 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo por 1 h. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi neutralizado até pH = 7 usando HCl a 6 N e extraído com EtOAc (1 L, duas vezes). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 2-amino-5-bromo-3-iodo-fenol (composto D2-d, 120,0 g) como um sólido marrom-escuro. MS calculado 313,9 (MH+), medido 313,9 (MH+).ETAPA 4: PREPARAÇÃO DE 7-BROMO-5-IODO-4 H-1 ,4-BENZOXAZIN-3-ONA (COMPOSTO D2-E)

[00143] A uma solução de 2-amino-5-bromo-3-iodo-fenol (composto D2-d, 50,0 g, 159,28 mmol) e carbonato de potássio (33,0 g, 238,91 mmol) em DMF (2 L) foi adicionado cloreto de cloroacetila (19,0 ml, 238,91 mmol). Após ser agitada a 25 °C por 12 hrs, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi vertido em H2O (1 L) e extraído com EtOAc (1 L, três vezes). A camada orgânica foi lavada com salmoura (1,5 L, duas vezes), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O produto bruto foi triturado com MTBE (100 ml) a 25 °C por 30 min. A suspensão foi filtrada e o sólido coletado foi recolhido para fornecer 7-bromo-5-iodo-4H-1,4-benzoxazin-3-ona (composto D2-e, 175,0 g) como um sólido marrom-escuro. MS calculado 353,9 (MH+), medido 353,9 (MH+). ETAPA 5: PREPARAÇÃO DE 7-BROMO-5-IODO-3,4-DI-HIDRO-2 H-1,4-BENZOXAZINA (INTERMEDIÁRIO D2)

[00144] A uma solução agitada de 7-bromo-5-iodo-4 H -1,4-benzoxazin- 3-ona (composto D2-e, 20,0 g, 56,51 mmol) em THF (500 ml) sob atmosfera de N2 foi adicionada a solução complexa de borano tetra-hidrofurano (113,0 ml, 113,01 mmol) a 0 °C. Após agitação a 80 °C por 1 h, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, adicionado MeOH (100 ml). A mistura foi vertida em H2O (100 ml), extraída com EtOAc (200 ml, três vezes). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml, duas vezes), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 7-bromo-5-iodo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina (intermediário D2, 17,6 g) como um sólido rosa. MS calculado 340,0 (MH+), medido 340,0 (MH+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,42 (br s, 1H), 4,07 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,38 - 3,33 (m, 2H).INTERMEDIÁRIO D36-BROMO-3,3-DIFLUORO-8-IODO-2,4-DI-HIDRO-1 H-QUINOLINA

[00145] O composto foi preparado de acordo com o seguinteesquema:ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE 3,3-DIFLUORO-1 H -QUINOLINA-2,4-DIONA (COMPOSTO D3- B)

[00146] A uma solução de 1H-quinolina-2,4-diona (composto D3-a, 8,0 g, 49,64 mmol) e carbonato de potássio (13,7 g, 99,28 mmol) em ACN (160 ml) e água (80 ml), foi adicionado Selectfluor (40,0 g, 112,91 mmol) a 0 °C. Após agitação a 25 °C por 1 h, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi filtrado. O filtrado foi adicionado à água (1 l). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (400 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (400 ml, duas vezes), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer 3,3-difluoro-1H-quinolina-2,4-diona (composto D3-b, 46,0 g) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 9,77 (s, 1H), 8,22 - 7,94 (m, 1H), 7,81 - 7,64 (m, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H).ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE 3,3-DIFLUORO-2,4-DI-HIDRO-1 H -QUINOLIN-4-OL (COMPOSTO D3-C)

[00147] A uma solução de 3,3-difluoro-1H-quinolina-2,4-diona (composto D3-b, 69,0 g, 350,01 mmol) em THF (700 ml), foi adicionado complexo de borano-tetra-hidrofurano (700,0 ml, 700,0 mmol) a 0 °C. Após agitação a 25 °C por 16 hrs, a reação foi extinta com MeOH (500 ml) gota a gota a 0 °C e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer 3,3-difluoro-2,4-1H- quinolin-4-ol (composto D3-c, 64,8 g) como óleo amarelo. MS calculado 185,1 (MH+), medido 168,0, (M-OH+H+).ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE 3,3-DIFLUORO-2,4-DI-HIDRO-1 H-QUINOLINA (COMPOSTO D3-D)

[00148] A uma solução de 3,3-difluoro-2,4-di-hidro-1H-quinolin-4-ol (composto D3-c,64,8 g, 349,95 mmol) em Et3SiH (206,8 ml, 1,29 mol) foi adicionado TFA (405,4 ml, 5,26 mol) a 0 °C. Após agitação a 25 °C por 16 hrs, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e ajustada para pH = 8 pela adição de NaHCO3 aq. sat., extraído com EtOAc (1 L, duas vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (1,6 L), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para fornecer 3,3-difluoro-2,4-di-hidro-1H- quinolina (composto D3-d, 45,0 g) como um sólido amarelo. MS calculado 170,1 (MH+), medido 170,0 (MH+).ETAPA 4: PREPARAÇÃO DE 6-BROMO-3,3-DIFLUORO-2,4-DI-HIDRO-1 H -QUINOLINA (COMPOSTO D3-E)

[00149] A uma solução de 3,3-difluoro-2,4-di-hidro-1H-quinolina (composto D3-d, 50,0 g, 295,56 mmol) em DMF (800 ml) foi adicionado NBS (50,0 g, 280,92 mmol) a 0 °C. Após agitação a 0 °C por 1 h, a mistura foi vertida em água (1200 ml) e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (800 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (1 L, três vezes), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo, que foi purificada por cromatografia em coluna para fornecer 6-bromo-3,3-difluoro-2,4-di-hidro-1H- quinolina (composto D3-e, 57,0 g) como um sólido amarelo. MS calculado 248,0 (MH+), medido 247,9 (MH+).ETAPA 5: PREPARAÇÃO DE 6-BROMO-3,3-DIFLUORO-8-IODO-2,4-DI-HIDRO-1 H - QUINOLINA (INTERMEDIÁRIO D3)

[00150] A uma solução de 6-bromo-3,3-difluoro-2,4-di-hidro-1H- quinolina (composto D3-e, 49,0 g, 197,52 mmol) em DMF (700 ml), adicionou-se NIS (48,9 g, 217,28 mmol) a 0 °C. Após agitação a 0 °C por 5 hrs, a mistura de reação foi vertida em água (1,2 l) e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (650 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (1000 ml, três vezes), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 6-bromo-3,3- difluoro-8-iodo-2,4-di-hidro-1H-quinolina (intermediário D3, 68,0 g) como um sólido branco. MS calculado 373,9 (MH+), medido 373,9 (MH+). INTERMEDIÁRIO D47-BROMO-5-IODO-2,2-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

[00151] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário D2 usando 2-bromo-2-metil-propanoato de etila em vez de cloreto de cloroacetila.INTERMEDIÁRIO D57-BROMO-5-IODO-3-METIL-3,4-DI-HIDRO-2 H -1,4-BENZOXAZINA

[00152] O composto foi preparado de acordo com o seguinteesquema:ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE 7-BROMO-5-IODO-3-METIL-2 H -1,4-BENZOXAZINA (COMPOSTO D5-A)

[00153] A uma solução de 2-amino-5-bromo-3-iodo-fenol(composto D2-d, 18 g, 57,34 mmol) em acetona (300 ml) foi adicionadocarbonato de potássio (15,8 g, 114,68 mmol) e cloroacetona (10,6 g, 114,68 mmol). Após ser agitada a 25 °C por 18 hrs, a mistura de reação foi vertida em EtOAc (200 ml)/água (400 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml, duas vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 7-bromo-5-iodo-3-metil-2H-1,4-benzoxazina (composto D5-a, 20 g) como um sólido marrom-claro. MS calculado 351,9 (MH+), medido 351,9 (MH+).ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE 7-BROMO-5-IODO-3-METIL-3,4-DI-HIDRO-2 H -1,4- BENZOXAZINA (INTERMEDIÁRIO D5)

[00154] A uma solução de 7-bromo-5-iodo-3-metil-2H-1,4- benzoxazina (composto D5-a, 20,0 g, 60 mmol) em TFA (1 L, 12,98 mmol) foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (17 g, 270 mmol), então agitado a 25 °C por 2 hrs. A mistura foi lentamente adicionada a NaOH aq. (150 ml, 2 M) e extraída com EtOAc (100 ml, duas vezes). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para fornecer 7-bromo-5-iodo-3-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina (Intermediário D5, 14,6 g) como óleo espesso marrom. MS calculado 353,9 (MH+), medido 353,9 (MH+).INTERMEDIÁRIO D66-BROMO-8-IODO-3,3-DIMETIL-2,4-DI-HIDRO-1 H -QUINOLINA

[00155] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário D1 usando 6-bromo-3,3-dimetil-2,4-di-hidro-1H- quinolina em vez de 6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (composto D1-a).INTERMEDIÁRIO D78-BROMO-6-IODO-2,3,4,5-TETRA-HIDRO-1,5-BENZOXAZEPINA

[00156] O composto foi preparado de acordo com o seguinteesquema:ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE 4-BROMO-2-[2-(1,3-DIOXOLAN-2-IL)ETOXI]-6-IODO- ANILINA (COMPOSTO D7-B)

[00157] A uma solução de 2-amino-5-bromo-3-iodo-fenol (composto D2-d, 3,5 g, 11,05 mmol) em DMF anidro (80 ml) a 25 °C foi adicionado 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano (composto D7-a, 4,0 g, 22,11 mmol) e K2CO3 (4,6 g, 33,16 mmol). Após ser agitada a 25 °C por 15 hrs, a mistura de reação foi vertida em EtOAc (100 ml)/água (100 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml, duas vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 4-bromo-2-[2-(1,3-dioxolan- 2-il)etoxi]-6-iodo-anilina (composto D7-b, 3,3 g) como um sólido amarelo. MS calculado 414,0 (MH+), medido 414,0 (MH+).ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE 8-BROMO-6-IODO-2,3,4,5-TETRA-HIDRO-1,5- BENZOXAZEPINA (INTERMEDIÁRIO D7)

[00158] A uma solução de 4-bromo-2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etoxi]-6- iodo-anilina (composto D7-b, 3,3 g, 7,97 mmol) em DCM (24 ml) a 0 °C foi adicionado TFA (6,0 ml) por meio de uma seringa gota a gota durante 1 minuto sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação a 25 °C por 60 min, a mistura de reação foi adicionada com trietilsilano (4,63 g, 39,78 mmol) e agitada a 25 °C por mais 14 hrs. Após a conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob vácuo para obtenção de um resíduo. O resíduo foi diluído com NaHCO3 aq. sat. (50 ml) e extraído com EtOAc (20 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 8-bromo-6-iodo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzoxazepina (intermediário D7, 1,98 g) como óleo marrom. MS calculado 353,9 (MH+), medido 354,0 (MH+).INTERMEDIÁRIO D96-BROMO-8-IODO-1,2,3,4-TETRA-HIDROQUINOLINA-3-OL

[00159] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário D3 usando 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-3-ol em vez de 3,3-difluoro-2,4-di-hidro-1H-quinolina (composto D3-d).INTERMEDIÁRIO D106-BROMO-5-FLUORO-8-IODO-1,2,3,4-TETRA-HIDROQUINOLINA

[00160] O composto foi preparado de acordo com o seguinteesquema:ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE (E )-3-(2-FLUORO-6-NITRO-FENIL)PROP-2-ENOATO DE METILA (COMPOSTO D10-B)

[00161] A uma mistura de 2-bromo-1-fluoro-3-nitro-benzeno (composto D10-a, 14,2 g, 64,55 mmol) e acrilato de metila (9 g, 104,31 mmol) em NMP (150 ml) foi adicionado N,N-diciclo-hexilmetilamina (37,8 g, 193,64 mmol), cloreto de tetrabutilamônio (1,8 g, 6,45 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (4,21 g, 6,45 mmol) em uma porção. A mistura foi purgada sob vácuo e desgaseificada com nitrogênio por 3 vezes antes de ser agitada a 80 °C por 12 hrs. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada à ta e vertida em água (300 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (100 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EtOAc = 1:0 a 3:1) para fornecer (E)-3-(2-fluoro-6- nitro-fenil)prop-2-enoato de metila (composto D10-b, 6,21 g) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 5,2, 8,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 6,54 (dd, J = 2,0, 16,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H).ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE 5-FLUORO-3,4-DI-HIDRO-1 H -QUINOLIN-2-ONA (COMPOSTO D10-C)

[00162] A uma mistura de (E)-3-(2-fluoro-6-nitro-fenil)prop-2- enoato de metila (composto D10-b, 6,0 g, 26,65 mmol) em metanol (60 ml) foi adicionado Pd em carvão ativado (2,8 g, 2,66 mmol) sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com Ar por 3 vezes antes de ser desgaseificada e purgada com hidrogênio por 3 vezes. A mistura foi agitada a 60 °C sob atmosfera de hidrogênio (15 Psi) por 16 hrs. Após a conclusão da reação, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar 5-fluoro- 3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona (composto D10-c, 4,37 g) como um sólido esbranquiçado. MS calculado 166,1 (MH+), medido 166,2 (MH+).ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE 5-FLUORO-1,2,3,4-TETRA-HIDROQUINOLINA (COMPOSTO D10-D)

[00163] A uma solução de 5-fluoro-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona (composto D10-c, 4,0 g, 24,22 mmol) em THF (80 ml) foi adicionado complexo borano-tetra-hidrofurano (48 ml, 48,44 mmol, 1 M) lentamente a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação a 25 °C por 12 hrs, a reação foi extinta pela adição de MeOH (100 ml) gota a gota a 0 °C e agitada por 30 min. Em seguida, a mistura foi concentrada sob vácuo para remover a maior parte do solvente e, em seguida, água (100 ml) foi adicionada e extraída com EtOAc (30 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (composto D10-d, 3,74 g) como óleo amarelo. MS calculado 152,1 (MH+), medido 152,0 (MH+).ETAPA 4: PREPARAÇÃO DE 6-BROMO-5-FLUORO-1,2,3,4-TETRA-HIDROQUINOLINA (COMPOSTO D10-E)

[00164] A uma solução de 5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (composto D10-d, 3,5 g, 23,42 mmol) em DMF (60 ml) foi adicionado NBS (4,2 g, 23,42 mmol) lentamente a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 0,25 hora. Após a conclusão da reação, a mistura foi vertida em água (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml, três vezes), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 6-bromo-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina (composto D10-e, 4,0 g) como óleo amarelo. MS calculado 230,0 (MH+), medido 230,2 (MH+). ETAPA 5: PREPARAÇÃO DE 6-BROMO-5-FLUORO-8-IODO-1,2,3,4-TETRA- HIDROQUINOLINA (INTERMEDIÁRIO D10)

[00165] A uma solução de 6-bromo-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina (composto D10-e, 3,5 g, 15,21 mmol) em DMF (50 ml) resfriado a -10 °C foi adicionado TFA (3,5 ml, 45,64 mmol) seguido pela adição de uma solução de NIS (3,6 g, 15,97 mmol) em ACN (20 ml)/DMF (20 ml). A solução de reação foi agitada por mais 30 minutos sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi extinta com adição lenta de solução de Na2SO3 sat. (100 ml) sob agitação. Em seguida, a mistura de reação foi vertida em água (300 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (100 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml, cinco vezes), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 6-bromo-5-fluoro-8-iodo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (intermediário D10, 5,77 g) como um sólido branco. MS calculado 355,9 (MH+), medido 356,0 (MH+).INTERMEDIÁRIO E(7 S ,13 S )-7-AMINO-(20 M -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)-3- PIRIDILI-1 7,17-DIMETIL-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00166] O composto foi preparado de acordo com o seguinte esquema: ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE 4-[5-[2-(6-BROMO-1,2,3,4-TETRA-HIDROQUINOLIN-8- IL)ETINIL]-6-[(1 S )-1-METOXIETIL]-3-PIRIDIL]PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA (COMPOSTO E1).

[00167] A uma solução de 4-[5-etinil-6-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (Intermediário C1, 26,1 g, 68,8 mmol) em DMF (400 ml) foram adicionados 6-bromo-8-iodo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (Intermediário D1, 23,3 g, 68,8 mmol), TEA (47,9 ml, 343,92 mmol), CuI (1,3 g, 6,88 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (4,8 g, 6,88 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por três vezes, sendo depois agitada a 25 °C por 12 hrs. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água (1,4 L) e extraída com EtOAc (800 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (800 ml, quatro vezes), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 4-[5-[2-(6-bromo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-8-il)etinil]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto E1, 30,0 g) como um sólido amarelo. MS calculado 589,2 (MH+), medido 589,2(MH+). ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE 4-[5-(6-BROMO-1-AZATRICICLO[6.3.1.04’12]DODECA- 2,4,6,8(1 2)-TETRAEN-2-IL)-6-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-3-PIRIDIL]PIPERAZINA-1 - CARBOXILATO DE BENZILA (COMPOSTO E2).

[00168]A uma solução de 4-[5-[2-(6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-8-il)etinil]-6-[(1 S)-1-metoxietil]-3-piridil]piperazina-1- carboxilato de benzila (composto E1, 27,0 g, 45,8 mmol) em DMF (270 ml) foi adicionado PdCl2 (1,6 g, 9,16 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi desgaseificada sob vácuo, vaporizada com nitrogênio por três vezes e, em seguida, aquecida a 70 °C por 16 hrs. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (800 ml) e extraída com EtOAc (300 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 ml, três vezes), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 4-[5-(6-bromo-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-il)-6-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila(composto E2, 19,2 g) como um sólido amarelo. MS calculado 589,2 (MH+), medido 589,2 (MH+).ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE 4-[5-(6-BROMO-3-FORMIL-1- AZATRICICLO[6.3.1.04,12]DODECA-2,4,6,8(12)-TETRAEN-2-IL)-6-[(1 S )-1-METOXIETIL]- 3-PIRIDIL]PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA (COMPOSTO E3).

[00169]Oxicloreto de fósforo (30,4 ml, 325,69 mmol) foi adicionado gota a gota a DMF (350 ml) lentamente a 0 °C. Após agitação a 0 °C por 0,5 h, a mistura de reação foi adicionada com uma solução de 4-[5- (6-bromo-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-il)-6-[(1S)-1- metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto E2, 19,2 g, 32,57 mmol) em DMF (150 ml) gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 45 °C e, em seguida, agitada por mais 1 h. A reação foi extinta com solução de NaHCO3 aq. sat. (1,5 L) e extraída com EtOAc (500 ml, três vezes). A fase orgânica foi lavada com salmoura (500 ml, três vezes), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 4-[5-(6-bromo-3-formil-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2- il)-6-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila(composto E3, 14,6 g) como um sólido amarelo. MS calculado 616,9 (MH+), medido 617,2 (MH+).ETAPA 4: PREPARAÇÃO DE 4-[5-[6-BROMO-3-(1-HIDROXI-3-METOXI-2,2-DIMETIL-3- OXO-PROPIL)-1-AZATRICICLO[6.3.1.04’12]DODECA-2,4,6,8(12)-TETRAEN-2-IL|-6- [(1S )-1-METOXIETIL]-3-PIRIDIL]PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA (COMPOSTOE4)

[00170]A uma solução de isobutirato de metila (13,4 g, 131,17 mmol) em THF (150 ml) foi adicionado LDA (65,58 ml, 131,17 mmol) gota a gota a -70 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação por 0,5 h, a mistura de reação foi adicionada com uma solução de 4-[5-(6-bromo-3-formil-1- azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-il)-6-[(1S)-1-metoxietil]- 3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto E3, 13,5 g, 21,86mmol) em THF (50 ml) gota a gota a -70 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi extinta com solução aquosa de NH4Cl sat. (600 ml) e extraída com EtOAc (200 ml, três vezes). A fase orgânica foi lavada com salmoura (500 ml), seca com Na2SO4anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 4-[5-[6-bromo-3-(1-hidroxi-3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxo-propil)- 1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-il]-6-[(1S)-1- metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto E4, 14,01 g) como uma goma amarela. MS calculado 719,3 (MH+), medido 719,2 (MH+).ETAPA 5: PREPARAÇÃO DE 4-[5-[6-BROMO-3-(3-METOXI-2,2-DIMETIL-3-OXO- PROPIL)-1 -AZATRICICLO[6.3.1.04’12]DODECA-2,4,6,8(12)-TETRAEN-2-IL]-6-[(1 S )-1 - METOXIETIL]-3-PIRIDIL]PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA (COMPOSTO E5)

[00171] A uma solução de 4-[5-[6-bromo-3-(1-hidroxi-3-metoxi-2,2- dimetil-3-oxo-propil)-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-il]-6- [(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto E4, 14,0 g, 19,45 mmol) e Et3SiH (18,1 g, 155,63 mmol) em DCM (280 ml), adicionou- se TFA (57,8 ml, 778,15 mmol) a 0 °C. Após agitação a 25 °C por 12 hrs, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi diluído com NaHCO3 aq. sat. até pH = 9 e extraído com EtOAc (300 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por coluna para fornecer 4-[5-[6-bromo-3-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxo-propil)-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto E5, 14 g) como uma goma amarela. MS calculado 703,2 (MH+), medido 703,2 (MH+).ETAPA 6: PREPARAÇÃO DE 4-[(5 M) -5-[6-BROMO-3-(3-HIDROXI-2,2-DIMETIL-PROPIL)- 1 -AZATRICICLO[6.3.1.04’12]DODECA-2,4,6,8(1 2)-TETRAEN-2-IL]-6-[(1 S )-1 - METOXIETIL]-3-PIRIDIL]PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA (COMPOSTO E6)

[00172] A uma solução de 4-[5-[6-bromo-3-(3-metoxi-2,2-dimetil-3- oxo-propil)-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-il]-6-[(1S)-1- metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto E5, 14,0 g, 19,9 mmol) em THF (150 ml) foi adicionado boro-hidreto de lítio (99,48 ml, 198,96 mmol) gota a gota sob N2 a 0 °C. Após ser agitada a 20 °C por 15 hrs, a reação foi extinta com NH4Cl aq. sat. (600 ml) a 0 °C e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 4-[(5M)-5-[6-bromo-3-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto E6, 7 g, eluído maisrapidamente) como um sólido amarelo. MS calculado 675,3 (MH+), medido 675,2 (MH+).ETAPA 7: PREPARAÇÃO DE 4-[(5 M)-5-[3-(3-HIDROXI-2,2-DIMETIL-PROPIL)-6- (4,4,5,5-TETRAMETIL-1 ,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)-1 -AZATRICICLO[6.3.1.04,12]DODECA-2,4(12),5,7-TETRAEN-2-IL]-6-[(1 S )-1-METOXIETIL]- 3-PIRIDIL]PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA (COMPOSTO E7)

[00173] A uma solução de 4-[(5M)-5-[6-bromo-3-(3-hidroxi-2,2- dimetil-propil)-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-il]-6-[(1S)-1- metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto E6, 7,0 g,10,36 mmol) e bis(pinacolato)diboro (3,95 g, 15,54 mmol) em tolueno (140 ml) foi adicionado KOAc (2,56 g, 26,05 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (760,87 mg, 1,04 mmol). A mistura foi desgaseificada, purgada com nitrogênio três vezes e agitada a 75 °C por 16 hrs. Após resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 4-[(5M)-5-[3-(3-hidroxi-2,2- dimetil-propil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1- azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-2-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto E7, 7,3 g) como um sólido amarelo. MS calculado 723,4 (MH+), medido 723,4 (MH+). ETAPA 8: PREPARAÇÃO DE (3 S )-1-[(2 S )-3-[4-[(2 M)-2-[5-(4-BENZILOXICARBONILPIPERAZIN-1 -IL)-2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-3-(3-HIDROXI- 2,2-DIMETIL-PROPIL)-1-AZATRICICLO[6.3.1.04’12]DODECA-2,4(12),5,7-TETRAEN-6- IL]TIAZOL-2-IL]-2-( TERC-BUTOXICARBONILAMINO)PROPANOIL]HEXA-HIDROPIRIDAZINA- 3-CARBOXILATO DE METILA (COMPOSTO E8)

[00174] A uma solução de 4-[(5M)-5-[3-(3-hidroxi-2,2-dimetil- propil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1- azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-2-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto E7, 6,8 g, 9,41 mmol) e (3S)-1-[(2S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoil]hexa- hidropiridazina-3-carboxilato de metila (Intermediário B, 4,9 g, 10,35 mmol) em tolueno (90 ml)/1,4-dioxano (30 ml)/água (30 ml) foi adicionado K3PO4 (5,0 g, 23,52 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (613,2 mg, 0,94 mmol) em uma porção. A mistura foi desgaseificada, purgada com nitrogênio três vezes e, em seguida, agitada a 70 °C por 15 hrs. Após resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer (3 S)-1-[(2S)- 3-[4-[(2M)-2-[5-(4-benziloxicarbonilpiperazin-1-il)-2-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]-3-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca- 2,4(12),5,7-tetraen-6-il]tiazol-2-il]-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoil]hexa- hidropiridazina-3-carboxilato de metila (composto E8, 8,1 g) como um sólido amarelo. MS calculado 993,7 (MH+), medido 993,7 (MH+).ETAPA 9: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO (3 S )-1-[(2 S )-3-[4-[(2 M-2-[5-(4-BENZILOXICARBONILPIPERAZIN-1 -IL)-2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-3-(3-HIDROXI- 2,2-DIMETIL-PROPIL)-1-AZATRICICLO[6.3.1.04’12]DODECA-2,4(12),5,7-TETRAEN-6- IL]TIAZOL-2-IL]-2-( TERC-BUTOXICARBONILAMINO)PROPANOIL]HEXA-HIDROPIRIDAZINA- 3-CARBOXÍLICO (COMPOSTO E9)

[00175]À mistura de (3S)-1-[(2S)-3-[4-[(2M)-2-[5-(4- benziloxicarbonilpiperazin-1-il)-2-[(1 S)-1-metoxietil]-3-piridil]-3-(3-hidroxi- 2,2-dimetil-propil)-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-6- il]tiazol-2-il]-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoil]hexa-hidropiridazina-3- carboxilato de metila (composto E8, 8,1 g, 8,16 mmol) em DCE (160 ml) foi adicionado hidróxido de trimetilestanho (5,9 g, 32,62 mmol) em uma porção. Após agitação a 60 °C por 16 hrs, a mistura de reação foi vertida em água (200 ml) e extraída com EtOAc (100 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer ácido (3 S)-1- [(2S)-3-[4-[(2M)-2-[5-(4-benziloxicarbonilpiperazin-1-il)-2-[(1 S)-1-metoxietil]- 3-piridil]-3-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca- 2,4(12),5,7-tetraen-6-il]tiazol-2-il]-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoil]hexa-hidropiridazina-3-carboxílico (composto E9, 7,9 g) como um sólido marrom. MS calculado 979,5 (MH+), medido 979,5 (MH+).ETAPA 10: PREPARAÇÃO DE 4-[(5 M)-5-[(7 S ,13 S )-7-( TERC-BUTOXICARBONILAMINO)-1 7,17-DIMETIL-8,1 4-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-20-IL]-6-[(1 S )-1-METOXIETIL]-3-PIRIDIL]PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA (COMPOSTO E10)

[00176]A uma solução de ácido (3S)-1-[(2S)-3-[4-[(2M)-2-[5-(4- benziloxicarbonilpiperazin-1-il)-2-[(1 S)-1-metoxietil]-3-piridil]-3-(3-hidroxi- 2,2-dimetil-propil)-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-6- il]tiazol-2-il]-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoil]hexa-hidropiridazina-3- carboxílico (composto E9, 6,8 g, 6,94 mmol) em DCM (700 ml) foi adicionado DIEA (24,2 ml, 138,89 mmol), EDCI (19,9 g, 104,17 mmol) e HOBt (2,4 g, 17,36 mmol) a 0 °C. Após agitação a 30 °C por 15 hrs, a mistura de reação foi vertida em água (500 ml) e extraída com EtOAc (300 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 ml), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por coluna de sílica para fornecer 4-[(5M)-5- [(7S,13S)-7-(terc-butoxicarbonilamino)-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-20-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto E10, 5,6 g) como um sólido amarelo. MS calculao 961,5 (MH+), medido 961,5 (MH+).ETAPA 11: PREPARAÇÃO DE N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]CARBAMATO DE TERC -BUTILA (COMPOSTOE11)

[00177]A uma solução de 4-[(5M)-5-[(7S,13S)-7-(terc-butoxicarbonilamino)-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-20-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto E10, 5,6 g, 5,83 mmol) e formaldeído (1,9 g, 23,3 mmol) em metanol (150 ml) foi adicionado Pd(OH)2 em carvão ativado (3,0 g, 2,91 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com H2 por três vezes, então foi agitada a 35 °C por 15 hrs sob H2 (15 psi). Após ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer um resíduo. EtOAc (50 ml) e água (50 ml) foram adicionados ao resíduo e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml, duas vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (60 ml), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]carbamato de terc-butila (composto E11, 3,9 g) como um sólido amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS calculado 841,5 (MH+), medido 841,4 (MH+).ETAPA 12: PREPARAÇÃO DE (7 S ,13 S )-7-AMINO-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]- 5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 - TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA (INTERMEDIÁRIO E)

[00178]A uma solução de N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]carbamato de terc-butila (composto E11, 3,9 g, 4,6 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado TFA (15,0 ml) em uma porção. Após agitação a 25 °C por 1 h, a mistura foi vertida em água (100 ml) e extraída com EtOAc (200 ml). A fase orgânica foi lavada com água (50 ml, duas vezes). A fase aquosa combinada foi basificada com NaHCO3 aq. sat. até pH = 9 e extraída com EtOAc (100 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer (7S,13S)-7-amino- (20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17- dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E, 2,95 g)como um sólido amarelo. MS calculado 741,5 (MH+), medido 741,4 (MH+).INTERMEDIÁRIO F (7 S ,13 S )-7-AMINO-(20 M -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3-PIRIDIL]- 17,17-DIMETIL-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00179]O composto foi preparado de acordo com o seguinteesquema: ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE 4-[5-[2-(6-BROMO-1,2,3,4-TETRA-HIDROQUINOLIN-8- IL)ETINIL]-6-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-3-PIRIDIL]MORFOLINA (COMPOSTO F1)

[00180]A uma solução de 4-[5-etinil-6-[(1 S)-1-metoxietil]-3-piridil]morfolina (intermediário C2, 27,6 g, 112,06 mmol) em DMF (650 ml) foram adicionados 6-bromo-8-iodo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina(intermediário D1, 37,9 g, 112,14 mmol), TEA (78 ml, 560,73 mmol), GuI (2,14 g, 11,24 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (7,9 g, 11,24 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por três vezes, sendo então agitada a 25 °C por 12 hrs. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água (1,4 L) e extraída com EtOAc (800 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (800 ml, quatro vezes), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 4- [5-[2-(6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-8-il)etinil]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]morfolina (composto F1, 33,0 g) como um sólido amarelo. MScalculado 456,1 (MH+), medido 456,1 (MH+).ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE 4-[5-(6-BROMO-1-AZATRICICLO[6.3.1.04,12]DODECA- 2,4,6,8(1 2)-TETRAEN-2-IL)-6-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-3-PIRIDIL]MORFOLINA (COMPOSTOF2)

[00181]A uma solução de 4-[5-[2-(6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-8-il)etinil]-6-[(1 S)-1-metoxietil]-3-piridil]morfolina (compostoF1, 33,0 g, 72,31 mmol) em DMF (400 ml) foi adicionado PdCl2 (2,6 g, 14,46 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi desgaseificada sob vácuo, submetida à purga com nitrogênio por três vezes e, em seguida, aquecida a 60 °C por 15 hrs. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (800 ml) e extraída com EtOAc (500 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (400 ml, três vezes), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 4-[5- (6-bromo-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-il)-6-[(1S)-1- metoxietil]-3-piridil]morfolina (composto F2, 25,0 g) como um sólido amarelo. MS calculado 456,1 (MH+), medido 456,1 (MH+). ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE 6-BROMO-2-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3- PIRIDIL]-1-AZATRICICLO[6.3.1.04,12]DODECA-2,4,6,8(12)-TETRAENO-3-CARBALDEÍDO (COMPOSTO F3)

[00182]Oxicloreto de fósforo (51,1 ml, 547,83 mmol) foi adicionado gota a gota a DMF (500 ml) lentamente a 0 °C. Após agitação a 0 °C por 0,5 h, a mistura de reação foi adicionada com uma solução de 4-[5- (6-bromo-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-il)-6-[(1S)-1- metoxietil]-3-piridil]morfolina (composto F2, 25,0 g, 54,78 mmol) em DMF (375 ml) gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 45 °C e, em seguida, agitada por mais 1,5 h. A reação foi extinta com solução de NaHCO3 aq. sat. (1,5 L) e extraída com EtOAc (1 L, três vezes). A fase orgânica foi lavada com salmoura (600 ml, três vezes), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 6-bromo-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]- 5-morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraeno-3- carbaldeído (composto F3, 20,0 g) como um sólido amarelo. MS calculado 484,1 (MH+), medido 484,1 (MH+).ETAPA 4: PREPARAÇÃO DE 3-[6-BROMO-2-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3- PIRIDIL]-1-AZATRICICLO[6.3.1.04,12]DODECA-2,4,6,8(12)-TETRAEN-3-IL]-3-HIDROXI- 2,2-DIMETIL-PROPANOATO DE METILA (COMPOSTO F4)

[00183] A uma solução de isobutirato de metila (25,3 g, 247,72 mmol) em THF (700 ml) foi adicionado LDA (123,8 ml, 247,73 mmol) gota a gota a -70 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação por 0,5 h, a mistura de reação foi adicionada com uma solução de 6-bromo-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraeno-3- carbaldeído (composto F3, 20,0 g, 41,29 mmol) em THF (200 ml) gota a gota a - 70 °C. A mistura de reação foi, então, aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi extinta com solução aquosa de NH4Cl sat. (1 l) e extraída com EtOAc (800 ml, três vezes). A fase orgânica foi lavada com salmoura (500 ml), seca com Na2SO4anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 3-[6-bromo-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-il]-3- hidroxi-2,2-dimetil-propanoato de metila (composto F4, 20 g) como um sólido amarelo. MS calculado 586,2 (MH+), medido 586,2 (MH+).ETAPA 5: PREPARAÇÃO DE 3-[6-BROMO-2-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3- PIRIDIL]-1-AZATRICICLO[6.3.1.04’12]DODECA-2,4,6,8(12)-TETRAEN-3-IL]-2,2-DIMETIL- PROPANOATO DE METILA (COMPOSTO F5)

[00184] A uma solução de 3-[6-bromo-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-il]-3- hidroxi-2,2-dimetil-propanoato de metila (composto F4, 20 g, 34,1 mmol) e Et3SiH (31,7 g, 272,87 mmol) em DCM (550 ml) foi adicionado TFA (110,0 ml, 1480,88 mmol) a 0 °C. Após agitação a 25 °C por 12 hrs, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi diluído com NaHCO3 aq. sat. até pH = 9 e extraído com EtOAc (500 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por coluna para fornecer 3-[6- bromo-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1- azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-il]-2,2-dimetil-propanoato de metila (composto F5, 17 g) como um sólido amarelo. MS calculado 570,2 (MH+), medido 570,2 (MH+).ETAPA 6: PREPARAÇÃO DE 3-[6-BROMO-(2 M)-2-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5- MORFOLINO-3-PIRIDIL]-1-AZATRICICLO[6.3.1.04’12]DODECA-2,4,6,8(12)-TETRAEN-3- IL]-2,2-DIMETIL-PROPAN-1-OL (COMPOSTO F6)

[00185]A uma solução de 3-[6-bromo-2-[2-[(1 S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-il]- 2,2-dimetil-propanoato de metila (composto F5, 17 g, 29,8 mmol) em THF (370 ml) foi adicionado boro-hidreto de lítio (7,8 g, 358,03 mmol) sob N2 a 0 °C. Após agitação a 25 °C por 15 hrs, a reação foi extinta com NH4Cl aq. sat. (500 ml) a 0 °C e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (600 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 3-[6-bromo-(2M)-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1- azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-il]-2,2-dimetil-propan-1- ol (composto F6, 7,9 g, eluído mais rapidamente) como um sólido amarelo. MS calculado 542,2 (MH+), medido 542,2 (MH+).ANÁLISE CRISTALOGRÁFICA DE RAIOS X DO COMPOSTO F6

[00186] A estrutura de configuração absoluta do composto F6 foiconfirmada pela análise cristalográfica de raios X do seu solvato de acetonitrila do sal do ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]butanodioico. (Figura 1).ETAPA 7: PREPARAÇÃO DE 3-[(2 M)-2-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3- PIRIDIL]-6-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1 ,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)-1 - AZATRICICLO[6.3.1.04’12]DODECA-2,4(12),5,7-TETRAEN-3-IL|-2,2-DIMETIL-PROPAN- 1-OL (COMPOSTO F7)

[00187] A uma solução de 3-[6-bromo-(2M)-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)- tetraen-3-il]-2,2-dimetil-propan-1-ol (composto F6, 7,3 g, 13,46 mmol) e bis(pinacolato)diboro (5,1 g, 20,2 mmol) em tolueno (130 ml) foi adicionado KOAc (3,3 g, 33,63 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (993,0 mg, 1,36 mmol). A mistura foi desgaseificada, purgada com nitrogênio três vezes e agitada a 90 °C por 12 hrs. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 3-[(2M)-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1- azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-3-il]-2,2-dimetil-propan-1-ol (composto F7, 7,14 g) como um sólido amarelo. MS calculado 590,4 (MH+), medido 590,4 (MH+).ETAPA 8: PREPARAÇÃO DE (3 S )-1-[(2 S )-2-( TERC -BUTOXICARBONILAMINO)-3-[4-[3- (3-HIDROXI-2,2-DIMETIL-PROPIL)-(2 M) -2-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3- PIRIDIL|-1-AZATRICICLO[6.3.1.04’12]DODECA-2,4(12),5,7-TETRAEN-6-IL|TIAZOL-2- IL]PROPANOIL]HEXA-HIDROPIRIDAZINA-3-CARBOXILATO DE METILA (COMPOSTO F8)

[00188] A uma solução de 3-[(2M)-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1- azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-3-il]-2,2-dimetil-propan-1-ol (composto F7, 7,14 g, 12,11 mmol) e (3S)-1-[(2S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2-(terc- butoxicarbonilamino)propanoil]hexa-hidropiridazina-3-carboxilato demetila(Intermediário B, 4,8 g, 10,1 mmol) em tolueno (90 ml)/1,4-dioxano (30 ml)/água (30 ml) foi adicionado K3PO4 (5,4 g, 25,3 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (1,3 g, 2,03 mmol) em uma porção. A mistura foi desgaseificada, purgada com nitrogênio três vezes e, em seguida, agitada a 70 °C por 12 hrs. Após resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer (3S)-1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[4-[3-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-(2M)-2-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7- tetraen-6-il]tiazol-2-il]propanoil]hexa-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (composto F8, 7,9 g) como um sólido amarelo. MS calculado 860,4 (MH+), medido 860,4 (MH+).ETAPA 9: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO (3 S )-1-[(2 S )-2-( TERC-BUTOXICARBONILAMINO)-3- [4-[3-(3-HIDROXI-2,2-DIMETIL-PROPIL)-(2 M)-2-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3-PIRIDIL]-1-AZATRICICLO[6.3.1.04,12]DODECA-2,4(12),5,7-TETRAEN-6- IL|TIAZOL-2-IL|PROPANOIL|HEXA-HIDROPIRIDAZINA-3-CARBOXÍUCO (COMPOSTO F9)

[00189] À mistura de (3S)-1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3- [4-[3-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-(2M)-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-6-il]tiazol-2- il]propanoil]hexa-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (composto F8, 7,9 g, 9,19 mmol) em DCE (180 ml) foi adicionado hidróxido de trimetilestanho (8,3 g, 45,99 mmol) em uma porção. Após agitação a 60 °C por 15 hrs, a mistura de reação foi vertida em água (80 ml) e extraída com EtOAc (200 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer ácido (3S)-1-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[4-[3-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)- (2M)-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1- azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-6-il]tiazol-2-il]propanoil]hexa- hidropiridazina-3-carboxílico (composto F9, 7,5 g) como um sólido amarelo. MS calculado 846,4 (MH+), medido 846,4 (MH+).ETAPA 10: PREPARAÇÃO DE N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL|-5- MORFOLINO-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31- TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL|CARBAMATO DE TERC -BUTILA (COMPOSTOF10)

[00190] A uma solução de ácido (3S)-1-[(2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-[4-[3-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-(2M)-2-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7- tetraen-6-il]tiazol-2-il]propanoil]hexa-hidropiridazina-3-carboxílico (composto F9, 7,5 g, 8,86 mmol) em DCM (1,5 l) foi adicionado DIEA (22,9 g, 177,38 mmol), EDCI (25,6 g, 133,61 mmol) e HOBt (3,0 g, 22,2 mmol) a 0 °C. Após agitação a 25 °C por 12 hrs, a mistura de reação foi vertida em água (200 ml) e extraída com EtOAc (300 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 ml), seca sobre Na2SO4, então filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]carbamato de terc-butila (composto F10, 5,9 g) como um sólido amarelo. MS calculado 828,4 (MH+), medido 828,4 (MH+).ETAPA 11: PREPARAÇÃO DE (7 S ,13 S )-7-AMINO-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]- 5-MORFOLINO-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA (INTERMEDIÁRIO F)

[00191] A uma solução of N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]carbamato de terc-butila (composto F10, 1,0 g, 1,21 mmol) em DCM (7 ml) foi adicionado TFA (3,5 ml) em uma porção. Após agitação a 25°C por 1 h, a mistura foi vertida em água (50 ml) e extraída com EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi lavada com água (50 ml, duas vezes). A fase aquosa combinada foi basificada com NaHCO3 aq. sat. até pH = 9 e extraída com EtOAc (100 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F, 760 mg) como um sólido amarelo. MS calculado 741,4 (MH+), medido 741,4 (MH+).INTERMEDIÁRIO G (7 S ,13 S )-7-AMINO-(20 M -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-[4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1 -IL]-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31 -TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00192] O composto foi preparado de acordo com o seguinteesquema:ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5- PIPERAZIN-1 -IL-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 - TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]CARBAMATO DE TERC -BUTILA (COMPOSTO G1

[00193]A uma solução de 4-[(5M)-5-[(7S,13S)-7-(terc-butoxicarbonilamino)-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-20-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto E10, 400,0 mg, 0,42 mmol) em EtOAc (8 ml) foi adicionado Pd/C em carvão ativado (200,0 mg) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi desgaseificada e purgada com H2 por três vezes, então agitada a 25 °C por 48 hrs sob H2 (15 psi). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer N- [(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-piperazin-1-il-3-piridil]-17,17- dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]carbamato de terc-butila (composto G1, 320,0 mg) como um sólido esbranquiçado, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS calculado 827,6 (MH+), medido 827,4 (MH+).ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-[4- (2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL|-3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15- OXA-4-TIA-9,21 ,30’31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL|CARBAMATO DE TERC -BUTILA (COMPOSTO G2)

[00194]A uma solução de N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-piperazin-1-il-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]carbamato de terc-butila (composto G1, 290,0 mg, 0,35 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado TEA (0,15 ml, 1,05 mmol) e CF3CH2OTf (162,8 mg, 0,7 mmol). Após ser agitada a 60 °C por 15 hrs, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel para fornecer N- [(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin- 1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]carbamato de terc-butila (composto G2, 230,0 mg) como um sólido branco. MS calculado 909,4 (MH+), medido 909,4 (MH+).ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE (7 S ,13 S )-7-AMINO-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5- [4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA (INTERMEDIÁRIO G)

[00195]A uma solução de N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]carbamato de terc-butila (composto G2, 230,0 mg, 0,25 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (2 ml). Após agitação a 20 °C por 1 h, solução de NaHCO3 sat. (40 ml) foi adicionada à mistura de reação e extraída com EtOAc (50 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário G, 200,0 mg) como um sólido amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS calculado 809,4 (MH+), medido 809,4 (MH+).INTERMEDIÁRIO H(7 S ,13 S )-7-AMINO-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)-3- PIRIDILI-1 7,17-DIMETIL-1 5,24-DIOXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00196] O composto do título foi preparado em analogia àpreparação do Intermediário E usando 7-bromo-5-iodo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina (Intermediário D2) em vez de 6-bromo-8-iodo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (Intermediário D1).INTERMEDIÁRIO I(7 S ,13 S )-7-AMINO-(20 M -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-[4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00197]O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário E usando 1-[5-etinil-6-[(1 S)-1-metoxietil]-3- piridil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina (Intermediário C3) e 7-bromo-5-iodo- 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina (Intermediário D2) em vez de 4-[5-etinil-6- [(1 S)-1-metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila(Intermediário C1) e 6-bromo-8-iodo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (Intermediário D1).INTERMEDIÁRIO J(7 S ,13 S )-7-AMINO-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL-1 5,24-DIOXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00198]O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário E usando 4-[5-etinil-6-[(1 S)-1-metoxietil]-3- piridil]morfolina (Intermediário C2) e 7-bromo-5-iodo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina (Intermediário D2) em vez de 4-[5-etinil-6-[(1 S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (Intermediário C1) e 6-bromo-8- iodo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (Intermediário D1).INTERMEDIÁRIO K(7 S ,13 S )-7-AMINO-23,23-DIFLUORO-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31 -TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00199]O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário E usando 6-bromo-3,3-difluoro-8-iodo-2,4-di- hidro-1H-quinolina (Intermediário D3) em vez de 6-bromo-8-iodo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolina (Intermediário D1). INTERMEDIÁRIO L(7S113S)-(20M);20-[5-[(9AS)-3J416Í7J9Í9A;HEXA^]DRO-1H;PIRAZINO[211;C][1 ,4]OXAZIN-8-IL]-2-[( 1S )-1 -METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-7-AMINO-1 7,17-DIMETIL-15-OXA-4-TIA;9,21 ,30,31 -TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA;1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00200]O composto do título foi preparado em analogia àpreparação do Intermediário E usando (9aS)-8-[5-etinil-6-[(1S)-1-metoxietil]- 3-piridil]-3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina(Intermediário C4) em vez de 4-[5-etinil-6-[(1 S)-1-metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (Intermediário C1). INTERMEDIÁRIO L2(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[5-[(9 AR )-1,3,4,6,7,8,9,9 A-OCTA-HIDROPIRIDO[1,2-A]PIRAZIN- 2-IL]-2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-7-AMINO-17,17-DIMETIL-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00201]O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário L usando (9aR)-2-[5-etinil-6-[(1S)-1-metoxietil]- 3-piridil]-1,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidropirido[1,2-a]pirazina (Intermediário C5) em vez de (9aS)-8-[5-etinil-6-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-3,4,6,7,9,9a-hexa- hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazina (Intermediário C4). INTERMEDIÁRIO M(7 S ,13 S )-7-AMINO-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3-PIRIDIL]-1 7,17,23,23-TETRAMETIL-1 5,24-DIOXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00202]O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário E usando 7-bromo-5-iodo-2,2-dimetil-3,4-di- hidro-1,4-benzoxazina (Intermediário D4) e 4-[5-etinil-6-[(1S)-1-metoxietil]- 3-piridil]morfolina (Intermediário C2) em vez de 6-bromo-8-iodo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolina (composto D1) e benzil 4-[5-etinil-6-[(1S)-1-metoxietil]- 3-piridil]piperazina-1-carboxilato (Intermediário C1). INTERMEDIÁRIO N(7 S ,13 S ,22 S )-7-AMINO-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3-PIRIDIL]-1 7,17,22-TRIMETIL-1 5,24-DIOXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00203]O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário E usando 7-bromo-5-iodo-3-metil-3,4-di-hidro- 2H-1,4-benzoxazina (Intermediário D5) e 4-[5-etinil-6-[(1 S)-1-metoxietil]-3- piridil]morfolina (Intermediário C2) em vez de 6-bromo-8-iodo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina (composto D1) e benzil 4-[5-etinil-6-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato (Intermediário C1). INTERMEDIÁRIO O(7 S ,13 S )-7-AMINO-23,23-DIFLUORO-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-[4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1 -IL]-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31 -TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00204] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário E usando 6-bromo-3,3-difluoro-8-iodo-2,4-di-hidro- 1H-quinolina (Intermediário D3) e 1-[5-etinil-6-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-4- (2,2,2-trifluoroetil)piperazina (Intermediário C3) em vez de 6-bromo-8-iodo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (Intermediário D1) e 4-[5-etinil-6-[(1S)-1-metoxietil]- 3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (Intermediário C1). INTERMEDIÁRIO P(7 S ,13 S )-7-AMINO-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)-3- PIRIDILI-1 7,17,23,23-TETRAMETIL-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00205] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário E usando 6-bromo-8-iodo-3,3-dimetil-2,4-di-hidro- 1H-quinolina (Intermediário D6) em vez de 6-bromo-8-iodo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina (Intermediário D1).INTERMEDIÁRIO Q(7 S ,13 S )-7-AMINO-23,23-DIFLUORO-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00206] O composto do título foi preparado em analogia àpreparação do Intermediário E usando 6-bromo-3,3-difluoro-8-iodo-2,4-di-hidro- 1H-quinolina (Intermediário D3) e 4-[5-etinil-6-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]morfolina (Intermediário C2) em vez de 6-bromo-8-iodo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina (composto D1) e 4-[5-etinil-6-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (Intermediário C1).INTERMEDIÁRIO R1ÁCIDO TRANS-2-PIRIMIDIN-5-ILCICLOPROPANOCARBOXÍLICO

[00207] O composto foi preparado de acordo com o seguinteesquema:ETAPA 1: 2-PIRIMIDIN-5-ILCICLOPROPANOCARBOXILATO DE TRANS-ETILA (COMPOSTOR1-C)

[00208] A uma solução de 5-bromopirimidina (composto R1-a,200,0 mg, 1,26 mmol), (trans-2-(etoxicarbonil)ciclopropil)trifluoroborato de potássio (composto R1-b, 276,8 mg, 1,26 mmol) em tolueno/água (3 ml/0,3 ml) foram adicionados Cs2CO3 (819,7 mg, 2,52 mmol), Ad2nBuP-Pd-G3 (45,8 mg, 0,06 mmol). Após ser agitada a 90 °C por 16 hrs, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. EtOAc (10 ml) e água (10 ml) foram adicionados à mistura de reação e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 ml, duas vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer 2-pirimidin-5-ilciclopropanocarboxilato de trans-etila (composto R1-c, 100,0 mg) como óleo amarelo. MS calculado 193,1 (MH+), medido 193,1 (MH+).ETAPA 2: ÁCIDO TRANS-2-PIRIMIDIN-5-ILCICLOPROPANOCARBOXÍLICO (INTERMEDIÁRIO R1)

[00209] A uma solução de 2-pirimidin-5-ilciclopropanocarboxilato de trans-etila (composto R1-c, 85,0 mg, 0,44 mmol) em etanol (1 ml) foi adicionado NaOH aq. (1M, 0,5 ml, 0,53 mmol). Após agitação a 30 °C por 16 hrs, a mistura de reação foi acidificada com solução de HCl a 1 M até pH=5. A mistura foi concentrada diretamente e purificada por cromatografia de fase reversa para fornecer o ácido trans-2-pirimidin-5-ilciclopropanocarboxílico (Intermediário R1, 50,0 mg) como um sólido branco. MS calculado 165,1 (MH+), medido 165,1 (MH+).INTERMEDIÁRIO R2ÁCIDO TRANS-2-PIRIDAZIN-3-ILCICLOPROPANOCARBOXÍLICO

[00210] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário R1 usando 3-bromopiridazina em vez de 5- bromopirimidina (composto R1-a).INTERMEDIÁRIO R3ÁCIDO 2-PIRIMIDIN-4-ILCICLOPROPANOCARBOXÍLICO

[00211] O composto foi preparado de acordo com o seguinteesquema:ETAPA 1: (E )-3-PIRIMIDIN-4-ILPROP-2-ENOATO DE ETILA (COMPOSTO R3-C)

[00212] A uma solução agitada de pirimidina-4-carboxaldeído (composto R3-a, 400,0 mg, 3,7 mmol) e fosfonoacetato de trietila (composto R3- b, 829,6 mg, 3,7 mmol) em THF (10 ml), adicionou-se hidreto de sódio (177,6 mg, 7,4 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral) a 0 °C. Após a mistura de reação ser agitada por 2 hrs a 0 °C, a reação foi extinta com H2O (5 ml) à mesma temperatura. A mistura foi diluída em H2O (10 ml) e extraída com EA (20 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer (E)-3-pirimidin-4- ilprop-2-enoato de etila (composto R3-c, 530,0 mg) como um sólido branco. MS calculado 179,1 (MH+), medido 179,1 (MH+).ETAPA 2: 2-PIRIMIDIN-4-ILCICLOPROPANOCARBOXILATO DE ETILA (COMPOSTO R3-D)

[00213] A uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (2,2 g, 9,76 mmol) em DMSO (3 ml) foi adicionado hidreto de sódio (156,3 mg, 6,51 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente por 20 minutos sob N2, a mistura de reação foi adicionada com uma solução de (E)-3-pirimidin-4-ilprop-2-enoato de etila (composto R3-c, 580,0 mg, 3,25 mmol) em THF (3 ml). Após agitação à temperatura ambiente por 1 h, EtOAc (10 ml) e água (10 ml) foram adicionados à mistura de reação e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 ml, duas vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 2-pirimidin-4- ilciclopropanocarboxilato de etila (composto R3-d, 220,0 mg) como um sólido branco. MS calculado 193,1 (MH+), medido 193,1 (MH+).ETAPA 3: ÁCIDO 2-PIRIMIDIN-4-ILCICLOPROPANOCARBOXÍLICO (INTERMEDIÁRIO R3)

[00214] A uma solução de 2-pirimidin-4-ilciclopropanocarboxilatode etila (composto R3-d, 150,0 mg, 0,78 mmol) em etanol (3 ml) foi adicionado NaOH aq. (1M, 0,9 ml, 0,9 mmol). Após agitação a 30 °C por 16 h, a mistura de reação foi acidificada com solução HCl a 1 M até pH=5. A mistura foi concentrada diretamente e purificada por cromatografia de fase reversa para fornecer o ácido 2-pirimidin-4-ilciclopropanocarboxílico (Intermediário R3, 55,0 mg) como um sólido branco. MS calculado 165,1 (MH+), medido 165,1 (MH+).INTERMEDIÁRIO R4ÁCIDO TRANS-2-(4-PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXÍLICO

[00215] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário R1 usando 4-bromopiridina em vez de 5- bromopirimidina (composto R1-a).INTERMEDIÁRIO R5ÁCIDO 2-PIRIMIDIN-2-ILCICLOPROPANOCARBOXÍLICO

[00216] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário R3 usando pirimidina-2-carbaldeído em vez de pirimidina-4-carboxaldeído (composto R3-a).INTERMEDIÁRIO R6ÁCIDO TRANS-(1S ,2 S )-2-PIRAZIN-2-ILCICLOPROPANOCARBOXÍLICO

[00217] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário R1 usando 2-bromopirazina em vez de 5- bromopirimidina (composto R1-a).INTERMEDIÁRIO R7ÁCIDO TRANS-(1S ,2 S )-2-(4-METILPIRIMIDIN-5-IL)CICLOPROPANOCARBOXÍLICO

[00218] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário R1 usando 5-bromo-4-metil-pirimidina em vez de 5- bromopirimidina (composto R1-a).INTERMEDIÁRIO R8ÁCIDO TRANS-(1S ,2 S )-2-TIAZOL-4-ILCICLOPROPANOCARBOXÍLICO

[00219] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário R1 usando 4-bromotiazol em vez de 5- bromopirimidina (composto R1-a).INTERMEDIÁRIO R9ÁCIDO TRANS-(1S ,2 S )-2-(2-METIL-3-PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXÍLICO

[00220] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário R1 usando 3-bromo-2-metil-piridina em vez de 5- bromopirimidina (composto R1-a).INTERMEDIÁRIO R10ÁCIDO TRANS-(1S ,2 S )-2-(5-METIL-3-PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXÍLICO

[00221] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário R1 usando 3-bromo-5-metil-piridina em vez de 5- bromopirimidina (composto R1-a).INTERMEDIÁRIO S(7 S ,13 S )-7-AMINO-(20 M -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDILI-1 7,17-DIMETIL-1 5,25-DIOXA-4-TIA-9,21 ,31 ,32-TETRAZA-HEXACICLO[24.3.1.12,5.19,13.019,28.021,27]DOTRIACONTA-1(29),2,5(32),19,26(30),27-HEXAENO-8,14-DIONA

[00222]O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Intermediário E usando 8-bromo-6-iodo-2,3,4,5-tetra-hidro- 1,5-benzoxazepina (intermediário D7) em vez de 6-bromo-8-iodo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolina (Intermediário D1). INTERMEDIÁRIO T (7 S ,13 S )-7-AMINO-23-BENZILOXI-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO- 3-PIRIDIL|-1 7,17-DIMETIL-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00223]O composto foi preparado de acordo com o seguinteesquema: ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE 6-BROMO-8-[2-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3- PIRIDIL]ETINIL]-1,2,3,4-TETRA-HIDROQUINOLIN-3-OL (COMPOSTO T1).

[00224] Uma suspensão de 2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]etinil-trimetil-silano (1,8 g, 5,65 mmol), 6-bromo-8-iodo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-3-ol (intermediário D9, 2 g, 5,65 mmol), Et3N (1,71 g, 2,35 ml, 16,89 mmol), iodeto de cobre (I) (107,3 mg, 0,56 mmol) e CsF (858,2 mg, 5,65 mmol) em THF (21 ml) foi agitada à ta por 12 hrs sob atmosfera de nitrogênio. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada. O sólido coletado foi lavado com EtOAc (40 ml). O filtrado combinado foi lavado com salmoura (10 ml), seco sobre Na2SO4 e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel para fornecer 6-bromo-8-[2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]etinil]-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-3-ol (composto T1, 1,7 g)como um sólido amarelo-claro. MS calculado 472,1 (MH+), medido 472,1 (MH+).ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE 6-BROMO-2-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3- PIRIDIL|-1 -AZATRICICLO[6.3.1.04’12]DODECA-2,4,6,8(12)-TETRAEN-10-OL (COMPOSTO T2).

[00225] A uma solução de cloreto de paládio (II) (60 mg, 340,83 μmol) em DMF (25 ml), agitou-se a 70 °C por 15 minutos sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de 6-bromo-8-[2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]etinil]-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-3-ol (composto T1, 1610 mg, 3,41 mmol) em DMF (25 ml) foram adicionados à mistura de reação. Após agitação por mais 18 hrs, a mistura de reação foi adicionada com água, então extraída com EA (100 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi concentrada, então purificada por cromatografia de fase reversa para fornecer 6-bromo-2-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)- tetraen-10-ol (composto T2, 970 mg) como espuma laranja. MS calculado 472,1 (MH+), medido 472,1 (MH+).ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE 4-[5-(10-BENZILOXI-6-BROMO-1- AZATRICICLO[6.3.1.04’12]DODECA-2,4,6,8(12)-TETRAEN-2-IL)-6-[(1 S )-1-METOXIETIL|- 3-PIRIDIL]MORFOLINA (COMPOSTO T3).

[00226] Uma suspensão de 6-bromo-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-10-ol (composto T2, 970 mg, 1,95 mmol) em DMF (24 ml) foi adicionado NaH (60%, 156 mg, 3,9 mmol) à ta sob atmosfera de nitrogênio. Após ser agitada à ta por 1 h, a mistura de reação foi resfriada a 0 °C e adicionada de brometo de benzila (667 mg, 464 μl, 3,9 mmol). A mistura de reação foi agitada à ta por 12 hrs. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e, em seguida, a reação foi extinta com NH4Cl aq. sat. (20 ml). EA (40 ml) foi adicionada à mistura de reação e a fase aquosa foi extraída com EA (40 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para fornecer 4-[5-(10-benziloxi-6- bromo-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-il)-6-[(1S)-1- metoxietil]-3-piridil]morfolina (composto T3, 1 g) como óleo de laranja. MScalculado 562,1 (MH+), medido 562,1 (MH+).ETAPA 4: PREPARAÇÃO DE 10-BENZILOXI-6-BROMO-2-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5- MORFOLINO-3-PIRIDIL]-1-AZATRICICLO[6.3.1.04,12]DODECA-2,4,6,8(12)-TETRAENO-3- CARBALDEÍDO (COMPOSTO T4)

[00227] Oxicloreto de fósforo (1 ml, 10,73 mmol) foi adicionado em DMF (10 ml) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação a 0 °C por 0,5 h, a mistura de reação foi adicionada com uma solução de 4-[5-(10- benziloxi-6-bromo-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-2-il)- 6-[(1 S)-1-metoxietil]-3-piridil]morfolina (composto T3, 1 g, 1,78 mmol) em DMF (extrasseco, 0,2 ml) gota a gota sob atmosfera de nitrogênio. Após ser agitada à temperatura ambiente por 2 hrs, a mistura de reação foi vertida em solução resfriada Sat. de NaHCO3 aq. (30 ml) a 0°C, então extraída com EA (30 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel para fornecer 10-benziloxi-6-bromo-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]- 1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraeno-3-carbaldeído (composto T4, 900 mg, 77,16%) como um sólido laranja. MS calculado 590,2 (MH+), medido 590,2 (MH+). ETAPA 5: PREPARAÇÃO DE [10-BENZILOXI-6-BROMO-2-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5- MORFOLINO-3-PIRIDIL]-1-AZATRICICLO[6.3.1.04,12]DODECA-2,4,6,8(12)-TETRAEN-3-IL]METANOL (COMPOSTO T5)

[00228]A uma solução de 10-benziloxi-6-bromo-2-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)- tetraeno-3-carbaldeído (composto T4, 900 mg, 1,37 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado NaBH4(103,8 mg, 2,74 mmol) à ta. A mistura de reação foi agitada à ta por 1 h. A solução foi removida sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para fornecer [10- benziloxi-6-bromo-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1- azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-il]metanol (composto T5, 740 mg) como óleo amarelo-claro. MS calculado 592,2 (MH+), medido 592,2 (MH+).ETAPA 6: PREPARAÇÃO DE 3-[10-BENZILOXI-6-BROMO-2-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5- MORFOLINO-3-PIRIDIL]-1-AZATRICICLO[6.3.1.04,12]DODECA-2,4,6,8(12)-TETRAEN-3-IL]-2,2-DIMETIL-PROPANOATO DE METILA (COMPOSTO T6)

[00229] Uma solução de 1-metoxi-1-(trimetilsiloxi)-2-metil-1- propeno (653,1 mg, 759,41 μl, 3,75 mmol) e [10-benziloxi-6-bromo-2-[2-[(1 S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)- tetraen-3-il]metanol (composto T5, 740 mg, 1,25 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada à ta por 15 min. A mistura de reação foi adicionada com perclorato de magnésio (557,5 mg, 2,5 mmol), então agitada por mais 12 hrs. A reação foi extinta com Sat. NaHCO3 aq. (10 ml) e DCM (30 ml). A camada orgânica foi lavada com água (3 ml, três vezes), salmoura (3 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel para fornecer 3-[10-benziloxi-6-bromo-2-[2-[(1S)- 1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)- tetraen-3-il]-2,2-dimetil-propanoato de metila (composto T6, 560 mg) como óleo amarelo-claro. MS calculado 676,2 (MH+), medido 676.2 (MH+).ETAPA 7: PREPARAÇÃO DE 3-[10-BENZILOXI-6-BROMO-2-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5- MORFOLINO-3-PIRIDIL]-1-AZATRICICLO[6.3.1.04,12]DODECA-2,4,6,8(12)-TETRAEN-3- IL]-2,2-DIMETIL-PROPAN-1-OL (COMPOSTO T7)

[00230] A uma solução de 3-[10-benziloxi-6-bromo-2-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)- tetraen-3-il]-2,2-dimetil-propanoato de metila (composto T6, 560 mg, 0,828 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado LiBH4 a 2 M (827 μl, 1,66 mmol) gota a gota sob N2 a 0 °C. Após ser agitada à ta por 15 hrs, a reação foi extinta por solução NH4Cl aq. sat. (10 ml) a 0 °C e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (10 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 3-[10-benziloxi- 6-bromo-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1- azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraen-3-il]-2,2-dimetil-propan-1-ol (composto T7, 525 mg) como óleo amarelo-claro. MS calculado 648,2 (MH+), medido 648,2 (MH+).ETAPA 8: PREPARAÇÃO DE 3-[10-BENZILOXI-2-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5- MORFOLINO-3-PIRIDIL]-6-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)-1- AZATRICICLO[6.3.1.04,12]DODECA-2,4(12),5,7-TETRAEN-3-IL]-2,2-DIMETIL-PROPAN- 1-OL (COMPOSTO T8)

[00231] A uma solução de 3-[10-benziloxi-6-bromo-2-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)- tetraen-3-il]-2,2-dimetil-propan-1-ol (composto T7, 525 mg, 809,4 μmol),bis(pinacolato)diboro (246,6 mg, 971,28 μmol) e KOAc (198 mg, 2,02 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 80,94 μmol). A mistura foi desgaseificada e purgada com atmosfera de nitrogênio três vezes, sendo agitada a 90 °C por 2 hrs. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica para fornecer 3-[10-benziloxi-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7- tetraen-3-il]-2,2-dimetil-propan-1-ol (composto T8, 525 mg, 93,24%) como óleo amarelo-claro. MS calculado 696,4 (MH+), medido 696,4 (MH+).ETAPA 9: PREPARAÇÃO DE (3 S )-1-[(2 S )-3-[4-[10-BENZILOXI-3-(3-HIDROXI-2,2- DIMETIL-PROPIL)-2-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3-PIRIDIL]-1 - AZATRICICLO[6.3.1.04’12]DODECA-2,4(12),5,7-TETRAEN-6-IL|TIAZOL-2-IL|-2-( TERC - BUTOXICARBONILAMINO)PROPANOIL]HEXA-HIDROPIRIDAZINA-3-CARBOXILATO DEMETILA (COMPOSTO T9)

[00232] A uma solução de 3-[10-benziloxi-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]- 5-morfolino-3-piridil]-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1- azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-3-il]-2,2-dimetil-propan-1-ol (composto T8, 525 mg, 754,65 μmol) e (3S)-1-[(2S)-3-(4-bromotiazol-2-il)-2- (terc-butoxicarbonilamino)propanoil]hexa-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (Intermediário B, 342 mg, 716,91 μmol) em 1,4-dioxano (7 ml)/água (2 ml) foi adicionado K3PO4 (400 mg, 1,89 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (49 mg, 75,46 μmol) em uma porção. A mistura foi desgaseificada, purgada com nitrogênio por três vezes e, em seguida, agitada a 70 °C por 15 hrs. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer o produto bruto: (3S)-1-[(2S)-3-[4-[10-benziloxi-3-(3-hidroxi-2,2- dimetil-propil)-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1- azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-6-il]tiazol-2-il]-2-(terc- butoxicarbonilamino)propanoil]hexa-hidropiridazina-3-carboxilato (composto T9, 700 mg) como óleo preto, que foi usado na próxima etapa sem purificação. MS calculado 966,5 (MH+), medido 966,5 (MH+).ETAPA 10: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO (3 S )-1-[(2 S )-3-[4-[10-BENZILOXI-3-(3-HIDROXI- 2,2-DIMETIL-PROPIL)-2-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3-PIRIDIL]-1-AZATRICICLO[6.3.1.04,12]DODECA-2,4(12),5,7-TETRAEN-6-IL|TIAZOL-2-IL|-2-( TERC - BUTOXICARBONILAMINO)PROPANOIL]HEXA-HIDROPIRIDAZINA-3-CARBOXÍLICO (COMPOSTO T10)

[00233] Uma solução de (3S)-1-[(2S)-3-[4-[10-benziloxi-3-(3-hidroxi- 2,2-dimetil-propil)-2-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1- azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-6-il]tiazol-2-il]-2-(terc- butoxicarbonilamino)propanoil]hexa-hidropiridazina-3-carboxilato de metila(composto T9, 700 mg, 700 mg, 0,725 mmol) em MeOH (10 ml)/THF (10 ml), adicionou-se LiOH a 2 M (2 ml, 4 mmol) e agitou-se à ta por 2 hrs. A mistura de reação foi acidificada com solução de HCl a 1 M até pH = 5 e, em seguida, extraída com EtOAc (40 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi concentrada, então purificada por cromatografia de fase reversa para fornecer ácido (3S)-1-[(2S)-3-[4- [10-benziloxi-3-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-[2-[(1 S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-6-il]tiazol-2-il]-2-(terc- butoxicarbonilamino)propanoil]hexa-hidropiridazina-3-carboxílico (composto T10, 433 mg) como um pó amarelo-claro. MS calculado 952,5 (MH+), medido 952,5 (MH+).ETAPA 11: PREPARAÇÃO DE N-[(7S,13 S)-23-BENZILOXI-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL|-5- MORFOLINO-3-PIRIDIL|-1 7,1 7-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.125.19R01927.021261HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26- HEXAEN-7-IL|CARBAMATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO T11)

[00234] Uma solução de TCFH (229,8 mg, 819,18 μmol) e NMI (269 mg, 261 μl, 3,28 mmol) em MeCN (103 ml) foi agitada à ta por 15 min. Outra solução de ácido (3S)-1-[(2S)-3-[4-[10-benziloxi-3-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-1-azatriciclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4(12),5,7-tetraen-6- il]tiazol-2-il]-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoil]hexa-hidropiridazina-3-carboxílico (composto T10, 433 mg, 454 μmol) em acetonitrila (51 ml) foi adicionada gota a gota à mistura de reação, então agitada à ta por 1 h. A solução foi removida por pressão reduzida sob vácuo, então purificada por cromatografia em sílica gel para fornecer N- [(7S,13S)-23-benziloxi-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil- 8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]carbamato de terc-butila (composto T11, 514 mg) como óleo marrom- claro. MS calculado 934,4 (MH+), medido 934,4 (MH+).ETAPA 12: PREPARAÇÃO DE (7 S ,13S )-7-AMINO-23-BENZILOXI-20-[2-[(1S )-1- METOXIETIL|-5-MORFOLINO-3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26- HEXAENO-8,14-DIONA (INTERMEDIÁRIO T)

[00235] A uma solução de N-[(7S,13S)-23-benziloxi-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]carbamato de terc-butila (composto T11, 300 mg, 321,15 μmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (2 ml) e a mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer (7S,13S)-7-amino-23-benziloxi-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (intermediário T, 300 mg) como óleo amarelo-claro. MS calculado 834,4 (MH+), medido 834.4 (MH+). INTERMEDIÁRIO U (7 S ,13 S )-7-AMINO-29-FLUORO-(20 M -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)-3-PIRIDIL|-1 7,17-DIMETIL-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31 -TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAENO-8,14-DIONA

[00236] O composto do título foi preparado em analogia à preparaçãodo Intermediário E usando 6-bromo-5-fluoro-8-iodo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (intermediário D10) em vez de 6-bromo-8-iodo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (Intermediário D1).INTERMEDIÁRIO V4-[(5 M-5-[(7 S ,13 S )-7-( TERC -BUTOXICARBONILAMINO)-1 7,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-1 5,24-DIOXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26- HEXAEN-20-IL|-6-[(1 S )-1 -METOXIETIL|-3-PIRIDIL|PIPERAZINA-1 -CARBOXILATO DE BENZILA

[00237] O composto do título foi preparado em analogia à preparaçãodo Intermediário E10 usando 7-bromo-5-iodo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina (Intermediário D2) em vez de 6-bromo-8-iodo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (Intermediário D1).EXEMPLO 1 (1S ,2 S)-N-[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3-PIRIDIL]- 17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXAacLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRiACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL|-2-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00238]A uma solução de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)- 1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F, 32,13 mg, 0,12 mmol) e ácido (1 S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico (33,0 mg, 0,33 mmol) em DMF (2 ml) foram adicionados DIEA (85,0 mg, 0,66 mmol) e T3P (67,0 mg, 0,11 mmol) a 0 °C. Após agitação a 20 °C por 1 h, a mistura de reação foi diluída com água (15 ml) e extraída com EtOAc (15 ml, três vezes). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o Exemplo 1 (26,6 mg) como um sólido amarelo. MS calculado 810,4 (MH+), medido 810,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,42 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,83 - 5,77 (m, 1H), 4,59 - 4,38 (m, 1H), 4,21 - 4,17 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,81 - 3,59 (m, 3H), 3,50 - 3,32 (m, 8H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 3,19 - 2,94 (m, 4H), 2,86 - 2,60 (m, 2H), 2,43 - 2,07 (m, 3H), 2,01 - 1,86 (m, 1H), 1,83 - 1,53 (m, 2H), 1,50 - 1,43 (m, 4H), 1,31 - 1,17 (m, 1H),1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,09 - 1,02 (m, 2H), 0,99 (s, 3H), 0,66 - 0,63 (m, 1H), 0,62 (s, 3H).EXEMPLO 2(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00239] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F). O Exemplo 2 (16,2 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 823,4 (MH+), medido 823,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,83 - 5,73 (m, 1H), 4,85 - 4,77 (m, 1H), 4,54 - 4,40 (m, 2H), 4,25 - 4,16 (m, 2H), 3,85 - 3,67 (m, 3H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 3,46 - 3,33 (m, 6H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 3,18 - 2,92 (m, 7H), 2,82 - 2,71 (m, 1H),2,67 - 2,58 (m, 1H), 2,39 - 2,25 (m, 1H), 2,23 - 2,13 (m, 2H), 1,98 - 1,89 (m, 1H),1,84 - 1,69 (m, 1H), 1,66 - 1,53 (m, 1H), 1,51 - 1,43 (m, 4H), 1,37 - 1,15 (m, 2H),1,14 - 1,10 (m, 3H), 1,09 - 1,04 (m, 1H), 0,98 (s, 3H), 0,67 - 0,61 (m, 1H), 0,56 (s,3H).EXEMPLO 3(1S ,2 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXlETlL]-5-[4-(2,2,2- TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00240] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (intermediário G) em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F). O Exemplo 3 (27,6 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 891,4 (MH+), medido 891,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,42 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,85 - 5,75 (m, 1H), 4,56 - 4,48 (m, 1H), 4,47 - 4,39 (m, 1H), 4,22 (dd, J = 3,2, 11,8 Hz, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 3,51 - 3,46 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,30 - 2,95 (m, 7H), 2,90 - 2,85 (m, 4H), 2,81 - 2,65 (m, 2H), 2,39 - 2,27 (m, 1H), 2,24 - 2,13 (m, 2H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,82 - 1,67 (m, 1H), 1,66 - 1,52 (m, 1H), 1,49 - 1,43 (m, 4H), 1,27 - 1,18 (m, 1H), 1,14 - 1,10 (m, 3H), 1,09 - 1,04 (m, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,67 - 0,58 (m, 4H).EXEMPLO 5(1S ,2 S)-N-[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1-METOXlETlL]-5-[4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL|-3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4- TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL|-2-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00241] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário I) em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17- dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F). O Exemplo 5 (22,11 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 893,4 (MH+), medido 893,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,55 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,68 - 4,54 (m, 2H), 4,35 - 4,15 (m, 4H), 3,74 - 3,67 (m, 1H), 3,62 - 3,56 (m, 2H), 3,28 - 3,25 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,19 - 3,07 (m, 1H), 3,03 - 2,84 (m, 1H), 2,83 - 2,69 (m, 5H), 2,43 (s, 1H), 2,14 - 2,08 (m, 1H), 1,87 - 1,71 (m, 2H), 1,56 - 1,43 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,23 (s, 1H), 1,08 - 1,01 (m, 6H), 0,94 (s, 3H), 0,87 - 0,82 (m, 1H), 0,58 - 0,48 (m, 1H), 0,38 (s, 3H).EXEMPLO 6(1S ,2 S )-2-(DIFLUOROMETIL)-N-[(7 S ,13 S )-(20 M-20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5- MORFOUNO-3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXAacLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRiACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL|CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00242] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando ácido (1S,2S)-2-(difluorometil)ciclopropanocarboxílico em vez de ácido (1S,2S)-2- metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 6 (34,9 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 846,4 (MH+), medido 846,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ= 8,42 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,96 - 5,64 (m, 2H), 4,53 (q, J =6,40 Hz, 1H), 4,47 - 4,38 (m, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 2H), 3,87 (t, J = 4,80 Hz, 4H), 3,81 - 3,64 (m, 3H),3,44 - 3,38 (m, 8H), 3,17 - 2,94 (m, 3H), 2,83 - 2,67 (m, 2H), 2,38 - 2,26 (m, 1H),2,25 - 2,11 (m, 2H), 2,09 - 2,00 (m, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,84 - 1,69 (m, 2H),1,67 - 1,54 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,40 Hz, 3H), 1,21 - 1,07 (m, 2H), 0,99 (s, 3 H),0,62 (s, 3H). EXEMPLO 7(1S ,5 R, 6 R)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3- PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-3-OXABICICLO[3.1.0]HEXANO-6-CARBOXAMIDA

[00243]O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (1S ,5 R ,6 r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico em vez de ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 7 (29,3 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 838,4 (MH+), medido 838,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,56 (d, J = 8,8Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,58 (t, J = 8,80 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,31 (m, 1H), 4,27 - 4,13 (m, 3H), 3,85 - 3,72 (m, 8H), 3,29 - 3,24 (m, 7H), 3,17 - 2,84 (m, 6H), 2,81 - 2,70 (m, 1H), 2,29 - 2,04 (m, 4H), 1,97 - 1,71 (m, 5H), 1,67 - 1,41 (m, 3H), 1,35 (d, J = 6,40 Hz, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,43 (s, 3H).EXEMPLO 8(1S ,2 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3-PIRIDIL]- 17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00244] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário J) em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17- dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F). O Exemplo 8 (20 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 812,4 (MH+), medido 812,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, ACETONITRILA-d3) δ = 8,38 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 5,67 (t, J = 8,9 Hz, 1H),4,67 - 4,56 (m, 2H), 4,48 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,45 - 4,18 (m, 4H), 3,89 - 3,79 (m, 4H), 3,78 - 3,63 (m, 3H), 3,40 - 3,25 (m, 8H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 3,04 (br d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,77 - 2,65 (m, 1H), 2,58 (br d, J = 14,3 Hz, 1H), 1,91 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,62 - 1,51 (m, 1H), 1,44 - 1,36 (m, 4H), 1,29 (br d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,21 - 1,15 (m, 1H), 1,13 - 1,08 (m, 3H), 1,04 - 0,95 (m, 4H), 0,66 - 0,58 (m, 1H), 0,51 (s, 3H).EXEMPLO 9(1S ,2 S )-2-(DIFLUOROMETIL)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5- MORFOLINO-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31- TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00245]O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário J) e ácido (1S,2S)-2-(difluorometil)ciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil- 15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 9 (6 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 848,4 (MH+), medido 848,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, ACETONITRILA-d3) δ = 8,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,13 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,80 -5,48 (m, 2H), 4,65 - 4,55 (m, 3H), 4,53-4,35 (m, 1H), 4,37 - 4,32 (m, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 2H), 3,85 - 3,79 (m, 5H), 3,72 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,41 - 3,31 (m, 8H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 3,03 (br d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,73 (br d, J = 3,0 Hz, 1H), 2,65 (br d, J = 14,3 Hz, 1H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,63 - 1,52 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,32 - 1,25 (m, 3H), 1,12 (br s, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,58 (s, 3H).EXEMPLO 10(1S ,5 R, 6 R)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M )-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3- PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12j5.1913.019j27.021j26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-3-OXABICICLO[3.1.0]HEXANO-6-CARBOXAMIDA

[00246] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino- 3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário J) e ácido (1 S,5R ,6 r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1 S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 10 (5,2 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 840,4 (MH+), medido 840,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, ACETONITRILA-d3) δ = 8,34 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 5,92-5,63 (m, 2H), 4,67 - 4,58 (m, 2H), 4,53 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 2H), 4,22 (br d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,85 - 3,79 (m, 4H), 3,76 (s, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 4H), 3,39 - 3,29 (m, 8H), 3,17 - 3,10 (m, 1H), 3,04 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,64 - 2,60 (m, 1H), 2,03 (s, 1H), 2,01 - 1,99 (m, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,56 (br t, J = 3,3 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).EXEMPLO 11(1S ,2 S )-2-(DIFLUOROMETIL)-N-[(7 S ,13 S )-(20 M-20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-[4- (2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24- DIOXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA-HEXAacLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRiACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26- HEXAEN-7-IL]CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00247] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário I) e ácido (1S,2S)-2-(difluorometil)ciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino-(20M)-20- [2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2- metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 11 (22,1 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 929,4 (MH+), medido 929,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, ACETONITRILA-d3) δ = 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 5,77 - 5,66 (m, 1H), 4,66 - 4,52 (m,2H), 4,44 - 4,34 (m, 3H), 4,33 - 4,18 (m, 2H), 3,76 - 3,63 (m, 3H), 3,37 (d, J = 15,5 Hz,1H), 3,30 - 3,24 (m, 7H), 3,19 - 3,06 (m, 4H), 3,00 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,83 - 2,79 (m,4H), 2,74 - 2,63 (m, 2H), 2,58 - 2,49 (m, 2H), 1,79 - 1,76 (m, 2H), 1,60 - 1,52 (m, 2H),1,37 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,13 - 1,06 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,47 (s, 3H).EXEMPLO 12(1S ,5 R, 6 R)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXiETiL]-5-[4-(2,2,2- TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA- 4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-3-OXABICICLO[3.1.0]HEXANO-6-CARBOXAMIDA

[0248] O composto do título foi preparado em analogia à preparaçãodo Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1. 12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário I) e ácido (1S ,5 R ,6 r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em vez de ácido(7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]- 17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 12 (13,4 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 921,4 (MH+), medido 921,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, ACETONITRILA-d3) δ = 8,44 - 8,37 (m, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,02 - 6,97 (m, 1H), 5,71 - 5,60 (m, 1H), 4,61 - 4,52 (m, 2H), 4,40 - 4,36 (m, 2H), 4,30 - 4,19 (m, 2H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,75 - 3,66 (m, 4H), 3,41 - 3,32 (m,2H), 3,30 - 3,24 (m, 7H), 3,17 - 3,05 (m, 4H), 3,00 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,83- 2,79 (m, 4H), 2,74 - 2,65 (m, 2H), 2,56 - 2,52 (m, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,78 - 1,75 (m, 1H), 1,55 - 1,50 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,30 - 1,26 (m,1H), 1,00 - 0,93 (m, 3H), 0,92 - 0,87 (m, 1H), 0,51 - 0,41 (m, 3H).EXEMPLO 13(1S ,5 R, 6 R)-N-[(7 S ,13 S )-(20 M-20-[2-[(1 S )-1 -METOXlETlL]-5-[4-(2,2,2- TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL|-3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-iL]-3-oxABiciCLO[3.1.0]HEXANO-6-CARBOXAMIDA

[00249]O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário G) e ácido(1 S,5R,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]- 17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1 S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 13 (11,9 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 919,4 (MH+), medido 919,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,45 - 8,33 (m, 2H), 7,84 - 7,83 (m, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 2H), 5,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 3,92 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,81 - 3,67 (m, 5H), 3,52 - 3,38 (m, 8H), 3,25 - 2,99 (m, 6H), 2,91 - 2,85 (m, 4H), 2,82 - 2,66 (m, 2H), 2,37 - 2,15 (m, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,81 - 1,57 (m, 3H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,05 - 0,95 (m, 3H), 0,66 - 0,57 (m, 3H).EXEMPLO 14(1S ,2 S )-2-(DIFLUOROMETIL)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00250] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1 S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido (1S,2S)-2-(difluorometil)ciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil- 15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 14 (28,7 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 859,4 (MH+), medido 859,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL- d4) δ = 8,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 5,82 - 5,79 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 2H), 4,12 - 4,02 (m, 1H), 3,80 - 3,68 (m, 3H), 3,65 - 3,49 (m, 2H), 3,45 - 3,40 (m, 2H), 3,38 - 3,33 (m, 5H), 3,29 - 3,26 (m, 1H), 3,15 - 3,01 (m, 3H), 3,01 - 2,97 (m, 4H), 2,73 - 2,81 (m, 1H), 2,64 - 2,57 (m, 1H), 2,35 - 2,26 (m, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 2H), 2,12 - 1,94 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,34 - 1,28 (m, 1H), 1,18 - 1,09 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).EXEMPLO 15(1S ,5 R, 6 R)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M )-20-[2-[(1 S )-1 -METOXlETlL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-3-OXABICICLO[3.1.0]HEXANO-6- CARBOXAMIDA

[00251]O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31 -tetraza-hexaciclo[23.3.1. 12,5.19,13.019,27 021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido (1S,5R,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em vez de (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1 S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil- 15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1 S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 15 (26,8 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 851,4 (MH+), medido 851,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ= 8,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,90 - 4,88 (m, 1H), 4,50 - 4,41 (m, 2H), 4,25 - 4,18 (m, 2H), 4,14 - 4,01 (m, 1H), 3,99 - 3,86 (m, 3H), 3,81 - 3,70 (m, 5H), 3,66 - 3,52 (m, 3H), 3,45 - 3,39 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,28 - 3,24 (m, 1H), 3,14 - 3,07 (m, 2H), 2,99 (s, 4H), 2,81 - 2,74 (m, 1H), 2,62 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 2H), 2,12 - 2,09 (m, 1H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,97 - 1,90 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,69 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 1,65 - 1,57 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,39 - 1,25 (m, 1H), 0,97 (s, 3H), 0,56 (s, 3H).EXEMPLO 16(1R ,2 S )-2-CICLOPROPIL-N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00252] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido (1R,2S)-2-ciclopropilciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 16 (8 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 849,4 (MH+), medido 849,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,53 - 4,39 (m, 2H), 4,28 - 4,05 (m, 3H), 3,83 - 3,66 (m, 3H), 3,65 - 3,50 (m, 3H), 3,47 - 3,34 (m, 6H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 3,15 - 2,93 (m, 7H), 2,82 -2,72 (m, 1H), 2,61 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,38 - 2,27 (m, 1H), 2,23 - 2,13 (m, 2H),1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,66 - 1,54 (m, 2H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz,3H), 1,33 - 1,28 (m, 1H), 1,09 - 0,71 (m, 6H), 0,71 - 0,63 (m, 1H), 0,61 - 0,50 (m,3H), 049 - 0,39 (m, 2H), 0,20 - 0,13 (m, 2H).EXEMPLO 17(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00253] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário H) em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17- dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F). O Exemplo 17 (4,8 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 825,4 (MH+), medido 825,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, ACETONITRILA-d3) δ = 8,42 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,24 - 8,10 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 7,14 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,08 - 6,94 (m, 2H), 5,64 (s, 1H), 4,67 - 4,53 (m, 2H), 4,52 - 4,34 (m, 3H), 4,31 - 4,15 (m, 2H), 3,77 - 3,61 (m, 3H), 3,60 - 3,44 (m, 1H), 3,40 (s, 5H), 3,26 (s, 3H), 3,17 - 3,07 (m, 1H), 3,05 - 2,97 (m, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 4H), 2,73 - 2,63 (m, 2H), 2,55 (s, 4H), 1,77 (td, J = 2,6, 4,9 Hz, 1H), 1,59 - 1,47 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,30 - 1,25 (m, 1H), 1,19 - 1,13 (m, 1H), 1,10 - 1,06 (m, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,63 - 0,56 (m, 1H), 0,46 (s, 3H).EXEMPLO 18(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-23,23-DIFLUORO-(20 M-20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00254] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-23,23-difluoro-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário K) em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17- dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F). O Exemplo 18 (11,2 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 859,4 (MH+), medido 859,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,55 - 8,46 (m, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,82 - 5. 73 (m, 1H), 4,63 - 4,38 (m, 3H), 4,24 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 4,18 - 3,85 (m, 3H), 3,82 - 3,68 (m, 3H), 3,68 - 3,45 (m, 5H), 3,45 - 3,39 (m, 2H),3,37 (s, 3H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 3,14 - 3,08 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,82 - 2,72 (m,1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 1H), 2,01 - 1,87 (m, 1H), 1,85 - 1,71 (m,1H), 1,68 - 1,54 (m, 1H), 1,52 - 1,45 (m, 4H), 1,28 - 1,18 (m, 1H), 1,16 - 1,11 (m,3H), 1,09 - 1,04 (m, 1H), 0,98 (s, 3H), 0,67 - 0,61 (m, 1H), 0,56 (s, 3H).EXEMPLO 192,2-DIFLUORO- N-[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-1-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00255] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido 2,2- difluoro-1-metil-ciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino- (20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 19 (11 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 859,4 (MH+), medido 859,6 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,85 - 5,70 (m, 1H), 4,53 - 4,46 (m 1H), 4,42 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 2H), 4,15 - 4,04 (m, 1H),3,77 - 3,73 (m, 2H), 3,66 - 3,52 (m, 3H), 3,47 - 3,39 (m, 6H), 3,38 - 3,33 (m, 3H),3,15 - 3,08 (m, 2H), 3,01 - 2,95 (m, 4H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,59 (d, J = 14,4 Hz,1H), 2,34 - 2,26 (m, 1H), 2,23 - 2,14 (m, 2H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,98 - 1,90 (m,1H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,57 (s, 4H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,41 - 1,28 (m, 2H), 0,99 (s, 3H), 0,54 (s, 3H).EXEMPLO 21(1S ,2 S )-2-(DIFLUOROMETIL)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-[4- (2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15- OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00256] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário G) e ácido(1S,2S)-2-(difluorometil)ciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 21 (7,3 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 927,4 (MH+), medido 927,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,42 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,94 - 5,66 (m, 2H), 4,54 - 4,48 (m, 1H), 4,42 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 3,49 - 3,45 (m, 4H), 3,42 - 3,40 (m, 3H), 3,29 - 3,23 (m, 1H),3,21 - 3,11 (m, 3H), 3,11 - 3,00 (m, 3H), 2,89 - 2,85 (m, 4H), 2,81 - 2,74 (m, 1H),2,73 - 2,67 (m, 1H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 2,21 - 2,13 (m, 2H), 2,07 - 2,02 (m, 1H),1,95 - 1,89 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 2H), 1,65 - 1,57 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,4 Hz,3H), 1,30 - 1,27 (m, 1H), 1,16 - 1,08 (m, 2H), 0,99 (s, 3H), 0,62 (s, 3H).EXEMPLO 22(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-FENIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00257] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido(1S,2S)-2-fenilciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20- [2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 22 (21,7 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 885,4 (MH+), medido 885,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 3H), 5,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,92 - 4,87 (m, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 2H),4,15 - 3,81 (m, 2H), 3,76 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,65 - 3,51 (m, 3H), 3,45 - 3,40 (m,2H), 3,38 (s, 3H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 3,18 - 3,05 (m, 3H), 2,99 (s, 4H), 2,82 - 2,75 (m, 1H), 2,62 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,38 - 2,30 (m, 2H), 2,23 - 2,15 (m, 2H),2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,66 - 1,58 (m, 1H),1,54 - 1,49 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32 - 1,28 (m, 1H), 0,97 (s, 3H), 0,56 (s, 3H).EXEMPLO 24(1R ,2 R ,3 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 - IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00258] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido (1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarboxílico (CAS 34669-51-7) em vez de (7S,13S)-7-amino- (20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2- metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 24 (7,3 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 837,4 (MH+), medido 837,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ = 8,33 - 8,25 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,72 - 5,64 (m, 1H), 4,47 (br s, 2H), 4,36 - 4,24 (m, 2H), 4,17 - 4,08 (m, 2H), 3,66 - 3,62 (m, 2H), 3,54 - 3,45 (m, 1H), 3,34 - 3,26 (m, 5H), 3,18 - 3,13 (m, 1H), 3,02 - 2,85 (m, 3H), 2,73 - 2,61 (m, 5H), 2,50 (br d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 2H), 1,82 (br d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,71 - 1,58 (m, 1H), 1,49 (dq, J = 3,6, 12,5 Hz, 1H), 1,36 - 1,31 (m, 3H), 1,30 - 1,21 (m, 2H), 1,08 - 0,94 (m, 8H), 0,86 - 0,81 (m, 3H), 0,46 - 0,40 (m, 3H).EXEMPLO 25(1S12S1ZN:[(7S113S1:Í20M):20Z[5Z[(9AS1:31416171919A-HEXA:HIDRO:1H: PIRAZINO[2,1-C][1 ,4]OXAZIN-8-IL]-2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL- 8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00259] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-7-amino-17,17-dimetil- 15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário L) em vez de(7S,(135) -amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil- 15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F). O Exemplo 25 (35,4 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 865,4 (MH+), medido 865,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,48 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,71 - 7,59 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,51 - 4,40 (m, 2H),4,31 - 4,15 (m, 3H), 4,11- 3,92 (m, 4H), 3,89 - 3,84 (m, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 3H), 3,67- 3,58 (m, 4H), 3,51 - 3,45 (m, 1H), 3,43 - 3,40 (m, 1H), 3,39 - 3,29 (m, 3H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 3,17 - 3,05 (m, 3H), 3,05 - 2,94 (m, 2H), 2,81 - 2,72 (m, 1H), 2,61 - 2,43 (m, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,17 - 1,98 (m, 2H), 1,94 - 1,88 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 1H),1,66 - 1,56 (m, 1H), 1,50 - 1,45 (m, 4H), 1,27 - 1,19 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H),1,10 - 1,01 (m, 1H), 0,98 (s, 3H), 0,66 - 0,61 (m, 1H), 0,56 (s, 3H).EXEMPLO 28 E EXEMPLO 29(1R ,2 R )-2-(2-FLUOROFENIL)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]CICLOPROPANOCARBOXAMIDA E (1S ,2 S )-2-(2-FLUOROFENIL)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17’17-DIMETIL-8’14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9’21’30’31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28)’2’5(31)’19,25(29)’26-HEXAEN-7-IL]CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00260] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido trans- 2-(2-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino- (20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico, então purificado por prep-HPLC e SFC.

[00261] Condições SFC: Instrumento: SFC 150 Mgm; Coluna: TCI Quiral MB-S 250x30 mm ID, 5μm. Fase móvel: A para CO2 e B para IPA (0,1%NH3H2O); Gradiente: B 35%; Taxa de fluxo: 80 ml/min; Contrapressão: Temperatura da coluna de 100 bar: 35 °C.

[00262] O Exemplo 28 (4,8 mg, SFC, eluição mais lenta) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 903,4 (MH+), medido 903,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,14 - 7,04 (m, 3H), 5,87 - 5,81 (m, 1H), 4,48 - 4,42 (m, 2H), 4,28 - 3,97 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,46 - 3,41 (m, 2H), 3,39 - 3,37 (m, 3H), 3,28 - 3,25 (m, 1H), 3,13 - 3,08 (m, 2H),2,99 (s, 5H), 2,82 - 2,75 (m, 1H), 2,61 - 2,52 (m, 2H), 2,35 - 2,28 (m, 1H), 2,27 -2,00 (m, 4H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,65 - 1,58 (m, 1H), 1,50 -1,43 (m, 4H), 1,42 - 1,23 (m, 2H), 1,00 - 0,95 (m, 3H), 0,57 - 0,51 (m, 3H).

[00263] O Exemplo 29 (5,3 mg, SFC, eluído mais rapidamente) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 903,4 (MH+), medido 903,4 (MH+).- H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,47 - 8,39 (m, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,46- 7,39 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,19 - 7,02 (m, 3H), 5,93 - 5,83 (m, 1H), 4,73- 4,50 (m, 6H), 4,47 - 4,36 (m, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 1H), 3,80 - 3,57 (m, 3H), 3,51 - 3,41 (m, 1H), 3,32 - 3,27 (m, 3H), 3,17 - 2,97 (m, 2H), 2,86 - 2,75 (m, 1H), 2,70- 2,60 (m, 4H), 2,58 - 2,51 (m, 1H), 2,41 - 2,29 (m, 3H), 2,25 - 2,12 (m, 3H), 1,98- 1,90 (m, 1H), 1,84 - 1,69 (m, 1H), 1,66 - 1,58 (m, 1H), 1,56 - 1,50 (m, 1H), 1,48- 1,41 (m, 3H), 1,38 - 1,34 (m, 1H), 1,33 - 1,27 (m, 3H), 1,00 - 0,94 (m, 3H), 0,93- 0,84 (m, 1H), 0,61 - 0,50 (m, 3H).EXEMPLO 30(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-(2- PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00264] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido trans- 2-(2-piridil)ciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino-(20M)-20- [2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico, então purificado por prep-HPLC e SFC.

[00265] Condições SFC: Instrumento: SFC 150 Mgm; Coluna: TCI Quiral MB-S 250x30 mm ID, 5μm. Fase móvel: A para CO2 e B para IPA (0,1%NH3H2O); Gradiente: B 35%; Taxa de fluxo: 80 ml/min; Contrapressão: Temperatura da coluna de 100 bar: 35 °C.

[00266] O Exemplo 30 (3,2 mg, SFC, eluído mais rapidamente) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 886,4 (MH+), medido 886,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,33 - 8,26 (m, 3H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,16 - 7,13 (m, 1H), 7,13- 7,07 (m, 1H), 5,76 - 5,68 (m, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 6H), 4,34 - 4,25 (m, 2H), 4,16- 4,09 (m, 2H), 3,69 - 3,63 (m, 2H), 3,54 - 3,47 (m, 1H), 3,35 - 3,29 (m, 1H), 3,04- 2,89 (m, 3H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,57 - 2,48 (m, 5H), 2,44 - 2,37 (m, 1H), 2,28- 2,17 (m, 5H), 2,14 - 2,03 (m, 2H), 1,86 - 1,79 (m, 1H), 1,71 - 1,42 (m, 5H), 1,37- 1,32 (m, 3H), 0,89 - 0,75 (m, 4H), 0,49 - 0,41 (m, 3H).EXEMPLO 31(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-23,23-DIFLUORO-(20 M-20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(29),2,5(31),19,25,27-HEXAEN-7-IL]-2- (DIFLUOROMETIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00267] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-23,23-difluoro-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário K) e ácido (1S,2S)-2-(difluorometil)ciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 31 (5,1 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 895,4 (MH+), medido 895,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,51 - 8,48 (m, 2H), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,39 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,84 - 5,65 (m, 2H), 4,61 - 4,55 (m, 1H), 4,49 - 4,41 (m, 2H), 4,25 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 2H), 3,94 - 3,86 (m, 1H), 3,81 - 3,68 (m, 3H), 3,66 - 3,56 (m, 3H), 3,53 - 3,40 (m, 3H), 3,35 (s, 4H), 3,28 (s, 1H), 3,14 - 3,11 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,82 - 2,76 (m, 1H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,21 - 2,15 (m, 1H), 2,08 - 2,03 (m, 1H), 1,97 - 1,92 (m, 1H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,65 - 1,59 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,32 - 1,28 (m, 1H), 1,19 - 1,10 (m, 2H), 0,97 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).EXEMPLO 33(1S ,2 R)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00268] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido(1S,2R)-2-metilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino- (20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 33 (12,5 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 824,4 (MH+), medido 824,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL- d4) δ = 8,40 - 8,36 (m, 1H), 8,32 - 8,28 (m, 1H), 7,46 - 7,43 (m,1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 5,71 - 5,66 (m, 1H), 4,40 - 4,35 (m,1H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 4,18 - 4,07 (m, 2H), 4,03 - 3,85 (m, 1H), 3,72 - 3,55 (m,3H), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 3,34 - 3,31 (m, 1H), 3,31 - 3,24 (m,6H), 3,17 (br d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,04 - 2,97 (m, 2H), 2,93 - 2,87 (m, 4H), 2,72 -2,63 (m, 1H), 2,52 - 2,47 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 1,89 -1,81 (m, 1H), 1,75 - 1,61 (m, 2H), 1,56 - 1,45 (m, 1H), 1,39 - 1,33 (m, 3H), 1,21 -1,13 (m, 1H), 1,02 - 0,98 (m, 3H), 0,89 - 0,86 (m, 3H), 0,86 - 0,80 (m, 1H), 0,76 -0,70 (m, 1H), 0,47 - 0,42 (m, 3H).EXEMPLO 34(1S ,2 S )-2-(DIFLUOROMETIL)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00269] O composto do título foi preparado em analogia àpreparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário H) e ácido (1S,2S)-2-(difluorometil)ciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino- (20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,(25) -metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 34 (38,2 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 861,4 (MH+), medido 861,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,48 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,24 - 8,15 (m, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,99 - 5,62 (m, 2H), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,51 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 2H), 4,18 - 3,89 (m, 2H), 3,80 - 3,64 (m, 4H), 3,63 - 3,49 (m, 2H), 3,47 - 3,35 (m, 6H), 3,29- 3,23 (m, 2H), 3,16 - 3,10 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,83 - 2,72 (m, 1H), 2,59 (d, J =14,5 Hz, 1H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,95 (d, J = 12,6 Hz, 1H),1,87 - 1,71 (m, 2H), 1,68 - 1,55 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,21 - 1,08 (m,2H), 1,00 (s, 3H), 0,53 (s, 3H).EXEMPLO 35(1S ,5 R, 6 R)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 - IL)-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-1 5,24-DIOXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-3-OXABICICLO[3.1.0]HEXANO-6-CARBOXAMIDA

[00270] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31 -tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27 021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário H) e (1S ,5 R ,6 r)-3- oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-ácido carboxílico em vez de (7 S ,13 S )-7-amino-(20 M) - 20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 35 (42,0 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 853,4 (MH+), medido 853,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 7,09 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,64 - 4,57 (m, 2H), 4,52 - 4,40 (m, 2H), 4,35 - 4,23 (m, 2H), 3,99 - 3,98 (m, 1H), 4,21 - 3,97 (m,1H), 3,93 (d, J = 8,6, 11,6 Hz, 2H), 3,80 - 3,67 (m, 6H), 3,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H),3,45 - 3,34 (m, 6H), 3,30 - 3,19 (m, 4H), 3,12 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 2,8, 13,0 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 2,14 - 2,09 (m, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 1H), 1,69 (t, J = 3,1 Hz,1H), 1,67 - 1,55 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,52 (s, 3H).EXEMPLO 37(1R ,2 S )-2-CICLOPROPIL- N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5- MORFOLINO-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31- TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(29),2,5(31),19,25,27-HEXAEN-7-IL]CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00271] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando ácido (1R,2S)-2-ciclopropilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (1S,2S)-2- metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 37 (23,1 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 836,4 (MH+), medido 836,6 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,55 - 4,48 (m, 1H), 4,42 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 4,18 - 4,11 (m, 1H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,70 - 3,64 (m, 1H), 3,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,42 - 3,37 (m, 8H), 3,28 - 3,23 (m, 1H), 3,11 - 3,03(m, 2H), 2,81 - 2,72 (m, 1H), 2,71 - 2,64 (m, 1H), 2,22 - 2,14 (m, 2H), 1,97 - 1,89(m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 1,64 - 1,54 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,34 -1,29 (m, 1H), 1,20 - 1,16 (m, 1H), 1,01 - 0,94 (m, 4H), 0,91 - 0,86 (m, 1H), 0,70 -0,64 (m, 1H), 0,60 (s, 3H), 0,49 - 0,39 (m, 2H), 0,20 - 0,14 (m, 2H).EXEMPLO 38(1S ,2 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL|-5-MORFOUNO-3-PIRIDIL|-1 7,17,23,23-TETRAMETIL-8,14-DIOXO-1 5,24-DIOXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL|-2-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00272] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17,23,23-tetrametil-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário M) em vez de (7S,(135) -amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17- dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F). O Exemplo 38 (8,3 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 840,4 (MH+), medido 840,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,82 - 5,80 (m, 1H), 4,74 - 4,60 (m, 1H), 4,50 - 4,38 (m, 1H), 4,28 - 4,16 (m, 1H), 4,03 - 3,92 (d, J=12,4 Hz 1H), 3,90 - 3,82 (t, J=4,8, 5H), 3,81- 3,74 (s, 2H), 3,64 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 7H), 3,14 - 3,01 (m, 1H),2,83 - 2,73 (m, 1H), 2,69 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,01 - 1,88 (m, 1H),1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,68 - 1,56 (m, 1H), 1,53 - 1,48 (m, 6H), 1,48 - 1,44 (m, 1H),1,35 (s, 3H), 1,31 - 1,18 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,09 - 1,03 (m, 1H), 1,02 - 0,97 (s, 3H), 0,69 - 0,60 (m, 4H).EXEMPLO 40(1S15RÍ6R):N:[(7S113S1-Í20M):20Z[5Z[(9AS1:31416171919A-HEXA:HIDROZ1H-PIRAZINO[2,1-C][1 ,4]OXAZIN-8-IL]-2-[(1 S )—1 -METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL- 8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-3-OXABICICLO[3.1.0]HEXANO-6-CARBOXAMIDA

[00273] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-7-amino-17,17-dimetil- 15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário L) e ácido (1S ,5 R,6 r)- 3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em vez de ácido (7S, 13S )-7-amino-(20 M) -20[2-[(1 S )-1 -metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31 - tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2- metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 40 (17,1 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 893,4 (MH+), medido 893,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 5,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,87 - 4,83 (m, 1H), 4,49 - 4,42 (m, 2H), 4,28 - 4,20 (m, 2H),4,16 - 4,05 (m, 4H), 3,98 - 3,92 (m, 2H), 3,90 - 3,83 (m, 1H), 3,80 - 3,74 (m, 4H), 3,65- 3,57 (m, 4H), 3,53 - 3,48 (m, 1H), 3,46 - 3,40 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,29 - 3,25 (m, 1H), 3,15 - 3,08 (m, 2H), 3,05 - 2,90 (m, 2H), 2,84 - 2,76 (m, 1H), 2,61 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,24 - 2,17 (m, 2H), 2,15 - 2,07 (m, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 1H),1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,71 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 1,66 - 1,57 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz,3H), 1,38 - 1,28 (m, 1H), 0,98 (s, 3H), 0,57 (s, 3H).EXEMPLO 41(1S12S1ZN-[(7S113S1-Í20M):20Z[5Z[(9AS1-31416171919A-HEXA:HIDRO:1H:PIRAZINO[2,1-C][1 ,4]OXAZIN-8-IL]-2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL- 8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2- (DIFLUOROMETIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00274] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro-1H- pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-7-amino-17,17-dimetil- 15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário L) e ácido (1S,2S)-2- (difluorometil)ciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino-(20M)-20- [2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2- metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 41 (16,4 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 901,4 (MH+), medido 901,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 2H), 7,42 (s, 1H),5,96 - 5,66 (m, 2H), 4,85 - 4,81 (m, 1H), 4,47 - 4,40 (m, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 2H), 4,14- 4,04 (m, 4H), 3,89 - 3,83 (m, 1H), 3,78 - 3,73 (m, 2H), 3,64 - 3,56 (m, 4H), 3,53 - 3,43 (m, 2H), 3,43 - 3,38 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,27 - 3,25 (m, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 2H), 3,02 - 2,90 (m, 2H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,60 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,35 - 2,28 (m, 1H),2,21 - 2,14 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,65- 1,56 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,19 - 1,10 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).EXEMPLO 42(1R ,5 S, 6 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 - IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-3-OXABICICLO[3.1.0]HEXANO-6- CARBOXAMIDA

[00275] O composto do título foi preparado em analogia àpreparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido (1R,5S,6s)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 42 (9 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 851,4 (MH+), medido 851,6 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,48 (br s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,78 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,38 (m, 2H), 4,29 - 4,14 (m, 2H), 3,90 (br d, J = 12,3 Hz, 3H), 3,82 - 3,67 (m, 5H), 3,66 - 3,54 (m, 3H), 3,36 (s, 7H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,17 - 3,02 (m, 3H), 2,97 (s, 4H), 2,83 - 2,71 (m, 1H), 2,69 - 2,56 (m, 1H), 2,17 (br d, J = 12,0 Hz, 3H), 2,12 - 2,01 (m, 2H), 1,98 - 1,85 (m, 1H), 1,83 - 1,54 (m, 3H), 1,45 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).EXEMPLO 43(1S ,2 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL|-5-MORFOUNO-3-PIRIDIL|- 17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1 (29),2,5(31 ),19,25,27-HEXAEN-7-IL|-2-FENIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00276] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário J) e ácido (1S,2S)-2-fenilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 43 (14,54 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 874,4 (MH+), medido 874,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,37 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,81 (br d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H),7,16 - 7,13 (m, 3H), 5,81 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,68 - 4,55 (m, 4H), 4,45 - 4,40(m, 1H), 4,26 (br d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,91 - 3,84 (m, 5H), 3,77 (d, J = 3,8 Hz, 2H),3,43 (s, 5H), 3,40 (br s, 3H), 3,17 - 3,13 (m, 1H), 2,67 (br d, J = 14,1 Hz, 1H),2,39 - 2,32 (m, 1H), 2,20 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,06 - 2,02 (m, 1H), 1,99 - 1,91 (m, 1H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,69 - 1,59 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,1 Hz, 4H), 1,33 - 1,28 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,59 (s, 3H).EXEMPLO 44(1S ,2 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXlETlL]-5-[4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA- 4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(29),2,5(31),19,25,27-HEXAEN-7-IL]-2-FENIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00277] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24- dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (intermediário I) e ácido (1S,2S)-2-fenilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 44 (21,3 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 955,4 (MH+), medido 955,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,84 - 5,78 (m, 1H), 4,61 (br d, J = 3,9 Hz, 2H), 4,54 (br d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,43 (br d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 2,6, 12,1 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,44 (dt, 5H), 3,40 (s, 3H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,19 - 3,11 (m, 3H), 2,88 (br t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,79 (dt, J = 2,9, 13,0 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,39 - 2,32 (m, 1H), 2,24 - 2,17 (m, 1H), 2,09 - 2,04 (m, 1H), 1,99 - 1,91 (m, 1H), 1,78 (br d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,62 (br dd, J = 3,9, 12,2 Hz, 1H), 1,54 - 1,50 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,33 - 1,28 (m, 1H), 1,02 (s, 3H), 0,57 (s, 3H).EXEMPLO 45(1R ,2 S ,3 R)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 - IL)-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-1 5,24-DIOXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL- CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00278] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário H) e ácido (1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. Exemplo 45 (32,0 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 839,4 (MH+), medido 839,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 2H), 7,09 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,86 - 4,83 (m,1H), 4,66 - 4,57 (m, 2H), 4,51 - 4,39 (m, 2H), 4,37 - 4,23 (m, 2H), 4,04 (d, J = 2,9Hz, 2H), 3,79 - 3,69 (m, 3H), 3,61 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,37 (s, 4H), 3,28 - 3,08 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,82 - 2,72 (m, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 1H), 2,20 (d, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,68 - 1,55 (m, 1H), 1,45(d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,42 - 1,27 (m, 3H), 1,19 - 1,09 (m, 7H), 1,04 - 0,96 (m, 3H),0,52 (s, 3H).EXEMPLO 46(1S ,2 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL|-5-MORFOUNO-3-PIRIDIL|- 1 7,17-DIMETIL-8,1 4-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1 (29),2,5(31 ),19,25,27- HEXAEN-7-IL|-2-FENIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00279] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando ácido (1S,2S)-2-fenilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 46 (8 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 872,4 (MH+), medido 872,6 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,38 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 3H), 7,21 - 7,12 (m, 3H), 5,92 - 5,74 (m, 1H), 4,45 - 4,37 (m, 2H), 4,28 - 4,21 (m, 2H), 3,86 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,62 - 3,56 (m,1H), 3,46 - 3,42 (m, 1H), 3,14 - 2,97 (m, 4H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,65 - 2,59 (m,1H), 2,39 - 2,29 (m, 2H), 2,23 - 2,16 (m, 2H), 2,08 - 2,03 (m, 1H), 1,96 - 1,90 (m,1H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,67 - 1,54 (m, 2H), 1,54 - 1,49 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,0Hz, 3H), 1,34 - 1,27 (m, 6H), 0,96 (s, 3H), 0,92 - 0,87 (m, 1H), 0,55 (s, 3H).EXEMPLO 47(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-PIRIMIDIN-5-IL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00280] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido trans-2-pirimidin-5-ilciclopropanocarboxílico (Intermediário R1) em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20- [2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2- metilciclopropanocarboxílico, então purificado por prep-HPLC e SFC.

[00281] Condições SFC: Coluna DAICEL CHIRALPAK IC(250mmx30mm, 10μm); Condição: CO2-EtOH (0.1%NH3H2O); Início B 70 Fim B 70; Tempo de gradiente (min) 6,8 100% B Retenção; Taxa de fluxo: (ml/min) 100.

[00282] O Exemplo 47 (13 mg, SFC, eluído mais rapidamente) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 887,4 (MH+), medido 887,6 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,91 (s, 1H), 8,60 - 8,50 (s, 2H), 8,38 - 8,24 (d, J = 30 Hz, 2H), 7,45 - 7,37 (s, 1H), 7,33 - 7,25 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 5,75 - 5,66 (m, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 2H), 4,16 - 4,11 (m, 2H), 4,03 - 3,97 (m, 1H), 3,68 - 3,64 (s, 2H), 3,49 - 3,43 (m, 2H), 3,39 - 3,35 (m, 1H), 3,34 - 3,31 (s, 1H), 3,23 - 3,22 (m, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 3H), 2,90 - 2,86 (s, 4H), 2,74 - 2,65 (m, 1H), 2,52 - 2,39 (m, 2H), 2,34 - 2,27 (m, 1H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 2,13 - 2,08 (m, 4H), 1,88 - 1,82 (m, 1H), 1,71 - 1,64 (m, 1H), 1,56 - 1,51 (m, 2H), 1,36 - 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 1,28 - 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,20 - 1,18 (s, 2H), 0,88 - 0,83 (s, 3H), 0,82 - 0,77 (m, 1H), 0,47 - 0,40 (s, 3H).EXEMPLO 48(1S ,5 R )-3,3-DIFLUORO-N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]BICICLO[3.1.0]HEXANO-6-CARBOXAMIDA

[00283] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido (1S,5R)-3,3-difluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20- [2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2- metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 48 (18,1 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 885,4 (MH+), medido 885,6 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 5,77 - 5,71 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,48 - 4,40 (m, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 2H), 4,17 - 3,85 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,67 - 3,52 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,28 - 3,24 (m, 1H), 3,12 - 3,06 (m, 2H), 2,99 (s, 4H), 2,81 - 2,73 (m, 1H), 2,60 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,57 - 2,40 (m, 3H), 2,33 - 2,14 (m, 6H), 1,97 - 1,83 (m, 4H), 1,82 - 1,73 (m, 2H), 1,64 - 1,57 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,34 - 1,29 (m, 1H), 0,96 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).EXEMPLO 49(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[5-[(9 AR )-1,3,4,6,7,8,9,9 A-OCTA-HIDROPIRIDO[1,2- A]PIRAZIN-2-IL]-2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15- OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00284]O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidropirido[1,2-a]pirazin-2-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]-7-amino-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário L2) em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F). Exemplo 49 (29,8 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 863,5 (MH+), medido 863,6 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,79 - 5,74 (m, 1H), 4,52 - 4,47 (m, 1H), 4,43 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 4,21 - 4,07 (m, 3H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 3,64 - 3,52 (m, 3H), 3,39 (s, 5H), 3,36 - 3,33 (m, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 3,14 - 3,06 (m, 3H), 3,04 - 2,95 (m, 2H), 2,81 - 2,73 (m, 1H), 2,61 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,22 - 2,14(m, 2H), 2,07 - 1,92 (m, 4H), 1,87 - 1,74 (m, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 3H), 1,51 - 1,45 (m, 4H), 1,27 - 1,20 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,09 - 1,05 (m, 1H), 0,98 (s, 3H), 0,66 - 0,61 (m, 1H), 0,56 (s, 3H).EXEMPLO 50(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-PIRIMIDIN-4-IL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00285] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido 2- pirimidin-4-ilciclopropanocarboxílico (Intermediário R3) em vez de (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico, então purificado por prep-HPLC e SFC.

[00286] Condições SFC: Coluna: Chiralpak IG-3 50*4,6mm ID,3um; Fase móvel: Fase A para CO2 e Fase B para EtOH+ACN(0,05%DEA); Eluição em gradiente: 60% EtOH+ACN(0,05%DEA) em CO2, Taxa de fluxo: 3 ml/min; Detector: PDA; Temperatura da coluna: 35 °C; Contrapressão: 100 Bar.

[00287] O Exemplo 50 (16,9 mg, SFC, eluído mais rapidamente) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 887,4 (MH+), medido 887,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,89 (s, 1H), 8,54 - 8,43 (d, J=5,2 Hz 1H), 8,35 - 8,23 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 - 7,14 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,81 - 5,69 (d, J=8,8 Hz,1 H), 4,37 - 4,23 (m, 2H), 4,18 - 4,07 (m, 2H), 4,03 - 3,96 (m, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,52 - 3,45 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,98 - 2,90 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,55 - 2,48 (m, 1H), 2,42 - 2,39 (m, 1H), 2,36 - 2,28 (m, 3H), 2,13 - 2,07 (m, 3H), 1,87 - 1,80 (m, 1H), 1,71 - 1,59 (m, 1H), 1,56 - 1,46 (m, 3H), 1,30 - 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,27 (s, 2H), 1,25 (s, 2H), 1,19 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,49 - 0,39 (m, 3H).EXEMPLO 51(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1 (29),2,5(31 ),19,25,27- HEXAEN-7-IL]-2-FENIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00288] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário H) e ácido (1S,2S)-2-fenilciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20- [2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. Exemplo 51 (19,1 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 887,4 (MH+), medido 887,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 7,39 - 7,00 (m, 5H), 5,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,64 - 4,52 (m, 3H), 4,42 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,34 - 4,24 (m, 2H), 4,21 - 3,92 (m, 2H), 3,76 (s, 4H), 3,68 - 3,52 (m, 2H), 3,44 - 3,37 (m, 6H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 3,14 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H),2,60 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 2,8, 6,1 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H),2,09 - 2,03 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m, 1H),1,54 - 1,45 (m, 4H), 1,32 - 1,26 (m, 1H), 1,02 (s, 3H), 0,54 (s, 3H).EXEMPLO 52(1R ,5 S, 6 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 - IL)-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-1 5,24-DIOXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-3-OXABICICLO[3.1.0]HEXANO-6-CARBOXAMIDA

[00289] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário H) e ácido (1R,5S,6s)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. Exemplo 52 (28,2 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 853,4 (MH+), medido 853,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,68 - 7,57 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,71 - 4,59 (m, 2H), 4,54 (q, J = 5,9 Hz, 1H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 4,38 - 4,25 (m, 2H), 4,24 - 4,01(m, 2H), 4,00 - 3,86 (m, 3H), 3,84 - 3,71 (m, 6H), 3,70 - 3,54 (m, 2H), 3,52 - 3,38(m, 6H), 3,28 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,17 - 3,12 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,84 - 2,75(m, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 1H), 2,29 - 2,18 (m, 1H), 2,16 - 2,05 (m, 2H), 2,02 - 1,92(m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 1H), 1,71 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 3,2, 12,7 Hz, 1H), 1,55 - 1,44 (m, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).EXEMPLO 53(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S ,22 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3- PIRIDIL]-17,17,22-TRIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00290] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S,22S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17,22-trimetil-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário N) em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17- dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F). Exemplo 53 (11 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 826,4 (MH+), medido 826,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,44 - 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 6,38 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,52 - 4,36 (m, 5H), 3,92 - 3,85 (m, 5H), 3,83 - 3,76 (m, 2H), 3,38 - 3,35 (m, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 4H), 3,20 - 3,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,10 - 3,05 (m, 3H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,43 - 2,36 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,79 - 1,67 (m, 2H), 1,63 - 1,58 (m, 3H), 1,53 - 1,44 (m, 1H), 1,42 - 1,29 (m, 3H), 1,26 - 1,20 (m, 1H), 1,19 - 1,15 (d,6,8 Hz, 3H), 1,13 - 1,08 (m, 3H), 1,05 - 0,98 (m, 1H), 0,97 - 0,91 (m, 3H), 0,60 - 0,54 (m, 2H), 0,53 (s, 2H).EXEMPLO 542,2-DIFLUORO- N-[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN- 1 -IL)-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-1 5,24-DIOXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1 (29),2,5(31 ),19,25,27- HEXAEN-7-IL|-1-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00291] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário H) e ácido 2,2- difluoro-1-metil-ciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino- (20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. Exemplo 54 (34 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 861,4 (MH+), medido 861,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL- d4) δ = 8,55 - 8,46 (m, 1H), 8,20 (br d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,88 - 5,63 (m, 1H), 4,67 - 4,50 (m, 4H), 4,43 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,36 - 4,23 (m, 2H), 4,20 - 3,89 (m, 2H), 3,78 - 3,69 (m, 3H), 3,67 - 3,52 (m, 2H), 3,40 (s, 7H), 3,16 (br d, J = 14,4 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,85 - 2,73 (m, 1H), 2,58 (br d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,23 (br d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,15 - 1,90 (m, 2H), 1,89 - 1,73 (m, 1H), 1,69 - 1,54 (m, 4H), 1,52 - 1,36 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 0,52 (s, 3H).EXEMPLO 55N -[(7 S ,13 S )-(20 M-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)-3- PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1 (29),2,5(31 ),19,25,27- HEXAEN-7-IL]-1,2-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00292] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário H) e ácido 1,2- dimetilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. Exemplo 55 (19,8 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 839,4 (MH+), medido 839,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,57 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,80 - 5,65 (m, 1H), 4,74 - 4,46 (m, 4H), 4,46 - 4,38 (m, 1H),4,37 - 4,22 (m, 2H), 4,20 - 3,91 (m, 2H), 3,75 (s, 4H), 3,68 - 3,53 (m, 2H), 3,52 -3,34 (m, 8H), 3,21 - 3,08 (m, 2H), 2,84 - 2,71 (m, 1H), 2,64 - 2,50 (m, 1H), 2,31 -2,15 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 1H), 1,65 - 1,54 (m, 1H), 1,49 -1,24 (m, 9H),1,16 (t, J = 5,3 Hz, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,52 (s, 3H), 0,32 (s, 1H).EXEMPLO 56(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-(3- PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00293] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido (1S,2S)-2-(3-piridil)ciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 56 (11,6 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 886,4 (MH+), medido 886,6 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,78 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 5,86 - 5,76 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 2H), 4,27 - 4,19 (m, 2H), 4,17 - 3,88 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,70 - 3,55 (m, 3H), 3,51 - 3,42 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,28 - 3,24 (m, 1H), 3,14 - 3,07 (m, 2H), 2,99 (s, 4H), 2,84 - 2,76 (m, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 2H), 2,34 - 2,16 (m, 4H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,86 - 1,75 (m, 1H), 1,74 - 1,69 (m, 1H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 1,58 - 1,54 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,56 (s, 3H).EXEMPLO 57 E EXEMPLO 58(1S ,2 S)- N-[(7 S ,13 S )-(20M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)-3- PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXAacLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRiACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26- HEXAEN-7-IL|-2-(4-PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA E (1R ,2 R)- N-[(7S,13S)-(20 M)- 20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL|-5-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14- DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA-HEXAacLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRiACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26- HEXAEN-7-IL|-2-(4-PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00294] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido trans- 2-(4-piridil)ciclopropanocarboxílico (Intermediário R4) em vez de (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico, então foi purificado por prep-HPLC e SFC.

[00295] Condições SFC: Coluna DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mmx30 mm, 10 μm); Condição CO2-EtOH(0.1%NH3H2O); Início B 30 Fim 30; Tempo de gradiente (min) 4 100% B Manter; Taxa de fluxo (ml/min) 120

[00296] O Exemplo 57 (6,5 mg, SFC, eluído mais rapidamente) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 886,4 (MH+), medido 886,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,43 - 8,35 (m, 4H), 7,49 (s, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 5,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,35 (m, 2H), 4,27 - 4,18 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,43 (d, J = 15,2 Hz, 1H),3,38 - 3,34 (m, 2H), 3,29 - 3,20 (m, 2H), 3,14 - 2,91 (m, 4H), 2,78 (t, J = 12,8 Hz,1H), 2,67 - 2,60 (m, 5H), 2,40 - 2,35 (m, 4H), 2,32 - 2,25 (m, 1H), 2,23 - 2,13 (m,3H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 1H), 1,66 - 1,57 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,0Hz, 4H), 1,38 - 1,22 (m, 2H), 1,03 - 0,82 (m, 4H), 0,55 (s, 3H).

[00297] O Exemplo 58 (7,6 mg, SFC, eluição mais lenta) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 886,4 (MH+), medido 886,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,45 - 8,35 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,47 - 4,34 (m, 2H), 4,28 - 4,19 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,49 - 3,41 (m, 4H), 3,27 - 3,22 (m, 1H), 3,13 - 2,97 (m, 4H), 2,95 - 2,90 (m, 2H), 2,82 - 2,75 (m,1H), 2,64 - 2,51 (m, 4H), 2,46 - 2,38 (m, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 1H), 2,23 - 2,16 (m,3H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,69 - 1,49 (m, 4H), 1,44 (d, J = 6,0Hz, 4H), 1,36 - 1,21 (m, 2H), 1,03 - 0,93 (m, 4H), 0,54 (s, 3H).EXEMPLO 592-(4-FLUOROFENIL)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(29),2,5(31),19,25,27-HEXAEN-7-IL]CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00298] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31 -tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27 021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-dionae (Intermediário H) e ácido 2-(4- fluorofenil)ciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S ,2 S )-2-metilciclopropanocarboxílico. Exemplo 59 (37,8 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 905,4 (MH+), medido 905,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,49 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,24 - 6,97 (m, 5H), 5,86 - 5,72 (m, 1H), 4,71 - 4,51 (m, 3H), 4,43 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 2H), 4,21 - 3,85 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,63 - 3,55 (m, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 6H), 3,29 - 3,21 (m, 2H), 3,14 (br d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,78 (br t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,60 (br d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,44 - 2,31 (m, 1H), 2,21 (br d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,81 - 1,16 (m, 9H), 1,01 (s, 3H), 0,54 (s, 3H).EXEMPLO 60(1S ,5 R, 6 R)-N -[(7 S ,13 S )-23,23-DIFLUORO-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-3-OXABICICLO[3.1.0]HEXANO-6- CARBOXAMIDA

[00299] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-23,23-difluoro-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário K) e ácido (1S,5R,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 60 (19,3 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 887,4 (MH+), medido 887,4 (MH+), 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,48 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 5,80 - 5,72 (m, 1H), 4,67 - 4,55 (m, 1H), 4,45 - 4,39 (m, 2H), 4,24 (dd, J = 3,2, 12,0 Hz, 1H), 3,98 - 3,87 (m, 3H), 3,78 - 3,70 (m, 4H), 3,67 - 3,45 (m, 3H), 3,40 - 3,33 (m, 6H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 3,11 - 3,04 (m, 1H), 2,81 -2,72 (m, 1H), 2,70 - 2,65 (m, 4H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,21 - 2,15(m, 1H), 2,12 - 2,03 (m, 2H), 1,97 - 1,89 (m, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,70 - 1,68(m, 1H), 1,65 - 1,56 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,29 (s, 1H), 0,98 - 0,94(m, 3H), 0,55 (s, 3H).EXEMPLO 61(1R ,2 R ,3 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3- PIRIDIL]-17,17,23,23-TETRAMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31- TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-lL]-2,3-DlMETlL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00300] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17,23,23-tetrametil-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário M) e ácido (1r,2R,3S)-2,3-dimetilciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino- (20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 61 (18 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 854,4 (MH+), medido 854,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,45 - 8,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,25 - 8,20 (s, 1H), 7,85 - 7,77 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,46 (s, 1H), 7,15 - 7,8 (s, 1H), 5,86 - 5,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,74 - 4,64 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,49 - 4,40 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,37 - 4,20 (dd, J = 3,2 Hz, 12 Hz, 1H), 4,03 - 3,93 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,91 - 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 5H), 3,84 - 3,79 (s, 2H), 3,73 - 3,62 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,47 - 3,43 (s, 3H), 3,41 - 3,37 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 3,12 - 3,05 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,85 - 2,67 (m, 2H), 2,21 - 2,21 (dd, J = 2 Hz, 13,2 Hz, 1H), 1,98 - 1,89 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,81 - 1,60 (m, 2H), 1,57 - 1,49 (m, 7H), 1,45 - 1,29 (m, 6H), 1,20 - 1,11 (m, 8H), 1,05 - 0,95 (s, 3H), 0,72 - 0,68 (s, 3H).EXEMPLO 63(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-PIRIDAZIN-3-IL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00301] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido trans- 2-piridazin-3-ilciclopropanocarboxílico (Intermediário R2) em vez de ácido (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17- dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 63 (6,0 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 887,4 (MH+), medido 887,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 9,10 - 9,04 (m, 1H), 8,53 - 8,46 (m, 1H), 8,44 - 8,36 (m, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,60 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,87 - 5,81 (m, 1H), 4,49 - 4,39 (m, 2H), 4,26 - 4,16 (m, 2H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 3,67 - 3,58 (m,2H), 3,48-3,39 (m, 3H), 3,39 - 3,35 (m, 4H), 3,28-3,23 (m, 1H), 3,16 - 3,04 (m,3H), 3,02 - 2,97 (m, 4H), 2,87 - 2,74 (m, 2H), 2,74 - 2,67 (m, 1H), 2,66 - 2,60 (m,1H), 2,59 - 2,53 (m, 1H), 2,38 - 2,26 (m, 1H), 2,24 - 2,13 (m, 2H), 1,99 - 1,90 (m,1H), 1,81 - 1,58 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 1,35 - 1,28 (m, 1H), 1,05 - 0,96(m, 3H), 0,64 - 0,57 (m, 3H)EXEMPLO 64(1R ,2 S )-2-CICLOPROPIL-N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(29),2,5(31),19,25,27-HEXAEN-7-IL]CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00302] O composto do título foi preparado em analogia àpreparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31 -tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27 021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário H) e ácido(1R,2S)-2-ciclopropilciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. Exemplo 64 (45,0 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 851,4 (MH+), medido 851,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,56 (s, 3H), 4,46 - 4,37 (m, 2H), 4,32 (q, J = 6,5 Hz,1H), 4,24 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 2H), 3,62 - 3,46 (m, 4H), 3,39 -3,22 (m, 4H), 3,18 (d, J = 1,5 Hz, 4H), 3,07 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 12,6Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,64 - 2,52 (m, 1H), 2,39 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,06 - 1,95(m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,68 - 1,52 (m, 1H), 1,48 - 1,35 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,16 - 1,07 (m, 1H), 0,85 - 0,74 (m, 4H), 0,73 - 0,65 (m, 1H), 0,48 (dd, J = 7,0 Hz, 11,0 Hz, 1H), 0,34 (s, 3H), 0,29 - 0,17 (m, 2H), 0,05 - 0,09 (m, 2H).EXEMPLO 653,3-DIFLUORO- N-[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]CICLOPENTANOCARBOXAMIDA

[00303] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31 -tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27 021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediárie E) e ácido 3,3- difluorociclopentanocarboxílico em vez de ácido (7 S ,13 S )-7-amino-(20 M )-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) a ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. Exemplo 65 (13,9 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 873,4 (MH+), medido 873,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,49 - 8,42 (m, 1H), 8,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 5,65 (br t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,36 - 4,29 (m, 2H), 4,15 (br d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,54 - 3,43 (m, 3H), 3,31 (br s, 2H), 3,27 (s, 4H), 3,18 - 3,13 (m, 2H), 3,05 - 2,94 (m, 4H), 2,89 (s, 4H), 2,74 - 2,64 (m, 1H), 2,48 (br d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,31 - 2,17 (m, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 3H), 2,03 - 1,81 (m, 4H), 1,74 - 1,63 (m, 1H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,24 - 1,17 (m, 1H), 0,87 (s, 3H), 0,43 (s, 3H).EXEMPLO 66N -[(7 S ,13 S )-(20 M-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)-3- PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1 (28),2,5(31 ),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-OXABICICLO[2.1.1]HEXANO-1 -CARBOXAMIDA

[00304] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31 -tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27 021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido 2- oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxílico em vez de ácido (7 S ,13 S )-7-amino-(20 M) - 20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. Exemplo 66 (13,4 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 851,4 (MH+), medido 851,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,36 (br s, 1H), 8,30 (br s, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,38 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,32 (br s, 1H), 5,86 - 5,76 (m, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 2H), 4,18 -4,05 (m, 3H), 3,88 - 3,81 (m, 2H), 3,67 (br s, 2H), 3,55 - 3,47 (m, 3H), 3,34 - 3,30(m, 2H), 3,29 - 3,25 (m, 5H), 3,04 - 2,94 (m, 3H), 2,89 (br d, J = 3,1 Hz, 5H), 2,69 (br t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,52 (br d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,26 - 2,18 (m, 1H), 2,15 - 2,02 (m, 4H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,73 - 1,64 (m, 1H), 1,63 - 1,48 (m, 4H), 1,40 -1,33 (m, 3H), 1,19 (br s, 1H), 0,86 (br s, 3H), 0,47 (br s, 3H).EXEMPLO 67(1S ,2 S)-N-[(7 S ,13 S )-23,23-DIFLUORO-(20 M -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-[4-(2,2,2- TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL|-3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL|-2-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00305] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-23,23-difluoro-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil- 15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário O) em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F). O Exemplo 67 (22,8 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 927,4 (MH+), medido 927,6 (MH+), 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,51 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 5,79 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 4,57 - 4,38 (m, 3H), 4,23 (dd, J = 3,2, 12,0 Hz, 1H), 4,06 - 3,94 (m, 1H), 3,82- 3,48 (m, 5H), 3,47 - 3,43 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 3,21 - 3,08(m, 3H), 2,91 - 2,85 (m, 4H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,71 - 2,64 (m, 1H), 2,21 - 2,13(m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 1,50 - 1,45(m, 4H), 1,27 - 1,18 (m, 1H), 1,15 - 1,10 (m, 3H), 1,09 - 1,04 (m, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,67 - 0,56 (m, 4H).EXEMPLO 68(1R ,2 R ,3 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3- PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1 (29),2,5(31 ),19,25,27- HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00306] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário J) e ácido(1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) a ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 68 (50 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 826,4 (MH+), medido 826,6 (MH+). 1HRMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,77 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,71 - 4,52 (m, 3H), 4,45 - 4,40 (m, 1H), 4,25 (br d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,91 - 3,80 (m, 5H), 3,76 (br d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,42 (s, 7H), 3,37 (s, 1H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 3,16 (br d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,80 - 2,62 (m, 2H), 2,26 - 2,12 (m, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,85 - 1,68 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,43 - 1,29 (m, 2H), 1,20 - 1,10 (m, 7H), 1,04 (s, 3H), 0,60 (s, 3H).EXEMPLO 69(1R,2 S ,3 R)- N-[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL|-17,17,23,23-TETRAMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXAacLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRiACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL|-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00307] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17,23,23-tetrametil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário P) e ácido(1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 69 (6 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 865,5 (MH+), medido 865,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,49 (br d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,83 (dd, J = 1,9, 8,4 Hz, 1H), 4,57 - 4,47 (m, 2H), 4,45 - 4,35 (m, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 3,84 - 3,74 (m, 3H), 3,67 - 3,34 (m,8H), 3,29 - 3,21 (m, 2H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,99 - 2,95 (m, 3H), 2,94 - 2,87 (m,1H), 2,81 - 2,71 (m, 2H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 1,95 - 1,84 (m,1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,66 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,60 (br s, 1H), 1,47 (d, J = 6,1Hz, 3H), 1,42 - 1,27 (m, 3H), 1,17 - 1,10 (m, 9H), 0,92 (s, 3H), 0,88 - 0,84 (m, 3H), 0,61 (s, 3H).EXEMPLO 70TRANS-N-[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL|-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)-3- PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXAacLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRiACONTA-1(29),2,5(31),19,25,27- HEXAEN-7-IL|-4-(1-METILTETRAZOL-5-IL)CICLO-HEXANOCARBOXAMIDA

[00308] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido trans- 4-(1-metiltetrazol-5-il)ciclohexanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino- (20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 70 (8 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 933,5 (MH+), medido 933,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,44 - 8,35 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,85 - 5,66 (m, 1H), 4,48 - 4,34 (m, 2H), 4,30 - 4,21 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 3,62 - 3,51 (m, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 1H), 3,40 - 3,35 (m, 4H), 3,35 - 3,32 (m, 3H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,15 - 2,90 (m, 4H), 2,86 - 2,70 (m, 4H), 2,65 (s, 1H), 2,59 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,52 - 2,47 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,35 - 2,23 (m, 1H), 2,23 - 2,13 (m, 2H), 2,12 - 1,98 (m, 4H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,84 - 1,55 (m, 6H), 1,43 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,52 (s, 3H).EXEMPLO 71TRANS -4-HIDROXI- N-[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-4-METIL-CICLO-HEXANOCARBOXAMIDA

[00309] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido trans - 4-hidroxi-4-metil-ciclohexanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino- (20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. Exemplo 71 (12,3 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 881,5 (MH+), medido 881,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,34 - 8,26 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,64 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,47 (br s, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 2H), 4,15 (br dd, J = 2,6, 11,9 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,57 - 3,42 (m, 2H), 3,30 - 3,26 (m, 4H), 3,24 (s, 2H), 3,18 - 3,12 (m, 1H), 3,03 - 2,94 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m,1H), 2,71 - 2,61 (m, 5H), 2,49 (br d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 - 2,14(m, 3H), 2,13 - 2,05 (m, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 2H), 1,76 - 1,68 (m, 2H), 1,67 - 1,61(m, 2H), 1,58 - 1,49 (m, 3H), 1,47 - 1,39 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,14(s, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,43 (s, 3H).EXEMPLO 72N -[(7 S ,13 S )-(20 M-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)-3- PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]TRICICLO[3.1.1.03,6]HEPTANO-6-CARBOXAMIDA

[00310] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1. 12,5.19,13 019,27 021,26]hentriaconta-1 (28),2,5(31), 19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido triciclo[3.1.1.03,6]heptano-6-carboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1 S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. Exemplo 72 (6,7 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 861,4 (MH+), medido 861,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,29 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,71 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,37 - 4,25 (m, 2H), 4,18 - 4,10 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,52 - 3,43 (m, 1H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 3,24 (s, 5H), 3,09 - 3,02 (m, 3H), 3,01 - 2,86 (m, 6H), 2,73 - 2,65 (m, 1H), 2,61 (br s, 3H), 2,50 (br d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,17 (br d, J = 11,3 Hz, 4H), 2,13 - 2,05 (m, 2H), 1,88 - 1,81 (m, 1H), 1,72 - 1,63 (m, 1H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,35 - 1,31 (m, 3H), 1,24 - 1,13 (m, 1H), 0,86 (s, 3H), 0,82 - 0,68 (m, 1H), 0,43 (s, 3H).EXEMPLO 73(1R,2 S ,3 R)-N-[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL|-5-MORFOUNO-3-PIRIDIL|- 17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXAacLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRiACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26- HEXAEN-7-IL|-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00311] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando ácido (1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 73 (28 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 824,4 (MH+), medido 824,6 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,42 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,84 - 5,78 (m, 1H), 4,58 - 4,50 (m, 1H), 4,43 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 1H), 3,86 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,79 - 3,72 (m, 2H), 3,71 - 3,65 (m, 1H), 3,43 (s, 7H), 3,38 (s, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 3,14 - 3,01 (m, 3H), 2,80 - 2,67 (m, 2H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,40 - 1,32 (m, 2H), 1,17 - 1,11 (m, 7H), 0,99 (s, 3H), 0,62 (s, 3H).EXEMPLO 75(1S ,2 S)-N -[(7 S ,13 S )-23,23-DIFLUORO-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5- MORFOLINO-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31- TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00312] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-23,23-difluoro-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário Q)em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17- dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F). O Exemplo 75 (19,5 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 846,4 (MH+), medido 846,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,52 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,57 - 4,41 (m, 3H), 4,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 3,82 - 3,71 (m, 2H), 3,69 - 3,47 (m, 3H), 3,45 - 3,39 (m, 8H), 3,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,82 - 2,67 (m, 2H), 2,17 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,61 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,23 - 1,03 (m, 6H), 1,01 (s, 3H), 0,62 (s, 3H).EXEMPLO 76(1R ,2 S ,3 R)- N -[(7 S ,13 S )-23,23-DIFLUORO-(20 M -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5- MORFOLINO-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31- TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL- CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00313] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-23,23-difluoro-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário Q) e ácido(1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 76 (16,7 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 860,4 (MH+), medido 860,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,52 (s, 1H), 8,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 - 7,56 (m, 2H), 5,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,56 - 4,49 (m, 2H), 4,46 - 4,40 (m,1H), 4,25 - 4,20 (m, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,86 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,81 - 3,77(m, 1H), 3,74 - 3,70 (m, 1H), 3,69 - 3,58 (m, 2H), 3,57 - 3,48 (m, 1H), 3,41 - 3,37 (m, 7H), 3,28 - 3,23 (m, 1H), 3,10 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,81 - 2,73 (m, 1H), 2,68 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 1,97 - 1,89 (m, 1H), 1,81 - 1,70 (m, 1H),1,64 - 1,56 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,40 - 1,33 (m, 2H), 1,16 - 1,11 (m,7H), 1,00 (s, 3H), 0,61 (s, 3H).EXEMPLO 77N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)-3- PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]TETRA-HIDROPIRAN-4-CARBOXAMIDA

[00314] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31 -tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.o19,27o21,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido tetra- hidropiran-4-carboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1 S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. Exemplo 77 (11,4 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 853,4 (MH+), medido 853,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,37 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,65 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,46 - 4,29 (m, 2H), 4,18 - 4,08 (m, 2H), 3,89 (tdd, J = 3,3, 7,0, 10,8 Hz, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,59 - 3,33 (m, 7H), 3,32 - 3,26 (m, 5H), 3,19 - 3,13 (m, 2H), 3,05 - 2,96 (m, 2H), 2,89 (s, 4H), 2,72 - 2,64 (m, 1H), 2,57 - 2,46 (m, 2H), 2,26 - 2,17 (m, 1H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 1,88 - 1,80 (m, 1H), 1,75 - 1,68 (m, 3H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,45 (s, 3H).EXEMPLO 78(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-23,23-DIFLUORO-(20 M-20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-FENIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00315] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-23,23-difluoro-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário K) e ácido(1S,2S)-2-fenilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 78 (25,9 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 921,4 (MH+), medido 921,6 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,53 - 8,48 (m, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 3H), 5,85 - 5,78 (m, 1H), 4,87 - 4,85 (m, 1H), 4,63 - 4,53 (m, 1H), 4,51 - 4,39 (m, 2H), 4,25 (dd, J = 12,0, 2,8 Hz, 1H), 4,18 - 3,83 (m, 3H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,68 - 3,44 (m, 5H), 3,41 (s, 1H),3,35 (s, 5H), 3,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,13 - 3,08 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,83 -2,75 (m, 1H), 2,60 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,39 - 2,33 (m, 1H), 2,22 - 2,15 (m, 1H),2,08 - 2,03 (m, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,68 - 1,59 (m, 1H),1,54 - 1,49 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32 - 1,28 (m, 1H), 0,97 (s, 3H),0,56 (s, 3H).EXEMPLO 79(1S ,2 S)-N -[(7 S ,13 S )-23,23-DIFLUORO-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5- MORFOLINO-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31- TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-FENIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00316] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-23,23-difluoro-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário Q) eácido(1S,2S)-2-fenilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino- (20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,(25) -metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 79 (20 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 908,4 (MH+), medido 908,6 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,54 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,58 (m, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 3H), 5,87 - 5,83 (m, 1H), 4,88 - 4,85 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,51 - 4,40 (m, 2H), 4,23 (dd, J = 12,0, 2,8 Hz, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,77 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 3,65 - 3,52 (m, 2H), 3,43 - 3,40 (m, 7H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 3,13- 3,07 (m, 1H), 2,83 - 2,76 (m, 1H), 2,71 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,38 - 2,34 (m, 1H),2,20 - 2,14 (m, 1H), 2,08 - 2,03 (m, 1H), 1,96 - 1,91 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 1H),1,68 - 1,52 (m, 2H), 1,51 - 1,49 (m, 3H), 1,32 - 1,27 (m, 1H), 1,01 (s, 3H), 0,63(s, 3H).EXEMPLO 80 E EXEMPLO 81(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-PIRIMIDIN-2-IL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA E (1R ,2 R)-N -[(7 S ,13 S )-20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5- (4-METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17’17-DIMETIL-8’14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9’21’30’31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28)’2’5(31)’19’25(29)’26-HEXAEN-7-IL]-2-PIRIMIDIN-2-IL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00317] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário E) e ácido 2- pirimidin-2-ilciclopropanocarboxílico (Intermediário R5) em vez de (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico, então foi purificado por prep-HPLC e SFC.

[00318] Condições SFC: Coluna DAICEL CHIRALCELIG(250mmx30mm,l0μm); Condição CO2-EtOH(0.1%NH3H2O); Início B 75 Fim 75 Tempo de gradiente (min) 3,3 100%B Manter; Taxa de fluxo (ml/min) 100.

[00319] O Exemplo 80 (13,4 mg, SFC, eluído mais rapidamente) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 887,4 (MH+), medido 887,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanoll-d4) δ = 8,67 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,30 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,45 - 4,39 (m, 2H), 4,26 - 4,21 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,58 - 3,49 (m, 5H), 3,43 (m, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,26 - 3,21 (m, 2H), 3,13 - 3,04 (m, 2H), 3,01 - 2,93 (m, 1H), 2,81 (s, 5H), 2,71 - 2,65 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,50 - 2,44 (m, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 1H), 2,21 - 2,15 (m, 2H), 1,96 - 1,91 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,64 - 1,54 (m, 4H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,29 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).

[00320] O Exemplo 81 (7,6 mg, SFC, eluição mais lenta) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 887,4 (MH+), medido 887,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,41 - 8,37 (m, 2H), 8,37 (s, 2H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 5,84 (d, J = 8,8Hz, 1H), 4,44 - 4,35 (m, 2H), 4,28 - 4,20 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,64 - 3,56 (m, 1H), 3,49 - 3,35 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,15 - 2,94 (m, 4H), 2,81 - 2,74 (m, 1H), 2,69 - 2,61 (m, 6H), 2,49 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,34 - 2,13 (m, 4H), 1,95 - 1,89 (m, 1H), 1,73 (s, 1H), 1,63 - 1,57 (m, 3H), 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,32 - 1,28 (m, 1H), 0,95 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).EXEMPLO 83(1R ,2 S ,3 R)-N -[(7 S ,13 S )-23,23-DIFLUORO-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(29),2,5(31),19,25,27-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00321] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-23,23-difluoro-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário K) e ácido (1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 83 (16 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 873,4 (MH+), medido 873,6 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,52 - 8,48 (m, 2H), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,80 - 5,74 (m, 1H), 4,91 - 4,87 (m, 1H), 4,58 - 4,41 (m, 3H), 4,24 (dd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 4,13 - 3,86 (m, 3H), 3,82 - 3,68 (m, 3H), 3,68 - 3,53 (m, 4H), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,27 - 3,24 (m, 1H), 3,11 (d, J = 14,4Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,81 - 2,74 (m, 1H), 2,60 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,20 - 2,14(m, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,66 - 1,58 (m, 1H), 1,47 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,40 - 1,33 (m, 2H), 1,19 - 1,09 (m, 8H), 0,98 (s, 3H), 0,56 (s, 3H).EXEMPLO 85(1R ,2 S ,3 R)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXlETlL]-5-[4-(2,2,2- TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA- 4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00322] O composto do título foi preparado em analogia àpreparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24- dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (intermediário I) e ácido (1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 85 (22,2 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 907,4 (MH+), medido 907,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL- d4) δ = 8,39 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,15 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,72 - 4,57 (m, 3H), 4,45 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 2H), 3,87 - 3,73 (m, 3H),3,56 - 3,49 (m, 4H), 3,47 - 3,39 (m, 4H), 3,31 - 3,14 (m, 5H), 2,96 - 2,86 (m, 4H),2,79 (t, J = 2,8, 12,9 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,3 Hz, 3H),1,42 - 1,34 (m, 2H), 1,18 - 1,13 (m, 6H), 1,05 (s, 3H), 0,62 (s, 3H).EXEMPLO 86(1R ,2 R ,3 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -MET0XlETlL]-5-[4-(2,2,2- TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00323] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário G) e ácido(1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 86 (30,1 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 905,4 (MH+), medido 905,6 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,45 - 8,40 (m, 1H), 8,39 - 8,32 (m, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,80 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,54 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,38 (m, 1H), 4,23 - 4,16 (m, 1H), 4,15 - 4,06 (m, 1H),3,79 - 3,66 (m, 3H), 3,50 - 3,36 (m, 9H), 3,28 - 2,96 (m, 8H), 2,89 (br s, 3H), 2,81 - 2,64 (m, 4H), 2,32 (br d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 1,96 - 1,89 (m, 1H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 1,66 - 1,55 (m, 1H), 1,42 - 1,31 (m, 2H), 1,15 - 1,09 (m, 6H), 1,00 (s, 3H), 0,63 (s, 3H).EXEMPLO 87(1R ,2 S ,3 R)-N -[(7 S ,13 S )-23,23-DIFLUORO-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-[4- (2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15- OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL- CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00324] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-23,23-difluoro-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil- 15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário O) e ácido (1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 87 (32,4 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 941,4 (MH+), medido 941,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,53 (s, 1H), 8,44 - 8,38 (m, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 5,80 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,55 - 4,40 (m, 3H), 4,22 (dd, J = 2,9, 12,0 Hz, 1H), 4,09 - 3,98 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 3,75 - 3,69 (m, 1H), 3,68 - 3,56 (m, 2H), 3,51 - 3,46 (m, 4H), 3,44 - 3,38 (m, 4H), 3,28 - 3,08(m, 4H), 2,92 - 2,86 (m, 4H), 2,80 - 2,67 (m, 2H), 2,23 - 2,11 (m, 1H), 1,96 - 1,91(m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,39 -1,31 (m, 2H), 1,16 - 1,11 (m, 7H), 1,01 (s, 3H), 0,63 (s, 3H).EXEMPLO 88(1S ,2 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3-PIRIDIL]- 17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-PIRIMIDIN-5-IL- CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00325] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário J) e ácido trans- 2-pirimidin-5-ilciclopropanocarboxílico (Intermediário R1) em vez de (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico, então foi purificado por prep-HPLC. O Exemplo 88 (30 mg, prep-HPLC, eluído mais rapidamente) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 876,4 (MH+), medido 876,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 9,0 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,42 - 8,33 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,28 - 8,20 (s, 1H), 7,90 - 7,80 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,18 (s, 1H),5,87 - 5,68 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,70 - 4,57 (m, 3H), 4,50 - 4,39 (m, 1H), 4,32 - 4,19(m, 2H), 3,90 - 3,85 (m, 4H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,50 - 3,45 (m, 1H), 3,45 - 3,40(m, 8H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,19 - 3,10 (m, 1H), 2,86 - 2,73 (m, 1H), 2,72 - 2,62(d, J=14,4 Hz 1H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 1H), 1,69 - 1,59 (m, 2H), 1,52 - 1,45 (m, 4H), 1,04 (s, 3H), 0,60 (s, 3H).EXEMPLO 89(1S ,2 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL|-5-MORFOUNO-3-PIRIDIL|-1 7,17-DIMETIL-8,1 4-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-(3- PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00326] O composto do título foi preparado em analogia àpreparação do Exemplo 1 usando ácido (1S,2S)-2-(3-piridil)ciclopropanocarboxílico em vez de ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 89 (17,8 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 873,4 (MH+), medido 873,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,79 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,39 - 8,34 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,54 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 2,8, 11,6 Hz, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,77(s, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,43 (s, 6H), 3,28 - 3,23 (m, 1H), 3,18 - 2,96 (m, 4H), 2,83- 2,75 (m, 1H), 2,74 - 2,68 (m, 1H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,37 - 2,31 (m, 1H), 2,29- 2,24 (m, 1H), 2,22 - 2,15 (m, 2H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 1H), 1,73- 1,68 (m, 1H), 1,65 - 1,59 (m, 1H), 1,57 - 1,52 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,37 - 1,27 (m, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).EXEMPLO 90(1S ,2 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXlETlL]-5-[4-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-(3-PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00327] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (intermediário G) e ácido (1S,2S)-2-(3-piridil)ciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. Exemplo 90 (26,0 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 954,4 (MH+), medido 954,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,79 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,39 - 8,34 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,54 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 2,8, 11,6 Hz, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 3,77 - 3,76 (m, 1H), 3,72 - 3,67 (m, 1H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,51 - 3,49 (m, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,18 (q, J = 9,6 Hz, 3H), 3,13 - 3,06 (m, 2H), 2,90 - 2,88 (m, 3H), 2,83 - 2,76 (m, 1H), 2,73 - 2,68 (m, 1H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,36 - 2,30 (m, 1H), 2,28 - 2,24 (m, 1H), 2,21 - 2,17 (m, 1H), 1,98 - 1,92 (m, 1H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,73 - 1,68 (m, 1H), 1,62 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H), 1,58 - 1,54 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,33 - 1,29 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).EXEMPLO 91(1S ,2 S)- N-[(7 S ,13 S )-23,23-DIFLUORO-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-MORFOLINO- 3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXAacLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRiACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL|-2-(3-PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00328] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário Q) e ácido (1S,2S)-2-(3- piridil)ciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 91 (24,6 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 909,4 (MH+), medido 909,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,78 (s, 1H), 8,68 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 5,82 (d, J = 8,0 Hz,1H), 4,57 - 4,49 (m, 2H), 4,46 - 4,41 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 2,8, 11,6 Hz, 1H), 4,06 -3,97 (m, 1H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,51 - 3,42 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 3,12 - 3,04 (m, 1H), 2,83 - 2,76 (m, 1H), 2,73 - 2,67 (m, 1H), 2,62 - 2,57 (m, 1H), 2,28 - 2,23 (m, 1H), 2,22 - 2,17 (m, 1H),1,98 - 1,92 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,73 - 1,68 (m, 1H), 1,65 - 1,60 (m, 1H), 1,57- 1,52 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,33 - 1,29 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,62 (s, 3H).EXEMPLO 92(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-23,23-DIFLUORO-(20 M-20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-(3- PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00329] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-23,23-difluoro-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário K) e ácido (1S,2S)-2-(3-piridil)ciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)- 20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 92 (23,3 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 922,4 (MH+), medido 922,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,78 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,52 - 8,49 (m, 2H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 5,6, 8,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,62 - 4,54 (m, 1H), 4,51 - 4,42 (m, 2H), 4,26 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H), 4,00 - 3,87 (m, 2H), 3,82 - 3,71 (m, 3H), 3,61 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 3,46 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,13 - 3,08 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,83 - 2,76 (m, 1H), 2,63 - 2,57 (m, 2H), 2,29 - 2,24 (m, 1H), 2,21 - 2,17 (m, 1H), 1,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,85 - 1,76 (m, 1H), 1,73 - 1,69 (m, 1H), 1,63 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H), 1,57 - 1,52 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,34 - 1,29 (m, 3H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 0,99 (s, 3H), 0,57 (s, 3H).EXEMPLO 93(1S ,2 S)- N-[(7 S ,13 S )-(20M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)-3- PIRIDILl-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31 -TETRAZA- HEXAacLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRiACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26- HEXAEN-7-ILI-2-PIRIMIDIN-5-IL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00330] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário H) e ácido trans- 2-pirimidin-5-ilciclopropanocarboxílico (Intermediário R1) em vez de (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico, então foi purificado por prep-HPLC. O Exemplo 93 (36,6 mg, prep-HPLC, eluído mais rapidamente) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 889,4 (MH+), medido 889,6 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 9,00 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,50 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7. (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,47 - 4,40 (m, 1H), 4,33 - 4,25 (m, 2H), 4,20 - 3,93 (m, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 3H), 3,67 - 3,52 (m, 2H), 3,48 - 3,41 (m, 2H), 3,39 -3,37 (m, 3H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 3,16 - 3,10 (m, 1H), 3,07 - 2,86 (m, 4H), 2,82 -2,73 (m, 1H), 2,64 - 2,57 (m, 1H), 2,42 - 2,35 (m, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 2H), 1,98 -1,89 (m, 1H), 1,80 (q, J = 12,8 Hz, 1H), 1,60 (td, J = 4,9, 9,4 Hz, 2H), 1,54 - 1,14(m, 5H), 1,05 - 0,97 (m, 3H), 0,59 - 0,48 (m, 3H).EXEMPLO 94(1S ,2 S)- N-[(7 S ,13 S )-(20M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3-PIRIDIL]-17,17- DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXAacLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRiACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26- HEXAEN-7-IL|-2-PIRIMIDIN-5-IL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00331] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando ácido trans-2-pirimidin-5-ilciclopropanocarboxílico (Intermediário R1) em vez de ácido (1S,2S)-2- metilciclopropanocarboxílico, então foi purificado por prep-HPLC. O Exemplo 94 (15 mg, prep-HPLC, eluição mais lenta) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 874,4 (MH+), medido 874,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL- d4) δ = 9,01 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,84 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 4,54 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 2,8, 11,6 Hz, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 1H), 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,77 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,72 - 3,66 (m, 1H), 3,43 (s, 7H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 3,22 - 2,87 (m, 4H), 2,84 - 2,75 (m, 1H), 2,71 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,43 - 2,38 (m, 1H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,23 - 2,15 (m, 3H), 1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,65 - 1,57 (m, 2H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,47 - 1,42 (m, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).EXEMPLO 95(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-23,23-DIFLUORO-(20 M-20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-PIRIMIDIN-5-IL- CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00332] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-23,23-difluoro-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário K) e ácido trans- 2-pirimidin-5-ilciclopropanocarboxílico (Intermediário R1) em vez de (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico, então purificado por prep-HPLC. O Exemplo 95 (15 mg, prep-HPLC, eluição mais lenta) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 923,4 (MH+), medido 923,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 9,01 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,53 - 8,50 (m, 2H), 7,59 - 7,56 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,59 - 4,52 (m, 1H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 3,2, 12,0 Hz, 1H), 4,01 - 3,87 (m, 2H), 3,82 - 3,70 (m, 3H), 3,65 - 3,51 (m, 4H), 3,46 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 3,37 (s, 4H), 3,29 - 3,25 (m, 2H), 3,15 - 3,03 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,83 - 2,76 (m, 1H), 2,62 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,43 - 2,38 (m, 1H), 2,24 - 2,17 (m, 2H), 1,95 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,65 - 1,59 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,46 - 1,43 (m, 1H), 0,99 (s, 3H), 0,57 (s, 3H).EXEMPLO 96(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-(3- PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00333] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário H) e ácido (1S,2S)-2-(3-piridil)ciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)- 20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 96 (14,9 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 888,4 (MH+), medido 888,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,44 - 8,36 (m, 3H), 8,19 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 2,8 Hz, 5,8 Hz, 2H), 4,46 - 4,39 (m, 2H), 4,38 - 4,25 (m, 2H), 3,78 - 3,71 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,27 - 3,22 (m, 1H), 2,75 (s, 4H), 2,63 - 2,53 (m, 1H), 2,47 - 2,43 (m, 3H), 2,23 - 2,19 (m, 1H), 2,17 - 2,11 (m, 1H), 1,97 - 1,90 (m, 1H), 1,64 - 1,56 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,41 - 1,34 (m, 7H), 0,994 (s, 3H), 0,516 (s, 3H).EXEMPLO 97(1S ,2 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL|-5-MORFOUNO-3-PIRIDIL|- 17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL|-2-(3- PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00334] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário J) e ácido (1S,2S)-2-(3-piridil)ciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)- 20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 97 (26 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 875,4 (MH+), medido 875.4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,77 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,3 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 8,22 (s, 1H), 7,94 - 7,92 (m, 1H), 7,71 - 7,7 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,81-5,77 (m, 1H), 4,62 - 4,56 (m, 3H), 4,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,28 - 4,25 (m, 2H), 3,86 - 3,76 (m, 7H), 3,43-3,42 (m, 8H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,26 - 3,12 (m, 1H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,67 - 2,64 (m, 1H), 2,61 - 2,52 (m, 1H), 2,26 - 2,24 (m, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 1H), 1,89 - 1,81 (m, 1H), 1,80 - 1,75 (m, 1H), 1,69 - 1,68 (m, 1H), 1,67 - 1,66 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,57 (s, 3H).EXEMPLO 98(1S ,2 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXlETlL]-5-[4-(2,2,2- TRIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA- 4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-(3- PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00335] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-15,24- dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (intermediário I) e ácido (1S,2S)-2-(3-piridil)ciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 98 (24,8 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 956,4 (MH+), medido 956,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,79 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,41 - 8,31 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,88 - 7,74 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,66 - 4,56 (m, 3H), 4,48 - 4,39 (m, 1H), 4,31 - 4,20 (m, 2H), 3,86 - 3,73 (m, 3H), 3,60-3,32 (m, 5H), 3,42 (s, 3H), 3,28 - 3,14 (m, 4H),2,92 - 2,86 (m, 4H), 2,84 - 2,75 (m, 1H), 2,70 - 2,57 (m, 2H), 2,30 - 2,18 (m, 2H),2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 1H), 1,65 - 1,53 (m, 2H),1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,59 (s, 3H).EXEMPLO 99(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-PIRAZIN-2-IL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00336] O composto do título foi preparado em analogia àpreparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário E) e ácidotrans- (1S,2S)-2-pirazin-2-ilciclopropanocarboxílico (intermediário R6) em vez de(7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17- dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico então purificado por cromatografia de fase reversa e HPLC preparativa. O Exemplo 99 (1 mg, eluição mais lenta) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 887,4 (MH+), medido 887,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,53 - 8,51 (m, 1H), 8,44 - 8,40 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,86 - 5,79 (m, 1H), 4,48 - 4,38 (m, 2H), 4,30 - 4,23 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,67 - 3,59 (m, 1H), 3,52 - 3,41 (m, 2H), 3,36 (s, 4H), 3,28 - 3,25 (m, 1H), 3,15 - 3,00 (m, 3H), 2,84 - 2,75 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 5H), 2,62 - 2,58 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,26 - 2,18 (m, 2H), 1,95 (s, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,66 - 1,58 (m, 3H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,39 - 1,30 (m, 2H), 0,97 (s, 3H), 0,56 (s, 3H).EXEMPLO 100(1R ,2 R ,3 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 - IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,25-DIOXA-4-TIA-9,21,31,32-TETRAZA-HEXACICLO[24.3.1.12,5.19,13.019,28.021,27]DOTRIACONTA-1(29),2,5(32),19,26(30),27-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00337] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15,25-dioxa-4-tia- 9,21,31,32-tetraza-hexaciclo[24.3.1.12,5.19,13.019,28.021,27]dotriaconta- 1(29),2,5(32),19,26(30),27-hexaeno-8,14-diona (intermediário S) e ácido(1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 100 (17,2 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 853,4 (MH+), medido 853,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 5,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,59 - 4,52 (m, 1H), 4,51 - 4,41 (m, 2H), 4,25 - 4,08 (m, 3H), 4,05 - 3,90 (m, 2H), 3,71 (q, J = 11,2 Hz, 6H), 3,45 - 3,35 (m, 6H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 3,07 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,77 (s, 1H), 2,61 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,46 - 2,32 (m, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,15 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 1,61 (s, 1H), 1,49 - 1,29 (m, 6H), 1,14 (dd, J = 6,0, 11,2 Hz, 6H), 0,93 (s, 3H), 0,50 (s, 3H).EXEMPLO 101(1R ,2 S ,3 R)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[5-[(9 AR )-1,3,4,6,7,8,9,9 A-OCTA-HIDROPIRIDO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL]-2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL- CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00338] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidropirido[1,2-a]pirazin-2-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-7-amino-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário L2) e ácido (1r,2S,3R)- 2,3-dimetilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 101 (15,1 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 877,4 (MH+), medido 877,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,51 - 4,41 (m, 2H), 4,23 (dd, J = 2,8, 11,6 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 3,62 - 3,53 (m, 3H), 3,43 - 3,36 (m, 6H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,14 - 3,07 (m, 3H), 2,99 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,60 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,07 - 1,93 (m, 4H), 1,86 - 1,52 (m, 6H), 1,46 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,42 - 1,33 (m, 2H), 1,16 - 1,12 (m, 6H), 0,97 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).EXEMPLO 102(1S ,2 S)-N-[(7 S ,13 S)-(20 M -20-[5-[(9 AR )-1,3,4,6,7,8,9,9 A-OCTA-HIDROPIRIDO[1,2- A]PIRAZIN-2-IL|-2-[(1 S )-1-METOXIETIL|-3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4- TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1 (28),2,5(31 ),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL|-2-(3-PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00339] O composto do título foi preparado em analogia à preparaçãodo Exemplo 1 usando (7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidropirido[1,2-a]pirazin-2-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-7-amino-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário L2) e ácido (1S,2S)-2- (3-piridil)ciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 102 (24,3 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 926,5 (MH+), medido 926,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,77 (s, 1H), 8,70 - 8,65 (m, 1H), 8,49 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,34 - 8,30 (m, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,83 - 5,79 (m,1H), 4,48 - 4,41 (m, 2H), 4,27 - 4,18 (m, 2H), 4,13 - 4,07 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,61 -3,52 (m, 3H), 3,47 - 3,43 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,35 - 3,32 (m, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,12 - 3,00 (m, 5H), 2,83 - 2,76 (m, 1H), 2,64 - 2,57 (m, 2H), 2,31 - 2,17 (m, 4H),2,06 - 1,94 (m, 4H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,74 - 1,67 (m, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 3H), 1,57- 1,52 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,57 (s, 3H).EXEMPLO 103(1S ,2 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[5-[(9 AR )-1,3,4,6,7,8,9,9 A-OCTA-HIDROPIRIDO[1,2- A]PIRAZIN-2-IL]-2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15- OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-lL]-2-PlRlMlDlN-5-lL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00340] O composto do título foi preparado em analogia àpreparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a- octa-hidropirido[1,2-a]pirazin-2-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-7-amino-17,17- dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (intermediário L2) e ácido trans-2-pirimidin-5- ilciclopropanocarboxílico (Intermediário R1) em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)- 20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido(1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico, então foi purificado por prep-HPLC. O Exemplo 103 (26,2 mg, prep-HPLC, eluição mais lenta) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 927,5 (MH+), medido 927,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 9,00 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,65 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,84 - 5,79 (m, 1H), 4,52 - 4,42 (m, 2H), 4,27 - 4,09 (m, 5H), 3,76 (s, 2H), 3,63 - 3,53 (m, 3H), 3,47 - 3,42 (m, 1H), 3,39 (s, 4H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,14 - 2,99 (m, 6H), 2,82 - 2,75 (m, 1H), 2,63 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,43 - 2,38 (m, 1H), 2,35 - 2,29 (m, 1H), 2,22 - 2,16 (m, 3H), 2,06 - 1,93 (m, 4H), 1,83 - 1,78 (m, 1H), 1,68 - 1,60 (m, 4H), 1,49 - 1,45 (m, 4H), 0,98 (s, 3H), 0,58 (s, 3H).EXEMPLO 104(1S12S1ZN:[(7S113S1:Í20M):20Z[5Z[(9AS1:31416171919A-HEXA:HIDRO:1H:PIRAZINO[2,1-C][1 ,4]OXAZIN-8-IL]-2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL- 8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-(3- PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00341] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro-1H- pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-7-amino-17,17-dimetil- 15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário L1) e ácido (1S,2S)-2- (3-piridil)ciclopropanocarboxílico em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 104 (16,4 mg) foi obtido como um sólido amarelo-claro. MS calculado 928,4 (MH+), medido 928,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,87 - 8,72 (m, 1H), 8,71 - 8,58 (m, 1H), 8,49 - 8,45 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 1H), 7,89 - 7,79 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,83 - 5,78 (m,1H), 4,45 - 4,40 (m, 2H), 4,27 - 4,21 (m, 2H), 4,12 - 3,99 (m, 5H), 3,89 - 3,84 (m, 1H),3,76 (s, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 4H), 3,49 - 3,42 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,27 - 3,23 (m, 2H), 3,14 - 2,99 (m, 4H), 2,82 - 2,76 (m, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 2H), 2,34 - 2,28 (m, 1H), 2,25- 2,17 (m, 3H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,69 - 1,59 (m, 2H), 1,52 - 1,49 (m, 1H), 1,45 (d, J= 6,0 Hz, 3H), 1,33 - 1,28 (m, 1H), 0,97 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).EXEMPLO 105(1S12S)-N-[(7S^3S)-(20M)-20-[5-[(9AS)-31416i71919A-HEXA-HiDRO-1H-PiRAZiNO[2^ C][1,4]OXAZIN-8-IL]-2-[(1 S )-1-METOXIETIL|-3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15- OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRIACONTA- 1 (28),2,5(31 ),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL|-2-PIRIMIDIN-5-IL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00342] O composto do título foi preparado em analogia à preparaçãodo Exemplo 1 usando (7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro-1H- pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-7-amino-17,17-dimetil- 15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário L1) e ácido trans-2- pirimidin-5-ilciclopropanocarboxílico (intermediário R1) em vez de (7S,13S)-7-amino- (20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2- metilciclopropanocarboxílico, então purificado por prep-HPLC. O Exemplo 105 (22,4 mg, prep-HPLC, eluição mais lenta) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 929,4 (MH+), medido 929,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 9,00 (s, 1H), 8,67 - 8,65 (m, 2H), 8,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,8 Hz,1H), 7,52 (s, 1H), 7,44 - 7,42 (m, 1H), 5,82 - 5,78 (m, 1H), 4,49 - 4,42 (m, 2H), 4,28 -4,20 (m, 2H), 4,15 - 4,03 (m, 5H), 3,91 - 3,85 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 4H), 3,47 - 3,42 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,13 - 3,07 (m, 2H), 3,03 -2,96 (m, 2H), 2,82 - 2,76 (m, 1H), 2,64 - 2,59 (m, 1H), 2,43 - 2,38 (m, 1H), 2,35 - 2,29(m, 1H), 2,27 - 2,14 (m, 4H), 1,97 - 1,92 (m, 1H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,65 - 1,59 (m, 2H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 0,98 (s, 3H), 0,56 (s, 3H).EXEMPLO 106(1 R,2 R,3 S)-N-[(7 S, 13 S )-(20 M -20-[5-(4-acLOPROPiLPiPERAZiN-1 -IL)-2-[(1 S)-1 - METOXIETIL]-3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA-4-TIA-9,21,30,31- TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00343] O composto foi preparado de acordo com o seguinte esquema:ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE 4-[(5 M) -5-[(7 S ,13 S )-7-AMINO-17,17-DIMETIL-8,14- DIOXO-1 5,24-DIOXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-20-IL]-6-[(1 S )-1-METOXIETIL]-3- PIRIDIL]PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA (COMPOSTO 106-1)

[00344] A uma solução de 4-[(5M)-5-[(7S,13S)-7-(terc-butoxicarbonilamino)-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-20-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (Intermediário V, 2,5 g, 1,3 mmol) em DCM (25 ml) foi adicionado TFA (15,0 ml) em uma porção. Após ser agitada a 25°C por 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer 4- [(5M)-5-[(7S,13S)-7-amino-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-20-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto 106-1, 2,71 g) como óleo marrom claro, que foi usado diretamente na próxima etapa. MS calculado 863,4 (MH+), medido 863,4 (MH+).ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE 4-[(5 M)-5-[(7 S ,13 S )-7-[[(1 R ,2 S ,3 R )-2,3- DIMETILCICLOPROPANOCARBONIL]AMINO]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA- 4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-20-IL]-6-[(1 S )-1-METOXIETIL]-3- PIRIDIL]PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA (COMPOSTO 106-2)

[00345] A uma solução de ácido (1r,2S,3R)-2,3- dimetilciclopropanocarboxílico (205, 8 mg, 1,8 mmol) em MeCN (11,8 ml) foi adicionado 1-metilimidazol (455,4 mg, 442 μl, 5,55 mmol) e TCFH (583,7 mg, 2,08 mmol) à ta. Após ser agitada à ta por 1 h, a mistura de reação foi adicionada com 4-[(5M)-5-[(7S,13S)-7-amino-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-20-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato; ácido 2,2,2-trifluoroacético de benzila (composto 106-1, 2,71 g, 1,39 mmol) e depois agitada por mais 2 hrs. O solvente foi concentrado sob vácuo e purificado por cromatografia em sílica gel para fornecer 4-[(5M)-5-[(7S,13S)-7-[[(1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarbonil]amino]- 17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-20-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila(composto 106-2, 730 mg) como um pó amarelo-claro. MS calculado 959,4 (MH+), medido 959,4 (MH+).ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE 4-[(5 M)-5-[(7 S ,13 S )-7-[[(1 R ,2 R ,3 S )-2,3- DIMETILCICLOPROPANOCARBONIL]AMINO]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15,24-DIOXA- 4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-20-IL]-6-[(1 S )-1-METOXIETIL]-3- PIRIDIL]PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC -BUTILA (COMPOSTO 106-3)

[00346] A uma solução de 4-[(5M)-5-[(7S,13S)-7-[[(1r,2S,3R)-2,3- dimetilciclopropanocarbonil]amino]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-20-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila (composto 106-2, 730 mg, 0,76 mmol) e Boc2O (332 mg, 1,52 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado Pd(OH)2 em carvão ativado (73 mg, 10% p/p) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com H2 três vezes, então foi agitada à ta por 2 hrs sob atmosfera de hidrogênio. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer 4-[(5M)- 5-[(7S,13S)-7-[[(1r,2R,3S)-2,3-dimetilciclopropanocarbonil]amino]-17,17-dimetil- 8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-20-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (composto 106-3, 1g) como um sólido amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação. MS calculado 925,5 (MH+), medida 925,5 (MH+).ETAPA 4: PREPARAÇÃO DE (1 R ,2 R ,3 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1- METOXIETIL]-5-PIPERAZIN-1-IL-3-PIRIDIL]-17’17-DIMETIL-8’14-DIOXO-15’24-DIOXA-4- TIA-9’21’30’31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28)’2’5(31)’19’25(29)’26-HEXAEN-7-IL]-2’3-DIMETIL- CICLOPROPANOCARBOXAMIDA (COMPOSTO 106-4)

[00347] Para uma solução de 4-[(5M)-5-[(7S,13S)-7-[[(1r,2R,3S)- 2,3-dimetilciclopropanocarbonil]amino]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-20-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3- piridil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (composto 106-3, 1g, 1,08 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (5,0 ml) em uma porção. Após ser agitada a 25°C por 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer (1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-piperazin-1-il-3-piridil]- 17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida (composto 106-4, 340 mg)como um pó amarelo-claro. MS calculado 825,4 (MH+), medido 825,4 (MH+).ETAPA 5: PREPARAÇÃO DE (1 R ,2 R ,3 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[5-(4- CICLOPROPILPIPERAZIN-1-IL)-2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14- DIOXO-1 5,24-DIOXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA (EXEMPLO 106)

[00348] Uma solução de (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (22,3 mg, 26 μl, 127,79 umol), (1 r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1 S)-1-metoxietil]- 5-piperazin-1-il-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida (composto 106-4, 40 mg, 42,6 μmol) e ácido acético (24 μl, 425,96 μmol) em metanol (extrasseco, 400 μl)/tetra-hidrofurano (extrasseco, 400 μl) foi agitado a 50 °C por 1 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi adicionada com NaBH3CN (8,0 mg, 127,79 μmol) então agitada a 50 °C por 3 hrs. O solvente foi removido sob vácuo e purificado por prep-HPLC para fornecer(1r,2R,3S)-N- [(7S,13S)-(20M)-20-[5-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]- 17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida (Exemplo 106, 4 mg) como um pó branco. MS calculado 865,4 (MH+), medido 865,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,41 (br s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (br s, 1H), 7,09 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,77 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,59 (br s, 7H), 4,48 - 4,41 (m, 2H), 4,39 - 4,33 (m, 1H), 4,31 - 4,26 (m, 1H), 3,78 - 3,75 (m, 2H), 3,45 - 3,42 (m, 1H), 3,35 (br s, 3H), 3,28 - 3,23 (m, 1H), 3,15 - 3,07 (m, 1H), 2,88 - 2,82 (m, 4H), 2,80 - 2,70 (m, 1H), 2,61 (br d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,26 - 2,19 (m, 1H), 1,96 (br d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,45 (br d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,42 - 1,34 (m, 2H), 1,33 - 1,30 (m, 1H), 1,16 (br dd, J = 5,6, 12,0 Hz, 7H), 1,00 (s, 3H), 0,58 - 0,49 (m, 6H).EXEMPLO 107(1R ,2 R ,3 S)- N -[(7 S ,13 S ,23 S )-23-HIDROXI-(20 M -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5- MORFOLINO-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31- TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00349] O composto foi preparado de acordo com o seguinteesquema:ETAPA 1: PREPARAÇÃO DE (1R ,2 R ,3 S)- N-[(7S,13 S )-23-BENZILOXI-20-[2-[(1 S )-1- METOXIETIL|-5-MORFOUNO-3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL|-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA (COMPOSTO 107-1)

[00350] A uma solução de ácido (1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarboxílico (43 mg, 379,72 μmol) em DMF (1 ml) foi adicionado HATU (156 mg, 411,37 μmol) e DIEA (332 μl, 1,9 mmol) à ta. Após ser agitada à ta por 1 h, a mistura de reação foi adicionada com (7S,13S)-7-amino-23-benziloxi-20- [2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário T, 300 mg, 0,316mmol). Após ser agitada por mais 2 hrs, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo, então purificada por cromatografia de fase reversa para fornecer (1r,2R,3S)- N-[(7S,13S)-23-benziloxi-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil- 8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida (composto 107-1, 142 mg) como um pó amarelo-claro. MS calculado 930,5 (MH+), medido 930,5 (MH+).ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE (1R,2 R,3S )-N-[(7 S ,13 S,23 S )-23-HIDROXI-(20 M)-20-[2- [(1S )-1-METOXIETIL|-5-MORFOLINO-3-PIRIDIL|-17’17-DIMETIL-8’14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9’21’30’31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28)’2’5(31)’19’25(29)’26-HEXAEN-7-IL|-2’3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA (EXEMPLO 107)

[00351] A uma solução de (1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-23-benziloxi-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida (composto 107-1, 120 mg, 129 μmol) em DCM (extrasseco, 3 ml) a -78 °C foi adicionado gota a gota 1 M de tricloreto de boro (645 μl) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada por 1 hora a -78 °C, então foi extinta pela adição de MeOH (8 ml), então aquecida até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC para fornecer (1r,2R,3S)-N-[(7S,13S,23S)-23-hidroxi-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida (Exemplo 107, 8,6 mg, eluição mais lenta) como pó branco. MS calculado 840,4 (MH+), medido 840,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,45 - 8,42 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,47 - 7,45 (m, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 5,86 - 5,79 (m, 1H), 5,73 - 5,66 (m, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 1H), 4,49 - 4,37 (m, 2H), 4,34 - 4,19 (m, 1H), 3,90 - 3,86 (m, 6H), 3,82 - 3,78 (m, 1H), 3,78 - 3,75 (m, 2H), 3,51 - 3,39 (m, 2H), 3,16 - 3,06 (m, 2H), 2,91 - 2,87 (m, 1H), 2,83 - 2,74 (m, 1H), 2,32 - 2,25 (m, 1H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,63 - 1,57 (m, 1H), 1,52 - 1,48 (m, 2H), 1,47 - 1,43 (m, 2H), 1,39 (td, J = 4,9, 9,4 Hz, 3H), 1,20 - 1,17 (m, 4H), 1,15 (dd, J = 4,0, 6,1 Hz, 5H), 1,04 - 1,01 (m, 2H), 0,97 - 0,94 (m, 2H), 0,60 - 0,57 (m, 3H).EXEMPLO 108(1R,2 R ,3 S)- N-[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXiETiL]-5-PiPERAZiN-1 -IL-3-PIRIDIL|- 17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA-HEXAacLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRiACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26- HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00352] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do composto 106-4 usando 4-[(5M)-5-[(7S,13S)-7-(terc-butoxicarbonilamino)-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-20-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila(composto E10) em vez de 4-[(5M)-5-[(7S,13S)-7-(terc-butoxicarbonilamino)- 17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-20-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de benzila(Intermediário V). O Exemplo 108 (637 mg) foi obtido como um sólido amarelo- claro. MS calculado 823,4 (MH+), medido 823,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,49 (br d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,80 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,53 - 4,41 (m, 2H), 4,27 - 4,17 (m, 2H), 3,77 (br s, 2H), 3,69 - 3,59 (m, 5H), 3,44 (br s, 5H), 3,40 (s, 3H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 3,10 (br d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,05 - 2,96 (m, 1H), 2,79 (br t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,63 (br d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,18 (br d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,95 (br d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 1H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,48 (br d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,44 - 1,32 (m, 2H), 1,19 - 1,12 (m, 7H), 0,98 (s, 3H), 0,58 (s, 3H).EXEMPLO 109(1R ,2 R ,3 S)-N -[(7 S ,13 S )-20-[5-[4-(2,2-DIFLUOROETIL)PIPERAZIN-1 -IL]-2-[(1 S )-1 - METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31- TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL- CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00353] O composto foi preparado de acordo com o seguinte esquema:

[00354] Uma suspensão de (1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-(4- ciclopropilpiperazin-1-il)-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24- dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida (exemplo 108, 30 mg, 32,01 μmol), éster 2,2-difluoroetílico do ácidotrifluorometanossulfônico (10 mg, 7 μl, 48,02 μmol) e DIEA (13 mg, 17 μl, 96,04 μmol) em tetra-hidrofurano (extrasseco, 300 μl) foi agitada à ta por 12 hrs. O solvente foi concentrado, então purificado por Prep-HPLC para fornecer (1 r,2R,3S)-N-[(7S,13S)- 20-[5-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil- 8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida (exemplo 109, 10 mg) como um pó branco. MS calculado 887,4 (MH+), medido 887,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,30 - 8,25 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,13 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,07 - 5,88 (m, 1H), 5,79 - 5,74 (m, 1H), 5,71 - 5,65 (m, 1H), 4,70 (br d, J = 12,4 Hz, 2H), 4,54 - 4,41 (m, 2H), 4,35 - 4,23 (m, 2H), 4,17 - 4,08 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,47 (ddd, J = 3,4, 8,6, 12,2 Hz, 1H), 3,33 - 3,28 (m, 1H), 3,19 - 3,12 (m, 2H), 3,02 - 2,85 (m, 3H), 2,77 - 2,64 (m, 7H), 2,50 (br d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,19 (tdd, J = 4,2, 8,7, 13,1 Hz, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,71 - 1,57 (m, 1H), 1,55 - 1,43 (m, 1H), 1,35 - 1,30 (m, 3H), 1,30 - 1,15 (m, 3H), 1,08 - 1,00 (m, 7H), 0,84 (s, 3H), 0,48 - 0,40 (m, 3H). EXEMPLO 110(1 R,2 R,3 S)-N-[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[5-[4-(2-FLUOROETiL)PiPERAZiN-1-iL]-2-[(1S )-1-METOXIETIL]-3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXAacLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRiACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00355] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 109 usando 1-fluoro-2-iodo-etano em vez de éster 2,2-difluoroetílico do ácido trifluorometanossulfônico. O Exemplo 110 (17 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 869,4 (MH+), medido 869,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,31 - 8,26 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,14 (d, J = 2,9 Hz,1H), 5,68 (dd, J = 1,6, 8,5 Hz, 1H), 4,61 - 4,55 (m, 2H), 4,49 - 4,42 (m, 2H), 4,37 - 4,24(m, 2H), 4,16 - 4,08 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,49 (ddd, J = 3,5, 8,6, 12,2 Hz, 1H), 3,33 -3,27 (m, 2H), 3,18 - 3,13 (m, 1H), 3,02 - 2,83 (m, 4H), 2,73 - 2,60 (m, 8H), 2,51 (br d,J = 14,4 Hz, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 1,82 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,70 - 1,58 (m, 1H), 1,48 (dq, J = 3,7, 12,5 Hz, 1H), 1,36 - 1,31 (m, 3H), 1,30 - 1,21 (m, 2H), 1,14 - 1,09 (m, 2H), 1,07 - 1,01 (m, 7H), 0,85 (s, 3H), 0,44 (s, 3H).EXEMPLO 111(1 R,2 R,3 S)-N-[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[5-[4-(3-HIDROXIPROPIL)PIPERAZIN-1-IL]-2-[(1S )-1- METOXIETIL]-3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXAacLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRiACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00356] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 109 usando 3-bromo-1-propanol e iodeto de sódio em vez de éster 2,2-difluoroetílico do ácido trifluorometanossulfônico. O Exemplo 111 (15 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 881,5 (MH+), medido 881,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,32 - 8,25 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,29 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 1,6, 8,5 Hz, 1H), 4,72 - 4,68 (m, 4H), 4,57 - 4,40 (m, 2H), 4,36 - 4,24 (m, 2H), 4,17 - 4,09 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,58 - 3,52 (m, 2H), 3,51 - 3,45 (m, 1H), 3,34 - 3,27 (m, 1H), 3,18 - 3,13 (m, 1H), 3,04 - 2,83 (m, 3H), 2,71 - 2,62 (m, 1H), 2,58 (br t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,51 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,47 - 2,42 (m, 2H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 2H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,72 - 1,65 (m, 2H), 1,64 - 1,58 (m, 1H), 1,55 - 1,43 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,30 - 1,20 (m, 2H), 1,19 - 1,10 (m, 1H), 1,07 - 1,00 (m, 7H), 0,84 (s, 3H), 0,44 (s, 3H).EXEMPLO 112(1R ,2 R)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-(4-METILPIRIMIDIN-5- IL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00357] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediate E) e ácido trans- (1S,2S)-2-(4-metilpirimidin-5-il)ciclopropanocarboxílico (intermediário R7) em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]- 17,17-dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico, então purificado por Prep-HPLC. O Exemplo 112 (4,5 mg, eluição mais lenta) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 901,5 (MH+), medido 901,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,90 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,45 - 8,38 (m,2H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,85 (br d, J = 8,3 Hz,1H), 4,59 (s, 9H), 4,50 - 4,42 (m, 1H), 4,42 - 4,38 (m, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 1H),3,78 (s, 2H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 3,48 (br d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,40 (br d, J = 4,0Hz, 3H), 3,16 - 3,00 (m, 3H), 2,79 (br s, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,43 - 2,38 (m, 1H), 2,35 - 2,28 (m, 1H), 2,22 (br d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 1H), 2,01 - 1,93 (m, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,56 (s, 3H).EXEMPLO 113(1R ,2 R ,3 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M )-20-[5-(4-ETlLPlPERAZlN-1 -lL)-2-[(1 S )-1 - METOXIETIL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31- TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL- CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00358] Uma solução de (1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-(4- ciclopropilpiperazin-1-il)-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24- dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida (exemplo 108, 30 mg, 32,01 μmol), 5 M de acetaldeído (13 μl, 64,03 μmol) e ácido acético (18 μl, 320,14 μmol) em metanol (extrasseco, 0,3 ml) foi agitado à ta por 1 hora. A mistura de reação foi adicionada com NaBH3CN (6,04 mg, 96,04 μmol), então agitada à ta por 2 hrs. O solvente foi removido sob vácuo e purificado por prep-HPLC para fornecer (1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-(4-etilpiperazin-1-il)-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida (Exemplo 113, 10,1 mg) como pó branco. MS calculado 851,5 (MH+), medido 851,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (s, 1H),7,32 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,80 (br d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,64 - 4,56 (m, 1H), 4,48 - 4,38(m, 2H), 4,30 - 4,20 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,67 - 3,56 (m, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 4H),3,35 (s, 3H), 3,17 - 2,95 (m, 7H), 2,91 - 2,73 (m, 3H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,36 - 2,27(m, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 2H), 1,98 - 1,91 (m, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 1H), 1,67 - 1,56 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,42 - 1,34 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20 - 1,11 (m, 7H), 0,96 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).EXEMPLO 114(1 R,2 R)- N-[(7 S ,13 S )-(20M) -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)-3- PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXAacLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRiACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26- HEXAEN-7-IL|-2-TIAZOL-4-IL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00359] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário E) e ácido trans- (1S,2S)-2-tiazol-4-ilciclopropanocarboxílico (intermediário R8) em vez de(7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17- dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico, então purificado por Prep-HPLC. O Exemplo 114 (1,5 mg, eluição mais lenta) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 892,4 (MH+), medido 892,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8.79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,38 - 8,35 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,76 - 5,71 (m, 1H), 4,16 - 3,94 (m, 1H), 3,68 - 3,65 (m, 1H), 3,57 - 3,47 (m, 3H), 3,39 - 3,32 (m, 1H), 3,31 - 3,27 (m, 4H), 3,15 - 3,10 (m,1H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,93 - 2,87 (m, 4H), 2,73 - 2,53 (m, 1H), 2,53 - 2,42 (m,1H), 2,29 - 2,16 (m, 2H), 2,12 - 2,02 (m, 2H), 1,95 - 1,92 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m,1H), 1,69 - 1,59 (m, 1H), 1,57 - 1,43 (m, 2H), 1,39 - 1,34 (m, 4H), 1,30 - 1,25 (m,1H), 1,23 - 1,16 (m, 5H), 1,11 - 1,00 (m, 2H), 0,89 - 0,85 (m, 3H), 0,81 - 0,76 (m,1H), 0,50 - 0,44 (m, 3H).EXEMPLO 115(1R ,2 S ,3 R)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXlETlL]-5-[4-(2-METOXIETIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00360] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 109 usando éter metílico de 2-bromoetil e iodeto de sódio em vez de éster 2,2-difluoroetílico do ácido trifluorometanossulfônico. O Exemplo 115 (18 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 881,5 (MH+), medido 881,5 (MH+). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ = 8,41 - 8,34 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 5,83 - 5,73 (m, 1H), 4,65 - 4,54 (m, 1H), 4,46 - 4,34 (m, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,42 - 3,37 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,34 - 3,32 (m, 6H), 3,28 - 3,22 (m,1H), 3,14 - 2,93 (m, 3H), 2,80 - 2,73 (m, 1H), 2,73 - 2,67 (m, 4H), 2,66 - 2,57 (m,3H), 2,37 - 2,25 (m, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 2H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,79 - 1,67 (m,1H), 1,65 - 1,53 (m, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 3H), 1,40 - 1,31 (m, 2H), 1,18 - 1,11 (m,7H), 0,94 (s, 3H), 0,53 (s, 3H).EXEMPLO 116(1R ,2 R)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-(2-METIL-3- PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00361] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário E) e ácido trans- (1S,2S)-2-(2-metil-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (intermediário R9) em vez de (7S,(135) -amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17- dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico, então purificado por Prep-HPLC. O Exemplo 116 (5 mg, eluição mais lenta) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 900,5 (MH+), medido 900,5 (MH+). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ = 8,48 - 8,41 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 - 8,24 (m, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,0, 7,7 Hz, 1H), 5,95 - 5,68 (m, 1H), 4,67 - 4,52 (m, 2H), 4,40 (br d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,30 - 4,20 (m, 2H), 3,76 (s,2H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,49 (br s, 5H), 3,35 (s, 3H), 3,12 (br s, 6H), 3,02 - 2,92(m, 1H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,45 - 2,38 (m, 1H), 2,35 - 2,25 (m, 1H), 2,23 - 2,14 (m, 2H), 1,99 - 1,89 (m, 2H), 1,84 - 1,70 (m, 1H), 1,67- 1,58 (m, 1H), 1,58 - 1,51 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,39 - 1,33 (m, 1H),0,96 (s, 3H), 0,54 (s, 3H).EXEMPLO 117(1R ,2 R ,3 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXlETlL]-5-(4-TETRA- HIDROPIRAN-4-ILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4- TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00362] O composto do título foi preparado em analogia àpreparação do Exemplo 113 usando tetra-hidro-4h-piran-4-ona em vez deacetaldeído. O Exemplo 117 (16 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 907,5 (MH+), medido 907,9 (MH+). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ = 8,52 - 8,46 (m, 1H), 8,42 - 8,39 (m, 1H), 8,38 - 8,35 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 5,86 - 5,71 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,47 - 4,35 (m, 2H), 4,28 - 4,17 (m, 2H), 4,08 - 3,99 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,63 - 3,54(m, 1H), 3,47 - 3,37 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 3,27 - 3,22 (m, 1H), 3,13 - 3,03 (m,2H), 3,01 - 2,90 (m, 4H), 2,70 (br s, 2H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,35 - 2,25 (m, 1H),2,24 - 2,12 (m, 2H), 1,98 - 1,87 (m, 3H), 1,80 - 1,67 (m, 1H), 1,66 - 1,54 (m, 3H),1,43 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,39 - 1,30 (m, 2H), 1,18 - 1,09 (m, 7H), 0,95 (s, 3H), 0,53 (s, 3H).EXEMPLO 118(1R ,2 R ,3 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-[4-(OXETAN-3- IL)PIPERAZIN-1 -IL]-3-PIRIDIL]-1 7,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 - TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL- CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00363] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 113 usando 3-oxetanona em vez de acetaldeído. O Exemplo 118 (13 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 879,5 (MH+), medido 879,5 (MH+). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ = 8,43 - 8,36 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,85 - 5,70 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,69 - 4,64 (m, 2H), 4,45 - 4,34 (m, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,63 - 3,55 (m, 1H), 3,47 - 3,36 (m, 5H), 3,33 (s, 3H), 3,30 - 3,22 (m, 1H), 3,13 - 2,93 (m, 3H), 2,83 - 2,56 (m, 6H), 2,35 - 2,23 (m, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 2H), 1,95 - 1,88 (m, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 1H), 1,64 - 1,53 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,41 - 1,26 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 4H), 1,12 (d, J = 6,1Hz, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,54 (s, 3H).EXEMPLO 119 (1R ,2 S ,3 R)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1-METOXIETIL]-5-[4-[[(2 S )-MORFOLIN- 2-IL|METIL|PIPERAZIN-1-IL|-3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL|-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00364] O composto foi preparado de acordo com o seguinteEsquemaETAPA 1: PREPARAÇÃO DE (2 S )-2-(TRIFLUOROMETILSULFONILOXIMETIL)MORFOLINA- 4-CARBOXILATO DE TERC -BUTILA (COMPOSTO 119-B)

[00365] A uma solução de (2 S )-2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de terc -butila (100 mg, 460,28 μmol) e 2,6-lutidina (107 μl, 920,56 μmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado Tf2O (93 μl, 552,33 μmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml), então lavada com NaHCO3 aq. sat. (10 ml), salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca, então purificada por cromatografia em sílica gel para fornecer o produto bruto (2S)-2-(trifluorometilsulfoniloximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (composto 119-b, 100 mg) como óleo marrom-claro, que foi usado na próxima etapa. MS calculado 350,1 (MH+), medido 293,9 (M- C4H9++H+).ETAPA 2: PREPARAÇÃO DE (2 R )-2-[[4-[(5 M) -5-[(7 S ,13 S )-7-[[(1 R ,2 S ,3 R )-2,3- DIMETILCICLOPROPANOCARBONIL]AMINO]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-20-lL]-6-[(1 S )-1-METOXlETlL]-3- PIRIDIL]PIPERAZIN-1 -IL]METIL]MORFOLINA-4-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (COMPOSTO 119-C)

[00366] Uma suspensão de (1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5- (4-ciclopropilpiperazin-1-il)-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida (exemplo 108, 30 mg, 32,01 μmol), (2 S )-2-(trifluorometilsulfoniloximetil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (composto 119-b, 100 mg) e DIEA (17 μl, 96,04 μmol) em tetra-hidrofurano (extrasseco, 300 μl) foi agitado à ta por 2 hrs. O solvente foi removido sob vácuo para obtenção de um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para fornecer (2R)-2-[[4-[(5M)-5-[(7S,13S)-7-[[(1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarbonil]amino]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-20-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]piperazin- 1-il]metil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (composto 119-c, 68 mg) como óleo marrom claro. MS calculado 1022,5 (MH+), medido 1022,5 (MH+). ETAPA 3: PREPARAÇÃO DE (1 R ,2 S ,3 R)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M) -20-[2-[(1 S )-1- METOXIETIL]-5-[4-[[(2 S )-MORFOUN-2-IL|METIL|PIPERAZIN-1-IL|-3-PIRIDIL|-17,17- DIMETIL-8,1 4-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL- CICLOPROPANOCARBOXAMIDA (EXEMPLO 119)

[00367] Uma solução de (2R)-2-[[4-[(5M)-5-[(7S,13S)-7-[[(1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarbonil]amino]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-20-il]-6-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]piperazin- 1-il]metil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (composto 119-c, 68 mg, 66,52 μmol) e TFA (1 ml) em diclorometano (2 ml) foi agitada à ta por 2 hrs. O solvente foi removido sob vácuo, então purificado por prep-HPLC para fornecer (1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-[[(2S)-morfolin-2- il]metil]piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida (Exemplo 119, 18,4 mg) como um pó amarelo-claro. MS calculado 922,5 (MH+), medido 922,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 5,79 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,47 (br d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,44 (br s, 1H), 4,38 - 4,31 (m, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 3H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,77 (br s, 2H), 3,71 - 3,61 (m, 5H), 3,54 (br s, 4H), 3,39 (s, 7H), 3,31 - 3,25 (m, 2H), 3,24 - 3,19 (m, 1H), 3,13 - 3,06 (m, 2H), 3,05 - 2,96 (m, 2H), 2,79 (br t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,62 (br d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,38 - 2,28 (m, 1H), 2,18 (br d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,96 (br d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 1H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 1,47 (br d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,43 - 1,34 (m, 2H), 1,19 - 1,13 (m, 7H), 0,98 (s, 3H), 0,57 (s, 3H). EXEMPLO 120(1R ,2 R)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2-(5-METIL-3- PIRIDIL)CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00368] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário E) e ácido trans- (1S,2S)-2-(5-metil-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (intermediário R10) em vez de (7S,13S)-7-amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17- dimetil-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico, então purificado por Prep-HPLC. O Exemplo 120 (11,6 mg, eluição mais lenta) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 900,5 (MH+), medido 900,5 (MH+). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ = 8,61 - 8,57 (m, 1H), 8,55 - 8,51 (m, 1H), 8,48 - 8,46 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,18 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,44 (br d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,41 (br s, 1H), 5,88 - 5,74 (m, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 2H), 4,30 - 4,18 (m, 2H), 4,12 - 3,94 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,66 - 3,54 (m, 3H), 3,49 - 3,41 (m, 2H), 3,36 (s, 4H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,14 - 3,03 (m, 3H), 3,02 - 2,96 (m, 4H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 2H), 2,55 - 2,51 (m, 3H), 2,36 - 2,26 (m, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 3H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,72 - 1,59 (m, 2H), 1,57 - 1,51 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,37 - 1,28 (m, 1H), 0,97 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).EXEMPLO 121(1R ,2 R ,3 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1 -METOXlETlL]-5-[4-[2-(2-OXOPIRROUDIN-1-IL)ETIL|PIPERAZIN-1-IL|-3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15- OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-lL]-2,3-DlMETlL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00369] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 109 usando 1-(2-bromoetil)pirrolidin-2-ona e iodeto de sódio em vez de éster 2,2-difluoroetílico do ácido trifluorometanossulfônico. O Exemplo 121 (12 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 934,5 (MH+), medido 934,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,43 - 8,35 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,84 - 5,73 (m, 1H), 4,63 - 4,52 (m, 1H), 4,48 - 4,33 (m, 2H), 4,29 - 4,18 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,64 -3,56 (m, 1H), 3,55 - 3,46 (m, 4H), 3,33 (br s, 6H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,15 - 2,93(m, 4H), 2,85 - 2,71 (m, 5H), 2,69 - 2,56 (m, 3H), 2,41 - 2,35 (m, 2H), 2,33 - 2,25(m, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 2H), 2,11 - 2,00 (m, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,81 - 1,66(m, 1H), 1,66 - 1,51 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,40 - 1,28 (m, 2H), 1,14 (dd, J = 6,0, 11,3 Hz, 7H), 0,94 (s, 3H), 0,54 (s, 3H). EXEMPLO 122(1R ,2 R ,3 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1 -METOXlETlL]-5-[4-(2-TETRA- HIDROFURAN-3-ILOXIETIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15- OXA-4-TIA-9,21 ,30,31 -TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-lL]-2,3-DlMETlL- CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00370] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 109 usando éster 2-tetra-hidrofuran-3-iloxietil do ácido 4-metilbenzenossulfônico e iodeto de sódio em vez de éster 2,2-difluoroetílico do ácido trifluorometanossulfônico. O Exemplo 122 (4 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 959,5 (MNa+), medido 959,5 (MNa+). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ = 8,42 - 8,32 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,23 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,78 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,80 (br d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,46 - 4,34 (m, 2H), 4,27 - 4,12 (m, 3H), 3,90 - 3,72 (m, 6H), 3,68 - 3,54 (m, 4H), 3,38 (s, 5H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 3,05 (br d, J = 14,5 Hz, 3H), 2,79 - 2,69 (m, 5H), 2,65 (br t, J = 5,5 Hz, 3H), 2,34 - 2,24 (m, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 2,04 - 1,97 (m, 2H), 1,95 - 1,87 (m, 1H), 1,78 - 1,78 (m, 1H), 1,80 - 1,67 (m, 1H), 1,58 (dq, J = 3,3, 12,5 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,40 - 1,32 (m, 2H), 1,28 - 1,20 (m, 1H), 1,18 - 1,09 (m, 7H), 0,94 (s, 2H), 0,53 (s, 3H). EXEMPLO 123(1R ,2 R ,3 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-[4-(3-METOXI-3- METIL-BUTIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-lL]-2,3-DlMETlL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00371] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 109 usando éster de ácido 4-metilbenzenossulfônico (3- metoxi-3-metil-butil) e iodeto de sódio em vez de éster de ácido trifluorometanossulfônico 2,2-difluoroetílico. O Exemplo 123 (7,8 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 923,5 (MH+), medido 923,5 (MH+). 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ = 8,44 - 8,33 (m, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 5,82 - 5,74 (m, 1H), 4,46 - 4,34 (m, 2H), 4,27- 4,17 (m, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 3,63 - 3,54 (m, 1H), 3,43 - 3,38 (m, 1H), 3,37- 3,32 (m, 7H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,12 - 2,93 (m, 3H), 2,81 - 2,67(m, 5H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,56 - 2,48 (m, 2H), 2,36 - 2,25 (m, 1H), 2,23 - 2,12(m, 2H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 3H), 1,64 - 1,53 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,41 - 1,31 (m, 2H), 1,20 (s, 6H), 1,14 (dd, J = 6,0, 14,2 Hz, 7H), 0,95 (s, 3H), 0,54 (s, 3H). EXEMPLO 124 (1R ,2 S ,3 R)- N -[(7 S ,13 S )-29-FLUORO-(20 M -20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4- METILPIPERAZIN-1-IL)-3-PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA- 9,21,30,31-TETRAZA-HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL- CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00372] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 1 usando (7S,13S)-7-amino-29-fluoro-(20M)-20-[2- [(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (intermediário U) e ácido (1r,2S,3R)-2,3-dimetilciclopropanocarboxílico em vez de ácido (7S,13S)-7- amino-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaeno-8,14-diona (Intermediário F) e ácido e (1S,2S)-2-metilciclopropanocarboxílico. O Exemplo 124 (12,3 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 855,4 (MH+), medido 855,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ = 8,47 (s, 2H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 5,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,93 - 4,89 (m, 1H), 4,47 - 4,42 (m, 2H), 4,22 - 4,14 (m, 3H), 3,80 - 3,69 (m, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,49 - 3,37 (m, 4H), 3,24 (s, 1H), 3,19 - 3,10 (m, 2H), 3,06 - 2,91 (m, 7H), 2,82 - 2,76 (m, 1H), 2,62 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,31 - 2,22 (m, 2H), 2,17 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,65 - 1,60 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,40 - 1,33 (m, 2H), 1,17 - 1,12 (m, 7H), 0,94 (s, 3H), 0,56 (s, 3H).EXEMPLO 125(1S ,2 S)-N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3-PIRIDIL]-17,17,22,22-TETRAMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,30,31-TETRAZA- HEXACICLO[23.3.1.12’5.19’13.019’27.021’26]HENTRIACONTA-1 (29),2,5(31 ),19,25,27-HEXAEN-7-IL]-2-METIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00373] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 38 usando 6-bromo-8-iodo-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-1H- quinolina em vez de 7-bromo-5-iodo-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-1,4-benzoxazina (Intermediário D4). Exemplo 125 (6,3 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 838,4 (MH+), medido 838,4 (MH+). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 8,37 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,24 - 7,23 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,86 (br d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,34 - 6,25 (m, 1H), 5,28 - 5,20 (m, 1H), 4,51 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,21 (br d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 2H), 3,90 (br d, J = 1,8 Hz, 4H), 3,69 - 3,61 (m, 2H), 3,57 - 3,49 (m, 2H), 3,41 (dd, J = 3,2, 14,3 Hz, 1H), 3,32 (br dd, J = 6,3, 16,3 Hz, 1H), 3,23 (br d, J = 4,0 Hz, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,08 - 2,97 (m, 4H), 2,61 (dt, J = 2,7, 12,9 Hz, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 1,97 - 1,86 (m, 2H), 1,82 (br dd, J = 2,4, 13,0 Hz, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,31 (s, 2H), 1,22 (s, 2H), 0,97 (s, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,65 (s, 3H), 0,63 (s, 3H), 0,58 - 0,53 (m, 1H). EXEMPLO 126(1 R,2 R ,3 S)- N -[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-MORFOLINO-3- PIRIDIL]-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,31,32-TETRAZA- HEXACICLO[24.3.1.12’5.19’13.019’28.021’27]DOTRIACONTA-1(29),2,5(32),19,26(30),27-HEXAEN-7-IL]-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00374] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 73 usando 7-bromo-9-iodo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1-benzazepina em vez de 6-bromo-8-iodo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (Intermediário D1). Exemplo 126 (4 mg) foi obtido como um sólido amarelo. MS calculado 838,4 (MH+), medido 838,4 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,43 - 8,38 (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 5,79 - 5,74 (m, 1H), 4,57 - 4,49 (m, 4H), 4,47 - 4,38 (m, 1H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 4,13 - 4,03 (m, 1H), 3,93 - 3,81 (m, 4H), 3,74 - 3,61 (m, 3H), 3,43 (br s, 3H), 3,40 - 3,35 (m, 5H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 2,83 - 2,72 (m, 1H), 2,70 - 2,63 (m, 1H), 2,28 - 2,02 (m, 4H), 1,97 - 1,73 (m, 3H), 1,62 - 1,56 (m, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 3H), 1,40 - 1,33 (m, 2H), 1,29 - 1,26 (m, 1H), 1,17 - 1,10 (m, 7H), 0,98 - 0,91 (m, 3H), 0,52 (s, 3H).EXEMPLO 127 (1 R,2 R ,3 S)- N-[(7 S ,13 S )-(20 M)-20-[2-[(1 S )-1 -METOXIETIL]-5-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)- 3-PIRIDIL|-17,17-DIMETIL-8,14-DIOXO-15-OXA-4-TIA-9,21,32,33-TETRAZA-HEXAacLO[25.3.1.12’5.19’13.019’29.021’28]TRiTRiACONTA-1(30),2,5(33),19,27(31),28-HEXAEN-7-IL|-2,3-DIMETIL-CICLOPROPANOCARBOXAMIDA

[00375] O composto do título foi preparado em analogia à preparação do Exemplo 24 usando 8-bromo-10-iodo-1,2,3,4,5,6-hexa-hidro-1- benzazocina em vez de 6-bromo-8-iodo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (Intermediário D1). Exemplo 127 (4 mg) foi obtido como um sólido branco. MS calculado 865,5 (MH+), medido 865,5 (MH+). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ = 8,40 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 5,91 - 5,79 (m, 1H), 4,65 (br t, J = 11,3 Hz, 1H), 4,42 (br d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,27 - 4,16 (m, 2H), 4,14 - 4,07 (m, 1H), 3,82 - 3,68 (m, 3H), 3,44 - 3,34 (m, 6H), 3,29 - 3,23 (m, 4H), 3,06 (br dd, J = 6,4, 13,1 Hz, 1H), 2,92 (br d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,80 - 2,59 (m, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,08 (br d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,03 - 1,96 (m, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 2H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,62 - 1,53 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,39 - 1,33 (m, 2H), 1,13 (dd, J = 5,8, 9,3 Hz, 8H), 0,92 - 0,82 (m, 3H), 0,56 (s, 3H).EXEMPLO BIOLÓGICO

[00376] Composto A122 (página 70, Tabela 1a) e Composto A252(página 95, Tabela 1a) de WO2022060836 foram citados como composto de referência para esta invenção:EXEMPLO 128ESTUDO DE FARMACOCINÉTICA DE DOSE ÚNICA (PK) EM CAMUNDONGOS FÊMEAS BALB/C

[00377] O objetivo deste estudo foi determinar a farmacocinética de compostos selecionados após administração intravenosa única em bolus ou administração oral em camundongos fêmeas BALB/c. Resumidamente, dois grupos de camundongos fêmeas BALB/c (disponíveis a partir da Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd) (N=3/grupo) foram tratados com uma dose única do composto por via intravenosa a 3 mg/kg (IV) ou por via oral a 30 mg/kg (PO). Amostras de sangue foram coletadas 5 min (apenas para IV), 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 7 h e 24 h pós-dose. Amostras de sangue foram colocadas em gelo até a centrifugação para obtenção de amostras de plasma. A concentração do composto nas amostras de plasma foi determinada usando o método LC- MS/MS. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por análise não compartimental.TABELA 1. RESULTADOS DO SDPK

[00378] Na Tabela 1, pode-se observar que o Exemplo 24apresenta excelentes propriedades farmacocinéticas no modelo de camundongo. Especialmente, o Exemplo 24 tem um aumento de 4,3 vezes na Cmáx, um aumento de 4 vezes na AUC0-última e uma depuração significativamente menor em comparação com o composto A252, e um aumento de quase 4 vezes na Cmáx, um aumento de 6 vezes na AUC0-última e uma depuração significativamente menor em comparação com o composto A122.

[00379] Da mesma forma, o Exemplo 73 também tem excelentes propriedades farmacocinéticas no modelo de camundongo. Especialmente o Exemplo 73 exibe aumento de 6,2 vezes na Cmáx, aumento de 4,7 vezes na AUC0-última e depuração significativamente menor em comparação com ocomposto A252, e aumento de 5,9 vezes na Cmáx, aumento de 7,1 vezes na AUC0-última e depuração significativamente menor em comparação com ocomposto A122.

[00380] A melhoria acima em relação aos compostos de referência (A252 e A122) demonstrou que os compostos desta invenção são mais adequados para tratar cânceres com mutação RAS como um ingrediente terapêutico oral ativo na clínica.EXEMPLO 129ENSAIO DE ESTABILIDADE DE HEPATÓCITOS HUMANOS

[00381] O ensaio de estabilidade de hepatócitos mede a taxa de desaparecimento de um composto de incubações com hepatócitos em suspensão criopreservados de humanos. Controles positivos, incluindo Midazolam, Raloxifeno e Dextrometorfano, são incluídos em todos os experimentos. As incubações consistem em 1 μM do composto testado e suspensão de hepatócitos humanos (1x10 6 células/ml) em Williams' E Medium suplementado com 10% FBS e 0,5% de penicilina-estreptomicina. A suspensão de hepatócitos foi incubada com agitação intermitente de 900 rpm a 37°C, em uma incubadora com 5% de CO2. A reação foi extinta pela adição de metanol contendo padrão interno (2 μM de tolbutamida) em 2, 10, 20, 40, 60 e 120 minutos após a adição do composto. A depleção do composto original foi monitorada por análise LC-MS/MS. TABELA 2. ESTABILIDADE DE HEPATÓCITOS HUMANOS DE EXEMPLOS E COMPOSTOSDA PRESENTE INVENÇÃO

[00382] O resultado acima mostra claramente que os compostos dereferência (A122 e A252) tiveram uma depuração muito maior, enquanto o Exemplo 24 manteve uma depuração baixa no ensaio de estabilidade de hepatócitos humanos. Alcançar baixa depuração é vantajoso para melhorar o desempenho in vivo do composto, como redução da dose, aumento da exposição e prolongamento da meia-vida.EXEMPLO 130ESTUDOS DE XENOENXERTO IN VIVO

[00383] O objetivo do estudo foi avaliar a atividade antitumoral em modelo de tumor xenoenxerto com mutação KRAS difícil usando SHP-77 (câncer de pulmão de pequenas células, SCLC; ATCC CRL-2195) examinando os efeitos dependentes do tempo na modulação da via MAPK e na supressão do tumor após a administração do Exemplo 24 e do composto de referência A122.

[00384] Os estudos foram conduzidos na Wuxi AppTec (Nantong, China). Todos os estudos e procedimentos com camundongos CDX relacionados ao manuseio, cuidado e tratamento de animais foram conduzidos em conformidade com todos os regulamentos e diretrizes aplicáveis do Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais (IACUC) relevante. Os camundongos foram mantidos em condições livres de patógenos, e comida e água foram fornecidas ad libitum.

[00385] Camundongos fêmeas CB17-SCID com 6 a 8 semanas de idade da Vital River Co., LTD. foram usados para esses estudos. Para gerar tumores xenoenxertados subcutâneos, cada camundongo foi inoculado no flanco direito com células tumorais em 100 μl de PBS e matriz de Matrigel no flanco posterior direito com 1x107 células. A saúde dos camundongos foi monitorada diariamente, e as medições com paquímetro começaram quando os tumores eram palpáveis. As medidas do volume tumoral foram determinadas utilizando a fórmula 0,5 x L x W2, na qual C se refere ao comprimento e L se refere à largura de cada tumor. Quando os tumores atingiram um volume tumoral médio de aproximadamente 100 a 200 mm3 para o estudo de eficácia e 300 a 500 mm3 para o estudo de PK/PD de dose única, os camundongos foram randomizados em grupos de tratamento.

[00386] Os camundongos foram tratados por gavagem oral a 10 mg/kg com veículo consistindo em DMSO: Solutol HS15:água=10:10:80 (%v/v/v) ou compostos (Exemplo 24, A122) em veículo nas doses indicadas. Para estudos de eficácia, os animais receberam administração oral diária e os volumes tumorais e pesos corporais foram medidos 3 vezes por semana. O dia do estudo nos gráficos de eficácia indica o dia após o qual o tratamento composto foi iniciado. Para o estudo de PK/PD de dose única, nos pontos de tempo indicados após uma dose única do Exemplo 24 nos níveis de dose indicados, amostras de tumor foram coletadas para análise de PD. A extração de RNA e a análise dos níveis de DUSP6 no tecido tumoral foram realizadas conforme descrito no Exemplo 134.

[00387] Uma dose oral única de 30 mg/kg do Exemplo 24 ou A122 foi suficiente para suprimir ao máximo os níveis tumorais de DUSP6 em 24 h para o Exemplo 24 (3,9% restantes) e A122 (4,3% restantes). Notavelmente, o efeito inibitório de A122 sobre DUSP6 começou a diminuir após 48 horas (67% restantes) e desapareceu em 72 horas (126% restantes). Em contraste, o efeito inibitório do Exemplo 24 na expressão de DUSP6 foi mantido por 48 horas (31 % restantes) e permaneceu eficaz por 72 horas (73,7% restantes) pós-dose. (Figura 5).

[00388] A administração diária do Exemplo 24 a 30 mg/kg foi bem tolerada com base nos pesos corporais (Figura 6) e resultou em inibição média do crescimento tumoral (TGI) de 70% após 14 dias de tratamento em comparação ao A122, que resultou em apenas 43% de TGI nos mesmos regimes de dosagem. (Figura 6).

[00389] Com base nos dados de comparação acima, o Exemplo 24 exibiu inibição de via mais longa e sustentada durante o período de tratamento (Figura 5) e demonstrou atividades antitumorais significativamente aumentadas (Figura 6) em comparação com o composto de referência, o que poderia resultar em respostas antitumorais mais duráveis na clínica.EXEMPLO 131ANÁLISE DE PROLIFERAÇÃO CELULAR

[00390] O objetivo deste estudo foi avaliar a extensão e o grau em que o Exemplo 24 ou A122 inibe a proliferação celular em um painel de 119 linhagens celulares de câncer humano com mutações ou amplificações de RAS em vários subtipos histológicos.

[00391] No Dia -1, as células foram colocadas em placas de ultrabaixa adesão de fundo redondo de 384 poços (cat. Corning 3830, com densidade celular ajustada de acordo com a Tabela 3. A placa de ensaio foi então centrifugada a 1000 rpm por 1 minuto para garantir a distribuição uniforme das células. A placa foi incubada a 37°C em atmosfera de 5% de CO2 (Vale ressaltar que para a placa de células SW1271, ela precisa ser incubada em uma incubadora sem CO2 adicional).

[00392] No Dia 0, o Exemplo 24 ou A122 foi adicionado a cada poço usando um dispensador Tecan HP D300E, com uma diluição de 3 vezes em 9 doses. A concentração final de DMSO foi normalizada para 0,2%. A placa de ensaio foi então centrifugada a 1000 rpm por 1 minuto e incubada por 7 dias.

[00393] No dia 7, o reagente CellTiter-Glo (CTG) 3D (Promega G9683) foi dispensado em cada poço de uma placa de 384 poços usando um dispensador multigotas (Thermo Scientific 66413). Uma estação de trabalho de automação de manuseio de líquidos (Bravo com uma cabeça de 384 poços) foi usada para misturar os reagentes CTG. As placas foram deixadas em um agitador por 30 minutos a 450 rpm, protegidas da luz. Em seguida, as placas foram incubadas por mais 10 minutos, também protegidas da luz, antes de serem lidas em um Luminômetro EnVision.

[00394] Para análise de dados, foi utilizado o software XL-fit (Fornecedor: ID Business Solutions Ltd., Versão do software: XL fit 5.0). A porcentagem de inibição foi calculada usando a fórmula: Inibição% = (Máx. - Valor da amostra) / (Máx. - Mín.) x 100. O ajuste da curva foi realizado da seguinte forma: Para curvas de dose-resposta completas, o IC50 relativo foi relatado a partir do ajuste. Para curvas incompletas, se a inibição mínima fosse maior que 50%, um IC50 menor que a menor concentração do composto era relatado. Se a inibição mínima estivesse entre 20% e 50%, o fundo era travado em 0% e o IC50 era relatado. Se a inibição máxima foi menor que 50%, foi relatado um IC50 maior que a maior concentração do composto. Para inibição máxima entre 50% e 85%, o topo foi travado em 100% e o IC50 foi relatado.

[00395] Os resultados dos ensaios de proliferação celular in vitro mostraram estatisticamente que o Exemplo 24 exibiu um efeito inibitório mais potente no crescimento celular em comparação ao A122, com uma diferença estatisticamente significativa (P < 0,0001) (Figura 7). A mediana de IC50 para o Exemplo 24 foi de 0,95 nM, o que é duas vezes eficaz em comparação ao A122, que teve uma mediana de IC50 de 1,90 nM. Essa potência aumentada sugere que o Exemplo 24 poderia ter efeitos antitumorais mais eficazes em ambientes clínicos. TABELA 3. ANTIPROLIFERAÇÃO IC50 VALORES DE CADA LINHAGEM CELULAR EXEMPLO 132 ENSAIO DE INTERAÇÃO KRAS/HRAS/NRAS-BRAF DE TIPO SELVAGEM (WT) COM CYPA (500 NM) PARA TESTE DE SELETIVIDADE

[00396] O objetivo deste teste é determinar a seletividade dos compostos desta invenção.

[00397] Neste exemplo, TR-FRET foi usado para medir a interrupção dependente do composto ou do composto-CYPA do complexo KRAS G12V-BRAF para avaliar a eficácia da inibição. A razão de IC50 entre WT KRAS/HRAS/NRAS e o mutante KRAS G12V foi calculada como índice seletivo, que indicou tolerabilidade e perfil de segurança. A interrupção do complexo WT KRAS/HRAS/NRAS-BRAF por compostos foi detectada respectivamente. Em tampão de ensaio contendo 25 mM de HEPES (PH=7,4, ácido 4-(2-hidroxietil)- 1-piperazinoetanossulfônico, Thermo, 15630080), 0,002% de Tween20, 0,1% de BSA, 100 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, 10 μM de GMPPNP (Sal trissódico hidratado de guanosina 5'-[β,Y-imido]trifosfato, Sigma, G0635), proteínas 6His- RAS carregadas com CYPA sem tags e GMPPNP e GST-BRAFRBD foram misturadas em um poço de uma placa de ensaio de 384 poços em concentrações finais de 50 nM, 6,25 nM e 1 nM, respectivamente. O composto estava presente nos poços da placa como uma série de diluição por 3 vezes de 16 pontos, começando com uma concentração final de 10 μM e incubada por 3 horas. Uma mistura de MAb Anti-6His-XL665 (Cisbio, 61HISXLB) e Mab anti-GST-TB criptato (Cisbio, 61GSTTLB) foi então adicionada em uma concentração final de 6,67 nM e 0,21 nM, respectivamente, e a placa foi incubada por mais 1,5 horas. O sinal TR-FRET foi lido em um leitor de microplacas PHERstar FSX (Ex320 nm, Em 665/615 nm). Os compostos que facilitam a interrupção do complexo RAS-BRAF foram identificados como aqueles que provocam uma diminuição na razão de TR-FRET em relação aos poços de controle de DMSO.

[00398] O ensaio bioquímico G12V é muito estável e robusto, tornando-o um mutante representativo viável para a maioria dos outros mutantes RAS.TABELA 4. ATIVIDADE E RAZÃO SELETIVA DE EXEMPLOS E COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO EM ENSAIO DE INTERAÇÃO WT KRAS/HRAS/NRAS-BRAF COM CYPA(500 NM)

[00399] A inibição do tipo selvagem (WT) KRAS/HRAS/NRAS podeaumentar o risco de toxicidade. O Exemplo 24 demonstrou seletividade muito maior em comparação ao A122 e A252, potencialmente indicando um perfil de tolerabilidade e segurança melhorado.EXEMPLO 133AS LINHAGENS CELULARES MUTANTES KRAS ESTÁVEIS E ENSAIO DE VIABILIDADECELULAR

[00400] O objetivo do estudo foi determinar a potência e a eficácia de compostos para proliferação celular usando o CellTiter-Glo® (CTG) Luminescent Cell Viability Assay (Promega Corp., Madison, WI). Clonamos 14 sequências variantes do KRASG12C com mutações secundárias (V8A, V9Y, S17E, T58I, A59T, S65W, R68S, D69P, M72I, D92R, H95N, Y96D, Q99W e F156L) no Miapaca-2. Um total de 14 linhagens celulares mutantes Miapaca-2 estáveis foram estabelecidas por meio da infecção por lentivírus. Para o ensaio de viabilidade celular, as células foram dosadas com compostos em uma dose- resposta de 9 pontos usando uma série de diluição de 4 vezes em uma dose máxima de 10 μM. As células mutantes KRAS foram mantidas em DMEM+10%FBS+2.5%HI soro de Cavalo+1%PS+ 1μg/ml Puromicina e semeadas em placas de 96 poços a 800 a 1.500 células por poço 24 h antes da adição do composto, então incubadas com o composto por 3 d antes de avaliar a viabilidade (CellTiter-Glo, Promega). Os ensaios foram realizados em duplicatas biológicas. Curvas de regressão não linear foram ajustadas usando Xfit. IC50 (IC50absoluto) é a dose na qual a viabilidade estimada é de 50% em relação aos poços não tratados. A taxa de inibição do composto é calculada de acordo com a fórmula abaixo: %inibição=100-100x(valor de luminescência-HPE) / (ZPE-HPE).

[00401] HPE: Valor de luminescência dos poços com apenas metade.

[00402] ZPE: Valor de luminescência dos poços com DMSO.TABELA 5. VIABILIDADE CELULAR EM CÉLULAS MUTANTES COM KRAS G12C EOUTRAS MUTAÇÕESEXEMPLO 134 MODELO INTRACRANIANO DE METÁSTASE CEREBRAL

[00403] O objetivo deste ensaio é determinar se a exposiçãocerebral aos compostos da invenção atual foi suficiente para mediar a regressão de tumores em modelos experimentais de metástases cerebrais (BM).CULTURA DE CÉLULAS

[00404] A linhagem celular NCI-H1373 foi adquirida da ATCC (CRL-5866). As células NCI-H1373-Luc foram geradas pela WuXi AppTec. Para gerar a linhagem celular NCI-H1373-Luc, as células NCI-H1373 foram transduzidas com o vetor de lentivírus GFP-Luc-puro (HBLV-1014, HANBIO, contendo cDNA que codifica a luciferase do vaga-lume), então selecionadas com 1 μg/ml de puromicina. Todas as células foram autenticadas por meio de impressões digitais curtas em tandem e testadas periodicamente para verificar se estavam livres de micoplasma. As células H1373-luc foram cultivadas em meio contendo RPMI1640 (Thermo Fisher Scientific) mais 10% de soro bovino fetal (FBS, Thermo Fisher Scientific, 2,5 μg/ml de puromicina e 1% de antibiótico- antimicótico (Thermo Fisher Scientific), a 37 °C em uma atmosfera de 5% de CO2 no ar. O meio foi renovado a cada 2 a 3 dias e as células tumorais foram rotineiramente subcultivadas em uma confluência de 80 a 90%. Células crescendo em uma fase de crescimento exponencial foram colhidas e contadas para inoculação.ESTUDOS DE EFICÁCIA IN VIVO E DP

[00405] O Exemplo 24, formulado em 10% de DMSO, 10% de Solutol HS15, 80% de água, foi administrado oralmente a camundongos fêmeas nus BALB/c de 7 a 9 semanas (Vital River Co., LTD.) em v a 30 mg/kg (volume de dosagem de 10 ml/kg) uma vez ao dia durante 14 dias. A coleta de tecido terminal e sangue foi realizada 6 horas após a última dose dos artigos de teste, usando 4 camundongos por grupo. Resumidamente, o sangue total foi coletado em tubos K2-EDTA e submetido à centrifugação para separar o plasma. Os cérebros foram coletados, lavados e homogeneizados. O cérebro de camundongos foi analisado usando qPCR, sondas DUSP6 e ACTB TaqMan (ABI-4369016, ABI-4351370).

[00406] Estudos em murinos foram conduzidos no WuXi AppTec e realizados em conformidade com todos os regulamentos e diretrizes aplicáveis do Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais (IACUC). Os camundongos foram mantidos em um ambiente especial livre de patógenos e em gaiolas de ventilação individuais, e a comida e a água serão esterilizadas antes do uso. Camundongos fêmeas NU/NU (Charles River Lab.) de 8 a 9 semanas foram implantados com injeção intracarotídea com 0,5 x 105 células NCI-H1373-Luc em 100 μl de meio sem soro. Quando a bioluminescência atingiu uma média de 1,28E+08 fótons/segundo (intervalo de 5,79E+07 - 2,685E+08 fótons/segundo) no dia 15 após a inoculação, os camundongos portadores de tumor foram randomizados em grupos diferentes com 4 camundongos em cada grupo. A data de randomização foi indicada como dia 0 do tratamento. Posteriormente, a dosagem oral diária do veículo ou Exemplo 24 começou e continuou por 14 dias. A imagem bioluminescente de linha de base (BLI) começou 24 horas antes da dosagem inicial com veículo ou artigos de teste, e pontos de tempo de imagem adicionais para todos os animais foram medidos duas vezes por semana pela máquina Xenogen (PerkinElmer IVIS Lumina II) entre 0 e 14 dias após o agrupamento. Os animais foram injetados intraperitonealmente com luciferina (150 mg/kg, 0,01 ml/g) com base no peso corporal e pré-anestesiados com 1%-2% de isoflurano em oxigênio a 1-2 L/minuto. Os animais foram movidos para a câmara de imagem para medições de bioluminescência com IVIS em estado anestésico completo. As imagens foram adquiridas 15 minutos após a injeção de luciferina.ANÁLISE DE DADOS DE ESTUDOS DE EFICÁCIA

[00407] Para análise de imagens, a análise da região de interesse (ROI) foi concluída em imagens BLI (imagem de bioluminescência) usando o software Living Image. As imagens BLI foram geradas pela sobreposição de sinais BLI para cada animal em suas respectivas imagens de luz branca para referência anatômica. ROIs cerebrais foram geradas usando um círculo de área fixa e colocadas com base no sinal BLI na área relevante, usando imagens anatômicas fotográficas de referência. Os sinais BLI nas imagens foram dimensionados em unidades de radiância (fótons por segundo por milímetro quadrado por esterradiano). A densidade BLI foi então usada para cálculos do valor T/C. O valor T/C (em porcentagem) é uma indicação da eficácia antitumoral; T e C são os volumes médios dos grupos tratado e controle, respectivamente, em um determinado dia.

[00408] O TGI (inibição do crescimento tumoral) foi calculado para cada grupo usando a fórmula: TGI (%) = [1-(Ti-T0)/ (Vi-V0)] *100; Ti é a bioluminescência tumoral média de um grupo de tratamento em um determinado dia, T0 é a bioluminescência tumoral média do grupo de tratamento no dia do início do tratamento, Vi é a bioluminescência tumoral média do grupo de controle do veículo no mesmo dia com Ti, e V0 é a bioluminescência tumoral média do grupo do veículo no dia do início do tratamento.

[00409] Estatísticas resumidas, incluindo média e erro padrão da média (SEM), foram fornecidas para o volume tumoral de cada grupo em cada momento. A análise estatística da diferença no volume tumoral entre os grupos foi conduzida usando os dados obtidos no dia 14 (Inoculação intracraniana). Para comparar grupos individuais de interesse, os dados foram analisados usando o teste t de Student unicaudal pelo software Prism GraphPad 9.5.1. As comparações estatísticas entre dois grupos foram consideradas significativas quando o valor de P ajustado foi inferior a 0,05.ANÁLISE DE DADOS PARA DUSP6

[00410] Todos os níveis de expressão de alvos mRNA foram normalizados para o gene de manutenção, e os dados foram representados como alterações de dobra, de acordo com o método 2-ΔΔCt, onde ΔCt = Ct gene alvo - Ct gene de manutenção e ΔΔCt = ΔCt tratamento - ΔCt referência, ΔCt referência foi escolhido como o grupo veículo. Os dados foram interpretados pelo GraphPad Prism, e foi realizada análise estatística da diferença na expressão de mRNA de cada alvo entre os grupos. Para comparação entre dois grupos, será utilizado um teste t para amostras independentes. Para comparação entre três ou mais grupos, será realizado um ANOVA unidirecional (teste de comparações múltiplas de Dunnett), sendo considerado estatisticamente significativo p < 0,05.RESULTADOS

[00411] O resultado abaixo mostrou inibição significativa do crescimento do tumor cerebral (Tabela 6), enquanto os camundongos foram bem tolerados, sem sinais de toxicidade evidente ou perda de peso animal (Figura 2 e Figura 3). Em consonância com esses potentes efeitos anti-BM, o Exemplo 24 diminuiu significativamente a ativação de MAPK (DUSP6) no cérebro do modelo NCI-H1373-Luc, fornecendo evidências farmacodinâmicas críticas no alvo (Figura 4). Juntos, esses dados demonstraram a inibição da via alvo e a regressão tumoral em modelos de camundongos BM com CPNPC tratados com uma dose eficaz do Exemplo 24.TABELA 6. ANÁLISE DE INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO TUMORAL (T/C E TGI NO DIA 14)EXEMPLO 135ENSAIO DE VIABILIDADE CELULAR

[00412] O objetivo deste ensaio celular foi determinar os efeitos dos compostos de teste na proliferação de linhagens celulares de câncer humano NCI-H358 (ATCC-CRL5807), células AGS (ATCC-CRL-1739), células SW620 (ATCC-CCL-227) durante um período de tratamento de 3 dias, quantificando a quantidade de NADPH presente no ponto final usando o Cell Counting Kit-8.

[00413] As células foram semeadas a 5.000 células/poço (NCI- H358), 2.000 células/poço (AGS) 2.000 células/poço (SW620) em placas de ensaio de 96 poços (Corning-3699) e incubadas durante a noite. No dia do ensaio, os compostos diluídos foram adicionados em uma concentração final de 0,5% de DMSO. Após 72 hrs de incubação, um décimo do volume do kit de contagem de células 8 (Dnjindo-CK04) foi adicionado em cada poço. Leia o sinal (OD450 menos OD650) usando EnVision após 2 hrs de incubação. O IC50 foi determinado ajustando um modelo de resposta de concentração sigmoidal de 4 parâmetros.TABELA 7. ATIVIDADE DE EXEMPLOS E COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO NOENSAIO DE VIABILIDADE CELULAR KRAS EXEMPLO 136ENSAIO DE INTERAÇÃO KRAS-BRAF COM CYPA (500 NM)

[00414] Neste exemplo, o TR-FRET também foi usado para medir a interrupção dependente do composto ou do composto-CYPA do complexo KRAS G12C-BRAF. Este protocolo também foi usado para medir a interrupção da ligação de KRAS G12D ou KRAS G12V ao BRAF por um composto da invenção, respectivamente. Em tampão de ensaio contendo 25 mM de HEPES PH=7,4 (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanossulfônico, Thermo, 15630080), 0,002% de Tween20, 0,1% de BSA, 100 mM de NaCl, 5mM de MgCl2, 10 μM de GMPPNP (Sal trissódico hidratado de guanosina 5'-[β,Y-imido]trifosfato, Sigma, G0635), CYPA sem tags, proteínas 6His-KRAS carregadas com GMPPNP e GST-BRAFRBD foram misturadas em um poço de uma placa de ensaio de 384 poços em concentrações finais de 50 nM, 6,25 nM e 1 nM, respectivamente. O composto estava presente nos poços da placa como uma série de diluição por 3 vezes de 16 pontos, começando com uma concentração final de 10 μM e incubada por 3 horas. Uma mistura de MAb Anti-6His-XL665 (Cisbio, 61HISXLB) e Mab anti-GST-TB criptato (Cisbio, 61GSTTLB) foi então adicionada em uma concentração final de 6,67 nM e 0,21 nM, respectivamente, e a placa foi incubada por mais 1,5 horas. O sinal TR-FRET foi lido em um leitor de microplacas PHERstar FSX (Ex320 nm, Em 665/615 nm). Os compostos que facilitam a interrupção do complexo KRAS-BRAF foram identificados como aqueles que provocam uma diminuição na razão de TR-FRET em relação aos poços de controle de DMSO.TABELA 8. ATIVIDADE DE EXEMPLOS E COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO NO ENSAIO DE INTERAÇÃO KRAS-BRAF COM CYPA (500 NM)

[00415] Este ensaio visa medir a capacidade dos compostos de teste em inibir a fosforilação de ERK, a sinalização a jusante de KRAS G12C em células NCI-H358, KRAS G12D em células AGS e KRAS G12V em SW620. As células NCI-H358 (ATCC-CRL5807), células AGS (ATCC-CRL-1739) e células SW620 (ATCC-CCL-227) foram todas cultivadas e mantidas usando meio de RPMI-1640 (Thermo Fisher Scientific) com 10% de soro bovino fetal e 1% de penicilina/estreptomicina. No dia anterior à adição do composto, as células foram colocadas em placas de 96 poços tratadas com cultura de tecidos (Corning- 3699) em uma densidade de 30.000 células/poço, 20.000 células/poço, 30.000 células/poço para NCI-H358, AGS e SW620, respectivamente, e deixadas para fixação durante a noite. Os compostos diluídos foram então adicionados em uma concentração final de 0,5% de DMSO. Após 4 horas de incubação, o meio foi removido, 100 μl a 4% de formaldeído foram adicionados e as placas de ensaio foram incubadas em temperatura ambiente por 20 minutos. As placas foram então lavadas uma vez com solução salina tamponada com fosfato (PBS) e permeabilizadas com 100 μl de metanol gelado por 10 minutos. A ligação de anticorpos não específicos às placas foi bloqueada usando 50 μl de tampão de bloqueio BSA 1X (Thermo-37520, diluição de 10 vezes por solução salina tamponada com fosfato (PBST) por pelo menos 1 hora em temperatura ambiente.

[00416] A quantidade de fósforo-ERK foi determinada usando um anticorpo específico para a forma fosforilada de ERK. O anticorpo primário (pERK, CST-4370, Cell Signaling Technology) foi diluído 1:300 em tampão de bloqueio, com 50 μl aliquotados em cada poço, e incubados durante a noite a 4 °C. As células foram lavadas cinco vezes por 5 minutos com PBST. O anticorpo secundário (IgG anti-coelho ligado a HRP, CST-7074, Cell Signaling Technology) foi diluído 1:1000 em tampão de bloqueio, e 50 μl foram adicionados a cada poço e incubados por 1 a 2 hrs em temperatura ambiente. As células foram lavadas 5 vezes por 5 minutos com PBST, 100 μl de substrato TMB ELISA (abcam- ab171523) foram adicionados e agitados suavemente por 20 minutos. Foram adicionados 50 μl de solução de parada (abcam-ab171529), então leu-se o sinal (OD450) por EnVision.

[00417] O IC50 foi determinado ajustando um modelo de resposta de concentração sigmoidal de 4 parâmetros.TABELA 9. ATIVIDADE DE EXEMPLOS E COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO NOENSAIO DE INIBIÇÃO DE KRAS PERK EXEMPLO 138ENSAIOS DE CANAL DE POTÁSSIO HERG PARA AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA CARDÍACA NÃO CLÍNICA

[00418] O objetivo do teste era submeter os compostos à triagem sobre a atividade nos canais hERG como uma avaliação não clínica de segurança cardíaca.

[00419] Os experimentos avançados de hERG foram realizados em temperatura próxima à fisiológica (34 °C) pelo sistema de patch manual HEKA EPC10 (heka elektronik, amplificador EPC10). As células CHO (B'SYS GmbH) que transfetaram o canal hERG de forma estável foram inicialmente mantidas a -80 mV, despolarizadas para tensões entre -40 mV (100 ms) a 20 mV (500 ms) para ativar as correntes de saída do hERG e, então, repolarizadas para -40 mV (500 ms) para registrar as correntes de cauda do hERG, com um intervalo entre pulsos de 15 s. O ambiente de gravação incluiu: Solução extracelular (em mM): 150 NaCl, 4 KCl, 1,2 CaCl2,1 MgCl2 e 10 HEPES; pH ajustado para 7,2-7,4 com 5 M NaOH; Solução intracelular (em mM): 125 KCl, 10 NaCl, 5 EGTA, 10 HEPES, 0,1 Na2GTP e 5 MgATP; pH ajustado para 7,2 com 1 M KOH. Inibições atuais na presença de mais de 4 concentrações em quadruplicado foram usadas para ajustar o hERG IC50 pelo prisma Graphpad V8.0.

[00420] Os resultados do ensaio hERG avançado mostram que o Exemplo 24 exibiu um efeito inibitório reduzido no canal de potássio hERG em comparação com A122 e A252. A concentração inibitória (IC20) para o Exemplo 24 foi de 13,8 μM, que é 3 vezes maior em comparação com A122 (IC20 4,6 μM) ou 4 vezes maior em comparação com A252 (IC20 3,0 μM). Este IC20 mais alto sugere que o Exemplo 24 pode ter menos preocupação com relação à toxicidade cardiovascular associada ao bloqueio do canal hERG.TABELA 10. RESULTADOS DO TESTE HERGEXEMPLO 139ANÁLISE DE LIGAÇÃO DE CYPA POR ENSAIO DE RESSONÂNCIA PLASMÔNICA DESUPERFÍCIE (SPR)

[00421] Os compostos desta invenção criaram um tri-complexo envolvendo a proteína RAS ativa e CYPA, necessitando da formação inicial de um complexo binário por meio da interação do composto com CYPA. Acredita- se que a estabilidade do complexo fármaco-alvo, conforme indicado por sua constante de dissociação de equilíbrio (KD), influencia a duração do envolvimento do alvo, o que por sua vez pode levar a um efeito prolongado nos experimentos de eliminação. Portanto, o objetivo deste estudo é avaliar a cinética de ligação dos compostos com CYPA para determinar a estabilidade do complexo binário CYPA-composto e avaliar se essa estabilidade se correlaciona com a inibição sustentada do alvo.

[00422] Todos os experimentos de SPR foram conduzidos em um instrumento Biacore 8K+ (Cytiva). A proteína CYPA biotinilada recombinante com uma marcação AVI C-terminal foi purificada e imobilizada na célula de fluxo 2 do chip SA (Cytiva, BR100531), com a célula de fluxo 1 como referência em branco. O tampão de corrida era HBS-P+ Buffer (Cytiva, BR100827, 0,01 M HEPES pH 7,4, 0,15 M NaCl, 0,05% v/v Surfactante P20), e a taxa de fluxo era de 10 μl/min. O nível de imobilização foi atingido em cerca de 1800 unidades de resposta (UR). Os compostos foram diluídos em série por 3 vezes para 1,5-3333 nM usando tampão HBS-P+ com uma concentração final de DMSO de 1,5%, então foram carregados para fluir através da superfície do chip a uma taxa de 30 μl/min com tampão HBS-P+ contendo 1,5% de DMSO como tampão de corrida. Os experimentos foram realizados a 25°C. O tempo de contato e o tempo de dissociação foram ajustados para 60 s e 200 s, respectivamente. Após a ligação e dissociação de cada amostra, o chip foi regenerado usando NaCl 1 M com um curto tempo de contato de 19 s a uma taxa de 60 μl/min. Os sensorgramas foram analisados usando o software Biacore Insight Evaluation com modelo de ligação cinética 1:1 para determinar a constante de taxa de associação (kon), constante de taxa de dissociação (koff) e constante de dissociação de equilíbrio (KD).TABELA 11. DADOS CINÉTICOS DE LIGAÇÃO DO CYPA NO ENSAIO SPR

[00423] Os dados da cinética de ligação do CYPA no ensaio SPRmostraram que, comparado ao A122, o Exemplo 24 exibiu uma afinidade de ligação ao CYPA obviamente muito maior (KD 2,3 vezes menor) e uma taxa de dissociação obviamente muito menor (koff 2,9 vezes menor) que revelou uma estabilidade mais forte do complexo binário composto de CYPA formado. Este resultado é consistente com a menor mudança de potência do Exemplo 24 observada no ensaio de eliminação no Exemplo 140.EXEMPLO 140ENSAIO DE VIABILIDADE DE ELIMINAÇÃO

[00424] O estudo teve como objetivo investigar a relação entre a dinâmica da inibição do alvo e seu impacto na proliferação celular por meio da realização de experimentos de eliminação in vitro, com o entendimento de que a inibição completa e persistente da via de sinalização RAS-MAPK pode ser vantajosa para alcançar eficácia substancial.

[00425] As linhagens celulares de câncer NCI-H358, NCI-H2122 e SW480 (adquiridas da ATCC) foram cultivadas em meio de RPMI1640 (Thermo Fisher Scientific) mais 10% de soro bovino fetal (FBS, Thermo Fisher Scientific, 2,5 μg/ml de puromicina e 1% de antibiótico-antimicótico (Thermo Fisher Scientific) e semeadas em uma densidade de 2.000 células por poço em placas de ensaio de 96 poços (Corning-3699) e incubadas durante a noite. No dia do ensaio, compostos diluídos para uma concentração final de DMSO de 0,5% foram adicionados aos poços. Após um período de incubação de 4 horas, o meio de cultura foi removido e as células foram lavadas três vezes somente com meio de RPMI1640 antes de serem cultivadas no meio de cultura mencionado acima (RPMI1640+10%FBS+ 1% antibiótico-antimicótico). Após 72 horas, um décimo do volume do Cell Counting Kit-8 (Dojindo-CK04) foi adicionado a cada poço. A absorbância foi medida (OD450 menos OD650) usando um leitor de placas EnVision após mais 2 horas de incubação. Os valores de IC50 foram calculados aplicando-se uma curva de concentração-resposta sigmoidal de quatro parâmetros ajustada aos dados.

[00426] Tabela 12 resume os valores de IC50 do Exemplo 24 e A122 sem ou com eliminação. Sem eliminação, o Exemplo 24 mostrou potências comparáveis ou ligeiramente maiores em linhagens celulares individuais no ensaio antiproliferação. Aplicando condições de eliminação, mais precisamente tratamento composto de 4 horas seguido por três etapas de lavagem e após avaliação de viabilidade de 72 horas, os valores médios de IC50 aumentaram para ambos os compostos, mas diferiram em sua extensão. Os valores de IC50 do Exemplo 24 mudaram 5,6, 1,3 e 6,7 vezes em NCI-H358, NCI-H2122 e SW480, respectivamente, enquanto os valores de IC50 para A122 mudaram por fatores de 16,2, 3,6 e 19,7 vezes, respectivamente.

[00427] Com base na comparação acima, o Exemplo 24 apresentou menor mudança de potência após a eliminação, em comparação ao composto de referência A122, com uma inibição de crescimento celular mais persistente, o que seria vantajoso para alcançar eficácia duradoura na clínica.TABELA 12. DESLOCAMENTO DE IC50 NO ENSAIO DE ELIMINAÇÃO

Claims (26)

1.COMPOSTO de fórmula (Ib),caracterizado por:R1 ser 2-oxabiciclo[2.1.1]hexanila, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexanila, 6-biciclo[3.1.0]hexanila substituída duas vezes por halogênio, 6-triciclo[3.1.1.03,6]heptanila,C3-7cicloalquila substituída uma, duas ou três vezes pelossubstituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila, C1-6alquilpiridinila, C1-6alquilpirimidinila, C1-6alquiltetrazolila, C3-7cicloalquila, haloC1-6alquila, halogênio, halofenila, hidroxila, fenila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila e tiazolila, outetra-hidropiranila;R2 ser 1,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidropirido[1,2-a]pirazinila, 3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazinila, morfolinila, ou piperazinila não substituída ou substituída por substituintesindependentemente selecionados a partir de C1-6alcoxiC1-6alquila, C1-6alquila, C3-7cicloalquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, morfolinilaC1-6alquila, oxetanila, oxopirrolidinilC1-6alquila e tetra-hidrofuraniloxiC1-6alquila;R3 ser H ou halogênio; M ser C1-6alquileno ou O; eL ser C1-6alquileno, hidroxiC1-6alquileno ou haloC1-6alquileno;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por:R1 ser C3-7cicloalquila substituída uma, duas ou três vezes pelos substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila, C1- 6alquilpiridinila, C1-6alquilpirimidinila, C1-6alquiltetrazolila, C3-7cicloalquila, haloC1- 6alquila, halogênio, halofenila, hidroxila, fenila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila e tiazolila; eR2 ser morfolinila, ou piperazinila não substituída ou substituída por substituintesindependentemente selecionados a partir de C1-6alcoxiC1-6alquila, C1-6alquila, C3- 7cicloalquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, morfolinilaC1-6alquila, oxetanila, oxopirrolidinilC1-6alquila e tetra-hidrofuraniloxiC1-6alquila.

3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo composto de fórmula (Ib) ser um composto de fórmula (Ic):em queR1 é 2-oxabiciclo[2.1.1]hexanila,3-oxabiciclo[3.1.0]hexanila,6-biciclo[3.1.0]hexanila substituída duas vezes por halogênio, 6-triciclo[3.1.1.03,6]heptanila,C3-7cicloalquila substituída uma, duas ou três vezes pelos substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila, C1- 6alquilpiridinila, C1-6alquilpirimidinila, C1-6alquiltetrazolila, C3-7cicloalquila, haloC1- 6alquila, halogênio, halofenila, hidroxila, fenila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila e tiazolila, outetra-hidropiranila;R2 é 1,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidropirido[1,2-a]pirazinila,3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazinila, morfolinila, oupiperazinila não substituída ou substituída por substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alcoxiC1-6alquila, C1-6alquila, C3- 7cicloalquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, morfolinilaC1-6alquila, oxetanila, oxopirrolidinilC1-6alquila e tetra-hidrofuraniloxiC1-6alquila;R3 é H ou halogênio;M é C1-6alquileno ou O; eL é C1-6alquileno, hidroxiC1-6alquileno ou haloC1-6alquileno;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado por R1 ser C3-7cicloalquila substituída uma ou duas vezes pelos substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila e piridinila.

5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado por R1 ser 2,3-dimetil-ciclopropila ou 2-(3-piridinila)ciclopropila.

6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado por R2 ser morfolinila ou C1-6alquilpiperazinila.

7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado por R2 ser morfolinila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por M ser C1-6alquileno.

9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado por L ser etileno ou difluoroetileno.

10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado por:R1 ser C3-7cicloalquila substituída uma ou duas vezes pelos substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila e piridinila;R2 ser morfolinila ou C1-6alquilpiperazinila;R3 ser H;M ser C1-6alquileno; eL ser C1-6alquileno ou haloC1-6alquileno;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. COMPOSTO, caracterizado por ser selecionado a partir de:(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-2-(difluorometil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-2-(difluorometil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida;(1S,2S)-2-(difluorometil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida;(1S,2S)-2-(difluorometil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida;(1R,2S)-2-ciclopropila-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]- 5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;2,2-difluoro-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-1-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-2-(difluorometil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil- 8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1R,2R)-2-(2-fluorofenil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida; (1S,2S)-2-(2-fluorofenil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(2-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]-2-(difluorometil)ciclopropanocarboxamida;(1S,2R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-2-(difluorometil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24- dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida;(1R,2S)-2-ciclopropil-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]- 5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(29),2,5(31),19,25,27- hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17,23,23-tetrametil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-hexa- hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17- dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil- 8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-(difluorometila)ciclopropanocarboxamida;(1R,5S,6s)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(29),2,5(31),19,25,27- hexaen-7-il]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(29),2,5(31),19,25,27- hexaen-7-il]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-pirimidin-5-il- ciclopropanocarboxamida;(1S,5R)-3,3-difluoro-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- (4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidropirido[1,2-a]pirazin-2-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-pirimidin-4-il- ciclopropanocarboxamida; (1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida;(1R,5S,6s)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S,22S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17,22-trimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;2,2-difluoro-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]-1-metil-ciclopropanocarboxamida;N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1- il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(29),2,5(31),19,25,27- hexaen-7-il]-1,2-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(3-piridil)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(4-piridial)ciclopropanocarboxamida; (1R,2R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(4-piridila)ciclopropanocarboxamida;2-(4-fluorofenil)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;(1S,5R,6r)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- carboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17,23,23-tetrametil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-piridazin-3-il- ciclopropanocarboxamida;(1R,2S)-2-ciclopropil-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]- 5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]ciclopropanocarboxamida;3,3-difluoro-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]ciclopentanocarboxamida;N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1- il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17,23,23-tetrametil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;trans-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]-4-(1-metiltetrazol-5-il)ciclo- hexanocarboxamida;trans-4-hidroxi-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-4-metil-ciclo-hexanocarboxamida;N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1- il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]triciclo[3.1.1.03,6]heptano-6-carboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1- il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]tetra-hidropiran-4-carboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-fenil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-pirimidin-2-il- ciclopropanocarboxamida;(1R,2R)-N-[(7S,13S)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin- 1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-pirimidin-2-il-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(29),2,5(31),19,25,27-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-pirimidin-5-il-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-pirimidin-5-il- ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-pirimidin-5-il-ciclopropanocarboxamida; (1S,2S)-N-[(7S,13S)-23,23-difluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1- metoxietil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-pirimidin-5-il- ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-pirazin-2-il-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,25-dioxa-4-tia- 9,21,31,32-tetraza-hexaciclo[24.3.1.12,5.19,13.019,28.021,27]dotriaconta- 1(29),2,5(32),19,26(30),27-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidropirido[1,2-a]pirazin-2-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidropirido[1,2-a]pirazin-2-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aR)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octa- hidropirido[1,2-a]pirazin-2-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14- dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-pirimidin-5-il-ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil- 8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-(3-piridila)ciclopropanocarboxamida;(1S,2S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil- 8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2-pirimidin-5-il-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-2- [(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15,24-dioxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S,23S)-23-hidroxi-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- piperazin-1-il-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-20-[5-[4-(2,2-difluoroetila)piperazin-1-il]-2- [(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]- 2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-[4-(3-hidroxipropila)piperazin- 1-il]-2-[(1S)-1-metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1R,2R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietila]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(4-metilpirimidin-5- il)ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[5-(4-etilpiperazin-1-il)-2-[(1S)-1- metoxietil]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(28),2,5(31),19,25(29),26- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1R,2R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-tiazol-4-il-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2- metoxietila)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1R,2R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(2-metil-3- piridila)ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4-tetra- hidropiran-4-ilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-[[(2S)- morfolin-2-il]metil]piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia- 9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1R,2R)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2-(5-metil-3- piridila)ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-[2-(2- oxopirrolidin-1-il)etil]piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(2- tetra-hidrofuran-3-iloxietil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15- oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-[4-(3- metoxi-3-metil-butil)piperazin-1-il]-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4- tia-9,21,30,31-tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2S,3R)-N-[(7S,13S)-29-fluoro-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- (4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31- tetraza-hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta- 1(28),2,5(31),19,25(29),26-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;(1S,(25) -[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-morfolino-3- piridil]-17,17,22,22-tetrametil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,30,31-tetraza- hexaciclo[23.3.1.12,5.19,13.019,27.021,26]hentriaconta-1(29),2,5(31),19,25,27- hexaen-7-il]-2-metil-ciclopropanocarboxamida;(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5- morfolino-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,31,32-tetraza- hexaciclo[24.3.1.12,5.19,13.019,28.021,27]dotriaconta-1(29),2,5(32),19,26(30),27- hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida; e(1r,2R,3S)-N-[(7S,13S)-(20M)-20-[2-[(1S)-1-metoxietil]-5-(4- metilpiperazin-1-il)-3-piridil]-17,17-dimetil-8,14-dioxo-15-oxa-4-tia-9,21,32,33- tetraza-hexaciclo[25.3.1.12,5.19,13.019,29.021,28]tritriaconta- 1(30),2,5(33),19,27(31),28-hexaen-7-il]-2,3-dimetil-ciclopropanocarboxamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. COMPOSTO de fórmula (Ia),caracterizado por:R1 ser 2-oxabiciclo[2.1.1]hexanila,3-oxabiciclo[3.1.0]hexanila,6-biciclo[3.1.0]hexanila substituída duas vezes por halogênio, 6-triciclo[3.1.1.03,6]heptanila,C3-7cicloalquila substituída uma, duas ou três vezes pelos substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6alquila, C1- 6alquiltetrazolila, C3-7cicloalquila, haloC1-6alquila, halogênio, halofenila, hidroxila, fenila, piridazinila, piridinila e pirimidinila, ou tetra-hidropiranila;R2 ser 1,3,4,6,7,8,9,9a-octa-hidropirido[1,2-a]pirazinila,3,4,6,7,9,9a-hexa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oxazinila, morfolinila, (haloC1- 6alquila)piperazinila ou C1-6alquilpiperazinila;M ser C1-6alquileno ou O; eL ser C1-6alquileno ou haloC1-6alquileno;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado por:R1 ser 2,3-dimetil-ciclopropila ou 2-(3-piridinila)ciclopropila; R2 ser morfolinila ou 4-metilpiperazin-1-ila;M ser CH2; eL ser , em que a ligação “a” seconecta a M;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado por ser:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado por ser:

16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por ser:ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado por ser:

18. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado por ser:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado por ser:

20. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado por ser:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

21. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado por ser:

22. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado por ser:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado por ser:

24. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada porcompreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

25. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada porcompreender um composto, conforme definido na reivindicação 11, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

26. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada porcompreender um composto, conforme definido na reivindicação 12, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.