BR112021013976A2 - Método para produção e uso de uma forma de dosagem de melatonina, e composição de melatonina micronizada sólida - Google Patents

Método para produção e uso de uma forma de dosagem de melatonina, e composição de melatonina micronizada sólida Download PDF

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Abstract

MÉTODO PARA PRODUÇÃO E USO DE UMA FORMA DE DOSAGEM DE MELATONINA, E COMPOSIÇÃO DE MELATONINA MICRONIZADA SÓLIDA. A presente invenção refere-se a uma composição de melatonina tendo uma granulação seca, incluindo um pó de melatonina com um tamanho médio de partícula de melatonina de 5 µm a 40 µm, um pó de ácido carboxílico e um pó de um polímero formador de hidrogel. A granulação seca é combinada com excipientes farmacêuticos em uma forma de dosagem farmacêutica seca que pode ser ingerida oralmente adaptada para absorver água mediante ingestão e formar um hidrogel que inclui melatonina solúvel e ácido carboxílico solúvel no hidrogel, sendo que o ácido carboxílico está em uma quantidade suficiente para conferir um pH de 4,4 ou menos ao hidrogel após a ingestão.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO
PARA PRODUÇÃO E USO DE UMA FORMA DE DOSAGEM DE MELATONINA, E COMPOSIÇÃO DE MELATONINA MICRONIZADA SÓLIDA". REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica a prioridade sobre o pedido provisório de patente n° US 62/794,159, depositado em 18 de janeiro de 2019, que está aqui incorporado na íntegra, a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção se refere ao campo de composições de melatonina e, mais particularmente, a formas sólidas de dosagem oral de melatonina.
ANTECEDENTES
[0003] A melatonina é um suplemento dietário comum que se mostrou eficaz no tratamento de distúrbios do ritmo circadiano, distúrbios do sono, síndrome de mudança rápida de fuso horário ("jet lag"), síndrome do trabalho do turno, doença afetiva sazonal, insônia, deficiência de melatonina nos idosos e muitas outras condições. Ela é tipicamente administrada em uma forma de dosagem oral em comprimido ou em gotas líquidas.
[0004] Certas desvantagens dos produtos de melatonina convencionais foram resolvidas pela formulação descrita no WO 2012/103411. Esta publicação descreve uma composição de melatonina de liberação controlada que pode ser liberada no trato gastrointestinal e aplicará ali uma quantidade biodisponível de melatonina durante 6 a 8 horas. A composição nessa publicação inclui melatonina dispersa em uma matriz de hidrogel tendo porções ácidas suficientes na mesma para manter um ambiente ácido local em relação à melatonina quando a melatonina está no trato gastrointestinal. A melatonina foi mantida em um ambiente com pH local sob a forma de dosagem que a manteve solúvel independentemente do pH do ambiente do trato GI.
BREVE SUMÁRIO
[0005] Embora a formulação descrita no WO 2012/103411 seja eficaz, o que é necessário é uma nova composição de melatonina que tenha características aprimoradas de processamento e desempenho.
[0006] Um método para produção de tal forma de dosagem de melatonina compreende a formação de grânulos mediante a granulação a seco de um pó de melatonina tendo um tamanho médio de partícula de melatonina de 5 µm a 40 µm, um pó de ácido carboxílico e um pó de um polímero formador de hidrogel para formar uma granulação seca tendo uma distribuição substancialmente uniforme de pó de melatonina, pó de ácido carboxílico e pó do polímero formador de hidrogel. Os grânulos são colocados em uma forma de dosagem farmacêutica seca que pode ser ingerida oralmente adaptada para absorver água mediante ingestão e formar um hidrogel que inclui melatonina solúvel e ácido carboxílico solúvel no hidrogel. O ácido carboxílico está em uma quantidade suficiente para conferir um pH de 4,4 ou menos ao hidrogel após a ingestão.
[0007] Recursos adicionais do método podem incluir um ou mais dos recursos apresentados a seguir.
[0008] A granulação a seco pode ser realizada sem incluir um solvente líquido.
[0009] A forma de dosagem pode ser selecionada dentre um comprimido, cápsula e multiparticulado.
[0010] O ácido carboxílico pode ser ácido cítrico.
[0011] Um tamanho de partícula do ácido carboxílico pode ser maior que o tamanho de partícula da melatonina.
[0012] O método pode compreender adicionalmente a compactação dos grânulos por compactação por cilindro e/ou formação de pelotas após a etapa de formação e antes da etapa de colocação.
[0013] A forma de dosagem pode compreender de 0,4% p/p a 8% p/p de melatonina, 12% p/p a 40% p/p de ácido carboxílico e 8% p/p a 48% p/p de polímero formador de hidrogel.
[0014] A forma de dosagem pode compreender de 0,4% p/p a 8% p/p de melatonina, 24% p/p a 30% p/p de ácido carboxílico e 16% p/p a 24% p/p de polímero formador de hidrogel.
[0015] A forma de dosagem pode fornecer uma liberação sustentada de melatonina após a ingestão durante 3 a 10 horas, independentemente do pH do ambiente através do qual passa a forma de dosagem farmacêutica seca que pode ser ingerida oralmente.
[0016] O pó de melatonina e o pó de ácido carboxílico podem estar em contato físico direto nos grânulos.
[0017] Um exemplo desse tipo de composição de melatonina compreende uma granulação seca, incluindo um pó de melatonina com um tamanho médio de partícula de melatonina de 5 µm a 40 µm, um pó de ácido carboxílico e um pó de um polímero formador de hidrogel. A granulação seca é combinada com excipientes farmacêuticos em uma forma de dosagem farmacêutica seca que pode ser ingerida oralmente. A forma de dosagem é adaptada para absorver água mediante ingestão e formar um hidrogel incluindo melatonina solúvel e ácido carboxílico solúvel no hidrogel. O ácido carboxílico está em uma quantidade suficiente para conferir um pH de 4,4 ou menos ao hidrogel após a ingestão.
[0018] A forma de dosagem pode ser pelo menos uma dentre um comprimido, uma cápsula e multiparticulado.
[0019] O ácido carboxílico pode ser ácido cítrico.
[0020] Um tamanho de partícula do ácido carboxílico pode ser maior que o tamanho de partícula da melatonina.
[0021] A forma de dosagem pode compreender de 0,4% p/p a 8%
p/p de melatonina, 12% p/p a 40% p/p de ácido carboxílico e 8% p/p a 48% p/p de polímero formador de hidrogel.
[0022] A forma de dosagem pode compreender de 0,4% p/p a 8% p/p de melatonina, 24% p/p a 30% p/p de ácido carboxílico e 16% p/p a 24% p/p de polímero formador de hidrogel.
[0023] A forma de dosagem pode fornecer uma liberação sustentada de melatonina após a ingestão durante 3 a 10 horas, independentemente do pH do ambiente através do qual passa a forma de dosagem.
[0024] O pó de melatonina e o pó de ácido carboxílico podem estar em contato físico direto na granulação seca.
[0025] Um método de tratamento compreende administrar a um paciente que esteja precisando de terapia com melatonina, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem farmacêutica seca que possa ser ingerida oralmente tendo nela uma granulação seca incluindo um pó de melatonina com um tamanho médio de partícula de melatonina de 5 µm a 40 µm, um pó de ácido carboxílico e um pó de um polímero formador de hidrogel. A granulação seca é combinada com excipientes farmacêuticos na forma de dosagem. A forma de dosagem é adaptada para absorver água mediante ingestão e formar um hidrogel incluindo melatonina solúvel e ácido carboxílico solúvel no hidrogel. O ácido carboxílico está em uma quantidade suficiente para conferir um pH de 4,4 ou menos ao hidrogel após a ingestão.
[0026] A forma de dosagem pode ser selecionada dentre um comprimido, cápsula e multiparticulado.
[0027] O ácido carboxílico pode ser ácido cítrico.
[0028] Um tamanho de partícula do ácido carboxílico pode ser maior que o tamanho de partícula da melatonina.
[0029] A forma de dosagem pode compreender de 0,4% p/p a 8%
p/p de melatonina, 12% p/p a 40% p/p de ácido carboxílico e 8% p/p a 48% p/p de polímero formador de hidrogel.
[0030] A forma de dosagem pode compreender de 0,4% p/p a 8% p/p de melatonina, 24% p/p a 30% p/p de ácido carboxílico e 16% p/p a 24% p/p de polímero formador de hidrogel.
[0031] A forma de dosagem pode fornecer uma liberação sustentada de melatonina após a ingestão durante 3 a 10 horas, independentemente do pH do ambiente através do qual a forma de dosagem passa.
[0032] O pó de melatonina e o pó de ácido carboxílico podem estar em contato físico direto na granulação seca.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES EXEMPLIFICADORAS
[0033] A melatonina é um ingrediente ativo difícil de ser liberado em uma forma de dosagem de liberação controlada. Relatou-se que tem um pKa de aproximadamente 4,4 a 4,7, portanto, tem um grau diferente de solubilidade em diferentes partes do trato gastrointestinal (GI). No ambiente gástrico, onde o pH situa-se na faixa de aproximadamente 1 a 3, sua solubilidade é relativamente alta. No ambiente do trato gastrointestinal superior, no qual o pH é de aproximadamente 4,5 a 5,5, sua solubilidade diminui. No ambiente do trato gastrointestinal inferior, no qual o pH é de aproximadamente 5,5 a 7, sua solubilidade diminui ainda mais. Essa variabilidade no pH do trato GI não é um problema para as formas de dosagem convencionais de liberação imediata, já que a melatonina é prontamente dissolvida no baixo pH do estômago.
[0034] Na fonte de melatonina usada em WO 2012/103411, a fonte de melatonina era um pó sólido com um tamanho de partícula predominante de 150 µm. O pó de melatonina foi dissolvido em poli(glicol etilênico) ("PEG") para colocá-lo em uma forma solúvel antes da granulação do comprimido. A solução de melatonina/PEG foi aspergida em uma mistura de granulação úmida com excipientes de comprimido secos e ácido cítrico seco, então, a granulação úmida foi seca. A granulação seca teve que ser moída para alcançar uniformidade de ingredientes.
[0035] Um problema com o uso de partículas grandes de melatonina, como as partículas de 150 µm usadas no WO 2012/103411 sem dissolvê-las, é que as partículas grandes são difíceis de misturar uniformemente com os outros ingredientes na forma de dosagem. A fim de obter uma distribuição mais uniforme de melatonina na forma de dosagem, o documento WO 2012/103411 relatou a dissolução da melatonina em PEG, o que não é ideal em todas as situações.
[0036] Obter uma distribuição substancialmente uniforme é importante para obter a cinética de liberação fisiológica desejada. Na forma de dosagem, a melatonina deve estar diretamente em contato com o ácido do início ao fim de que, quando a forma de dosagem for engolida e absorver água, o ácido possa se dissolver dentro da matriz polimérica e configurar um ambiente ácido dentro da matriz, permitindo assim que a melatonina também se dissolva. Isso coloca a melatonina em um ambiente localmente ácido onde ela é solúvel em água. Se o ácido e a melatonina são separados na forma de dosagem, vesículas individuais de melatonina podem se formar na matriz polimérica que não estão em um ambiente localmente ácido. Como a melatonina nessas vesículas não é muito solúvel, ela não será liberada da forma de dosagem conforme desejado.
[0037] A forma de dosagem em WO 2012/103411 foi preparada com o uso de um processo de granulação a úmido. O problema com a melatonina granulada úmida é que a melatonina pode sofrer desaminação mediante a exposição à água e ao ácido cítrico dissolvido e do calor durante a etapa de secagem. Isso pode levar a problemas de estabilidade relacionados à temperatura e não uniformidade. A melatonina pode também assentar na solução de granulação, levando a granulações não uniformes.
[0038] Seria vantajoso poder usar melatonina sólida na forma de dosagem em vez de uma forma dissolvida de melatonina e, ao mesmo tempo, poder obter uma distribuição substancialmente uniforme de melatonina e ácido por toda a forma de dosagem, permitindo que substancialmente toda a melatonina esteja em contato físico direto com o ácido na forma de dosagem antes de ser engolida. Seria também vantajoso poder usar um processo de granulação a seco para preparar a forma de dosagem de melatonina.
[0039] A composição de melatonina aqui descrita melhora a formulação descrita no WO 2012/103411. Ela elimina a necessidade de dissolver a melatonina em PEG ou outro agente solubilizante antes da granulação e elimina a necessidade de moer a granulação seca para obter uniformidade de ingredientes. Ela também proporciona inesperadamente um início de ação ou liberação mais rápido a partir da forma de dosagem e libera de modo mais confiável seu conteúdo de melatonina por todo o trato gastrointestinal, independentemente das variações de pH no trato gastrointestinal. Detalhes da composição de melatonina nova e vantajosa são descritos agora.
[0040] A composição inclui melatonina como um ingrediente ativo. A fonte de melatonina é um pó vantajosamente selecionado para ser substancialmente puro (pelo menos 99,8% de melatonina pura), mas também tem um tamanho de partícula muito pequeno. O pó de melatonina é usado diretamente na forma de dosagem. Ele não é dissolvido em um solvente antes da preparação da forma de dosagem.
[0041] O termo "tamanho de partícula", como usado aqui, se refere ao tamanho de partículas individuais que compõem um pó, que pode ser policristalino. Os tamanhos das partículas individuais em um pó não são uniformes, de modo geral; em vez disso, eles são distribuídos ao longo de uma faixa de tamanhos, que pode variar em torno de um tamanho médio de partícula.
[0042] Uma técnica convencional para emitir relatórios de medições de tamanho de partícula para relatar os valores D D10, D50 e D90 para uma amostra em pó. D10 é o tamanho para o qual 10% da massa da amostra são partículas com uma dimensão crítica menor que o valor. D50 é o diâmetro das partículas para o qual 50% da massa da amostra é menor que o valor e 50% da massa de uma amostra é maior que o valor. D90 é a dimensão crítica das partículas para a qual 90% da massa da amostra é menor que o valor e 100% da massa de uma amostra é maior que o valor. Um tamanho de partícula de uma amostra em pó pode ser medido por peneiragem, difração de laser, dispersão de luz e/ou análise de imagens. A dimensão crítica se refere a uma das dimensões de uma partícula individual de um lado ao outro. Em uma esfera, por exemplo, a dimensão crítica seria o diâmetro.
[0043] Em alguns exemplos da composição, o tamanho médio de partícula dos cristais de melatonina individuais no pó está na faixa de 5 µm a 40 µm. Em alguns exemplos da composição, a distribuição de tamanho de partícula é D10 ≤ 5, D50 ≤ 20 e D90 ≤ 40.
[0044] A composição inclui adicionalmente um pó de ácido carboxílico. O pó de ácido carboxílico pode ser um pó de um ácido carboxílico de baixo peso molecular, como ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico ou similares. O uso de uma forma de pó do ácido carboxílico na forma de dosagem ajuda a assegurar um pH substancialmente uniforme dentro da matriz de hidrogel no trato gastrointestinal, ajuda a evitar a formação de canais na forma de dosagem, que pode causar liberação não uniforme de melatonina devido às cavidades que não contêm hidrogel deixadas após a dissolução de cristais maiores do ácido carboxílico, permitir resistência aprimorada do comprimido e fornecer uniformidade aprimorada do teor da melatonina, dentro da dosagem.
[0045] A forma em pó do ácido carboxílico pode ser obtida a partir do produtor, em uma forma moída ou micronizada, ou pode ser formada pela moagem de cristais maiores do ácido por si só ou em combinação com os outros ingredientes da formulação (isto é, excipientes com ou sem o ativo de melatonina). Também pode ser vantajoso, em alguns casos, usar compactação por cilindro da blenda seca da porção ácida juntamente com outros ingredientes da formulação, antes da moagem, para melhorar a uniformidade do teor, a resistência do comprimido e a confiabilidade na fabricação do comprimido.
[0046] A quantidade de pó de ácido carboxílico é suficiente para conferir um pH ácido à matriz polimérica quando absorve água. Algumas faixas de pH adequadas para a matriz polimérica fornecida pela quantidade de pó de ácido carboxílico incluem 0,1 a 5, 1 a 5, 2 a 5, 2 a 4,5, 3 a 5, 3 a 4,5, 3,3 a 5, ou 3,4 a 4,5, ou 4,4 ou menos.
[0047] Isso pode ser útil para a obtenção de uma liberação sustentada de melatonina por todo o trato GI. A melatonina é muito mais solúvel no estômago do que no intestino porque o pH do estômago é baixo, enquanto o pH do intestino é mais alto. A matriz polimérica acidificada forma um veículo de pH controlado para a melatonina no trato GI. A melatonina permanece solubilizada na matriz quando absorve água no trato GI e pode ser gradativamente liberada da matriz conforme a forma de dosagem passa através do trato GI, independentemente do pH local do ambiente do trato GI.
[0048] Sob a forma de dosagem, a melatonina e o ácido estão localizados dentro de uma matriz polimérica. A matriz polimérica é formada a partir de pelo menos um excipiente polimérico farmaceuticamente aceitável. Exemplos de excipientes poliméricos incluem, mas não se limitam a: polímeros celulósicos como carboximetil celuloses, metilceluloses, hidroxipropil celuloses e hidroxipropil metilceluloses; hialuronatos; alginatos; polissacarídeos,
heteropolissacarídeos, pectinas; poloxâmeros; poloxaminas; etileno- acetatos de vinila; polietileno glicóis; dextranos; polivinil pirrolidonas; quitosanos; álcoois polivinílicos; propileno glicóis; poli(acetatos de vinila); fosfatidil colinas, lecitinas; miglióis; ácido polilático; ácido poli- hidroxibutírico; misturas dos mesmos, copolímeros dos mesmos, derivados dos mesmos e similares.
[0049] Em um exemplo específico, o excipiente polimérico é um polímero formador de hidrogel. Um polímero formador de hidrogel é um polímero capaz de absorver água. Quando o polímero formador de hidrogel forma um hidrogel, a melatonina e o ácido carboxílico se dissolvem no hidrogel e dispersam por todo o hidrogel, e gradualmente saem do hidrogel e entram no trato GI. O polímero formador de hidrogel pode agir como um polímero de controle de liberação para fornecer uma liberação sustentada de melatonina no trato GI durante um período de tempo desejado. Hidroxipropil metilcelulose ("HPMC" ou "hipromelose") é usada em certas formulações específicas da forma de dosagem porque forma um hidrogel, é seguro e funciona bem com a melatonina e o ácido.
[0050] Na forma de dosagem acabada que está pronta para ser administrada a um indivíduo, as partículas de melatonina micronizada estão em contato físico direto com as partículas de ácido carboxílico. Como as partículas de ácido carboxílico têm um tamanho de partícula muito maior que o das partículas de melatonina, cada partícula de ácido carboxílico pode estar em contato físico direto com múltiplas partículas de melatonina. Dessa forma, quando a forma de dosagem é engolida, quase toda a melatonina será exposta à matriz polimérica acidificada e dissolvida na forma de dosagem. No final, quando comparada à formulação do WO 2012/103411, a quantidade de melatonina na forma de dosagem que está na forma solúvel é mais alta, garantindo que uma dose de melatonina mensurável seja liberada no trato GI.
[0051] A matriz polimérica isola de maneira eficaz a melatonina do pH ambiente do trato GI. Em vez de dissolver diretamente no trato GI, a melatonina dissolve dentro da matriz polimérica acidificada, formando um gradiente de concentração através da matriz. A melatonina será, então, liberada no trato GI a partir da periferia da matriz, dessa maneira.
[0052] A forma de dosagem pode ser adaptada para liberar uma quantidade eficaz de melatonina dentro da faixa de pH encontrada no intestino continuamente durante pelo menos 3 e até 10 horas. Em um exemplo específico, a forma de dosagem é adaptada para liberar melatonina durante um período de 3 a 10 horas após a ingestão, independentemente do pH do ambiente através do qual ela passa. Essa melatonina de liberação sustentada ajudará o indivíduo a permanecer dormindo ao longo da noite.
[0053] Conforme mencionado acima, a forma de dosagem será tipicamente uma forma de dosagem oral como um comprimido, cápsula, multiparticulado ou similares. Um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, além daqueles já descritos, podem ser usados para obter a forma de dosagem desejada e dar à mesma as propriedades desejadas.
[0054] Exemplos de excipientes incluem, mas não se limitam a, veículos, diluentes, desintegradores, emulsificantes, solventes, elementos auxiliares ao processamento, agentes tampão, corantes, flavorizantes, solventes, agentes de revestimento, aglutinantes, veículos, deslizantes, lubrificantes, agentes de granulação, agentes gelificantes, agentes de polimento, agente de suspensão, agente adoçante, antiaderentes, conservantes, emulsificantes, antioxidantes, plastificantes, tensoativos, agentes de viscosidade, agentes entéricos, agentes umectantes, agentes espessantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes, bioadesivos, agentes formadores de filme, emolientes, intensificadores de dissolução, agentes dispersantes ou combinações dos mesmos.
[0055] Elementos auxiliares ao processamento convencionais podem ser usados para preparar a forma de dosagem. Exemplos de elementos auxiliares ao processamento incluem, mas não se limitam a, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco e lauril sulfato de sódio.
[0056] A forma de dosagem pode incluir uma carga farmaceuticamente aceitável. Exemplos de cargas incluem, mas não se limitam a, silicatos, carbonato de cálcio, glicina, dextrina, sacarose, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, talco, amidos secos e açúcar em pó.
[0057] A forma de dosagem pode incluir um aglutinante farmaceuticamente aceitável. Exemplos de aglutinantes incluem, mas não se limitam a, aglutinantes celulósicos e de povidona como celulose microcristalina, hidroxipropil metilcelulose e crospovidona.
[0058] A forma de dosagem pode ser revestida para auxiliar na deglutição, para mascarar o sabor dos ingredientes, melhorar a aparência, proteger a forma de dosagem contra umidade e/ou ter um revestimento entérico. O revestimento pode ser aplicado com o uso de técnicas convencionais de revestimento, como, por exemplo, revestimento por aspersão, revestimento por leito ou similares.
[0059] A forma de dosagem pode ser revestida com um revestimento entérico para substancialmente evitar que os ingredientes ativos sejam liberados no estômago. Exemplos de materiais de revestimento entérico incluem goma-laca, ftalato acetato de celulose, ftalato acetato de polivinila, etil celulose/alginato de sódio, acetato succinato de hipromelose ou um polímero ou copolímero à base de ácido metacrílico, como copolímero de ácido metacrílico – acrilato de etila.
[0060] A forma de dosagem pode incluir uma porção de liberação sustentada, que é a matriz polimérica contendo a melatonina. A porção de liberação sustentada é eficaz para liberar a melatonina a partir dali no trato GI inferior do paciente durante cerca de 3 horas a cerca de 10 horas após a ingestão oral pelo paciente. Em certos casos, a forma de dosagem libera substancialmente toda a melatonina a partir dali dentro de 10 horas após a ingestão oral ou dentro de cerca de 8 horas após a ingestão oral.
[0061] A forma de dosagem pode também incluir uma porção de liberação acelerada. A porção de liberação acelerada é eficaz para liberar cerca de 50% da melatonina no trato GI inferior, no intervalo de cerca de 2 horas após a ingestão oral ou cerca de 1 hora após a ingestão oral.
[0062] A porção de liberação acelerada da forma de dosagem pode ser formulada de muitas maneiras diferentes. Alguns exemplos são descritos a seguir, mas esses exemplos não são uma lista abrangente das muitas possibilidades.
[0063] A matriz polimérica pode funcionar tanto como a porção de liberação rápida quanto como a porção de liberação sustentada. Isso se deve ao fato de que, quando a forma de dosagem atinge o estômago do paciente, ela começará a liberar parte da melatonina a partir da matriz polimérica quase que imediatamente à medida que a matriz polimérica absorve água no estômago. Conforme a matriz polimérica se expande, um gradiente de pH se forma dentro da matriz e a taxa de liberação da melatonina diminui.
[0064] Outro exemplo de uma forma de dosagem com uma porção de liberação acelerada e uma porção de liberação sustentada é um comprimido com camada dupla que tem uma camada formando a porção de liberação sustentada e uma outra camada formando a porção de liberação acelerada.
[0065] Outro exemplo de uma forma de dosagem com uma porção de liberação acelerada e uma porção de liberação sustentada é uma cápsula contendo a porção de liberação sustentada e a porção de liberação acelerada. Em tal exemplo, a porção de liberação acelerada pode incluir particulados eficazes para liberar a melatonina na mesma durante um período de tempo acelerado desejado e a porção de liberação sustentada pode ser outro conjunto de particulados eficazes para liberar a melatonina na mesma durante um período de tempo prolongado.
[0066] Outro exemplo de uma forma de dosagem com uma porção de liberação acelerada e uma porção de liberação sustentada é um comprimido ou cápsula no qual a matriz polimérica forma um núcleo sólido e a porção de liberação acelerada está em um revestimento sobre o núcleo.
[0067] A porcentagem de dosagem relativa das porções de liberação rápida e sustentada pode variar. Em alguns exemplos, a porção de liberação acelerada contém 5% a 50% ou até 65% da melatonina na forma de dosagem. Em outros exemplos, a porção de liberação sustentada contém até 90% da melatonina na forma de dosagem. Em um outro exemplo, a porção de liberação acelerada contém aproximadamente 50% da melatonina.
[0068] Os ingredientes ativos da porção de liberação acelerada são liberados aproximadamente nas primeiras duas horas após a ingestão. Os ingredientes ativos na porção de liberação sustentada incluem o restante do(s) ingrediente(s) ativo(s), que são liberados aproximadamente durante as próximas 5 a 8 horas ou dentro de cerca de 10 horas após a ingestão.
[0069] O perfil de liberação pode ser medido mediante a simulação do ambiente do trato GI colocando-se a forma de dosagem em uma solução de HCl 0,1 N (ácido clorídrico) durante duas horas e, então, colocando-a em uma solução tampão de fosfato com pH = 6,8 durante 12 horas.
[0070] A taxa de liberação da melatonina a partir da forma de dosagem pode ser controlada de várias maneiras. A concentração do(s) ingrediente(s) ativo(s) pode ser ajustada. O pH da matriz polimérica pode ser ajustado. Um ou mais revestimentos de controle da taxa de liberação podem estar incluídos. A espessura desse revestimento pode ser ajustada. O tamanho e o formato da forma de dosagem podem também ser ajustados para fornecer a taxa de liberação preferencial.
[0071] Uma quantidade eficaz é uma quantidade que é suficiente para fornecer um benefício terapêutico que afeta uma doença ou condição no corpo.
[0072] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de melatonina pode ser 0,1 a 1.000 mg/dia, incluindo 0,1 a 25 mg/dia, 0,1 a 10 mg/dia, 1 a 20 mg/dia, 1 a 10 mg/dia, 2 a 10 mg/dia, 50-75 mg/dia, 75-100 mg/dia, 100-150 mg/dia, 150-200 mg/dia, 200-250 mg/dia, 250-300 mg/dia, 300-350 mg/dia, 350-400 mg/dia, 400-450 mg/dia, 450-500 mg/dia, 500-550 mg/dia, 550-600 mg/dia, 600-650 mg/dia, 650-700 mg/dia, 700-750 mg/dia, 750-800 mg/dia, 800-850 mg/dia, 850-900 mg/dia, 900-950 mg/dia, 950 a 1.000 mg/dia. Doses mais altas (1.000 a
3.000 mg/dia) também podem ser eficazes. O peso em mg é frequentemente calibrado para o peso corporal do paciente em kg, dessa forma, essas doses exemplificadoras podem também ser escritas em termos de mg/kg de peso corporal por dia.
[0073] Na prática, a quantidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo de vários fatores associados ao paciente, incluindo idade, peso, altura, gravidade da condição, técnica de administração e outros fatores. A quantidade terapeuticamente eficaz administrada a um paciente pode ser determinada pela equipe médica levando em conta as circunstâncias relevantes.
[0074] A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada ou prevista a partir de evidência empírica. As dosagens específicas podem variar de acordo com vários fatores e podem ser inicialmente determinadas com base na experimentação.
[0075] O produto pode ser administrado como uma dose única ou como parte de um regime de dosagem. Para um regime de dosagem, a quantidade terapeuticamente eficaz é ajustável de dose a dose para fornecer uma resposta terapêutica desejada.
[0076] Múltiplas doses podem ser administradas em um intervalo de tempo predeterminado, e as doses subsequentes podem ser proporcionalmente reduzidas ou aumentadas, dependendo da situação.
[0077] A forma de dosagem pode ser revestida com um revestimento de selagem. Exemplos de materiais de revestimento de selagem incluem, mas não se limitam a, hidroxipropil celulose, hipromelose e poli(álcool vinílico).
[0078] Um exemplo de um método para a produção de uma composição de melatonina é agora descrito.
[0079] Os ingredientes a partir dos quais a forma de dosagem é composta são combinados em um recipiente e misturados um ao outro na forma seca sem incluir um solvente como água. O pó de melatonina com um tamanho médio de partícula de melatonina de 5 µm a 40 µm, pó de ácido carboxílico e um pó de um polímero formador de hidrogel são misturados para formar uma granulação seca tendo uma distribuição substancialmente uniforme de pó de melatonina, pó de ácido carboxílico e pó do polímero formador de hidrogel em sua totalidade.
[0080] A granulação seca é adicionalmente processada com o uso de uma técnica de compactação como formação de pelotas e/ou compactação por cilindro. Um dispositivo de compactação por cilindro comprime a granulação seca através de cilindros em contragiro para formar uma folha comprimida da granulação seca. A lâmina é quebrada em flocos e os flocos são moídos até os grânulos de tamanho desejado. Os grânulos são, então, comprimidos juntos na forma de dosagem final.
[0081] Notavelmente, a composição é preparada sem solubilizar a melatonina antes da combinação com os excipientes de modo que a melatonina na forma de dosagem final pronta para ser administrada ao paciente esteja em sua forma cristalina micronizada. Também não há necessidade de executar uma etapa de moagem na melatonina e nos excipientes porque a etapa de moagem pode causar perda e/ou degradação da melatonina.
[0082] Comprimidos e cápsulas podem ser preparados com o uso de técnicas convencionais de formação de comprimidos, como granulação a seco e compactação. A granulação seca pode ser comprimida ou compactada em uma forma de dosagem final.
[0083] Cápsulas podem ser preparadas com o uso de diferentes técnicas. Por exemplo, grânulos produzidos por granulação a seco dos ingredientes podem ser carregados em uma cápsula, como uma cápsula de gelatina.
[0084] Alternativamente, as cápsulas ou sachês podem ser carregados com múltiplos particulados individuais tendo um diâmetro de cerca de 0,5 mm a cerca de 4 mm ou de cerca de 0,5 mm a cerca de 3 mm. Os particulados individuais podem incluir qualquer um dos revestimentos aqui discutidos.
[0085] A mistura úmida e a granulação úmida devem ser evitadas durante a preparação da forma de dosagem. É preferencial que os materiais usados para preparar a forma de dosagem permaneçam tão secos quanto razoavelmente possível durante o processamento. Isto possibilita que as partículas de melatonina estejam em contato físico direto com as partículas ácidas na forma de dosagem. Conforme mencionado acima, a adição de água durante a blenda e granulação pode fazer com que melatonina desamine e pode reduzir a uniformidade do teor da forma de dosagem.
[0086] A composição em qualquer uma das formas descritas acima pode ser usada para tratar uma ou mais condições como insônia,
deficiência de melatonina, um distúrbio do sono, um distúrbio do ritmo circadiano ou similares. A composição pode, também, ser usada para tratar qualquer condição para a qual a melatonina seria terapeuticamente eficaz.
[0087] Um paciente que necessita de tratamento pode ser tratado mediante a administração da composição descrita acima ao paciente. O produto pode ser administrado por via oral. O paciente pode ser um paciente humano ou animal. Exemplos
[0088] Esta seção descreve alguns exemplos mais específicos da composição. Esses exemplos são apresentados para propósitos ilustrativos e não se destinam a limitar o escopo do que é reivindicado ou o escopo de possíveis modalidades exemplificadoras. Exemplo 1
[0089] Neste exemplo prospectivo, a composição inclui melatonina micronizada na forma de dosagem. A composição é preparada sem moagem da melatonina e pela misturação a seco e compressão da melatonina micronizada e dos excipientes em uma forma de dosagem oral pequena (0,25 grama a 1,0 grama), como um comprimido. Uma lista de componentes e faixas de ingredientes na composição estão na Tabela 1 abaixo. A melatonina micronizada tem um tamanho médio de partícula de 5 µm a 40 µm. As faixas são apresentadas em termos de mg (miligramas) e como % p/p (porcentagem em peso). As porções restantes do comprimido podem ser compostas de excipientes usados para preparar a forma de dosagem final. Qualquer combinação dos ingredientes na % p/p listada abaixo pode ser usada. Tabela 1. Conteúdo de um exemplo da forma de dosagem Ingrediente Faixa (mg) Faixa (% p/p) Melatonina 0,1 - 20 1 - 10 1 - 10 0,04 - 8 0,4 - 4 0,04 - 8 micronizada
Ingrediente Faixa (mg) Faixa (% p/p) Pó de ácido 30 - 100 45 - 85 60 - 75 12 - 40 18 – 34 24 - 30 carboxílico Polímero formador 20 - 120 25 - 75 40 - 60 8 - 48 10 - 30 16 - 24 de hidrogel Exemplo 2
[0090] Neste exemplo prospectivo, a composição inclui melatonina micronizada na forma de dosagem e a forma de dosagem inclui ingredientes adicionais para formar um comprimido de 250 mg. A composição é preparada por misturação a seco e compressão da melatonina micronizada e dos excipientes na forma de dosagem. Uma lista de componentes e faixas de ingredientes na composição estão na Tabela 2 abaixo. A melatonina micronizada tem um tamanho médio de partícula de 5 µm a 40 µm. As faixas são apresentadas em termos de mg (miligramas) e como % p/p (porcentagem em peso). Qualquer combinação dos ingredientes na % p/p listada abaixo pode ser usada. Tabela 2. Conteúdo de um exemplo da forma de dosagem Ingrediente Faixa (mg) Faixa (% p/p) Melatonina micronizada 0,1 - 20 1 - 10 0,04 - 8 0,4 - 4 Ácido cítrico 30 - 100 60 - 75 12 - 40 24 - 30 Aglutinante (por exemplo, HPMC) 20 - 120 40 - 60 8 - 48 16 - 24 Carga (por exemplo, celulose 50 - 200 70 - 100 20 - 80 28 - 40 microcristalina) Carga (por exemplo, amido pré- 5 - 50 10 - 30 2 - 20 4 -12 gelatinizado) Agente de fluxo (por exemplo, 1 - 20 2-6 0,4 - 8 0,8 - 3 estearato de magnésio) Agente de fluxo (por exemplo, talco) 1 - 25 8 - 18 0,4 - 10 3-7 Agente antiaglomerante (por 0,5 - 4 0,5 - 3 0,2 - 1,6 0,2 – 1,2 exemplo, dióxido de silício coloidal) Agente corante (pigmentos) 1 - 15 4-6 0,4 - 6 1,6 – 2,4 Total 250 250
[0091] Esta divulgação descreveu exemplos de modalidades, mas não todas as modalidades possíveis das composições ou dos métodos associados.
Quando um recurso específico é divulgado no contexto de uma modalidade específica, esse recurso também pode ser usado, na medida do possível, em combinação com e/ou no contexto de outras modalidades.
As composições e os métodos relacionados podem ser incorporados de muitas formas diferentes e não devem ser interpretados como limitados apenas às modalidades aqui descritas.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para produção de uma forma de dosagem de melatonina, caracterizado pelo fato de que compreende: formar grânulos mediante a granulação a seco de um pó de melatonina tendo um tamanho médio de partícula de melatonina de 5 µm a 40 µm, um pó de ácido carboxílico e um pó de um polímero formador de hidrogel para formar uma granulação seca tendo uma distribuição substancialmente uniforme de pó de melatonina, pó de ácido carboxílico e pó do polímero formador de hidrogel; e colocar os grânulos em uma forma de dosagem farmacêutica seca que pode ser ingerida oralmente, sendo que a forma de dosagem é adaptada para absorver água mediante ingestão e formar um hidrogel que inclui melatonina solúvel e ácido carboxílico solúvel no hidrogel, sendo que o ácido carboxílico está em uma quantidade suficiente para conferir um pH de 4,4 ou menos ao hidrogel após ingestão.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a granulação a seco é realizada sem a inclusão de um solvente líquido.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem é selecionada a partir de um comprimido, cápsula e multiparticulado.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico é ácido cítrico.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um tamanho de partícula do ácido carboxílico é maior que o tamanho de partícula da melatonina.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda compactar os grânulos por compactação por cilindro e/ou formação de pelotas após a etapa de formação e antes da etapa de colocação.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem compreende: 0,4% p/p a 8% p/p de melatonina, 12% p/p a 40% p/p de ácido carboxílico, e 8% p/p a 48% p/p de polímero formador de hidrogel.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem compreende: 0,4% p/p a 8% p/p de melatonina, 24% p/p a 30% p/p de ácido carboxílico, e 16% p/p a 24% p/p de polímero formador de hidrogel.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem fornece uma liberação sustentada de melatonina após a ingestão durante 3 a 10 horas, independentemente do pH do ambiente através do qual passe a forma de dosagem farmacêutica seca que pode ser ingerida oralmente.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pó de melatonina e o pó de ácido carboxílico estão em contato físico direto nos grânulos.
11. Composição de melatonina, caracterizada pelo fato de que compreende: uma granulação seca, incluindo um pó de melatonina com um tamanho médio de partícula de melatonina de 5 µm a 40 µm, um pó de ácido carboxílico, e um pó de um polímero formador de hidrogel; a granulação seca sendo combinada com os excipientes farmacêuticos em uma forma de dosagem farmacêutica seca, que pode ser ingerida oralmente, sendo que a forma de dosagem é adaptada para absorver água mediante ingestão e formar um hidrogel que inclui melatonina solúvel e ácido carboxílico solúvel no hidrogel, e sendo que o ácido carboxílico está em uma quantidade suficiente para conferir um pH de 4,4 ou menos ao hidrogel após ingestão.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é pelo menos uma dentre um comprimido, uma cápsula e um multiparticulado.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o ácido carboxílico é ácido cítrico.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que um tamanho de partícula do ácido carboxílico é maior que o tamanho de partícula da melatonina.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem compreende: 0,4% p/p a 8% p/p de melatonina, 12% p/p a 40% p/p de ácido carboxílico, e 8% p/p a 48% p/p de polímero formador de hidrogel.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem compreende: 0,4% p/p a 8% p/p de melatonina, 24% p/p a 30% p/p de ácido carboxílico, e 16% p/p a 24% p/p de polímero formador de hidrogel.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem fornece uma liberação sustentada de melatonina após ingestão durante 3 a 10 horas, independentemente do pH do ambiente através do qual a forma de dosagem passa.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pó de melatonina e o pó de ácido carboxílico estão em contato físico direto na granulação seca.
19. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma de dosagem farmacêutica seca, que pode ser ingerida oralmente, apresentando nela uma granulação seca incluindo um pó de melatonina com um tamanho médio de partícula de melatonina de 5 µm a 40 µm, um pó de ácido carboxílico e um pó de um polímero formador de hidrogel; a granulação seca sendo combinada com os excipientes farmacêuticos na forma de dosagem, a forma de dosagem sendo adaptada para absorver água mediante ingestão e formar um hidrogel que inclui melatonina solúvel e ácido carboxílico solúvel no hidrogel, sendo que o ácido carboxílico está em uma quantidade suficiente para conferir um pH de 4,4 ou menos ao hidrogel após ingestão, o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição de melatonina para tratamento de um paciente que esteja precisando de terapia com melatonina.
20. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no Pedido de Patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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