BR112021012342A2

BR112021012342A2 - Inibição de co-agregação específica pela arginina

Info

Publication number: BR112021012342A2
Application number: BR112021012342-3A
Authority: BR
Inventors: Carlo DAEP; Harsh Mahendra Trivedi
Original assignee: Colgate-Palmolive Company
Priority date: 2018-12-26
Filing date: 2019-12-19
Publication date: 2021-08-31
Also published as: AU2019416047A1; WO2020139698A1; AU2019416047B2; MX2021007646A; CN113226299A; CA3124651A1; US20210196598A1; EP3883558A1

Abstract

ibição de co-agregação específica pela arginina. são divulgados métodos de inibir seletivamente a co-agregação de bactérias comensais e patogênicas em uma população de bactérias que compreende bactérias comensais e patogênicas, como na cavidade oral de um indivíduo. métodos de redução de biofilme na cavidade oral de um indivíduo são divulgados. métodos de inibição da formação de biofilme em uma população de bactérias que compreende bactérias comensais e patogênicas são divulgados. métodos de identificação de um composto ou composição que aumenta a inibição da co-agregação de bactérias comensais e patogênicas por arginina ou um oligômero de arginina também são divulgados. métodos de identificação de um composto ou composição que aumenta a inibição da formação de biofilme de bactérias comensais e patogênicas por arginina ou um oligômero de arginina são divulgados.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “INIBIÇÃO DE CO- AGREGAÇÃO ESPECÍFICA PELA ARGININA”

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0001] A placa oral é um biofilme altamente complexo que causa gengivite e periodontite. A formação da placa oral é um evento dinâmico e estratificado. A formação da placa oral requer a coagregação de micróbios orais que ajudam a semear o desenvolvimento do biofilme. Bactérias colonizadoras primárias, como Streptococcis (grupo oralis) e Actinomyces atuam como bactérias fundamentais que servem como o primeiro colonizador da placa oral que ocupa os biofilmes supragengivais. Com o tempo, anaeróbios gram negativos facultativos (Fusobacteria) e obrigatórios (Porfiromonas) interagem com os micróbios supragengivais, obtendo importante suporte metabólico e ambiental sob um ambiente oxidativo até que possam colonizar um ambiente subgengival predominantemente anaeróbio.

[0002] A interação entre as bactérias comensais e os micróbios gram-negativos é transitória, pois o último grupo de organismos reside principalmente na bolsa subgengival, onde as condições suportam o crescimento dessas bactérias. Também é importante ressaltar que Fusobacteria pode reduzir o ambiente local para facilitar a sobrevida de anaeróbios como Porfiromonas sob condições aeróbicas. O suporte metabólico constante entre as bactérias orais torna a co-adesão bacteriana ainda mais importante. Além disso, como as forças constantes representam um desafio físico para as bactérias que colonizam a cavidade oral, uma interação célula a célula ou coagregação entre várias bactérias colonizadoras pode não apenas apresentar uma vantagem metabólica sobre as células planctônicas, mas facilitar diretamente o desenvolvimento de biofilmes orais.

[0003] A co-agregação de bactérias orais é, portanto, um alvo para intervenção em produtos de higiene bucal. A inibição seletiva da co- agregação de bactérias orais comensais e bactérias orais patogênicas pode fornecer uma abordagem válida para a promoção da saúde bucal. Tal inibição seletiva pode ser útil em métodos de inibição da formação de biofilme, reduzindo a patogenicidade do biofilme e, assim, prevenindo periodontite e/ou cáries/cáries dentárias. Métodos de inibir a co-agregação de bactérias orais comensais e bactérias orais patogênicas na cavidade oral pode fornecer uma abordagem válida para alterar a composição da placa para um estado mais saudável com menos patógenos. Esse método pode promover uma boa saúde bucal e prevenir ou reduzir a gravidade de doenças e distúrbios causados por bactérias orais patogênicas.

[0004] Métodos para identificar compostos e composições que inibem seletivamente a co-agregação de bactérias orais comensais e bactérias orais patogênicas na cavidade oral também são úteis para identificar compostos e composições que previnem ou inibem a formação de biofilme, reduzem a patogenicidade do biofilme e mudar a composição da placa para um estado mais saudável com menos patógenos. Assim, tais métodos são úteis para identificar compostos e composições que promovem uma boa saúde oral e previnem ou reduzem a gravidade de doenças e distúrbios causados por bactérias orais patogênicas.

BREVE SUMÁRIO

[0005] Métodos de prevenção da formação de biofilme e a redução da patogenicidade do biofilme são úteis na mudança da composição da placa em direção a um estado mais saudável com menos patógenos.

[0006] Métodos de seletivamente inibir a co-agregação de bactérias comensais e patogênicas dentro da cavidade oral de um indivíduo. Os métodos compreendem a etapa de aplicação de 1-50 mg de arginina ou um oligômero de arginina na cavidade oral.

[0007] Métodos de seletivamente inibir a co-agregação de bactérias comensais e patogênicas em uma população de bactérias que compreende bactérias comensais e patogênicas são fornecidos. Os métodos compreendem a etapa de: contatar a população de bactérias que compreende bactérias comensais e patogênicas com arginina ou um oligômero de arginina a uma concentração de pelo menos 40 nM.

[0008] Métodos de redução de biofilme na cavidade oral de um indivíduo são fornecidos. Os métodos compreendem a etapa de aplicação de 1-50 mg de arginina ou um oligômero de arginina na cavidade oral.

[0009] Métodos de inibição da formação de biofilme em uma população de bactérias que compreende bactérias comensais e patogênicas são fornecidos. Os métodos compreendem a etapa de: contatar a população de bactérias que compreende bactérias comensais e patogênicas com arginina ou um oligômero de arginina a uma concentração de pelo menos 40 nM.

[0010] Métodos de identificação de um composto ou composição que aumenta a inibição seletiva da co-agregação de bactérias comensais e patogênicas por arginina são fornecidos. Os métodos compreendem as etapas de: realizar um ensaio de teste de agregação bacteriana e um ensaio de controle de agregação bacteriana e comparar os resultados. O ensaio de teste de agregação bacteriana compreende a co-cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos uma bactéria patogênica em meio que compreende arginina e um composto ou composição de teste e medição da agregação bacteriana atribuindo uma pontuação usando pontuação de co-agregação visual em um ou mais pontos no tempo. O ensaio de controle de agregação bacteriana compreende a co-cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos uma bactéria patogênica em meio que compreende arginina e está livre de um composto ou composição de teste e medição da agregação bacteriana atribuindo uma pontuação usando pontuação de co-agregação visual em um ou mais pontos no tempo. As pontuações são comparadas e uma pontuação reduzida no ensaio de teste de agregação bacteriana em comparação com a pontuação no ensaio de controle de agregação bacteriana indica que o composto ou composição de teste aumenta a inibição da agregação bacteriana pela arginina.

[0011] Métodos de identificação de um composto ou composição que aumenta a inibição seletiva da formação de biofilme de bactérias comensais e patogênicas por arginina são fornecidos. Os métodos compreendem as etapas de realização de um ensaio de teste de formação de biofilme, realização de um ensaio de controle de formação de biofilme e comparação dos resultados. O ensaio de teste de formação de biofilme compreende a co-cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos em bactérias patogênicas em meio que compreende arginina e um composto ou composição de teste e medição da formação de biofilme em um ou mais pontos de tempo. O ensaio de controle de formação de biofilme compreende a co-cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos em bactérias patogênicas em meio que compreende arginina e está livre de um composto ou composição de teste e medindo a formação de biofilme em um ou mais pontos de tempo. Os resultados do ensaio de teste de formação de biofilme são comparados com os resultados do ensaio de controle de formação de biofilme. A formação de biofilme reduzida no ensaio de teste de formação de biofilme em comparação com a formação de biofilme no ensaio de controle de formação de biofilme indica que o composto de teste ou composição aumenta a inibição da formação de biofilme pela arginina.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0012] A Figura 1 mostra a inibição seletiva de comensal: co- agregação patogênica que é a redução dependente da dose nos tamanhos dos agregados bacterianos (diâmetro com base na área, micrômetro). Os dados na Figura 1 mostram redução no agregado bacteriano após tratamentos com arginina.

[0013] A Figura 2 mostra a normalização dos dados da Figura 1. Os dados da Figura 2 mostram blocos de arginina comensais: co-agregação de patógenos.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0014] A descrição a seguir das modalidades preferenciais é de natureza meramente exemplificativa e não se destina de maneira alguma a limitar a invenção, sua aplicação ou usos.

[0015] Tal como aqui utilizado, a expressão "cavidade oral" inclui não apenas a própria cavidade, mas também a saliva, dentes, gengiva, bolsas periodontais, bochechas, língua, mucosa, amígdalas, quaisquer implantes e qualquer dispositivo ou estrutura que é colocado na boca cavidade. As amígdalas fornecem um reservatório (pedras amígdalas) para o crescimento de bactérias anaeróbias que podem gerar mau hálito.

[0016] Tal como aqui utilizado, arginina refere-se ao aminoácido monomérico arginina. A arginina pode estar presente como uma base livre ou como um sal. Em algumas modalidades, arginina se refere a L-arginina.

[0017] Tal como aqui utilizado, o oligômero de arginina refere-se a um oligômero de arginina 2-10, que é um peptídeo curto tendo apenas arginina, ou seja, uma poli-arginina tendo 2-10 monômeros de arginina, ou seja, dímero de arginina (RR ou R2), trímero de arginina (RRR ou R3), tetrâmero de arginina (RRRR ou R4), pentâmero de arginina (R5), hexâmero de arginina (R6), heptâmero de arginina (R7), octâmero de arginina (R8), nonâmero de arginina (R9) e decâmero de arginina (R10).

[0018] Tal como aqui utilizado, o termo "composição para higiene oral" refere-se a uma composição que é administrada às superfícies orais. A composição pode ser um produto que, durante o curso normal de uso,

não tem a finalidade de administração sistêmica de agentes terapêuticos particulares, deglutidos intencionalmente, mas é, em vez disso, retido na cavidade oral por um tempo suficiente para entrar em contato substancialmente com todos os dentes superfícies e/ou tecidos orais para fins de atividade oral. Os exemplos de tais composições incluem, mas não estão limitados a, creme dental ou um dentifrício, um enxaguante bucal ou um antisséptico bucal, um gel oral tópico, um limpador de dentadura, e similares.

[0019] Em algumas modalidades, as composições para higiene oral compreendem arginina ou um oligômero de arginina. Em algumas modalidades, tais composições para higiene oral compreendem arginina. Em algumas modalidades, tais composições para higiene oral compreendem um oligômero de arginina, ou seja, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 ou R10. Em algumas modalidades, essa composição de higiene oral compreende dois ou mais oligômeros de arginina diferentes, ou seja, dois ou mais oligômeros selecionados de R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10. Em algumas modalidades, essa composição de higiene oral compreende arginina e um ou mais oligômeros de arginina diferentes, ou seja, arginina mais um ou mais oligômeros selecionados de R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10. Geralmente, as composições que compreendem arginina incluem arginina e podem ou não incluir um ou mais de R2-R10. Geralmente, as composições que compreendem um oligômero de arginina pelo menos um de R2-R10 e podem ou não compreender arginina e um ou mais de outros oligômeros de arginina R2-R10. Em algumas modalidades, essa composição de higiene oral que compreende monômero de arginina pode, opcionalmente, compreender ainda um ou mais ou R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 ou R10. Da mesma forma, em algumas modalidades, essa composição de higiene oral que compreende um oligômero de arginina pode compreender R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 ou R10 e,

opcionalmente, compreender ainda arginina e um ou mais oligômeros de arginina adicionais selecionados de R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10. Uma composição oral que compreende arginina ou um oligômero de arginina pode compreender arginina e um ou mais oligômeros de arginina selecionados de R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10.

[0020] Tal como utilizado neste documento, o termo "dentifrício" significa formulações de pasta ou gel, a menos que especificado de outra forma. Em algumas modalidades, uma composição dentífrica pode ser uma combinação de pastas, géis ou pasta e gel. Em algumas modalidades, uma composição dentífrica pode ser uma combinação de pastas, géis ou pasta e gel.

[0021] A arginina, um aminoácido catiônico, desestabiliza os biofilmes orais (placa), resultando em reduções na biomassa total do biofilme. Nenhum efeito perturbador semelhante é observado entre os biofilmes tratados com outro aminoácido catiônico, a lisina.

[0022] A arginina pode bloquear com eficácia a agregação bacteriana. O efeito anticoaderente da arginina é seletivo; não é equivalente entre diferentes grupos bacterianos. A arginina inibe seletivamente a co-agregação de bactérias comensais e patogênicas. O efeito anti-coaderente da arginina na co-agregação de bactérias orais comensais e bactérias orais patogênicas é maior do que o efeito anti- coaderência da arginina na co-agregação de espécies de bactérias orais comensais. A inibição seletiva da co-agregação de bactérias comensais e patogênicas pela arginina pode reduzir o biofilme total e reduzir a patogenicidade geral do biofilme, levando a uma boca mais saudável. Assim, a arginina pode ser usada em métodos de redução do biofilme total na cavidade oral e em métodos de redução da patogenicidade geral do biofilme, levando a uma boca mais saudável. A redução do biofilme total e da patogenicidade geral do biofilme na cavidade oral pela arginina tem o efeito de alterar a composição da placa em direção a um estado mais saudável com menos patógenos.

[0023] Exemplos de bactérias orais comensais incluem Streptococcus gordonii, Actinomyces naeslundii e Actinomyces oris. As bactérias S. gordonii, A. naeslundii e A. oris são bactérias Gram-positivas incluídas entre alguns dos colonizadores iniciais das superfícies limpas dos dentes e do ambiente periodontal.

[0024] Exemplos de bactérias orais patogênicas incluem Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis e Veillonella atypica. A bactéria F. nucleatum é uma bactéria comumente encontrada na placa dentária de humanos e frequentemente associada a doenças gengivais. Esta é uma bactéria que é um componente chave da placa periodontal devido à sua abundância e sua capacidade de coagregar com outras espécies na cavidade oral. A bactéria P. gingivalis é um micróbio patogênico associado a doenças gengivais e mau cheiro. As bactérias V. atypica são cocos anaeróbicos de bactérias Gram-negativas. O controle da população oral dessas bactérias levaria a melhorias na saúde bucal.

[0025] Um exemplo de arginina que bloqueia seletivamente a co- agregação de bactérias orais comensais com bactérias orais patogênicas é a maior inibição da co-agregação de bactérias orais comensais A. naeslundii e bactérias patogênicas P. gingivalis em comparação com o nível de inibição de co-agregação de espécies de bactérias orais comensais S. gordonii e A. naeslundii. Outro exemplo de arginina que bloqueia seletivamente a co-agregação de bactérias orais comensais com bactérias orais patogênicas é a maior inibição da co-agregação de bactérias orais comensais S. gordonii e bactérias patogênicas F. nucleatum em comparação com o nível de inibição de co-agregação de espécies de bactérias orais comensais S. gordonii e A. naeslundii. Outros exemplos de arginina que bloqueia seletivamente a co-agregação de bactérias orais comensais com bactérias orais patogênicas incluem maior inibição da co- agregação de qualquer uma das seguintes combinações patogênicas comensais:bactérias orais comensais S. gordonii e bactérias patogênicas V. atypica, bactéria oral comensal A. oris e bactérias patogênicas V. atypica, bactéria oral comensal A. oris e bactérias patogênicas F. nucleatum, e bactérias orais comensais A. oris e bactérias patogênicas P. gingivalis, em comparação com a inibição da co-agregação de espécies de bactérias orais comensais S. gordonii e A. oris. A inibição da co-agregação de bactérias resulta na inibição da formação de biofilme.

[0026] A arginina ou um oligômero de arginina como um inibidor seletivo da co-agregação de bactérias comensais e patogênicas e um inibidor da formação de biofilme pode ser fornecida para melhorar a saúde bucal geral. A arginina ou um oligômero de arginina pode ser fornecido em composições para higiene oral, incluindo, mas não se limitando a, dentífricos e formulações de enxaguatórios bucais. As composições de cuidado oral que compreendem arginina e um oligômero de arginina podem ser usadas para inibir seletivamente coagregação de bactérias comensais e patogênicas na cavidade oral de um indivíduo. As composições de higiene oral que compreendem arginina e um oligômero de arginina podem ser usadas para inibir seletivamente, em uma cavidade oral, a formação de biofilme. As composições de higiene oral que compreendem arginina e um oligômero de arginina podem ser usadas para reduzir a patogenicidade do biofilme.

[0027] São fornecidos métodos que inibem seletivamente, em uma cavidade oral, co-agregação de bactérias comensais e patogênicas. São fornecidos métodos que inibem seletivamente, em uma cavidade oral, a formação de biofilme por inibição seletiva de co-agregação de bactérias comensais e patogênicas. São fornecidos métodos que reduzem seletivamente, em uma cavidade oral, a patogenicidade do biofilme por meio da inibição seletiva de co-agregação de bactérias comensais e patogênicas.

[0028] Os métodos fornecem a etapa de tratar, aplicar ou de outra forma contatar a cavidade oral de um indivíduo com arginina ou um oligômero de arginina, de preferência uma composição de higiene oral que compreende arginina ou um oligômero de arginina, tal como, por exemplo, um dentifrício que compreende arginina ou uma arginina oligômero, um creme dental que compreende arginina ou um oligômero de arginina, um gel que compreende arginina ou um oligômero de arginina, um pó de dente que compreende arginina ou um oligômero de arginina, um enxaguatório bucal que compreende arginina ou um oligômero de arginina, um enxaguatório bucal que compreende arginina ou um oligômero de arginina, uma pastilha que pode ser dissolvível ou mastigável e que compreende arginina ou um oligômero de arginina, um comprimido que compreende arginina ou um oligômero de arginina, um spray que compreende arginina ou um oligômero de arginina, uma goma que compreende arginina ou um oligômero de arginina, ou um filme que pode ser total ou parcialmente dissolvível, ou indissolvível e que compreende arginina ou um oligômero de ginina. Em certas modalidades, o contato da cavidade oral com a composição de higiene oral que compreende arginina e um oligômero de arginina compreende a etapa de aplicação da composição de higiene oral na cavidade oral usando uma escova, enxaguando a cavidade oral com a composição de higiene oral na forma de um antisséptico bucal ou pulverização da composição para higiene bucal na cavidade oral usando, por exemplo, um atomizador. O indivíduo ou sujeito pode ser um mamífero. Em algumas modalidades, o indivíduo ou sujeito é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo ou sujeito é um animal, por exemplo, um animal de companhia (por exemplo, um gato ou cachorro).

[0029] A arginina ou um oligômero de arginina é aplicado à cavidade oral do indivíduo em uma quantidade eficaz de arginina ou oligômero de arginina.

Uma quantidade eficaz de arginina ou um oligômero de arginina inibe seletivamente co-agregação de bactérias comensais e patogênicas, e/ou inibe a formação de biofilme e/ou reduz a patogenicidade do biofilme.

Em algumas modalidades, a cavidade oral de um indivíduo é posta em contato com arginina ou um oligômero de arginina em uma quantidade suficiente para fornecer arginina na cavidade oral a uma concentração de pelo menos 50 mM, de preferência pelo menos 75 mM, de preferência pelo menos 86 mM, preferencialmente pelo menos 100 mM ou mais, preferencialmente pelo menos 200 mM, preferencialmente pelo menos 300 mM ou, mais preferencialmente pelo menos 400 mM ou mais.

Em algumas modalidades, a cavidade oral de um indivíduo é posta em contato com arginina ou um oligômero de arginina em uma quantidade suficiente para fornecer arginina ou um oligômero de arginina na cavidade oral a uma concentração de pelo menos 5 micromoles/ml, em algumas modalidades pelo menos 10 micromol/ml, em algumas modalidades pelo menos 20 micromol/ml, em algumas modalidades pelo menos 25 micromol/ml ou mais, em algumas modalidades cerca de 20-25 micromol/ml, em algumas modalidades cerca de 0,05-0,1 mg/ml, em alguns modalidades cerca de 0,1-1,0 mg/ml ou mais, em algumas modalidades cerca de 1,0-5,0 mg/ml, em algumas modalidades cerca de 5-10 mg/ml, em algumas modalidades cerca de 10-15 mg/ml, em algumas modalidades cerca de 1 mg/ml, cerca de 2 mg/ml, cerca de 3 mg/ml, cerca de 4 mg/ml, cerca de 5 mg/ml, cerca de 6 mg/ml, cerca de 7 mg/ml, cerca de 8 mg/ml, cerca de 9 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 11 mg/ml, cerca de 12 mg/ml, cerca de 13 mg/ml, cerca de 14 mg/ml ou cerca de 15 mg/ml.

Em algumas modalidades, a cavidade oral de um indivíduo é posta em contato com 0,1-50 mg de arginina ou um oligômero de arginina, em algumas modalidades, 0,25-50 mg de arginina ou um oligômero de arginina, em algumas modalidades, 0,5- 50 mg de arginina ou um oligômero de arginina, em algumas modalidades, 1-50 mg de arginina ou um oligômero de arginina, em algumas modalidades, 5-50 mg de arginina ou um oligômero de arginina em algumas modalidades, 10-40 mg de arginina ou um oligômero de arginina, em algumas modalidades, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg de, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, ou 50 mg de arginina ou um oligômero de arginina.

[0030] Em algumas modalidades, a arginina é aplicada à cavidade oral do indivíduo em uma quantidade eficaz de arginina. Uma quantidade eficaz de arginina inibe seletivamente co-agregação de bactérias comensais e patogênicas e/ou inibe a formação de biofilme e/ou reduz a patogenicidade do biofilme. Em algumas modalidades, a cavidade oral de um indivíduo é posta em contato com arginina em uma quantidade suficiente para fornecer arginina na cavidade oral a uma concentração de pelo menos 50 mM, de preferência pelo menos 75 mM, de preferência pelo menos 86 mM, de preferência pelo menos 100 mM ou mais, preferencialmente pelo menos 200 mM, preferencialmente pelo menos 300 mM ou, mais preferencialmente pelo menos 400 mM ou mais. Em algumas modalidades, a cavidade oral de um indivíduo é posta em contato com arginina em uma quantidade suficiente para fornecer arginina na cavidade oral a uma concentração de pelo menos 5 micromol/ml, em algumas modalidades, pelo menos 10 micromol/ml, em algumas modalidades em pelo menos 20 micromol/ml, em algumas modalidades, pelo menos 25 micromol/ml ou mais, em algumas modalidades cerca de 20-25 micromol/ml, em algumas modalidades cerca de 0,05-0,1 mg/ml, em algumas modalidades cerca de 0,1-1,0 mg/ml ou mais, em algumas modalidades cerca de 1,0-5,0 mg/ml, em algumas modalidades cerca de 5- 10 mg/ml, em algumas modalidades cerca de 10-15 mg/ml, em algumas modalidades cerca de 1 mg/ml, cerca de 2 mg/ml, cerca de 3 mg/ml, cerca de 4 mg/ml, cerca de 5 mg/ml, cerca de 6 mg/ml, cerca de 7 mg/ml, cerca de 8 mg/ml, cerca de 9 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 11 mg/ml, cerca de 12 mg/ml, cerca de 13 mg/ml, cerca de 14 mg/ml ou cerca de 15 mg/ml. Em algumas modalidades, a cavidade oral de um indivíduo é posta em contato com 0,1-50 mg de arginina, em algumas modalidades, 0,25-50 mg de arginina, em algumas modalidades, 0,5-50 mg de arginina, em algumas modalidades, 1-50 mg de arginina, em algumas modalidades, 5-50 mg, de arginina em algumas modalidades, 10-40 mg de arginina, em algumas modalidades, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg de, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg ou 50 mg de arginina.

[0031] Os métodos fornecidos neste documento que inibem seletivamente, em uma cavidade oral, co-agregação de bactérias comensais e patogênicas e/ou que inibem, em uma cavidade oral, a formação de biofilme e/ou reduzem, em uma cavidade oral, a patogenicidade do biofilme tem o efeito de alterar a composição da placa para um estado mais saudável com menos patógenos. Os métodos fornecidos neste documento que inibem seletivamente, em uma cavidade oral, co-agregação de bactérias comensais e patogênicas podem ser úteis como métodos de prevenção de um ou mais dentre gengivite, periodontite, peri-implantite, mucosite peri-implantar, gengivite necrosante, periodontite necrosante e cárie.

[0032] Em algumas modalidades, uma ou mais espécies de bactérias orais patogênicas selecionadas do grupo que consiste em: Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis e Veillonella atypica é identificado como estando presente na cavidade oral do indivíduo.

[0033] Em algumas modalidades, uma ou mais espécies de bactérias orais comensais selecionadas do grupo que consiste em: Streptococcus gordonii, Actinomyces naeslundii e Actinomyces oris. é identificado como estando presente na cavidade oral do indivíduo.

[0034] Verificou-se que a arginina tem um maior efeito na promoção da coagregação de bactérias comensais com outras bactérias comensais ou co-agregação de bactérias comensais com crescimento de bactérias patogênicas em comparação com a co-agregação de bactérias patogênicas com outras bactérias patogênicas. Arginina e os oligômeros de arginina podem ser usados em métodos de redução da carga total de bactérias orais patogênicas na cavidade oral. Os oligômeros de arginina e arginina podem ser usados em métodos de inibição seletiva da co-agregação de bactérias comensais e patogênicas dentro da cavidade oral de um indivíduo. Arginina e oligômeros de arginina podem ser usados em métodos de redução de biofilme na cavidade oral de um indivíduo. Arginina e oligômeros de arginina podem ser úteis para alterar a composição da placa em direção a um estado mais saudável com menos patógenos.

[0035] Os métodos podem compreender a etapa de tratamento ou suplementação da cavidade oral de um indivíduo aplicando ou contatando a cavidade oral do indivíduo com uma quantidade eficaz de arginina ou oligômero de arginina, de preferência uma composição de higiene bucal que compreende arginina ou oligômero de arginina, como, por exemplo, um dentifrício que compreende arginina ou oligômero de arginina, uma pasta de dente que compreende arginina ou oligômero de arginina, um gel que compreende arginina, um pó dental que compreende arginina ou oligômero de arginina, um colutório que compreende arginina ou oligômero de arginina, um enxaguatório bucal que compreende arginina ou oligômero de arginina, uma pastilha que pode ser dissolvível ou mastigável e que compreende arginina ou oligômero de arginina, um comprimido que compreende arginina ou oligômero de arginina, um spray que compreende arginina ou oligômero de arginina, uma goma que compreende arginina ou oligômero de arginina, ou um filme que pode ser total ou parcialmente dissolvível, ou indissolvível e que compreende arginina ou oligômero de arginina. Em certas modalidades, o contato da cavidade oral com a composição de higiene bucal que compreende arginina ou oligômero de arginina compreende a etapa de aplicação da composição de higiene bucal na cavidade oral usando uma escova, enxaguando a cavidade oral com a composição de higiene bucal na forma de um antisséptico bucal ou pulverização da composição para higiene bucal na cavidade oral usando, por exemplo, um atomizador. O indivíduo ou sujeito pode ser um mamífero. Em algumas modalidades, o indivíduo ou sujeito é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo ou sujeito é um animal, por exemplo, um animal de companhia (por exemplo, um gato ou cachorro).

[0036] Os métodos fornecidos neste documento podem ser úteis como métodos de prevenção de um ou mais dentre gengivite, periodontite, peri-implantite, mucosite peri-implantar, gengivite necrosante, periodontite necrosante e cárie.

[0037] Em algumas modalidades, os métodos promovem seletivamente a formação de biofilme por bactérias orais benéficas, em relação à formação de biofilme por bactérias orais patogênicas, após 48 horas de incubação com as bactérias orais benéficas e as bactérias orais patogênicas.

[0038] Algumas modalidades fornecem métodos que compreendem a aplicação à cavidade oral de um indivíduo de uma quantidade eficaz de arginina ou oligômero de arginina. Composições orais que compreendem arginina ou oligômero de arginina são usadas para aplicar a arginina ou oligômero de arginina para a cavidade oral. Em algumas modalidades, as composições orais compreendem arginina ou oligômero de arginina em combinação com uma fonte de íons de zinco. Em algumas modalidades, as composições orais compreendem arginina ou oligômero de arginina em combinação com uma fonte de íons de zinco e uma fonte de íons de flúor. A fonte de íons de zinco pode incluir partículas de óxido de zinco, como partículas de óxido de zinco que são de 1 a 7 mícrons. A fonte de íons de zinco pode ser selecionada a partir de citrato de zinco, sulfato de zinco, silicato de zinco, lactato de zinco, fosfato de zinco, óxido de zinco ou uma combinação dos mesmos. A fonte de íons de zinco pode ser uma combinação de óxido de zinco e citrato de zinco. A fonte de fluoreto pode ser fluoreto estanoso.

[0039] As composições de higiene bucal compreendem arginina ou um sal desta. Em algumas modalidades, a arginina ou oligômero de arginina em combinação com é L-arginina ou um sal desta. Sais adequados incluem sais conhecidos na técnica como sendo sais farmaceuticamente aceitáveis são geralmente considerados como fisiologicamente aceitáveis nas quantidades e concentrações fornecidas. Sais fisiologicamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adição ácidos formados por ácidos que formam um ânion fisiologicamente aceitável, por exemplo, sal de cloridrato ou brometo e sais de adição básicos formados por bases que formam um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, aqueles derivados de metais alcalinos como potássio e sódio ou metais terrosos alcalinos como cálcio e magnésio. Sais fisiologicamente aceitáveis podem ser obtidos com o uso de procedimentos padrão conhecidos na técnica, por exemplo, pela reação de um composto suficientemente básico como uma amina com um ácido adequado, gerando um ânion fisiologicamente aceitável.

Em algumas modalidades, a arginina está parcial ou totalmente na forma de sal, como fosfato de arginina, cloridrato de arginina ou bicarbonato de arginina.

Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade correspondente a 0,1% a 15%, por exemplo, 0,1% em peso a 10% em peso, por exemplo, 0,1 a 5% em peso, por exemplo, 0,5% em peso a 3% em peso da composição total peso, cerca de, por exemplo, 1%, 1,5%, 2%, 3%, 4%, 5% ou 8%, em que o peso da arginina é calculado como forma livre.

Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade correspondente a cerca de 0,5% em peso a cerca de 20% em peso do peso total da composição, cerca de 0,5% em peso a cerca de 10% em peso do peso total da composição, por exemplo, cerca de 1,5% em peso, cerca de 3,75% em peso, cerca de 5% em peso, ou cerca de 7,5% em peso em que o peso da arginina é calculado como forma livre.

Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade de 0,5% em peso a 10% em peso ou de 0,5% em peso a 3% em peso ou de 1% em peso a 2,85% em peso ou de 1,17% em peso a 2,25% em peso, com base ou de 1,4% em peso a 1,6% em peso, ou de 0,75% em peso a 2,9% em peso, ou de 1,3% em peso a 2% em peso, ou cerca de 1,5% em peso, com base no peso total da composição.

Normalmente, a arginina está presente em uma quantidade de até 5% em peso, ainda opcionalmente de 0,5 a 5% em peso, ainda opcionalmente de 2,5 a 4,5% em peso, com base no peso total da composição para higiene bucal.

Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade de 0,1% em peso - 6,0% em peso (por exemplo, cerca de 1,5% em peso) ou de cerca de 4,5%% em peso - 8,5% em peso (por exemplo, 5,0%) ou de 3,5% em peso - 9% em peso ou 8,0% em peso.

Em algumas modalidades, a arginina está presente em um dentifrício, por exemplo,

cerca de 0,5-2% em peso, por exemplo, e cerca de 1% no caso de um enxaguatório bucal.

[0040] Em algumas modalidades, o oligômero de arginina está presente em uma quantidade correspondente a 0,1% a 15%, por exemplo, 0,1% em peso a 10% em peso, por exemplo, 0,1 a 5% em peso, por exemplo, 0,5% em peso a 3% em peso do total peso da composição, cerca de, por exemplo, 1%, 1,5%, 2%, 3%, 4%, 5% ou 8%, em que o peso da arginina é calculado como forma livre. Em algumas modalidades, o oligômero de arginina está presente em uma quantidade correspondente a cerca de 0,5% em peso a cerca de 20% em peso do peso total da composição, cerca de 0,5% em peso a cerca de 10% em peso do peso total da composição, por exemplo, cerca de 1,5% em peso, cerca de 3,75% em peso, cerca de 5% em peso, ou cerca de 7,5% em peso em que o peso do oligômero de arginina é calculado como forma livre. Em algumas modalidades, o oligômero de arginina está presente em uma quantidade de 0,5% em peso a 10% em peso ou de 0,5% em peso a 3% em peso ou de 1% em peso a 2,85% em peso ou de 1,17% em peso a 2,25% em peso, com base ou de 1,4% em peso a 1,6% em peso, ou de 0,75% em peso a 2,9% em peso, ou de 1,3% em peso a 2% em peso, ou cerca de 1,5% em peso, com base no peso total da composição. Normalmente, o oligômero de arginina está presente em uma quantidade de até 5% em peso, ainda opcionalmente de 0,5 a 5% em peso, ainda mais opcionalmente de 2,5 a 4,5% em peso, com base no peso total da composição de higiene bucal. Em algumas modalidades, o oligômero de arginina está presente em uma quantidade de 0,1% em peso - 6,0% em peso (por exemplo, cerca de 1,5% em peso) ou de cerca de 4,5%% em peso - 8,5% em peso (por exemplo, 5,0%) ou de 3,5% em peso - 9% em peso ou 8,0% em peso. Em algumas modalidades, o oligômero de arginina está presente em um dentifrício, por exemplo, cerca de 0,5-2% em peso, por exemplo, e cerca de 1% no caso de um enxaguatório bucal.

[0041] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem arginina ou oligômero de arginina em combinação com ZnO. Essas composições para higiene bucal podem opcionalmente compreender ainda uma fonte de flúor. Em algumas modalidades, as partículas de ZnO podem ter um tamanho médio de partícula de 1 a 7 mícrons. Em algumas modalidades, as partículas de ZnO têm um tamanho médio de partícula de 5 mícrons ou menos. Em algumas modalidades, além do óxido de zinco, a composição pode compreender outros óxidos de metal, bem como óxido estanoso, óxido de titânio, óxido de cálcio, óxido de cobre e óxido de ferro ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, as partículas de óxido de zinco adequadas para composições de cuidado oral têm, por exemplo, uma distribuição de tamanho de partícula de 3 a 4 mícrons ou, alternativamente, uma distribuição de tamanho de partícula de 5 a 7 mícrons, alternativamente, uma distribuição de tamanho de partícula de 3 a 5 mícrons, alternativamente, uma distribuição de tamanho de partícula de 2 a 5 mícrons, ou alternativamente, uma distribuição de tamanho de partícula de 2 a 4 mícrons. O óxido de zinco pode ter um tamanho de partícula que é um tamanho médio de partícula. As partículas adequadas podem ter, por exemplo, um tamanho médio de partícula de 8 mícrons ou menos, alternativamente, um tamanho médio de partícula de 3 a 4 mícrons, alternativamente, um tamanho médio de partícula de 5 a 7 mícrons, alternativamente, um tamanho médio de partícula de 3 a 5 mícrons, alternativamente, um tamanho médio de partícula de 2 a 5 mícrons, ou alternativamente, um tamanho médio de partícula de 2 a 4 mícrons. Em outro aspecto, esse tamanho de partícula é um tamanho de partícula médio (médio). Em uma modalidade, a partícula média compreende pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%,

pelo menos 30%, pelo menos 35% ou pelo menos 40% do partículas de óxido de metal total em uma composição para higiene bucal da invenção.

A partícula pode estar presente em uma quantidade de até 5% em peso, com base no peso total da composição para higiene bucal, por exemplo, em uma quantidade de 0,5 a 5% em peso, de preferência de até 2% em peso, mais preferencialmente de 0,5 a 2% em peso, mais preferencialmente de 1 a 2% em peso, ou em algumas modalidades de 2,5 a 4,5% em peso, com base no peso total da composição de higiene bucal.

Em algumas modalidades, a fonte de partículas de óxido de zinco e/ou a forma em que podem ser incorporadas na composição de higiene bucal é selecionada a partir de um ou mais de um pó, uma solução ou suspensão de nanopartículas ou encapsulada em um polímero ou grânulo.

As partículas de óxido de zinco podem ser selecionadas para atingir a oclusão das partículas de dentina.

A distribuição do tamanho de partícula pode ser medida usando um Malvern Particle Size Analyzer, Model Mastersizer 2000 (ou modelo comparável) (Malvern Instruments, Inc., Southborough, Mass.), em que um feixe de laser de gás hélio-neon é projetado através de uma célula transparente que contém sílica, tal como, por exemplo, partículas de hidrogel de sílica suspensas numa solução aquosa.

Os raios de luz que atingem as partículas são espalhados em ângulos inversamente proporcionais ao tamanho das partículas.

O fotodetector completo mede a quantidade de luz em vários ângulos predeterminados.

Sinais elétricos proporcionais aos valores de fluxo de luz medidos são então processados por um sistema de microcomputador, contra um padrão de dispersão previsto a partir de partículas teóricas, conforme definido pelos índices de refração da amostra e dispersante aquoso para determinar a distribuição de tamanho de partícula do óxido de metal.

Será entendido que outros métodos de medição do tamanho de partícula são conhecidos na técnica, e com base na divulgação aqui estabelecida, o versado na técnica entenderá como calcular o tamanho médio de partícula, tamanho médio de partícula e/ou distribuição de tamanho de partícula de metal partículas de óxido.

[0042] Em algumas modalidades, as composições de higiene bucal compreendem arginina ou oligômero de arginina em combinação com uma fonte de íon zinco é selecionada a partir de óxido de zinco, citrato de zinco, lactato de zinco, cloreto de zinco, acetato de zinco, gluconato de zinco, glicinato de zinco, sulfato de zinco, citrato de zinco e sódio, silicato de zinco, fosfato de zinco e combinações dos mesmos. Essas composições para higiene bucal podem opcionalmente compreender ainda uma fonte de flúor. Exemplos de quantidade eficaz de íons de zinco são uma quantidade de zinco eficaz para inibir a erosão, por exemplo, de 0,005-5% de zinco, por exemplo, 0,01 - 0,05% para um enxaguatório bucal ou 0,1 a 3% para um dentifrício, por exemplo, um dentífrico compreendendo 1-3% de citrato de zinco.

[0043] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem arginina ou oligômero de arginina em combinação com dois ou mais sais de zinco em que pelo menos um é óxido de zinco e pelo menos um é citrato de zinco. Essas composições para higiene bucal podem opcionalmente compreender ainda uma fonte de flúor. Em algumas modalidades, a razão em peso ou óxido de zinco sobre citrato de zinco é de 1,5:1 a 4,5:1, 1,5:1 a 4:1, 1,7:1 a 2,3:1, 1,9:1 a 2,1:1 ou cerca de 2:1. Além disso, as razões molares correspondentes com base nessas razões de peso podem ser usadas. Em algumas modalidades, a concentração total de sais de zinco na composição é de 0,2% em peso a 5% em peso, ou de 0,5% em peso a 2,5% em peso ou de 0,8% em peso a 2% em peso, ou cerca de 1,5% em peso, com base em o peso total da composição. Em algumas modalidades, a razão molar de arginina ou oligômero de arginina para sais de zinco totais é de 0,05:1 a 10:1. Em algumas modalidades, a composição compreende óxido de zinco em uma quantidade de 0,5% em peso a 1,5% em peso e citrato de zinco em uma quantidade de 0,25% em peso a 0,75% em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, a composição pode compreender óxido de zinco em uma quantidade de 0,75% em peso a 1,25% em peso e citrato de zinco em uma quantidade de 0,4% em peso a 0,6% em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, a composição compreende óxido de zinco em uma quantidade de cerca de 1% em peso e citrato de zinco em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, o óxido de zinco pode estar presente em uma quantidade de 0,75 a 1,25% em peso (por exemplo, 1,0% em peso), o citrato de zinco está em uma quantidade de 0,25 a 1,0% em peso (por exemplo, 0,25 a 0,75% em peso, ou 0,5% em peso) e com base no peso da composição para higiene bucal. Em algumas modalidades, o citrato de zinco é de cerca de 0,5% em peso. Em algumas modalidades, o óxido de zinco é de cerca de 1,0% em peso.

[0044] Uma ou mais fontes de íon fluoreto estão opcionalmente presentes em uma quantidade que fornece uma quantidade clinicamente eficaz de íon fluoreto solúvel para a composição de higiene bucal. Uma fonte de íon fluoreto é útil, por exemplo, como um agente anticárie. Qualquer fonte de íon de fluoreto particulado oralmente aceitável pode ser usada, incluindo fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de potássio, monofluorofosfato de sódio, monofluorofosfato de amônio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de índio, fluoreto de amina, tal como olafluriametil-N,N,N'- tris(2-etanol)-di-hidrofluoreto), fluoreto de amônio, fluoreto de titânio, hexafluorossulfato e combinações dos mesmos. O flúor, quando presente, pode estar presente em níveis de, por exemplo, cerca de 25 a cerca de

25.000 ppm, por exemplo, cerca de 50 a cerca de 5000 ppm, cerca de 750 a cerca de 2.000 ppm para uma pasta de dente de consumidor (por exemplo, 1000-1500 ppm, por exemplo, cerca de 1000 ppm, por exemplo, cerca de 1450 ppm)., produto.

Em algumas modalidades, o flúor está presente de cerca de 100 a cerca de 1000, de cerca de 200 a cerca de 500 ou cerca de 250 ppm de íon fluoreto. 500 a 3000 ppm.

Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto fornece íons de fluoreto em uma quantidade de 50 a 25.000 ppm (por exemplo, 750 -7000 ppm, por exemplo, 1000-5500 ppm, por exemplo, cerca de 500 ppm, 1000 ppm, 1100 ppm, 2800 ppm, 5000 ppm ou 25.000 ppm). Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto estanoso.

Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto estanoso que fornece fluoreto em uma quantidade de 750-7000 ppm (por exemplo, cerca de 1000 ppm, 1100 ppm, 2800 ppm, 5000 ppm). Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto estanoso que fornece fluoreto em uma quantidade de cerca de 5000 ppm.

Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto de sódio, que fornece fluoreto em uma quantidade de 750 - 2.000 ppm (por exemplo, cerca de 1450 ppm). Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é selecionada a partir de fluoreto de sódio e monofluorofosfato de sódio e que fornece fluoreto em uma quantidade de 1000ppm -1500ppm.

Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto de sódio ou monofluorofosfato de sódio e que fornece fluoreto em uma quantidade de cerca de 1450 ppm.

Em algumas modalidades, o fluoreto estanoso é a única fonte de fluoreto.

Fontes de íons de fluoreto podem ser adicionadas às composições a um nível de cerca de 0,001% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo, de cerca de 0,003% em peso a cerca de 5% em peso, 0,01% em peso a cerca de 1 em peso, ou cerca de 0,05% em peso.

No entanto, deve ser entendido que os pesos dos sais de fluoreto para fornecer o nível adequado de íons fluoreto obviamente irão variar com base no peso do contraíon no sal, e uma pessoa versada na técnica poderá determinar facilmente essas quantidades.

Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é um sal de fluoreto presente em uma quantidade de 0,1% em peso a 2% em peso (0,1% em peso - 0,6% em peso) do peso total da composição (por exemplo, fluoreto de sódio (por exemplo, cerca de 0,32% em peso) ou monofluorofosfato de sódio). por exemplo, 0,3-0,4%, por exemplo, ca. 0,32% de fluoreto de sódio.

[0045] As composições de higiene bucal aqui descritas também podem compreender um ou mais agentes adicionais, tais como aqueles tipicamente selecionados do grupo que consiste em: abrasivos, um agente anti-placa, um agente de branqueamento, agente antibacteriano, agente de limpeza, um agente aromatizante, um agente adoçante, agentes de adesão, surfactantes, moduladores de espuma, agentes modificadores de pH, umectantes, agentes de toque na boca, corantes, agente de controle de tártaro (anti-cálculo), polímeros, agente estimulador de saliva, nutriente, modificador de viscosidade, agente anti-sensibilidade, antioxidante e combinações dos mesmos.

[0046] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem um ou mais particulados abrasivos, tais como aqueles úteis, por exemplo, como um agente de polimento. Quaisquer abrasivos aceitáveis por via oral podem ser usados, mas o tipo, a granulometria (tamanho de partícula) e quantidade de abrasivo devem ser selecionadas de modo que o esmalte dos dentes não seja excessivamente desgastado na utilização normal da composição. Exemplos de particulados abrasivos podem ser usados incluem abrasivos como bicarbonato de sódio, fosfatos insolúveis (como ortofosfatos, polimetafosfatos e pirofosfatos, incluindo di- hidrato de ortofosfato dicálcico, pirofosfato de cálcio, fosfato tricálcico, polimetafosfato de cálcio e fosfato de dihidrato de cálcio insolúvel, ex.), sulfato de cálcio, carbonato de cálcio natural (CC), carbonato de cálcio precipitado (PCC), sílica (por exemplo, sílica hidratada ou géis de sílica ou na forma de sílica precipitada ou como misturado com alumina), óxido de ferro, óxido de alumínio, silicato de alumínio, alumina calcinada, bentonita, outros materiais siliciosos, perlita, partículas de plástico, por exemplo, polietileno e suas combinações.

O abrasivo de carbonato de cálcio natural é tipicamente um calcário finamente moído que pode opcionalmente ser refinado ou parcialmente refinado para remover impurezas.

O material preferencialmente tem um tamanho médio de partícula inferior a 10 mícrons, por exemplo, 3-7 mícrons, por exemplo, cerca de 5,5 mícrons.

Por exemplo, uma pequena partícula de sílica pode ter um tamanho médio de partícula (D50) de 2,5 - 4,5 mícrons.

Como o carbonato de cálcio natural pode conter uma alta proporção de partículas relativamente grandes não cuidadosamente controladas, o que pode aumentar inaceitavelmente a abrasividade, de preferência não mais do que 0,01%, de preferência não mais do que 0,004% em peso das partículas não passariam por uma malha 325 . O material possui uma forte estrutura de cristal e é, portanto, mais resistente e mais abrasivo do que o carbonato de cálcio precipitado.

A densidade derivativa para o carbonato de cálcio natural é, por exemplo, entre 1 e 1,5 g/cm³, por exemplo, cerca de 1,2, por exemplo, cerca de 1,19 g/cm³. Há polimorfos diferentes de carbonato de cálcio natural, por exemplo, calcita, aragonita e vaterita, calcita sendo preferida para os objetivos desta invenção.

Um exemplo de um produto comercialmente disponível adequado para uso na presente invenção inclui Vicron ® 25-11 FG de GMZ.

O carbonato de cálcio precipitado tem uma estrutura de cristal diferente do carbonato de cálcio natural.

É geralmente mais friável e mais poroso, assim tendo uma abrasividade mais baixa e uma absorção mais elevada de água.

Para uso na presente invenção, as partículas são pequenas, por exemplo, tendo um tamanho médio de partícula de 1-5 mícrons e, por exemplo, não mais que 0,1%, de preferência não mais que 0,05% em peso de partículas que não passariam por uma malha 325. As partículas podem, por exemplo, ter um D50 de 3-6 microns, por exemplo

3,8-4,9, por exemplo, cerca de 4,3; um D50 de 1-4 mícrons, por exemplo, 2,2-2,6 mícrons, por exemplo, cerca de 2,4 mícrons, e um D10 de 1-2 mícrons, por exemplo, 1,2-1,4, por exemplo, cerca de 1,3 mícrons.

As partículas têm uma absorção de água relativamente alta, por exemplo, pelo menos 25 g/100 g, por exemplo, 30-70 g/100 g.

Exemplos de produtos disponíveis comercialmente adequados para uso incluem, por exemplo, Carbolag® 15 Plus, de Lagos Industria Quimica.

Em algumas modalidades, abrasivos contendo cálcio adicionais, por exemplo, abrasivo de fosfato de cálcio, por exemplo, fosfato tricálcico, hidroxiapatita ou fosfato dicálcico di- hidratado ou pirofosfato de cálcio e/ou abrasivos de sílica, metafosfato de sódio, metafosfato de potássio, silicato de alumínio, alumina calcinada, bentonita ou outros materiais siliciosos ou combinações dos mesmos são usados.

Exemplos de abrasivos de sílica incluem, mas não estão limitados a, sílicas precipitadas ou hidratadas com um tamanho médio de partícula de até cerca de 20 mícrons (como Zeodent 105 e Zeodent 1 14, comercializado por JM Huber Chemicals Division, Havre de Grace, Md. 21078); Sylodent 783 (comercializado por Davison Chemical Division, de WR Grace & Company); ou Sorbosil AC 43 (de PQ Corporation). Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de um abrasivo de sílica é de cerca de 10-30%, por exemplo, cerca de 20%. Em algumas modalidades, o abrasivo ácido de sílica Sylodent é incluído em uma concentração de cerca de 2 a cerca de 35% em peso; cerca de 3 a cerca de 20% em peso, cerca de 3 a cerca de 15% em peso, cerca de 10 a cerca de 15% em peso.

Por exemplo, o abrasivo de sílica ácido pode estar presente numa quantidade selecionada dentre 2% em peso, 3% em peso, 4% em peso, 5% em peso, 6% em peso, 7% em peso, 8% em peso, 9% em peso, 10% em peso, 11% em peso, 12% em peso, 13% em peso, 14% em peso, 15% em peso, 16% em peso, 17% em peso, 18% em peso, 19% em peso, 20% em peso.

Sylodent 783 tem um pH de 3,4-4,2 quando medido como uma pasta de 5%

em peso em água e o material de sílica tem um tamanho médio de partícula inferior a 10 mícrons, por exemplo, 3-7 mícrons, por exemplo, cerca de 5,5 mícrons. Em algumas modalidades, a sílica é sílica amorfa sintética (por exemplo, 1% - 28% em peso) (por exemplo, 8% - 25% em peso). Em algumas modalidades, os abrasivos de sílica são géis de sílica ou sílicas amorfas precipitadas, por exemplo, sílicas com um tamanho médio de partícula variando de 2,5 mícrons a 12 mícrons. Algumas modalidades compreendem ainda uma pequena partícula de sílica com um tamanho médio de partícula (d50) de 1-5 mícrons (por exemplo, 3-4 mícrons) (por exemplo, cerca de 5% em peso de Sorbosil AC43, de PQ Corporation Warrington, Reino Unido). A composição pode conter de 5 a 20% em peso de sílica de pequenas partículas ou, por exemplo, 10-15% em peso, ou por exemplo 5% em peso, 10% em peso, 15% em peso ou 20% em peso de sílica de pequenas partículas. Em algumas modalidades, 20-30% em peso da sílica total na composição é sílica de pequenas partículas (por exemplo, tendo um tamanho de partícula médio (d50) de 3-4 mícrons e em que a sílica de pequenas partículas é cerca de 5% em peso do composição para higiene bucal. Em algumas modalidades, a sílica é usada como um agente espessante, por exemplo, partícula de sílica. Em algumas modalidades, a composição compreende carbonato de cálcio, tal como carbonato de cálcio precipitado de alta absorção (por exemplo, 20% a 30% em peso do ou, 25% de carbonato de cálcio precipitado de alta absorção), ou carbonato de cálcio precipitado - luz (por exemplo, cerca de 10% de carbonato de cálcio precipitado - luz) ou cerca de 10% de carbonato de cálcio natural.

[0047] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem um agente de branqueamento, por exemplo, um selecionado do grupo que consiste em peróxidos, cloritos metálicos, perboratos, percarbonatos, peroxiácidos, hipocloritos, hidroxiapatita e combinações dos mesmos. As composições de higiene bucal podem compreender peróxido de hidrogênio ou uma fonte de peróxido de hidrogênio, por exemplo, peróxido de ureia ou um sal ou complexo de peróxido (por exemplo, como peroxifosfato, peroxicarbonato, perborato, peroxissilicato ou sais de persulfato; por exemplo, peroxifosfato de cálcio, perborato de sódio, sódio peróxido de carbonato, peroxifosfato de sódio e persulfato de potássio ou complexos de polímero de peróxido de hidrogênio tais como complexos de polímero de peróxido de hidrogênio-polivinil pirrolidona.

[0048] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem uma quantidade eficaz de um ou mais agentes antibacterianos, por exemplo, compreendendo um agente antibacteriano selecionado de éter difenílico halogenado (por exemplo, triclosan), monofosfato de triclosan, extratos de ervas e óleos essenciais (por exemplo, extrato de alecrim, chá extrato, extrato de magnólia, timol, mentol, eucaliptol, geraniol, carvacrol, citral, hinokitol, magonol, ácido ursólico, ácido ursólico, morina, catecol, salicilato de metila, galato de epigalocatequina, epigalocatequina, ácido gálico, extrato de miswakorn, extrato de espinheiro marinho), antissépticos de bisguanida (por exemplo, clorexidina, alexidina ou octenidina), compostos de amônio quaternário (por exemplo, cloreto de cetilpiridínio (CPC), cloreto de benzalcônio, cloreto de tetradecilpiridínio (TPC), cloreto de N-tetradecil-4-etilpiridínio (TDEPC), antissépticos fenólicos hexetidina furanonas, bacteriocinas, arginato de etilauroil, bicarbonato de arginina, um extrato de camélia, um flavonóide, um flavan, éter difenílico halogenado, creatina, sanguinarina, iodo povidona, delmopinol, salifluor, íons metálicos (por exemplo, sais de zinco, sais estanosos, sais de cobre, sais de ferro), própolis e agentes oxigenantes (por exemplo, peróxido de hidrogênio, peroxiborato de sódio tamponado ou peroxicarbonato), ácido ftálico e seus sais, ácido monopertálico e seus sais e ésteres, estearato de ascorbila, oleoil sarcosina, alquil sulfato, dioctil sulfossuccinato, salicilanilida, domifen brometo, delmopinol, octapinol e outros derivados de piperidino, preparações de nisina, sais de clorito; parabenos, tais como metilparabeno ou propilparabeno e misturas de qualquer um dos anteriores. Um ou mais agentes antibacterianos ou conservantes adicionais podem estar opcionalmente presentes na composição em uma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a cerca de 0,5% em peso, opcionalmente cerca de 0,05% em peso a cerca de 0,1% em peso ou cerca de 0,3% em peso total da composição.

[0049] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal podem compreender pelo menos um sal de bicarbonato útil, por exemplo, para conferir uma "sensação de limpeza" aos dentes e gengivas devido à efervescência e liberação de dióxido de carbono. Qualquer bicarbonato oralmente aceitável pode ser usado, inclusos sem limitações os bicarbonatos de metais alcalinos, tais como bicarbonatos de sódio e potássio, bicarbonato de amônio e similares. Um ou mais sais de bicarbonato adicionais estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,1% em peso a cerca de 50% em peso, por exemplo, cerca de 1% em peso a 20% em peso, em peso total da composição.

[0050] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal também compreendem pelo menos um aromatizante, útil, por exemplo, para realçar o sabor da composição. Qualquer aromatizante natural ou sintético oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, óleos essenciais e vários aldeídos aromatizantes, ésteres, álcoois e materiais semelhantes, sabores de chá, vanilina, sálvia, manjerona, óleo de salsa, óleo de hortelã, óleo de canela, óleo de gaultéria, óleo de hortelã- pimenta, óleo de cravo, óleo de louro, óleo de erva-doce, óleo de eucalipto, óleos cítricos, óleos de frutas, sassafrás e essências, incluindo aqueles derivados de limão, laranja, lima, toranja, damasco, banana, uva, maçã, morango, cereja, abacaxi, etc., aromas derivados de feijão e nozes, como café, cacau, cola, amendoim, amêndoa, etc., aromatizantes adsorvidos e encapsulados e semelhantes. Também englobados nos aromatizantes aqui estão ingredientes que fornecem fragrância e/ou outro efeito sensorial na boca, incluindo efeitos de resfriamento ou minguante. Tais ingredientes incluem ilustrativamente mentol, carvona, acetato de metila, lactato de mentila, cânfora, óleo de eucalipto, eucaliptol, anetol, eugenol, cássia, oxanona, a-irisona, propenil guaietoi, timol, linalol, benzaldeído, cinamaldeído, N-etil-p-mentan-3-carboxamina, N,2,3-trimetil-2- isopropilbutanamida, 3-(1-mentoxi)-propano-1,2-diol, cinamaldeído glicerol acetal (CGA), mentona glicerol acetal (MGA) e semelhantes. Um ou mais aromatizantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a cerca de 5% em peso, por exemplo, de cerca de 0,03% em peso a cerca de 2,5% em peso, opcionalmente cerca de 0,05% em peso a cerca de 1,5% em peso, ainda opcionalmente cerca de 0,1% em peso a cerca de 0,3% em peso e em algumas modalidades em várias modalidades de cerca de 0,01% em peso a cerca de 1% em peso, de cerca de 0,05 a cerca de 2%, de cerca de 0,1% a cerca de 2,5% e de cerca de 0,1 a cerca de 0,5% em peso total da composição.

[0051] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um adoçante, útil, por exemplo, para melhorar o sabor da composição. Os agentes adoçantes entre aqueles úteis aqui incluem dextrose, polidextrose, sacarose, maltose, dextrina, açúcar invertido seco, manose, xilose, ribose, frutose, levulose, galactose, xarope de milho, amido parcialmente hidrolisado, hidrolisado de amido hidrogenado, etanol, sorbitol, manitol, xilitol, maltitol, isomalte, aspartame, neotame, sacarina e seus sais (por exemplo, sacarina sódica), sucralose, edulcorantes intensos à base de dipeptídeo, ciclamatos, dihidrocalconas, glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicóis, polímeros de poloxômero como POLOXOMER 407, PLURONIC F108, (ambos disponíveis na BASF

Corporation), alquil poliglicosídeo (APG), polissorbato, PEG40, óleo de rícino, mentol e suas misturas. Um ou mais adoçantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total, dependendo fortemente do(s) adoçantes(s) específico(s) selecionado(s), mas normalmente 0,005% em peso a 5% em peso do peso total da composição, opcionalmente 0,005% em peso a 0,2% em peso, ainda opcionalmente 0,05% em peso a 0,1% em peso do peso total da composição.

[0052] Em algumas modalidades, as composições higiene bucal compreendem ainda um agente que interfere com ou evita a ligação bacteriana, por exemplo, etil lauroil arginato (ELA), solbrol ou quitosano, bem como agentes de dispersão de placa, como enzimas (papaína, glucoamilase, etc.).

[0053] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal também compreendem pelo menos um surfactante. Qualquer surfactante oralmente aceitável, a maioria dos quais são aniônicos, catiônicos, zwitteriônicos, não iônicos ou anfotéricos, e suas misturas, podem ser usados. Exemplos de surfactantes adequados incluem sais solúveis em água de monossulfatos de monoglicerídeo de ácido graxo superior, tais como o sal de sódio de monoglicerídeo monossulfatado de ácidos graxos de óleo de coco hidrogenado; sulfatos de alquil superior tais como laurilsulfato de sódio, monoglicérido sulfonato de coco de sódio, laurilsarcosinato de sódio, lauril isoetionato de sódio, lauretcarboxilato de sódio e dodecil benzenossulfonato de sódio; alquilarilsulfonatos, tais como dodecilbenzenossulfonato de sódio; sulfoacetatos de alquilo superior, tais como laurilsulfoacetato de sódio; ésteres de ácidos graxos superiores de 1,2-dihidroxipropano sulfonato; e as acilamidas alifáticas superiores substancialmente saturadas de compostos amino carboxílicos alifáticos inferiores, tais como aqueles tendo 12-16 carbonos nos radicais de ácido graxo, alquil ou acil; e similar. Exemplos de amidas incluem N-lauril sarcosina e os sais de sódio, potássio e etanolamina de N-lauril, N-miristoil ou N-palmitoil sarcosina.

Exemplos de surfactantes catiônicos incluem derivados de compostos de amônio quaternário alifático tendo uma cadeia de alquil longa contendo 8 a 18 átomos de carbono, tais como cloreto de lauril trimetilamônio, cloreto de cetil piridínio, brometo de cetil trimetil amônio, diisobutilfenoxietildimetilbenzilamônio cloreto de nitrito- nitrimetilamônio, cloreto de coco-alquiltrimetil-cetilamônio, cloreto de cocoidimetilbenzilamônio, e suas misturas.

Surfactantes não iônicos adequados incluem, sem limitação, poloxâmeros, ésteres de polioxietileno sorbitano, etoxilatos de álcool graxo, etoxilatos de alquilfenol, óxidos de amina terciária, óxidos de fosfina terciária, di-alquil sulfóxidos e semelhantes.

Outros incluem, por exemplo, surfactantes de polioxietileno não aniônicos, tais como Polioxâmero 407, Estearete 30, Polisorbato 20 e óleo de rícino; e surfactantes anfotéricos, tais como derivados de aminas alifáticas secundárias e terciárias tendo um grupo aniônico, tais como carboxilato, sulfato, sulfonato, fosfato ou fosfonato, tal como cocamidopropil betaína (tegobaina) e cocamidopropil betaína lauril glucosídeo; produtos de condensação de óxido de etileno com vários compostos contendo hidrogênio que são reativos com os mesmos e têm longas cadeias de hidrocarbonetos (por exemplo, cadeias alifáticas de 12 a 20 átomos de carbono), cujos produtos de condensação (etoxâmeros) contêm frações de polioxietileno hidrofílico, como produtos de condensação de poli (óxido de etileno) com ácidos graxos, graxos, álcoois, amidas graxas e outras frações graxas, e com óxido de propileno e óxidos de polipropileno.

Em algumas modalidades, a composição oral inclui um sistema surfactante que é laurel sulfato de sódio (SLS) e cocamidopropil betaína.

Um ou mais surfactantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo, de cerca de 0,05% em peso a cerca de 5% em peso, ou de cerca de 0,1% em peso a cerca de 2%

em peso, por exemplo, 1,5% em peso por peso total da composição. Em algumas modalidades, a composição oral inclui um surfactante aniônico, por exemplo, um surfactante selecionado de lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de éter de sódio e suas misturas, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,3% a cerca de 4,5% em peso, por exemplo, 1-2% de laurilsulfato de sódio (SLS); e/ou um surfactante zwitteriônico, por exemplo um surfactante betaína, por exemplo cocamidopropilbetaína, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 4,5% em peso, por exemplo, 0,5-2% de cocamidopropilbetaína. Algumas modalidades compreendem um surfactante não iônico em uma quantidade de 0,5-5%, por exemplo, 1-2%, selecionado a partir de poloxâmeros (por exemplo, poloxâmero 407), polissorbatos (por exemplo, polissorbato 20), óleo de rícino polioxil hidrogenado (por exemplo, polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado) e suas misturas. Em algumas modalidades, o surfactante não iônico poloxâmero tem uma massa molecular de polioxipropileno de 3000 a 5000 g/mol e um teor de polioxietileno de 60 a 80% molar, por exemplo, o surfactante não iônico poloxâmero compreende poloxâmero 407. Qualquer uma das composições anteriores pode compreender ainda sorbitol, em que o sorbitol está em uma quantidade total de 10-40% (por exemplo, cerca de 23%).

[0054] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um modulador de espuma, útil, por exemplo, para aumentar a quantidade, espessura ou estabilidade da espuma gerada pela composição após agitação. Qualquer modulador de espuma oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, polietilenoglicóis (PEGs), também conhecidos como polioxietilenos. PEGs de alto peso molecular são adequados, incluindo aqueles com um peso molecular médio de 200.000 a 7.000.000, por exemplo 500.000 a 5.000.000, ou 1.000.000 a

2.500.000. Um ou mais PEGs estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,1% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo de cerca de 0,2% em peso a cerca de 5% em peso, ou cerca de 0,25% em peso a cerca de 2% em peso, por peso total da composição

[0055] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um agente modificador de pH. Tais agentes incluem agentes acidificantes para baixar o pH, agentes basificantes para elevar o pH e agentes de tamponamento para controle de pH dentro de uma faixa desejada. Por exemplo, um ou mais compostos selecionados de agentes acidificantes, basificantes e tamponantes podem ser incluídos para fornecer um pH de 2 a 10, ou em várias modalidades ilustrativas, 2 a 8, 3 a 9, 4 a 8, 5 a 7, 6 a 10, 7 a 9, etc. Qualquer agente modificador de pH oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, ácidos carboxílicos, fosfóricos e sulfônicos, sais de ácidos (por exemplo, citrato monossódico, citrato dissódico, malato monossódico, etc.), hidróxidos de metais alcalinos, como hidróxido de sódio, carbonatos, tais como carbonato de sódio, bicarbonatos, tais como bicarbonato de sódio, sesquicarbonatos, boratos, silicatos, bissulfatos, fosfatos (por exemplo, fosfato monossódico, fosfato trissódico, fosfato monopotássico, fosfato dipotássico, fosfato de sódio tribásico, tripolifosfato de sódio, ácido fosfórico), imidazol, tampão de fosfato de sódio por exemplo, fosfato de sódio monobásico e fosfato dissódico) citratos (por exemplo, ácido cítrico, citrato trissódico desidratado), pirofosfatos (sais de sódio e potássio) e semelhantes e suas combinações. Um ou mais agentes modificadores de pH estão opcionalmente presentes em uma quantidade total e eficaz para manter a composição em uma faixa de pH aceitável por via oral. As composições podem ter um pH que é ácido ou básico, por exemplo, de pH 4 a pH 5,5 ou de pH 8 a pH 10. Em algumas modalidades, a quantidade de agente tamponante é suficiente para fornecer um pH de cerca de 5 a cerca de 9, de preferência cerca de 6 a cerca de 8, e mais preferencialmente cerca de 7, quando a composição é dissolvida em água, uma base para enxaguatório bucal ou um creme dental base. Quantidades típicas de agente tampão são cerca de 5% a cerca de 35%, em uma modalidade de cerca de 10% a cerca de 30%, em outra modalidade de cerca de 15% a cerca de 25%, em peso da composição total.

[0056] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal também compreendem pelo menos um umectante. Qualquer umectante oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, álcoois poliídricos, tais como glicerina, sorbitol (opcionalmente como uma solução de 70% em peso em água), propilenoglicol, xilitol ou polietilenoglicóis de baixo peso molecular (PEGs) e suas misturas. A maioria dos umectantes também funciona como edulcorantes. Em algumas modalidades, as composições compreendem 15% a 70% ou 30% a 65% em peso de umectante. Os umectantes apropriados incluem álcoois poli-hídricos comestíveis tais como glicerina, sorbitol, xilitol, propileno glicol assim como outros polióis e misturas destes umectantes. As misturas de glicerina e sorbitol podem ser utilizadas em certas modalidades como o componente umectante das composições neste documento. Um ou mais umectantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 1% em peso a cerca de 70% em peso, por exemplo, de cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso, de cerca de 2% em peso a cerca de 25% em peso, ou de cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso, em peso total da composição. Em algumas modalidades, os umectantes, como a glicerina, estão presentes em uma quantidade que é de pelo menos 20%>, por exemplo, 20-40%, por exemplo, 25-35%.

[0057] Os agentes de sensação na boca incluem materiais que conferem uma textura desejável ou outra sensação durante o uso da composição. Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um agente espessante, útil, por exemplo, para transmitir uma consistência desejada e/ou sensação na boca à composição.

Qualquer agente espessante oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, carbômeros, também conhecidos como polímeros de carboxivinil, carragenanos, também conhecidos como musgo irlandês e mais particularmente i-carragenina (iota-carragenina), polímeros celulósicos como hidroxietilcelulose e água sais solúveis de éteres de celulose (por exemplo, carboximetilcelulose de sódio e carboximetil hidroxietil celulose de sódio), carboximetilcelulose (CMC) e seus sais, por exemplo, CMC de sódio, gomas naturais como karaya, xantana, goma arábica e tragacantina, silicato de alumínio coloidal de magnésio, coloidal sílica, amido, polivinilpirrolidona, hidroxietilpropilcelulose, hidroxibutilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilcelulose e sílicas amorfas e semelhantes.

Uma classe preferida de agentes espessantes ou gelificantes inclui uma classe de homopolímeros de ácido acrílico reticulados com um éter alquílico de pentaeritritol ou um éter alquílico de sacarose, ou carbômeros.

Os carbómeros estão comercialmente disponíveis por BF Goodrich como a série Carbopol©. Carbopol particularmente preferidos incluem Carbopol 934, 940, 941, 956, 974P e suas misturas.

Espessantes de sílica, como DT 267 (da PPG Industries), também podem ser usados.

Um ou mais agentes espessantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a 15% em peso, por exemplo, de cerca de 0,1% em peso a cerca de 10% em peso, ou de cerca de 0,2%% em peso a cerca de 5% em peso, em peso total da composição.

Algumas modalidades compreendem carboximetilcelulose de sódio (por exemplo, de 0,5% em peso - 1,5% em peso). Em certas modalidades, agentes espessantes em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5,0% em peso da composição total são utilizados.

Os espessantes podem estar presente numa quantidade de 1% em peso a 15% em peso, de 3% em peso a 10% em peso, 4% em peso a 9% em peso, de 5% em peso a

8% em peso, por exemplo, 5% em peso, 6% em peso, 7% em peso, ou 8% em peso.

[0058] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um corante. Os corantes neste documento incluem pigmentos, tinturas, lacas e agentes que conferem um brilho específico ou refletividade, tal como agentes de perolização. Em várias modalidades, os corantes são operáveis para fornecer um revestimento branco ou de cor clara em uma superfície dentária, para atuar como um indicador de localizações em uma superfície dentária que foram efetivamente contatadas pela composição e/ou para modificar a aparência, em particular cor e/ou opacidade da composição para aumentar a atratividade para o consumidor. Qualquer corante oralmente aceitável pode ser usado, incluindo corantes FD&C e pigmentos, talco, mica, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, silicato de magnésio, silicato de alumínio e magnésio, sílica, dióxido de titânio, óxido de zinco, óxidos de ferro vermelho, amarelo, marrom e preto, ferrocianeto de amônio férrico, violeta de manganês, ultramarino, titanizado mica, oxicloreto de bismuto e suas misturas. Um ou mais corantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,001% a cerca de 20%, por exemplo, cerca de 0,01% a cerca de 10% ou cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso total da composição.

[0059] Em algumas modalidades, a composição de higiene bucal compreende ainda um agente anticálculo (controle do tártaro). Agentes anticálculo adequados incluem, mas não estão limitados a:fosfatos e polifosfatos, ácido poliaminopropano sulfônico (AM PS), sulfonatos de poliolefina, fosfatos de poliolefina, difosfonatos, tais como azacicloalcano- 2,2-difosfonatos (por exemplo, azacicloheptano-2,2-ácido difosfônico), ácido N-metil azaciclopentano-2,3-difosfônico, ácido etano-1-hidroxi-1,1- difosfônico (EHDP) e etano-1-amino-1,1-difosfonato, ácidos fosfonoalcanocarboxílicos e. Os sais de fosfato e polifosfato inorgânicos úteis incluem fosfatos de sódio monobásico, dibásico e tribásico. Os pirofosfatos solúveis são agentes anti-cálculo úteis. Os sais de pirofosfato podem ser qualquer um dos sais de pirofosfato de metal alcalino. Em certas modalidades, os sais incluem pirofosfato de metal tetra alcalino, pirofosfato diácido de metal di-alcalino, pirofosfato monoácido de metal tri-alcalino e misturas dos mesmos, em que os metais alcalinos são sódio ou potássio. Os pirofosfatos também contribuem para a preservação das composições pela redução da atividade de água, pirofosfato tetrassódico (TSPP), pirofosfato tetrapotássico, tripolifosfato de sódio, tetrapolifosfato, trimetafosfato de sódio, hexametafosfato de sódio e suas misturas. Os sais são úteis em suas formas tanto hidratadas como não-hidratadas. Uma quantidade eficaz de sal de pirofosfato útil na presente composição é geralmente suficiente para fornecer pelo menos 0,1% em peso de íons pirofosfato, por exemplo, 0,1 a 3% em peso, por exemplo, 0,1 a 2% em peso, por exemplo, 0,1 a 1% em peso, por exemplo, 0,2 a 0,5% em peso.

[0060] Outros agentes de controle do tártaro úteis incluem polímeros e copolímeros. Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal incluem um ou mais polímeros, tais como polietilenoglicóis, copolímeros de ácido maleico de éter polivinil metílico, polissacarídeos (por exemplo, derivados de celulose, por exemplo carboximetilcelulose, ou gomas de polissacarídeo, por exemplo goma de xantano ou goma de carragenina). Polímeros ácidos, por exemplo géis de poliacrilato, podem ser fornecidos na forma de seus ácidos livres ou metal alcalino solúvel em água parcialmente ou totalmente neutralizado (por exemplo, potássio e sódio) ou sais de amônio. Certas modalidades incluem copolímeros 1:4 a 4:1 de anidrido ou ácido maleico com outro monômero etilenicamente insaturado polimerizável, por exemplo, éter metil vinílico (metoxietileno), com um peso molecular (MW) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000, éter polivinil metílico/copolímeros de anidrido maleico (PVM/MA), como GANTREZ® (por exemplo, polímero GANTREZ® S-97). Em algumas modalidades, o copolímero PVM/MA compreende um copolímero de éter metilvinílico/anidrido maleico, em que o anidrido é hidrolisado após a copolimerização para fornecer o ácido correspondente.

Em algumas modalidades, o copolímero PVM/MA tem um peso molecular médio (MW) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000, por exemplo, cerca de 300.000 a cerca de 800.000, por exemplo, em que o polímero aniônico é de cerca de 1-5%, por exemplo, cerca de 2% do peso da composição.

Em algumas modalidades, o agente anticálculo está presente na composição em uma quantidade de 0,2% em peso a 0,8% em peso; 0,3% em peso a 0,7% em peso; 0,4% em peso a 0,6% em peso; ou cerca de 0,5% em peso, com base no peso total da composição.

Os copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez AN 139 (MW 500.000), AN 1 19 (MW 250.000) e S- 97 Pharmaceutical Grade (MW 70.000), de GAF Chemicals Corporation.

Outros polímeros operativos incluem aqueles, tais como os copolímeros de 1:1 de anidrido maleico com acrilato de etil, metacrilato de hidroxietil, N- vinil-2-pirrollidona, ou etileno, o último estando disponível, por exemplo, como Monsanto EMA nº 1 103, M.W. 10.000 e EMA Grau 61, e copolímeros de 1:1 de ácido acrílico com metil ou metacrilato de hidroxietil, acrilato de metila ou etil, isobutil vinil éter ou N-vinil-2-pirrolidona.

Geralmente, são ácidos carboxílicos polimerizados olefinicamente ou etilenicamente insaturados contendo uma ligação dupla olefínica de carbono para carbono ativada e pelo menos um grupo carboxila, isto é, um ácido contendo uma ligação dupla olefínica que funciona prontamente na polimerização devido à sua presença em a molécula de monômero na posição alfa-beta em relação a um grupo carboxil ou como parte de um grupo metileno terminal.

Ilustrativos de tais ácidos são ácidos acrílicos, metacrílicos, etacrílicos, alfa- cloroacrílicos, crotônicos, beta-acrilóxi propiônicos, sórbicos, alfa-

clorossórbicos, cinâmicos, beta-estirilacrílicos, mucônicos, itacônicos, citracônicos, mesacônicos, glutacônicos, aconíticos, alfa-fenilacrílicos, 2- benzil acrílicos, 2-ciclo-hexilacrílicos, angélicos, umbélicos, fumáricos, ácidos maleicos e anidridos. Outros monômeros olefínicos diferentes copolimerizáveis, com tais monômeros carboxílicos, incluem vinilacetato, cloreto de vinil, maleato dimetil e similares. Os copolímeros contêm grupos de sal carboxílico suficientes para solubilidade em água. Uma outra classe de agentes poliméricos inclui uma composição contendo homopolímeros de acrilamidas substituídas e/ou homopolímeros de ácidos sulfônicos insaturados e seus sais, em particular onde os polímeros são baseados em ácidos sulfônicos insaturados selecionados de ácidos acrilamidoalicanossulfônicos, tais como ácido 2-acrilamida 2 metilpropanossulfônico tendo um peso molecular de cerca de 1.000 a cerca de 2.000.000. Outra classe útil de agentes poliméricos inclui poliaminoácidos, particularmente aqueles que contêm proporções de aminoácidos surfactantes aniônicos, tais como ácido aspártico, ácido glutâmico e fosfoserina.

[0061] Em algumas modalidades, as composições de higiene bucal compreendem um agente estimulador de saliva útil, por exemplo, na melhoria da boca seca. Qualquer agente estimulador de saliva oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, ácidos alimentares, tais como ácidos cítrico, láctico, málico, succínico, ascórbico, adípico, fumárico e tartárico e suas misturas. Um ou mais agentes de estimulação de saliva estão opcionalmente presentes na quantidade total eficaz de estimulação da saliva.

[0062] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem um nutriente. Os nutrientes apropriados incluem vitaminas, minerais, aminoácidos e suas misturas. As vitaminas incluem vitaminas C e D, miamina, riboflavina, pantotenato de cálcio, niacina, ácido fólico,

nicotinamida, piridoxina, cianocobalamina, ácido para-aminobenzóico, bioflavonóides e suas misturas. Os suplementos nutricionais incluem aminoácidos (como L-triptofano, L-lisina, metionina, treonina, levocarnitina e L-carnitina), lipotrópicos (como colina, inositol, betaína e ácido linoléico) e suas misturas.

[0063] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um modificador de viscosidade útil, por exemplo, para ajudar a inibir a sedimentação ou separação de ingredientes ou para promover redispersibilidade mediante agitação de uma composição líquida. Qualquer modificador de viscosidade oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, óleo mineral, vaselina, argilas e argilas organo- modificadas, sílicas e semelhantes. Um ou mais modificadores de viscosidade estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo, de cerca de 0,1% em peso a cerca de 5% em peso, por peso total da composição.

[0064] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem agentes anti-sensibilidade, por exemplo, sais de potássio, como nitrato de potássio, bicarbonato de potássio, cloreto de potássio, citrato de potássio e oxalato de potássio; capsaicina; eugenol; sais de estrôncio; sais de cloreto e suas combinações. Esses agentes podem ser adicionados em quantidades eficazes, por exemplo, de cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso em peso com base no peso total da composição, dependendo do agente escolhido.

[0065] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem um antioxidante. Qualquer antioxidante oralmente aceitável pode ser usado, incluindo hidroxi ani butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), vitamina A, carotenóides, coenzima Q10, PQQ, vitamina A, vitamina C, vitamina E, anetol-ditiona, flavonóides, polifenóis, ácido ascórbico, antioxidantes à base de plantas, clorofila, melatonina e suas misturas.

[0066] Em algumas modalidades, as composições de higiene bucal compreendem um ou mais sais de fosfato alcalino, por exemplo, sais de sódio, potássio ou cálcio, por exemplo, selecionados de fosfato dibásico alcalino e sais de pirofosfato alcalino, por exemplo, sais de fosfato alcalino selecionados de fosfato de sódio dibásico, potássio fosfato dibásico, fosfato dicálcico di-hidratado, pirofosfato de cálcio, pirofosfato tetrassódico, pirofosfato tetrapotássico, tripolifosfato de sódio, hidrogenorortofosfato dissódico, fosfato monossódico, trifosfato pentapotássico e misturas de qualquer um de dois ou mais destes, por exemplo, em uma quantidade de 0,01-20%, por exemplo, 0,1-8%, por exemplo, 0,1 a 5%, por exemplo, 0,3 a 2%, por exemplo, 0,3 a 1%, por exemplo, cerca de 0,01%, cerca de 0,1%, cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 6%, em peso da composição. Em algumas modalidades, as composições compreendem pirofosfato tetrapotássico, hidrogenorto-fosfato dissódico, fosfato monossódico e trifosfato pentapotássico. Em algumas modalidades, as composições compreendem pirofosfato tetrassódico de 0,1-1,0% em peso (por exemplo, cerca de 0,5% em peso).

[0067] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem uma fonte de cálcio e fosfato selecionada a partir de (i) complexos de cálcio-vidro, por exemplo, fosfosilicatos de cálcio e sódio, e (ii) complexos de cálcio-proteína, por exemplo, fosfopeptídeo de caseína- fosfato de cálcio amorfo. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo ainda um sal de cálcio solúvel, por exemplo, selecionado a partir de sulfato de cálcio, cloreto de cálcio, nitrato de cálcio, acetato de cálcio, lactato de cálcio e suas combinações.

[0068] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem um ingrediente adicional selecionado a partir de: álcool benzílico, metilisotizolinona ("MIT"), bicarbonato de sódio, metil cocoil taurato de sódio (tauranol), álcool laurílico e polifosfato. Algumas modalidades compreendem álcool benzílico que está presente a partir de 0,1 - 0,8% em peso, ou 0,2 a 0,7% em peso, ou a partir de 0,3 a 0,6% em peso, ou a partir de 0,4 a 0,5% em peso, por exemplo, cerca de 0,1% em peso, cerca de 0,2% em peso, cerca de 0,3% em peso, cerca de 0,4% em peso, cerca de 0,5% em peso, cerca de 0,6% em peso, cerca de 0,7% em peso, cerca de 0,8% em peso.

[0069] Em algumas modalidades, as composições de higiene bucal compreendem de 5% a 40%, por exemplo, 10% a 35%, por exemplo, cerca de 15%, 25%, 30% e 35% ou mais de água.

[0070] Métodos de identificação de um composto ou composição que aumenta a seletividade inibição da co-agregação de bactérias comensais e patogênicas por arginina ou oligômero de arginina compreendem a realização de um ensaio de teste de agregação bacteriana, realização de um ensaio de controle de agregação bacteriana e comparação dos resultados. O ensaio de teste de agregação bacteriana compreende a co- cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos uma bactéria patogênica em meio que compreende arginina ou oligômero de arginina e um composto ou composição de teste e medição da agregação bacteriana atribuindo uma pontuação usando pontuação de co-agregação visual em um ou mais pontos no tempo. O ensaio de controle de agregação bacteriana compreende a co-cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos uma bactéria patogênica em meio que compreende arginina ou oligômero de arginina e está livre de um composto ou composição de teste e medindo a agregação bacteriana atribuindo uma pontuação usando pontuação de co-agregação visual em um ou mais pontos no tempo. A pontuação do ensaio de teste de agregação bacteriana é comparada com a pontuação do ensaio de controle de agregação bacteriana. Uma pontuação reduzida no ensaio de teste de agregação bacteriana em comparação com a pontuação no ensaio de controle de agregação bacteriana indica que o composto ou composição de teste aumenta a inibição da agregação bacteriana pela arginina ou oligômero de arginina.

[0071] Método de identificação de um composto ou composição que aumenta a seletiva inibição da formação de biofilme de bactérias comensais e patogênicas por arginina ou oligômero de arginina, também são fornecidos. Os métodos compreendem a realização de um ensaio de teste de formação de biofilme, realização de um ensaio de controle de formação de biofilme e comparação dos resultados. O ensaio de teste de formação de biofilme compreende a co-cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos uma bactéria patogênica em meio que compreende arginina ou oligômero de arginina e um composto ou composição de teste e medição da formação de biofilme em um ou mais pontos de tempo. O ensaio de controle de formação de biofilme compreende a co-cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos uma bactéria patogênica em meio que compreende arginina ou oligômero de arginina e está livre de um composto ou composição de teste e medindo a formação de biofilme em um ou mais pontos de tempo. A formação de biofilme no ensaio de teste de formação de biofilme é comparada com a formação de biofilme no ensaio de controle de formação de biofilme. Uma redução na formação de biofilme no ensaio de teste de formação de biofilme em comparação com a formação de biofilme no ensaio de controle de formação de biofilme indica que o composto de teste ou composição aumenta a inibição da formação de biofilme pela arginina ou oligômero de arginina.

[0072] Em métodos de identificação de compostos que aumentam a inibição da co-agregação e formação de biofilme de arginina ou oligômero de arginina, ensaios de teste e controle são realizados usando o mesmo um ou mais pares de bactérias comensais e patogênicas. Em algumas modalidades, os pares de bactérias comensais e patogénicas são selecionados do grupo que consiste em: A. naeslundii e P. gingivalis, S.

gordonii e F. nucleatum, S. gordonii e V. atypica, A. oris e V. atypica, e A. oris e F. nucleatum e bactérias orais comensais A. oris e bactérias patogênicas P. gingivalis.

Em algumas modalidades, vários ensaios de teste são realizados usando vários pares de bactérias comensais e patogênicas.

Em algumas modalidades, são realizados múltiplos ensaios de teste para pares de bactérias comensais e patogénicas utilizando várias concentrações de composto/composição de teste.

Algumas modalidades incluem um controlo negativo no qual pares das mesmas bactérias comensais e patogénicas são cultivados em meios que não contêm composto/composição de teste.

Em tais modalidades, a agregação bacteriana também é medida no controlo negativo.

Uma redução na agregação bacteriana em um ensaio de teste em comparação com a agregação bacteriana no ensaio de controle negativo indicou que o composto/composição de teste inibe a co-agregação do par de bactérias comensais e patogênicas.

Algumas modalidades incluem um par de bactérias comensais que também são cultivadas na presença de um composto de teste.

Em tais modalidades, a agregação bacteriana também é medida para par de bactérias comensais:comensais.

Em algumas modalidades, os pares de bactérias comensais são selecionados do grupo que consiste em: S. gordonii e A. naeslundii e S. gordonii e A. oris.

Os ensaios podem ser feitos usando várias bactérias comensais:comensais pares.

Para cada par, múltiplas concentrações de composto/composição de teste podem ser usadas, geralmente as mesmas concentrações usadas nos ensaios de teste feitos usando pares de bactérias comensais e patogênicas.

Uma maior redução na agregação bacteriana em um ensaio de teste usando pares de bactérias comensais e patogênicas em comparação com a agregação bacteriana em ensaios usando um par de bactérias comensais:comensais indica que o composto/composição de teste inibe seletivamente a co-agregação do par de bactérias comensais e patogênicas em comparação com as bactérias comensais:comensais. Em algumas modalidades, o composto/composição de teste é uma composição de teste que compreende arginina ou oligômero de arginina e um ou mais outros compostos a serem testados em combinação com arginina ou oligômero de arginina. Ao testar uma composição de teste que compreende arginina ou oligômero de arginina e um ou mais outros compostos a serem testados em combinação com arginina ou oligômero de arginina, o método é um método de identificação de compostos e composições que modulam a inibição seletiva de co-agregação de comensais e bactérias patogênicas por arginina ou oligômero de arginina. Em algumas modalidades, a quantidade de arginina ou oligómero de arginina presente no ensaio de teste de agregação bacteriana é de pelo menos 40 mM, ou pelo menos 86 mM, ou pelo menos 100 mM, ou pelo menos 200 mM, ou pelo menos 300 mM, ou pelo menos 400 mM. Em algumas modalidades, os ensaios de teste incluem uma série de ensaios de teste usando a mídia suplementada com 5, 10, 20 e 25 micromol/ml de arginina ou oligômero de arginina. Em algumas modalidades, os ensaios de teste são realizados usando uma placa de microtitulação de poliestireno de 96 poços. As culturas bacterianas são incubadas em condições que promovem o crescimento. Em algumas modalidades, as culturas bacterianas são incubadas em condições anaeróbicas ou um ambiente contendo 5% de dióxido de carbono. O crescimento bacteriano e a agregação são monitorados em pontos de tempo, como por exemplo em 24 e 48 horas. Em algumas modalidades, a agregação bacteriana é medida utilizando a Pontuação de Co-agregação Visual, na qual a co-agregação é avaliada visualmente e é atribuída uma pontuação tal como 0-4. Em algumas modalidades, o biofilme total é avaliado medindo o diâmetro do biofilme bacteriano formado.

[0073] O biofilme pode ser cultivado em diferentes superfícies, como discos de poli-D-lisina, revestidos com colágeno ou de hidroxiapatita (HAP).

Em algumas modalidades, o biofilme é cultivado na superfície de uma placa de poli-D-lisina de 35 mm x 0,17 mm. Em algumas modalidades, o biofilme é cultivado na superfície de placas revestidas com colágeno de 35 mm x 0,17 mm. Em algumas modalidades, o biofilme é cultivado em discos HAP de 12 mm. Em algumas modalidades, o biofilme é cultivado em discos HAP de 0,5” x 0,04-0,06. Em algumas modalidades, a saliva, que contém bactérias orais, é recolhida e incubada com um substrato (por exemplo, discos de poli-D-lisina, revestido com colágeno ou HAP).

[0074] Os métodos são úteis para identificar compostos e composições que inibem a formação de biofilme e que resultam em biofilme menos patogênico na cavidade oral. Os métodos são úteis para identificar compostos e composições que alteram a composição da placa para um estado mais saudável com bactérias menos patogênicas, produzindo assim menos placa prejudicial. Os métodos são úteis para identificar compostos e composições que aumentam o efeito da arginina ou do oligômero de arginina que inibe a formação de biofilme e que resulta em biofilme menos patogênico na cavidade oral. Os métodos são úteis para identificar compostos e composições que aumentam o efeito da arginina ou do oligômero de arginina para alterar a composição da placa para um estado mais saudável com menos bactérias patogênicas, produzindo assim menos placa prejudicial.

EXEMPLOS Exemplo 1

[0075] A coagregação foi estudada com a tecnologia FlowCam® (Fluid Imaging Technologies, ME, EUA). S. gordonii DL1, A. oris MG1, P. gingivalisW83, e F. nucleatum ATCC 25586 foram colhidos de culturas descontínuas e lavados uma vez em tampão de coagregação por centrifugação durante 10 minutos a 3.000 g. Após a centrifugação, os peletes foram ressuspensos em tampão de coagregação e ajustados para uma densidade óptica de 1,0 (± 0,1) a 600 nm. As suspensões de células foram então sujeitas a uma diluição de 5 vezes em tampão de coagregação. Cada par foi então carregado no dispositivo FlowCam™ e deixado em repouso por um minuto. Os pares foram posteriormente bombeados através do dispositivo até atingirem a célula de fluxo. A coleta de dados foi iniciada assim que a objetiva Olympus UPlanFLN 10X/0,30 foi focada nas partículas em fluxo. O FlowCam™ foi executado por 45 segundos a uma taxa de fluxo de 0,3 ml/min e as imagens foram adquiridas a 10 quadros por segundo. A duração do flash foi definida para 8 μSec e os tamanhos de partícula foram medidos usando o diâmetro baseado em área (ABD) com um filtro de partículas definido para detectar entre 5 e 10.000 μm. O mesmo procedimento foi testado para cada par enquanto suspenso em tampão de coagregação suplementado com várias concentrações de arginina ou lisina. Exemplo 2

[0076] Os seguintes três pares de co-agregados foram co-cultivados e tratados com tampão (não tratado; controle) 86 mM arginina ou 100 mM arginina:

[0077] 1) Bactéria oral comensal Streptococcus gordonii e Actinomyces naeslundii,

[0078] 2) Bactéria oral comensal A. naeslundii e bactéria patogênica Porphyromonas gingivalis,

[0079] 3) Bactéria oral comensal S. gordonii e bactéria patogênica Fusobacterium nucleatum.

[0080] Os dados não apenas mostram que a arginina pode bloquear efetivamente a co-agregação bacteriana, mas também ilustram as diferenças nas eficácias anti-adesão entre a co-agregação intercomensal e comensal-patógeno.

[0081] Os dados na Figura 1 mostram que o tratamento com arginina 86 mM e 100 mM mostrou redução dependente da dose nos tamanhos dos agregados bacterianos (diâmetro com base na área, micrômetro). A redução nos tamanhos dos agregados foi maior em cada par de bactérias comensais/patogênicas, ou seja, os co-agregados de A. naeslundii (comensal) e P. gingivalis (patogênico) e os co-agregados de S. gordonii (comensal) e F. nucleatum (patogênico) em comparação com os co- agregados comensais/comensais de S. gordonii (comensal) e A. naeslundii (comensal).

[0082] A Figura 2 mostra a normalização dos dados dos experimentos que geraram os dados mostrados na Figura 1. Na Figura 2, os dados dos coagregados tratados foram normalizados contra coagregados não tratados. A Figura 2 reflete uma ação seletiva da arginina contra co-agregados específicos. Houve maior inibição da coagregação pela arginina em coagregados patogênicos comensais em comparação com o nível de inibição da coagregação pela arginina no coagregado comensal:comensal. O coagregado comensal:comensal (S. gordonii e UMA. naeulundii) mostrou redução mínima, inibindo a interação em apenas 11 e 14% após o tratamento com arginina 86 mM e 100 mM, respectivamente. Coagregados de tratamento comensal:patogênico com arginina 86 mM e 100 mM levaram a uma maior função inibitória, bloqueando S. gordonii:F. nucleatum em 25% e 37%, respectivamente e A. naeslundii:P. gengivalis em 22% e 64%, respectivamente. A maior atividade do inibidor foi observada entre A. naeslundii e P. gingivalis. Isso é consistente com a interação transitória conhecida da bactéria patogênica periodontal com a bactéria comensal. O tratamento com arginina pode, portanto, limitar a colonização do biofilme de P. gingivalis. Exemplo 3

[0083] Os seguintes seis pares de co-agregados foram co-cultivados e tratados com arginina 86 mM, arginina 400 mM, lisina 86 mM ou lisina 400 mM:

[0084] 1) Bactéria oral comensal S. gordonii e A. oris;

[0085] 2) Bactéria oral comensal S. gordonii e bactéria oral patogênica V. atypica;

[0086] 3) Bactéria oral comensal S. gordonii e bactéria oral patogênica F. nucleatum;

[0087] 4) Bactéria oral comensal A. oris e bactéria oral patogênica V. atypica;

[0088] 5) Bactéria oral comensal A. oris e bactéria oral patogênica F. nucleatum; e

[0089] 6) Bactéria oral comensal A. oris e bactéria oral patogênica P. gingivalis.

[0090] A agregação bacteriana foi avaliada visualmente usando um sistema de pontuação Visual Coaggregation Score (0-4).

[0091] Os dados da Tabela 1 mostram que o tratamento com arginina 86 mM e 100 mM inibiu seletivamente a agregação em cada par de bactérias comensais/patogênicas, ou seja, os pares coagregados comensais/patogênicos S. gordonii e V. atypica, S. gordonii e F. nucleatum, A. oris e V. atypica, A. oris e F. nucleatum, e A. oris e P. gingivalis embora tenha nenhum a pouco efeito inibitório sobre o par coagregado comensal/comensal S. gordonii e A. oris. Pouca ou nenhuma funcionalidade anti-coaderência foi observada para a lisina em qualquer um dos pares correspondentes. Tabela 1: Tratamentos reversíveis de agregação bacteriana pós- tratamento com aminoácidos Pontuação Visual de Coagregação (0-4) Pares de Coagregação Arg 86 mM Arg 400 mM Lys 86 mM Lys 400 mM (pares selecionados com VSCs de 3- 4) S. gorndonii + A. oris 4 3-4 4 4

S. gorndonii + V. atypica 2-3 2 4 3 S. gorndonii + F. nucleatum 0-1 0-1 3-4 3 A. oris + V. atypica 0-1 0 3 0-1 A. oris + F. nucleatum 0-1 0 3-4 2-3 A. oris + P. gingivalis 0-1 0 1-2 0-1 0 = sem agregados 4 = agregados fortes Exemplo 4

[0092] As composições orais que compreendem arginina são divulgadas em WO/2011/123123, que corresponde a US 8.652.495, ambas aqui incorporadas por referência. Em algumas modalidades, a composição de higiene bucal compreende um veículo oralmente aceitável; partículas de óxido de zinco; e arginina. Em algumas dessas modalidades, as partículas de óxido de zinco têm um tamanho médio de partícula de 1 a 7 mícrons; em algumas de tais modalidades, as partículas de óxido de zinco têm uma distribuição de tamanho de partícula de 3 a 4 mícrons, uma distribuição de tamanho de partícula de 5 a 7 mícrons, uma distribuição de tamanho de partícula de 3 a 5 mícrons, uma distribuição de tamanho de partícula de 2 a 5 mícrons, ou uma distribuição de tamanho de partícula de 2 a 4 mícrons. Em algumas dessas modalidades descritas de várias maneiras, as partículas de óxido de zinco estão presentes em uma quantidade de até 5% em peso, tal como de 0,5 a 2% em peso com base no peso total da composição para higiene bucal. Em algumas dessas modalidades descritas de várias maneiras, as partículas de óxido de zinco, a fonte de partículas de óxido de zinco, são selecionadas a partir de um pó, uma solução de nanopartículas; uma suspensão de nanopartículas; uma cápsula; e uma conta. Em algumas dessas modalidades descritas de várias maneiras, a composição de higiene bucal compreende ainda pelo menos um óxido de metal adicional selecionado de óxido de estanho, óxido de titânio, óxido de cálcio, óxido de cobre e óxido de ferro ou uma mistura dos mesmos. Em algumas dessas modalidades descritas de várias maneiras, a arginina é L-

arginina.

Em algumas dessas modalidades descritas de várias maneiras, a arginina está presente em uma quantidade de até 5% em peso, tal como de 0,5 a 5% em peso, tal como 2,5 a 4,5% em peso com base no peso total da higiene bucal composição.

Em algumas das várias modalidades, a composição oral compreende ainda, além de arginina, pelo menos um ou mais aminoácidos são selecionados dentre cisteína, leucina, isoleucina, lisina, L-lisina, alanina, asparagina, aspartato, fenilalanina, glutamato, glutâmico ácido, treonina, glutamina, triptofano, glicina, valina, prolina, serina, tirosina e histidina, e uma combinação de dois ou mais destes.

Em algumas dessas modalidades descritas de várias maneiras, a composição para higiene bucal compreende ainda um material aderente polimérico.

Em algumas dessas modalidades descritas de várias maneiras, a fonte de partículas de óxido de zinco é uma cápsula e a cápsula compreende um material aderente polimérico e, em algumas de tais modalidades, o material aderente polimérico compreende um ou mais polímeros de celulose, tais como modalidades nas quais pelo menos um dos referidos um ou mais polímeros de celulose é um polímero de hidroxialquilcelulose selecionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxietilpropilcelulose (HEPC), hidroxibutilmetilcelulose (HBMC) e carboximetilcelulose (CMC). Em algumas dessas modalidades descritas de várias maneiras, o material aderente polimérico compreende uma mistura de dois polímeros de hidroxialquil celulose com pesos moleculares diferentes e o óxido de zinco que é encapsulado na mistura de dois polímeros de hidroxialquil celulose.

Em algumas dessas modalidades descritas de várias maneiras, o material aderente polimérico compreende um ou mais polímeros selecionados de um polímero de poli (óxido de etileno), polivinilpirrolidona (PVP), polietilenoglicol (PEG)/copolímero de polipropilenoglicol (PPG), óxido de etileno (EO) - copolímeros em bloco de óxido de propileno (PO), goma de éster, goma-laca, adesivos de silicone sensíveis à pressão, metacrilatos ou suas misturas. Em algumas dessas modalidades descritas de várias maneiras, a composição para higiene bucal é uma composição dentífrica, como, por exemplo, uma pasta de dente ou um gel. Em algumas dessas modalidades descritas de várias maneiras, a composição de higiene bucal é formulada em uma forma selecionada de um enxaguatório bucal, uma goma, uma pastilha solúvel e um filme solúvel. Exemplo 5

[0093] As composições orais que compreendem arginina são divulgadas em WO 2014/088572, que corresponde a US 2015/0313813, que são ambos incorporados neste documento por referência. Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende: de cerca de 0,05 a cerca de 5% em peso, de uma fonte de íon zinco; uma fonte de íons de fluoreto em uma quantidade eficaz para fornecer de cerca de 500 a cerca de 5.000 ppm de fluoreto e de cerca de 0,1 a cerca de 10%, em peso, de arginina. Em algumas de tais modalidades, a fonte de íon zinco é selecionada a partir de citrato de zinco, sulfato de zinco, silicato de zinco, lactato de zinco, fosfato de zinco, óxido de zinco e combinações dos mesmos, por exemplo, em uma quantidade eficaz para inibir a erosão. Em algumas dessas modalidades, a composição oral está na forma de um dentifrício que compreende um abrasivo. Em algumas dessas modalidades, a quantidade de zinco é de 0,5 a 4% em peso. Em algumas de tais modalidades, as composições podem compreender ainda um ou mais abrasivos, um ou mais umectantes e um ou mais surfactantes. Em algumas de tais modalidades, as composições podem compreender ainda uma quantidade eficaz de um ou mais sais de fosfato alcalino e/ou uma quantidade eficaz de um ou mais agentes antibacterianos e/ou um agente de branqueamento. Em algumas dessas modalidades, a composição compreende fosfato de zinco e uma ou mais outras fontes de íon zinco. Em algumas dessas modalidades, o pH da composição é básico. Em algumas de tais modalidades, a composição pode compreender, em uma base de dentífrico abrasivo de sílica:1 a 3% de citrato de zinco; 1 a 8% de arginina; 700 a 2000 ppm de fluoreto; e 2 a 8% de sais de fosfato alcalino selecionados de fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, fosfato dicálcico di-hidratado, pirofosfato tetrassódico, pirofosfato tetrapotássico, pirofosfato de cálcio, tripolifosfato de sódio e uma combinação de dois ou mais dos mesmos. Exemplo 6

[0094] As composições orais que compreendem arginina são divulgadas em WO 2015/094849, que corresponde a US 2016/0338921, que são ambos incorporados neste documento por referência. Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende: arginina, na forma livre ou de sal; e óxido de zinco e citrato de zinco. Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade de 0,5% em peso a 3% em peso, como 1% em peso a 2,85% em peso, como 1,17% em peso a 2,25% em peso, como 1,4% em peso a 1,6% em peso, tal como cerca de 1,5% em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades estabelecidas acima, a concentração total de sais de zinco na composição é de 0,2% em peso a 5% em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades estabelecidas acima, a razão molar de arginina para sais de zinco total é de 0,05:1 a 10:1. Em algumas modalidades estabelecidas acima, a composição compreende óxido de zinco em uma quantidade de 0,5% em peso a 1,5% em peso, como 1% em peso, e citrato de zinco em uma quantidade de 0,25% em peso a 0,75% em peso, tal como 0,5% em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades estabelecidas acima, a razão em peso de óxido de zinco para citrato de zinco é de 1,5:1 a 4,5:1, opcionalmente 1,5:1 a 4:1, 1,7:1 a 2,3:1, 1,9:1 a 2,1:1, ou cerca de 2:1. Exemplo 7

[0095] As composições orais que compreendem arginina são divulgadas em WO 2017/003844, que corresponde a US 2018/0021234, que são ambos incorporados neste documento por referência.

Em algumas modalidades, a composição de higiene bucal compreende: arginina, óxido de zinco e citrato de zinco e uma fonte de flúor.

Em algumas modalidades, a arginina tem a configuração L.

Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade correspondente a 0,1% a 15%, ou 0,1% a 8%, ou cerca de 5,0% em peso, ou cerca de 8,0% em peso, ou cerca de 1,5% em peso, com base no peso total da composição, o peso do ácido de arginina sendo calculado como forma livre.

Em algumas modalidades, a arginina está na forma livre ou na forma parcial ou totalmente de sal.

Em algumas modalidades estabelecidas acima, a proporção da quantidade de óxido de zinco (em % em peso) sobre citrato de zinco (em % em peso) é 2:1, 2,5:1, 3:1, 3,5:1 ou 4:1, em que a proporção é em peso da composição geral.

Em algumas modalidades, o citrato de zinco está em uma quantidade de 0,25 a 1,0% em peso e o óxido de zinco pode estar presente em uma quantidade de 0,75 a 1,25% em peso ou o citrato de zinco está em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso e óxido de zinco está presente em uma quantidade de cerca de 1,0%, com base no peso total da composição.

Em algumas modalidades estabelecidas acima, a fonte de fluoreto é fluoreto de sódio ou monofluorofosfato de sódio.

Em algumas de tais modalidades, o fluoreto de sódio ou monofluorofosfato de sódio é de 0,1% em peso a 2% em peso com base no peso total da composição.

Em algumas modalidades, o fluoreto de sódio ou monofluorofosfato de sódio é um sal de fluoreto solúvel que fornece fluoreto solúvel em uma quantidade de 50 a 25.000 ppm de fluoreto, tal como em uma quantidade de cerca de 1000 ppm-1500 ppm, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 1450 ppm . Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto de sódio em uma quantidade de cerca de 0,32% em peso, com base no peso total da composição.

Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto estanoso.

Algumas modalidades estabelecidas acima compreendem ainda um conservante selecionado a partir de: álcool benzílico, metilisotizolinona ("MIT"), bicarbonato de sódio, metil cocoil taurato de sódio (tauranol), álcool laurílico e polifosfato.

Algumas modalidades estabelecidas acima compreendem ainda álcool benzílico em uma quantidade de 0,1-0,8% em peso, ou 0,3-0,5% em peso, ou cerca de 0,4% em peso com base no peso total da composição.

Em algumas modalidades, a composição de higiene bucal compreende cerca de 1,0% de óxido de zinco, cerca de 0,5% de citrato de zinco, cerca de 1,5% de L-arginina, cerca de 1450 ppm de fluoreto de sódio e, opcionalmente, cerca de álcool benzílico 0,1% em peso e/ou cerca de 5% de pequenas partículas de sílica (por exemplo, AC43), com base no peso total da composição.

Em algumas modalidades, a composição de higiene bucal compreende cerca de 1,0% de óxido de zinco, cerca de 0,5% de citrato de zinco, cerca de 5% de L-arginina, cerca de 1450 ppm de fluoreto de sódio e, opcionalmente, cerca de álcool benzílico 0,1% em peso e/ou cerca de 5% de pequenas partículas de sílica (por exemplo, AC43), com base no peso total da composição.

Em algumas modalidades estabelecidas acima, a composição de higiene bucal pode compreender cerca de 1,0% de óxido de zinco, cerca de 0,5% de citrato de zinco, cerca de 1,5% de L-arginina, cerca de 0,22%-0,32% de fluoreto de sódio, cerca de 0,5% de pirofosfato tetrassódico e, opcionalmente, cerca de álcool benzílico 0,1% em peso, com base no peso total da composição.

Em algumas modalidades estabelecidas acima, a composição de higiene bucal pode ser qualquer uma das seguintes composições de higiene bucal selecionadas do grupo que consiste em: uma pasta de dente ou um dentífrico, um enxaguatório bucal ou um enxaguatório bucal, um gel oral tópico e um limpador de dentadura.

Exemplo 8

[0096] As composições orais que compreendem arginina são divulgadas em WO 2017/003856, que é aqui incorporado por referência.

Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende: arginina na forma livre ou de sal, óxido de zinco e citrato de zinco e uma fonte de fluoreto que compreende fluoreto estanoso.

Em algumas modalidades, a arginina tem a configuração L.

Em algumas modalidades, a arginina está na forma livre ou parcial ou totalmente na forma de sal.

Em algumas modalidades estabelecidas acima, o citrato de zinco está em uma quantidade de 0,25 a 1,0% em peso e óxido de zinco podem estar presentes em uma quantidade de 0,75 a 1,25% em peso ou o citrato de zinco está em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso e óxido de zinco está presente em uma quantidade de cerca de 1,0% em peso, com base no peso total da composição.

Em algumas modalidades estabelecidas acima, a fonte de fluoreto compreende ainda pelo menos um elemento selecionado do grupo de: fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina (por exemplo, N'-octadeciltrimetilendiamina- Ν,Ν,Ν'-tris(2-etanol)-di-hidrofluoreto), fluoreto de amônio, fluoreto de titânio, hexafluorossulfato e combinações dos mesmos.

Em algumas modalidades estabelecidas acima, o fluoreto estanoso está presente em uma quantidade de 0,1% em peso a 2% em peso com base no peso total da composição.

Em algumas modalidades estabelecidas acima, o fluoreto estanoso é um sal de fluoreto solúvel que fornece fluoreto solúvel em uma quantidade de 50 a 25.000 ppm de fluoreto, ou cerca de 750-7000 ppm, ou cerca de 1000- 5500 ppm, ou cerca de 5000 ppm. Em algumas modalidades, a composição de higiene bucal compreende cerca de 1,0% de óxido de zinco, cerca de 0,5% de citrato de zinco, cerca de 1,5% de L-arginina, cerca de 750-7000 ppm de fluoreto; e opcionalmente, cerca de 5% de pequenas partículas de sílica (por exemplo, AC43), com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende cerca de 1,0% de óxido de zinco, cerca de 0,5% de citrato de zinco, cerca de 750- 7000 ppm de fluoreto estanoso; e opcionalmente cerca de 39,2% de glicerina com base no peso total da composição. Em algumas modalidades estabelecidas acima, a composição de higiene bucal pode compreender cerca de 1,0% de óxido de zinco, cerca de 0,5% de citrato de zinco, cerca de 1,5% de L-arginina, fluoreto estanoso e, opcionalmente, cerca de álcool benzílico 0,1% em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades estabelecidas acima, a composição de higiene bucal pode ser qualquer uma das seguintes composições orais selecionadas do grupo que consiste em: uma pasta de dentes ou um dentífrico, um enxaguatório bucal ou um enxaguatório bucal, um gel oral tópico e um limpador de dentadura. Exemplo 9

[0097] Foi preparada uma composição dentífrica com a fórmula da Tabela A. As composições tinham quantidades variáveis de óxido de zinco (variando de 0 a 2% em peso) e de aminoácidos (variando de 0 a 5% em peso). Um exemplo de uma composição de dentifrício compreendendo 1% em peso de óxido de zinco em pó, o ZnO sendo encapsulado, a uma carga de 50% em peso, em um filme de polímero, em particular em um filme de polímero compreendendo uma combinação de dois materiais de HPMC de peso molecular diferente, compreendendo Methocel E5 e Methocel E50. O óxido de zinco/filme de polímero combinado compreendia 1% em peso de ZnO e 1% em peso de filme de polímero, sendo cada peso baseado no peso total da composição.

A composição do dentífrico exemplificada compreendia 4,3% em peso de L-arginina.

Tabela A Ingrediente p/p% Sorbitol Q.S.

Q.S.

Água 11,994 11,994 Sílica - Zeodent 10,000 10,000 105 Sílica - Zeodent 10,00 10,00 114 Polietilenoglicol 3,00 3,00 600 Sílica - Zeodent 2,75 2,75 165 ZnO 0-2 1* Laurilsulfato de 1,500 1,500 sódio Cocamidopropil 1,250 1,250 betaína Aromatizante 1,150 1,150 Dióxido de Titânio 0,750 0,750 Sódio CMC - Tipo 0,065 0,065 7MF Arginina 0-5 4,3 Sacarina Sódica 0,270 0,270 Fluoreto de Sódio 0,243 0,243 *ZnO na forma de polímero - carregamento de 50% em peso no filme de polímero compreendendo Methocel E5 e Methocel E50 (ZnO combinado 1%/polímero -1%). Podem ser fornecidas modalidades alternativas que correspondem à composição na Tabela A em que a arginina é substituída por um ou mais oligômeros de arginina selecionados de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10. Podem ser fornecidas modalidades alternativas que correspondem à composição na Tabela A em que a arginina é substituída por uma combinação de arginina e um ou mais oligômeros de arginina selecionados de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10. Exemplo 10

[0098] Os dentifrícios de teste compreendendo citrato de zinco a 1% e 2% em combinação com arginina a 5%, fluoreto de 1450 ppm e fosfatos são preparados como mostrado na Tabela B: Tabela B Ingrediente Zinco 1% Zinco 2% PEG600 3,00 3,00 CMC-7 0,65 0,65 Goma xantana 0,20 0,20 Sorbitol 28,4 27,4 Glicerina 20,0 20,0 Sacarina 0,30 0,30 TSPP 0,50 0,50 Fosfato de cop 0,25 0,25 Fosfato dibásico 3,50 3,50 Fluoreto de Na 0,32 0,32 Água QS QS TiO2 0,50 0,50 Sílica abrasiva 8,00 8,00 Sílica espessante 8,00 8,00 L-Arginina 5,00 5,00 SLS 1,50 1,50 Brighter Flavor K91-5661 1,20 1,20 Citrato de Zinco 1,00 2,00 Podem ser fornecidas modalidades alternativas que correspondem à composição na Tabela B em que a arginina é substituída por um ou mais oligômeros de arginina selecionados dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10. Podem ser fornecidas modalidades alternativas que correspondem à composição na Tabela A em que a arginina é substituída por uma combinação de arginina e um ou mais oligômeros de arginina selecionados de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10. Exemplo 11

[0099] Os dentifrícios de teste compreendendo arginina, óxido de zinco, citrato de zinco e uma fonte de fluoreto foram preparados como mostrado nas Tabelas C-G: Tabela C Ingrediente Composto I Umectantes 20,0-25,0 Surfactante Não Iônico 1,0-2,0 Surfactante Anfotérico 3,0-4,0 Aromatizante/fragrância/agente 2,0-3,0 corante Polímeros 10,0-15,0 Agentes de ajuste de pH 1,5-3,0 Carbonato de cálcio precipitado 35 Citrato de zinco tri-hidratado 0,5 Óxido de zinco 1,0 Fluoreto de sódio -USP, EP 0,32 Bicarbonato de arginina 13,86 Água desmineralizada QS Tabela D Ingrediente Composto A Composto B Composto C Composto D Umectantes 25,0-40,0 25,0-40,0 25,0-40,0 25,0-40,0 Surfactante aniônico 1,0-3,0 1,0-3,0 1,0-3,0 1,0-3,0 Aromatizante/fragrância/agente 2,5-4,0 2,5-4,0 2,5-4,0 2,5-4,0 corante Polímeros 4,0-6,0 4,0-6,0 4,0-6,0 4,0-6,0 Agentes de ajuste de pH 5,0-6,0 5,0-6,0 5,0-6,0 5,0-6,0 Sílica precipitada amorfa sintética 16,00 21,37 17,92 7,81 Alumina 0,02 0,01 0,01 0,01 Sílica - - - 15,0 Álcool laurílico 0,02 0,02 0,02 0,02 Citrato de zinco 0,5 0,5 0,5 0,5 Óxido de zinco 1,0 1,0 1,0 1,0 Fluoreto de sódio - USP, EP 0,32 0,32 0,32 0,32 Bicarbonato de L-Arginina 5,0 5,0 5,0 5,0 Água desmineralizada QS QS QS QS Tabela E Ingrediente Composto E Composto F Composto G Umectantes 25,0-40,0 25,0-40,0 25,0-40,0 Surfactante aniônico 1,0-3,0 1,0-3,0 1,0-3,0 Surfactante Não Iônico 0,1-1,0 0,1-1,0 0,1-1,0 Surfactante Anfotérico 0,1-1,0 0,1-1,0 0,1-1,0 Aromatizante/fragrância/agente 4,0-6,0 4,0-6,0 4,0-6,0 corante Polímeros 0,1-2,0 0,1-2,0 0,1-2,0 Agentes de ajuste de pH 5,0-6,0 5,0-6,0 5,0-6,0 Espessante 6,0 6,5 7,0 Alumina 0,1 0,1 0,1 Sílica precipitada amorfa sintética 17,6 8,8 22,4 Sílica - 15,0 - Álcool benzílico 0,1 0,1 0,1 Sílica amorfa sintética 5,0 5,0 5,0 Citrato de zinco 0,5 0,5 0,5 Óxido de zinco 1,0 1,0 1,0 Fluoreto de sódio - USP, EP 0,32 0,32 0,32 Bicarbonato de L-Arginina 1,5 1,5 1,5 Água desmineralizada QS QS QS Tabela F Ingrediente Composto H Composto I Umectantes 45,0-55,0 35,0-45,0 Abrasivos 14,0-16,0 9,0-11,0 Surfactante aniônico 1,0-3,0 1,0-3,0

Surfactante Não Iônico 0,1-1,0 - Surfactante Anfotérico 1,0-2,0 - Aromatizante/fragrância/agente 1,0-3,0 2,0-4,0 corante Polímeros 0,1-2,0 3,0-8,0 Agentes de ajuste de pH 0,1-2,0 4,0-8,0 Espessante de sílica 5,0 5,0-10,0 Álcool benzílico 0,1 - Citrato de zinco tri-hidratado 0,5 0,5 Óxido de zinco 1,0 1,0 Fluoreto de sódio - USP, EP 0,32 0,32 L-Arginina 1,5 5,0 Água desmineralizada QS QS Tabela G Ingrediente Composto J Composto K Composto L Umectantes 20,0-50,0 20,0-50,0 20,0-50,0 Abrasivos 5,0-20,0 5,0-20,0 5,0-20,0 Surfactante aniônico 1,0-3,0 1,0-3,0 1,0-3,0 Surfactante Não Iônico 0,1-1,0 0,1-1,0 0,1-1,0 Surfactante Anfotérico 0,1-2,0 0,1-2,0 0,1-2,0 Aromatizante/fragrância/agente 1,0-5,0 1,0-5,0 1,0-5,0 corante Polímeros 0,1-2,0 0,1-2,0 0,1-2,0 Agentes de ajuste de pH 0,1-2,0 0,1-2,0 0,1-2,0 Espessante 6,0 6,5 7,0 Sílica tipo dentário - - 15,0 Sílica de alta limpeza - 15,0 - Abrasivos Sintéticos 10,0 - - Sílica amorfa sintética 5,0 5,0 5,0 Álcool benzílico 0,4 0,4 0,4 Citrato de zinco tri-hidratado 0,5 0,5 0,5 Óxido de zinco 1,0 1,0 1,0 Fluoreto de sódio - USP, EP 0,32 0,32 0,32 L-Arginina 1,5 1,5 1,5 Água desmineralizada QS QS QS Podem ser fornecidas modalidades alternativas que correspondem à composição nas Tabelas C-G em que a arginina é substituída por um ou mais oligômeros de arginina selecionados de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10. Podem ser fornecidas modalidades alternativas que correspondem à composição na Tabela A em que a arginina é substituída por uma combinação de arginina e um ou mais oligômeros de arginina selecionados de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10. Exemplo 12

[0100] Os dentifrícios de teste compreendendo arginina, óxido de zinco, citrato de zinco e fluoreto estanoso foram preparados como mostrado na Tabela H: Tabela H Ingrediente Umectantes 20,0-60,0 20,0-50,0 20,0-50,0 Abrasivos 10,0-40,0 5,0-20,0 5,0-20,0 Surfactante aniônico 1,0-3,0 1,0-3,0 1,0-3,0 Surfactante Anfotérico 0,5-1,5 0,1-2,0 0,1-2,0 Aromatizante/fragrância/agente 0,5-5,0 1,0-5,0 1,0-5,0 corante Polímeros 1,0-10,0 0,1-2,0 0,1-2,0 Agentes de ajuste de pH 1,0-10,0 0,1-2,0 0,1-2,0 Citrato de zinco 0,25-1,0 0,5 0,5 Óxido de zinco 0,75-1,25 1,0 1,0 Fluoreto Estanoso 0,1-1,0 0,32 0,32 L-Arginina 0,1-10,0 1,5 1,5 Água desmineralizada QS QS QS Podem ser fornecidas modalidades alternativas que correspondem à composição na Tabela H em que a arginina é substituída por um ou mais oligômeros de arginina selecionados de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10. Podem ser fornecidas modalidades alternativas que correspondem à composição na Tabela A em que a arginina é substituída por uma combinação de arginina e um ou mais oligômeros de arginina selecionados de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de seletivamente inibir a co-agregação de bactérias comensais e patogênicas dentro da cavidade oral de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: aplicar 1-50 mg de arginina ou um oligômero de arginina selecionado do grupo que consiste em R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10, à cavidade oral.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: aplicar 1-50 mg de arginina à cavidade oral.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que 10-50 mg de arginina são aplicados à cavidade oral.

4. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que 25-50 mg de arginina são aplicados à cavidade oral.

5. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que 10-40 mg de arginina são aplicados à cavidade oral.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que as bactérias comensais são selecionadas do grupo que consiste em Actinomyces naeslundii, Streptococcus gordonii, Actinomyces oris e suas combinações e as bactérias patogênicas são selecionadas do grupo que consiste em Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, Veillonella atypica e suas combinações.

7. Método de redução de biofilme na cavidade oral de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: aplicar 1-50 mg de arginina ou um oligômero de arginina selecionado do grupo que consiste em R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R 10, à cavidade oral.

8. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: aplicar 1-50 mg de arginina à cavidade oral.

9. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que 10-50 mg de arginina são aplicados à cavidade oral.

10. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que 25-50 mg de arginina são aplicados à cavidade oral.

11. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que 10-40 mg de arginina são aplicados à cavidade oral.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, caracterizado pelo fato de que bactérias comensais selecionadas do grupo que consiste em Actinomyces naeslundii, Streptococcus gordonii, Actinomyces oris e suas combinações e as bactérias patogênicas são selecionadas do grupo que consiste em Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, Veillonella atypica e suas combinações estão presentes na cavidade oral do indivíduo.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que arginina ou oligômero de arginina é aplicado à cavidade oral usando uma composição de higiene bucal que compreende arginina ou oligômero de arginina.

14. Método, de acordo com a reivindicação, 13, caracterizado pelo fato de que a arginina é aplicada à cavidade oral usando uma composição de higiene bucal que compreende arginina.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que arginina ou oligômero de arginina é aplicado à cavidade oral usando uma composição de higiene bucal que compreende arginina ou oligômero de arginina, em que a composição de higiene bucal é selecionada a partir do grupo que consiste em pasta de dente contendo arginina ou oligômero de arginina e um enxágue oral contendo arginina ou oligômero de arginina.

16. Método de 15, caracterizado pelo fato de que a arginina é aplicada à cavidade oral usando uma composição de higiene bucal que compreende arginina, em que a composição de higiene bucal é selecionada a partir do grupo que consiste em pasta de dente contendo arginina e um enxágue oral contendo arginina.

17. Método de identificação de um composto ou composição que aumenta a seletiva inibição da co-agregação de bactérias comensais e patogênicas por arginina ou oligômero de arginina, o método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) realizar um ensaio de teste de agregação bacteriana incluindo a co-cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos em bactérias patogênicas em meio que inclui arginina ou oligômero de arginina e um composto ou composição de teste e medição da agregação bacteriana atribuindo uma pontuação usando pontuação de co-agregação visual em um ou mais pontos no tempo; b) realizar um ensaio de controle de agregação bacteriana incluindo a co-cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos em bactérias patogênicas em meio que inclui arginina ou oligômero de arginina e está livre de um composto de teste ou composição e medição da agregação bacteriana atribuindo uma pontuação usando pontuação de co- agregação visual em um ou mais pontos no tempo; c) comparar a pontuação do ensaio de teste de agregação bacteriana com a pontuação do ensaio de controle de agregação bacteriana; em que a pontuação reduzida no ensaio de teste de agregação bacteriana em comparação com a pontuação no ensaio de controle de agregação bacteriana indica que o composto ou composição de teste aumenta a inibição da agregação bacteriana por arginina ou oligômero de arginina.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a bactéria oral comensal é A. naeslundii e bactérias orais patogênicas são P. gingivalis; ou a bactéria oral comensal é S. gordonii e a bactéria oral patogênica é F. nucleatum; ou a bactéria oral comensal é S. gordonii e as bactérias orais patogênicas V. atypica; ou a bactéria oral comensal é A. oris e a bactéria oral patogênica é V. atypica; ou a bactéria oral comensal é A. oris e a bactéria oral patogênica é F. nucleatum, ou a bactéria oral comensal é A. oris e a bactéria oral patogênica é P. gingivalis.

19. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que os métodos são para identificar um composto ou composição que aumenta a seletiva inibição da co-agregação de bactérias comensais e patogênicas por arginina e o método incluindo as etapas de: a) realizar um ensaio de teste de agregação bacteriana incluindo a co-cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos uma bactéria patogênica em meio que inclui arginina e um composto ou composição de teste e medição da agregação bacteriana atribuindo uma pontuação usando pontuação de co-agregação visual em um ou mais pontos no tempo; b) realizar um ensaio de controle de agregação bacteriana incluindo a co-cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos uma bactéria patogênica em meio que inclui arginina e está livre de um composto ou composição de teste e medição da agregação bacteriana atribuindo uma pontuação usando pontuação de co-agregação visual em um ou mais pontos no tempo;

c) comparar a pontuação do ensaio de teste de agregação bacteriana com a pontuação do ensaio de controle de agregação bacteriana; em que a pontuação reduzida no ensaio de teste de agregação bacteriana em comparação com a pontuação no ensaio de controle de agregação bacteriana indica que o composto ou composição de teste aumenta a inibição da agregação bacteriana pela arginina.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a bactéria oral comensal é A. naeslundii e bactérias orais patogênicas são P. gingivalis; ou a bactéria oral comensal é S. gordonii e a bactéria oral patogênica é F. nucleatum; ou a bactéria oral comensal é S. gordonii e as bactérias orais patogênicas V. atypica; ou a bactéria oral comensal é A. oris e a bactéria oral patogênica é V. atypica; ou a bactéria oral comensal é A. oris e a bactéria oral patogênica é F. nucleatum, ou a bactéria oral comensal é A. oris e a bactéria oral patogênica é P. gingivalis.

21. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que a quantidade de arginina presente no ensaio de teste de agregação bacteriana é de pelo menos 40 mM.

22. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que a quantidade de arginina presente no ensaio de teste de agregação bacteriana é de pelo menos 86 mM.

23. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que a quantidade de arginina presente no ensaio de teste de agregação bacteriana é de pelo menos 100 mM.

24. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que a quantidade de arginina presente no ensaio de teste de agregação bacteriana é de pelo menos 400 mM.

24. Método de identificação de um composto ou composição que aumenta a seletiva inibição da formação de biofilme de bactérias comensais e patogênicas por arginina ou um oligômero de arginina, o método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) realizar um ensaio de teste de formação de biofilme incluindo a co- cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos em bactérias patogênicas em meio que inclui arginina ou um oligômero de arginina e um composto ou composição de teste e medição da formação de biofilme em um ou mais pontos de tempo; b) realizar um ensaio de controle de formação de biofilme incluindo co-cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos em bactérias patogênicas em meio que inclui arginina ou um oligômero de arginina e está livre de um composto de teste ou composição e medindo a formação de biofilme em um ou mais pontos de tempo; c) comparar a formação de biofilme no ensaio de teste de formação de biofilme com a formação de biofilme no ensaio de controle de formação de biofilme; em que a formação de biofilme reduzida no ensaio de teste de formação de biofilme em comparação com a formação de biofilme no ensaio de controle de formação de biofilme indica que o composto de teste ou composição aumenta a inibição da formação de biofilme por arginina ou um oligômero de arginina.

25. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a bactéria oral comensal é A. naeslundii e bactérias orais patogênicas são P. gingivalis; ou a bactéria oral comensal é S. gordonii e a bactéria oral patogênica é F. nucleatum; ou a bactéria oral comensal é S. gordonii e as bactérias orais patogênicas V. atypica; ou a bactéria oral comensal é A. oris e a bactéria oral patogênica é V. atypica; ou a bactéria oral comensal é A. oris e a bactéria oral patogênica é F. nucleatum, ou a bactéria oral comensal é A. oris e a bactéria oral patogênica é P. gingivalis.

26. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o método é para identificar um composto ou composição que aumenta a seletiva inibição da formação de biofilme de bactérias comensais e patogênicas por arginina, o método incluindo as etapas de: a) realizar um ensaio de teste de formação de biofilme incluindo a co- cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos em bactérias patogênicas em meio que inclui arginina e um composto ou composição de teste e medição da formação de biofilme em um ou mais pontos de tempo; b) realizar um ensaio de controle de formação de biofilme incluindo a co-cultura de pelo menos uma bactéria comensal e pelo menos em bactérias patogênicas em meio que inclui arginina e está livre de um composto ou composição de teste e medindo a formação de biofilme em um ou mais pontos de tempo; c) comparar a formação de biofilme no ensaio de teste de formação de biofilme com a formação de biofilme no ensaio de controle de formação de biofilme; em que a formação de biofilme reduzida no ensaio de teste de formação de biofilme em comparação com a formação de biofilme no ensaio de controle de formação de biofilme indica que o composto de teste ou composição aumenta a inibição da formação de biofilme pela arginina.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a bactéria oral comensal é A. naeslundii e bactérias orais patogênicas são P. gingivalis; ou a bactéria oral comensal é S. gordonii e a bactéria oral patogênica é F. nucleatum; ou a bactéria oral comensal é S. gordonii e as bactérias orais patogênicas V. atypica; ou a bactéria oral comensal é A. oris e a bactéria oral patogênica é V. atypica; ou a bactéria oral comensal é A. oris e a bactéria oral patogênica é F. nucleatum, ou a bactéria oral comensal é A. oris e a bactéria oral patogênica é P. gingivalis.

28. Método, de acordo com a reivindicação 26 e 27, caracterizado pelo fato de que a quantidade de arginina presente no ensaio de teste de agregação bacteriana é de pelo menos 40 mM.

29. Método, de acordo com a reivindicação 26 e 27, caracterizado pelo fato de que a quantidade de arginina presente no ensaio de teste de agregação bacteriana é de pelo menos 86 mM.

30. Método, de acordo com a reivindicação 26 e 27, caracterizado pelo fato de que a quantidade de arginina presente no ensaio de teste de agregação bacteriana é de pelo menos 100 mM.

31. Método, de acordo com a reivindicação 26 e 27, caracterizado pelo fato de que a quantidade de arginina presente no ensaio de teste de agregação bacteriana é de pelo menos 400 mM.