BR112018074612B1 - Compostos intermediários, composto que suprime a atividade de proteína quinase, sua forma cristalina, método de produção, composição farmacêutica e aplicação da forma cristalina - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a um composto conforme representado pela fórmula (I) ({5-[(1R)-1-(2,6- dicloro-3- fluorofenil)etóxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazinil) carbonil]fenil}carboxamida) e um nova forma cristalina de um hidrato ou solvato do composto. Além disso, são fornecidos um método fabricação do composto e da forma cristalina, um intermediário relacionado, uma composição farmacêutica que compreende o composto, uma aplicação que usa o composto ou a forma cristalina para preparar um produto farmacêutico para tratar uma doença, sintoma ou transtorno e um método terapêutico para tratar uma doença, sintoma ou transtorno

Description

[0001] CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção se refere a novas formas cristalinas de um novo composto cloridrato de {5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3- fluorofenil)etoxi]-6-aminopiridazin-3-onil}-N-{4-[((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida e um hidrato ou solvato do mesmo; a presente invenção se refere ainda ao método de preparação do composto e das formas cristalinas e intermediários relacionados, a composições farmacêuticas que compreendem o composto descrito e seu uso na inibição de atividade de proteína quinase (PK). A presente invenção também se refere a um método de uso de pelo menos um dos compostos ou formas cristalinas descritas acima e composições farmacêuticas para tratamento de uma doença, um distúrbio ou uma condição associada à modulação de proteína quinase.

[0003] ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0004] As proteínas quinases são enzimas que catalisam a fosforilação de proteínas, na maioria dos casos, a fosforilação ocorre nos resíduos de serina (ser), treonina (thr) e tirosina (tyr) das proteínas. Muitos aspectos da vida celular (tais como crescimento celular, diferenciação, proliferação, ciclo celular e sobrevivência) dependem da atividade das proteínas quinases. Além disso, a atividade aberrante da proteína quinase está associada a muitos distúrbios, tais como câncer e inflamação.

[0005] Mais de 500 tipos de proteínas quinases foram encontrados até o momento. Eles podem ser divididos em cinco categorias de acordo com os tipos de resíduos de aminoácidos cujas proteínas de substrato são fosforiladas: © serina/treonina (Ser/Thr) proteína quinase: a hidroxila da proteína é fosforilada; © tirosina (Tyr) proteína quinase: a hidroxila fenólica da proteína serve como receptor de fósforo; @ histidina proteína quinase: o grupo básico de histidina, arginina ou lisina da proteína é fosforilado; © triptofano proteína quinase: resíduos de triptofano da proteína servem como receptor de fósforo; © aspartil/glutamil proteína quinase: o grupo acila da proteína serve como receptor de fosfato.

[0006] A proteína tirosina quinase (PTK), mais de 100 membros da família foram encontrados atualmente, desempenha um papel importante na regulação da diferenciação, crescimento e ativação celular. As PTKs podem ser divididas em duas categorias, do tipo receptor e do tipo não receptor, de acordo com a sua estrutura; o primeiro conhecido como PTK transmembrana, o último conhecido como PTK intracelular.

[0007] A ocorrência e o desenvolvimento de tumores humanos dependem da ativação de uma série de oncogenes e da inativação de genes supressores de tumor. No estudo de tumores epiteliais, descobriu-se que a proteína transmembrana tirosina quinase receptora (RTKs) desempenha um papel fundamental na regulação de crescimento, diferenciação e sobrevivência celular e desempenha um papel vital na ocorrência e desenvolvimento de tumores.

[0008] A subfamília do proto-oncogene MET em RTKs possui 2 membros, MET e RON (receptor d'origine nantais).

[0009] O proto-oncogene C-Met codifica a tirosina quinase do receptor Met. O receptor Met, um complexo dimérico de 190 K Da glicosilado, consiste em uma cadeia α de 50 K Da que é ligada por dissulfureto a uma cadeia β de 145 kDa. A cadeia α é encontrada extracelularmente, enquanto que a cadeia β inclui os domínios transmembrana e citoplasmático. A Met desempenha um papel em tumorigênese e metástase, e a Met é transformada, causa tumorigênese e metástase com a expressão de seu ligante fator de crescimento de hepatócitos (HGF) (Jefferson, M. et al., Oncogene 1996, 13, 853-856; Michieli, P. et al., Oncogene 1999, 18, 5221-5231). A C- Met é superexpressa em uma porcentagem significativa em câncer humano e está amplificada durante a transição entre tumores primários e metástases. Numerosos estudos ligaram a expressão de C-Met e/ou HGF/SF à progressão do câncer de diferentes tipos. Além disso, foi mostrado que a superexpressão de C-Met ou HGF se correlaciona com mau prognóstico e prognóstico da doença em uma variedade de importantes cânceres humanos (incluindo câncer de pulmão, câncer de fígado, câncer gástrico e câncer de mama). A C-Met também está diretamente envolvida em cânceres que não foram tratados com sucesso, tais como câncer pancreático, neuroglioma e carcinoma hepatocelular.

[0010] Homólogos de RON incluem Stk (camundongo) e Sea (galinha). Seu ligante é a proteína estimuladora de macrófagos (MSP), a qual é uma proteína do soro homóloga ao HGF. O gene RON está localizado no cromossomo humano 3p21, compreendendo 20 éxons e 19 íntrons. A proteína RON madura é um heterodímero composto por subunidades α e β com um peso molecular de cerca de 185 KDa. O produto do gene RON pode ser detectado em uma variedade de tecidos humanos normais. A RON é expressa em células epiteliais humanas, granulócitos, macrófagos mononucleares, megacariócitos, osteoclastos, camada germinal tonsilar, intestino delgado, cólon, rim, pulmão e células da medula óssea. Nos últimos anos, estudos mostraram que, em muitas linhagens de células de tumores primários e tumores humanos, incluindo o sistema digestivo, sistema urinário, pulmão e mama, a expressão de RON é significativamente alterada em qualidade e quantidade. A atividade oncogênica da RON está correlacionada à atividade das quinases, e a atividade da RON quinase pode ser significativamente regulada positivamente por mecanismos de superexpressão, mutação e clivagem, levando à transformação maligna, crescimento e movimento de células. A RON também pode trabalhar individualmente ou em cooperação com outros fatores para causar invasão tumoral e metástase (International Journal of Pathology and Clinical Medic, 2005, 25 (5): 441-443).

[0011] O CSF1R (receptor de fator 1 estimulador de colônias), também conhecido como C-fms, é uma tirosina quinase do receptor transmembrana com uma única cadeia e é um membro da família de RTKs que contém motivos de imunoglobulina (Ig). O CSF1R é predominantemente expresso em células de linhagens monocíticas, bem como células do trato reprodutivo feminino e da placenta. Descobriu-se também que o CSF1R é expresso em células de Langerhans, subgrupos de células de músculo liso, células B e células da microglia na pele. Os principais efeitos biológicos da transdução de sinal do CSF1R são derivados da diferenciação, proliferação, migração e sobrevivência de macrófagos precursores e osteoclastos em linhagens de monócitos.

[0012] A axl pertence a uma subfamília de tirosina quinases receptoras que também inclui Tyro 3 e Mer. A superexpressão de Axl tem sido relatada em muitos cânceres humanos e está associada à infecção e metástases de câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de mama, câncer gástrico, carcinoma de células renais e glioblastoma. Estudos recentes mostraram que a superexpressão de Axl via "troca de tirosina quinase" causa resistência ao imatinibe em tumor estromal gastrintestinal. A expressão de Axl é induzida por fármacos quimioterapêuticos e a superexpressão de Axl leva à resistência em leucemias mieloides agudas, sugerindo que a Axl pode estar envolvida na regulação de vários aspectos da tumorigênese. (Oncogene, 2009, 28: 3442).

[0013] A EphA2 pertence ao maior subgrupo de RTKs EPH do receptor tirosina quinase, e estudos mostraram que EphA2 está associada à regulação de uma série de condições patológicas, incluindo tumores (Pasquale E.B. Eph receptors and ephrins in cancer: bidirectional signaling and beyond. Nat Rev Cancer 2010; 10: 16580). Recentemente, estudos mostraram que o bloqueio de EphA2 pode superar a resistência adquirida de inibidores de quinase EGFR em câncer de pulmão (Amato et al. Cancer Res 2016; 76 (2); 305-188).

[0014] A ROS1 é um membro da família de receptores de insulina. Recentemente, descobriu-se um rearranjo de ROS1 em um pequeno número de pacientes com câncer de pulmão. E o cazolinibe, como um inibidor de ROS1, é muito eficaz no tratamento destes pacientes (Bergethon et al., J. Clin. Oncol. 2012; 30 (8), 863).

[0015] Rearranjos de NTRK1 com tumorigenicidade e sensibilidade a fármacos também são encontrados em câncer de pulmão (Vaishnavi et al., Nature Medicine 2013; 19 (11), 1469). O gene NTRK1 codifica uma proteína de alta afinidade de receptor de fator de crescimento de nervo (TRKA).

[0016] A quinase de linfoma anaplásico (ALK) pertence à superfamília das RTKs. Em virtude do cromossoma t2 heterotópico, proteínas de fusão de ALK constitutivamente ativas oncogênicas são expressas em linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) e tumor miofibroblástico inflamatório (IMT). A ALK tem sido considerada como um proto-oncogene em uma pequena proporção de câncer de pulmão de células não pequenas e neurocitoma recentemente (Choi et al., Cancer Res 2008; 68: (13);Webb et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2009; 9 (3), 331-356).

[0017] Recentemente, descobriu-se que um novo isotipo de ALK é expresso em 11% dos melanomas e esporadicamente outros tipos de câncer humano, mas não em tecidos normais (Wiesner et al., Nature 2015; 526, 453). O novo transcrito de ALK dá origem ao início de transcrição alternativa (ATI) do íntron em ALK 19, conhecido como ALKATI.

[0018] A ALK também está envolvida em doenças do sistema nervoso. Foi demonstrado que a ALK regula as funções do córtex frontal e do hipocampo no cérebro adulto e a ALK é identificada como um novo alvo para sintomas psiquiátricos (tais como esquizofrenia, depressão e dependência de substâncias (cocaína)).

[0019] O crizotinibe foi descrito como um inibidor eficaz do receptor de tirosina quinase de HGF (C-Met) e ALK (documentos WO2004/076412; WO2006/021881; WO2006/021886).

[0020] No ensaio clínico de fase I do crizotinibe, 64 % alcançaram uma taxa de resposta objetiva (ORR) e 90 % atingiram o controle da doença (J Clin Oncology 2010; 28: 7S, Supl; Abstract 3). Infelizmente, a resposta violenta ao crizotinibe é apenas transitória. A maioria dos pacientes desenvolve resistência e progressão da doença após 6-18 meses de tratamento. Em particular, uma proporção significativa de pacientes tem metástases cerebrais não tratadas pelo crizotinibe.

[0021] Publicações de patentes anteriores (WO2009/154769A1, WO2012/048259A2, CN103298806B) descrevem os compostos de piridazina carboxamida substituídos como inibidores de proteína quinase, a maioria dos quais inibem eficazmente c-Met e ALK com uma IC50 < 100 nM. Uma vez que ainda existem necessidades não satisfeitas na seleção de tratamentos para doenças mediadas por quinase, rastreamos ainda a forma polimórfica de compostos de piridazina carboxamida substituídos para satisfazer as necessidades médicas dos pacientes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0022] A presente invenção visa fornecer cloridrato de {5-[(1R)-1- (2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-6-aminopiridazin-3-onil}-N-{4-[((3S,5R)- 3,5-dimetilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida, fórmula I:

[0023] A invenção se refere também a uma variedade de formas cristalinas aproximadamente puras de um composto de Fórmula I, hidratos e/ou solvatos dos mesmos.

[0024] Na presente invenção, as formas cristalinas do composto de Fórmula I, os hidratos e/ou solvatos do mesmo existem em uma ou mais formas cristalinas.

[0025] A invenção fornece, primeiro, uma Forma Cristalina Do composto de Fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo e seu padrão de difração de pó por raios X tem picos característicos em um ângulo de difração 2θ de 4,9 ± 0,2°, 10,0 ± 0,2° e 19,3 ± 0,2°. Para ser conveniente, a invenção é considerada Forma Cristalina A.

[0026] Em segundo, a presente invenção fornece adicionalmente modalidades preferidas da Forma Cristalina A acima:

[0027] De preferência, o padrão de difração de pó por raios X da Forma Cristalina A acima tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 4,9 ± 0,2°, 10,0 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 16,9 ± 0,2°, 19,3 ± 0,2° e 20,3 ± 0,2°.

[0028] De preferência, o padrão de difração de pó por raios X da Forma Cristalina A tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 4,9 ± 0,2°, 10,0 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 16,9 ± 0,2°, 19,3 ± 0,2°, 20,3 ± 0,2°, 25,5 ± 0,2° e 30,7 ± 0,2°.

[0029] De preferência, a Forma Cristalina A acima tem um padrão de difração de pó por raios X aproximadamente conforme mostrado na Figura 1.

[0030] A presente invenção resume o padrão de difração de pó por raios X para a Forma Cristalina A conforme mostrado na Tabela 1. Tabela 1

[0031] De preferência, a Forma Cristalina A tem uma pureza de > 85%.

[0032] De preferência, a Forma Cristalina A tem uma pureza de > 95%.

[0033] De preferência, a Forma Cristalina A tem uma pureza de > 99%.

[0034] De preferência, a Forma Cristalina A tem uma pureza de > 99,5%.

[0035] De preferência, a Forma Cristalina A é um di-hidrato.

[0036] A invenção fornece ainda outra Forma Cristalina Do composto de Fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo e seu padrão de difração de pó por raios X tem os picos característicos em ângulos de difração 2θ de 10,5 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2° e 21,1 ± 0,2°. Para ser conveniente, a invenção é considerada como Forma Cristalina B.

[0037] A presente invenção fornece ainda modalidades preferidas da Forma Cristalina B acima:

[0038] De preferência, o padrão de difração de pó por raios X da Forma Cristalina B acima tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 10,5 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2°, 21,1 ± 0,2°, 23,9 ± 0,2° e 25,5 ± 0,2°.

[0039] De preferência, o padrão de difração de pó por raios X da Forma Cristalina B acima tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 10,5 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2°, 21,1 ± 0,2°, 21,5 ± 0,2°, 23,9 ± 0,2°, 25,2 ± 0,2° e 25,5 ± 0,2°.

[0040] De preferência, a Forma Cristalina B acima tem um padrão de difração de pó por raios X aproximadamente conforme mostrado na Figura 2.

[0041] A presente invenção resume o padrão de difração de pó por raios X para a Forma Cristalina B conforme mostrado na Tabela 2. Tabela 2

[0042] De preferência, a Forma Cristalina B tem uma pureza de > 85%.

[0043] De preferência, a Forma Cristalina B tem uma pureza de > 95%.

[0044] De preferência, a Forma Cristalina B tem uma pureza de > 99%.

[0045] De preferência, a Forma Cristalina B tem uma pureza de > 99,5%.

[0046] De preferência, a Forma Cristalina B é um tri-hidrato.

[0047] A invenção fornece ainda outra Forma Cristalina Do composto de Fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo e seu padrão de difração de pó por raios X tem os picos característicos em ângulos de difração 2θ de 10,2 ± 0,2°, 20,6 ± 0,2° e 21,8 ± 0,2°. Para ser conveniente, a invenção é considerada como Forma Cristalina C.

[0048] Em segundo, a presente invenção fornece ainda modalidades preferidas da Forma Cristalina C acima:

[0049] De preferência, o padrão de difração de pó por raios X da Forma Cristalina C acima tem os picos característicos em ângulos de difração 2θ de 10,2 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,6 ± 0,2°, 21,8 ± 0,2° e 24,5 ± 0,2°.

[0050] De preferência, o padrão de difração de pó por raios X da Forma Cristalina C acima tem os picos característicos em ângulos de difração 2θ de 8,7 ± 0,2°, 10,2 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,6 ± 0,2°, 21,8 ± 0,2°, 24,5 ± 0,2°and 25,9 ± 0,2°.

[0051] De preferência, a Forma Cristalina C acima tem um padrão de difração de pó por raios X aproximadamente conforme mostrado na Figura 3.

[0052] A presente invenção resume o padrão de difração de pó por raios X para a Forma Cristalina C conforme mostrado na Tabela 3. Tabela 3

[0053] De preferência, a Forma Cristalina C tem uma pureza de > 85%.

[0054] De preferência, a Forma Cristalina C tem uma pureza de > 95%.

[0055] De preferência, a Forma Cristalina C tem uma pureza de > 99%.

[0056] De preferência, a Forma Cristalina C tem uma pureza de > 99,5%.

[0057] De preferência, a Forma Cristalina C é um composto solvente de metanol.

[0058] A invenção fornece ainda outra Forma Cristalina Do composto de Fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo e seu padrão de difração de pó por raios X tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 9,2 ± 0,2°, 18,0 ± 0,2° e 18,5 ± 0,2°. Para ser conveniente, a invenção é considerada como Forma Cristalina D.

[0059] Em segundo, a presente invenção fornece ainda modalidades preferidas da Forma Cristalina D acima:

[0060] De preferência, o padrão de difração de pó por raios X da Forma Cristalina D acima tem os picos característicos em ângulos de difração 2θ de 4,5 ± 0,2°, 9,2 ± 0,2°, 18,0 ± 0,2°, 18,5 ± 0,2°, 19,5 ± 0,2° e 20,1 ± 0,2°.

[0061] De preferência, o padrão de difração de pó por raios X da Forma Cristalina D acima tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 4,5 ± 0,2°, 9,2 ± 0,2°, 18,0 ± 0,2°, 18,5 ± 0,2°, 19,5 ± 0,2°, 20,1 ± 0,2°, 22,3 ± 0,2° e 23,1 ± 0,2°.

[0062] De preferência, a Forma Cristalina D acima tem um padrão de difração de pó por raios X aproximadamente conforme mostrado na Figura 4.

[0063] A presente invenção resume o padrão de difração de pó por raios X para a Forma Cristalina D conforme mostrado na Tabela 4. Tabela 4

[0064] De preferência, a Forma Cristalina D tem uma pureza de > 85%.

[0065] De preferência, a Forma Cristalina D tem uma pureza de > 95%.

[0066] De preferência, a Forma Cristalina D tem uma pureza de > 99%.

[0067] De preferência, a Forma Cristalina D tem uma pureza de > 99,5%.

[0068] De preferência, a Forma Cristalina D é um composto solvente de sulfóxido de dimetila.

[0069] A invenção fornece ainda outra Forma Cristalina Do composto de Fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo e seu padrão de difração de pó por raios X tem os picos característicos em ângulos de difração 2θ de 4,8 ± 0,2°, 9,6 ± 0,2° e 25,8 ± 0,2°. Para ser conveniente, a invenção é considerada como Forma Cristalina E.

[0070] Em segundo, a presente invenção fornece ainda modalidades preferidas da Forma Cristalina E acima:

[0071] De preferência, o padrão de difração de pó por raios X da Forma Cristalina E acima tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 4,8 ± 0,2°, 9,6 ± 0,2°, 16,3 ± 0,2°, 18,1 ± 0,2°, 20,8 ± 0,2° e 25,8 ± 0,2°.

[0072] De preferência, o padrão de difração de pó por raios X da Forma Cristalina E acima tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 4,8 ± 0,2°, 9,6 ± 0,2°, 16,3 ± 0,2°, 18,1 ± 0,2°, 19,3 ± 0,2°, 20,8 ± 0,2°, 25,8 ± 0,2° e 26,7 ± 0,2°.

[0073] De preferência, a Forma Cristalina E acima tem um padrão de difração de pó por raios X aproximadamente conforme mostrado na Figura 5.

[0074] A presente invenção resume o padrão de difração de pó por raios X para a Forma Cristalina E conforme mostrado na Tabela 5. Tabela 5

[0075] De preferência, a Forma Cristalina E tem uma pureza de > 85%.

[0076] De preferência, a Forma Cristalina E tem uma pureza de > 95%.

[0077] De preferência, a Forma Cristalina E tem uma pureza de > 99%.

[0078] De preferência, a Forma Cristalina E tem uma pureza de > 99,5%.

[0079] De preferência, a Forma Cristalina E é um di-hidrato.

[0080] A presente invenção fornece ainda formas amorfas do compostos de Fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo, com um padrão de difração de pó por raios X aproximadamente conforme mostrado na Figura 6.

[0081] A invenção fornece ainda uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma Cristalina A e/ou Forma Cristalina B acima.

[0082] A presente invenção também fornece uma modalidade preferida das composições farmacêuticas acima:

[0083] De preferência, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de Forma Cristalina A ou Forma Cristalina B fornecida aqui, e um excipiente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0084] De preferência, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de Forma Cristalina A e Forma Cristalina B fornecida aqui, e um excipiente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0085] De preferência, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de Forma Cristalina A ou Forma Cristalina B da invenção em combinação com pelo menos um outro componente eficaz.

[0086] De preferência, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de Forma Cristalina A e Forma Cristalina B da invenção em combinação com pelo menos um outro componente eficaz.

[0087] De preferência, a composição farmacêutica está em uma forma de uma preparação oral.

[0088] De preferência, a composição farmacêutica está em uma forma de um comprimido ou cápsula.

[0089] De preferência, a composição farmacêutica compreende 20 mg a 150 mg de Forma Cristalina A e/ou Forma Cristalina B e é formulada em uma quantidade total de cerca de 50 mg a 500 mg com pelo menos um excipiente, adjuvante e/ou veículo.

[0090] De preferência, o excipiente, adjuvante e/ou veículo na composição farmacêutica são celulose microcristalina, manitol, crospovidona, croscarmelose sódica, carboximetil amido sódico, Povidona, hidroxipropil celulose e/ou ácido esteárico.

[0091] De preferência, a composição farmacêutica compreende 0,01% em peso a 99% em peso de Forma Cristalina A ou Forma Cristalina B.

[0092] De preferência, a composição farmacêutica compreende 0,01% em peso a 99% em peso de Forma Cristalina A e Forma Cristalina B.

[0093] De preferência, a composição farmacêutica compreende 0,1% em peso a 70% em peso de Forma Cristalina A ou Forma Cristalina B.

[0094] De preferência, a composição farmacêutica compreende 0,1% em peso a 70% em peso de Forma Cristalina A e Forma Cristalina B.

[0095] De preferência, a composição farmacêutica compreende 1% em peso a 70% em peso de Forma Cristalina A ou Forma Cristalina B.

[0096] De preferência, a composição farmacêutica compreende 1% em peso a 70% em peso de Forma Cristalina A e Forma Cristalina B.

[0097] De preferência, a composição farmacêutica compreende 1% em peso a 50% em peso de Forma Cristalina A ou Forma Cristalina B.

[0098] De preferência, a composição farmacêutica compreende 1% em peso a 50% em peso de Forma Cristalina A e Forma Cristalina B.

[0099] De preferência, a composição farmacêutica compreende 1% em peso a 30% em peso de Forma Cristalina A ou Forma Cristalina B.

[0100] De preferência, a composição farmacêutica compreende 1% em peso a 30% em peso de Forma Cristalina A e Forma Cristalina B.

[0101] De preferência, a composição farmacêutica compreende 10% em peso a 30% em peso de Forma Cristalina A ou Forma Cristalina B.

[0102] De preferência, a composição farmacêutica compreende 10% em peso a 30% em peso de Forma Cristalina A e Forma Cristalina B.

[0103] A presente invenção também fornece o uso de Forma Cristalina A e/ou Forma Cristalina B na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um paciente, em que a doença, distúrbio ou condição é mediada por c-Met, RON, Axl, CSF1R, EphA2, ROS1 ou proteína de fusão de ROS1, TRKA ou proteína de fusão de TRKA, TRKB, TRKC, ALK, ALKATI ou proteína de fusão de ALK.

[0104] A invenção também fornece uma modalidade preferida do uso acima de Forma Cristalina A e/ou Forma Cristalina B:

[0105] De preferência, a proteína de fusão de ALK é EML4-ALK ou NPM-ALK quinase.

[0106] De preferência, a doença, distúrbio ou condição é câncer e/ou uma doença proliferativa.

[0107] De preferência, a doença, distúrbio ou condição é câncer de pulmão, melanoma, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de fígado, câncer pancreático, câncer cerebral, câncer renal, câncer ovariano, câncer gástrico, câncer de pele, câncer ósseo, glioma, linfoma, neuroblastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais papilares e/ou carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.

[0108] De preferência, a doença, distúrbio ou condição é câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) resistente à terapia com crizotinibe.

[0109] De preferência, a doença, distúrbio ou condição é melanoma.

[0110] De preferência, a doença, distúrbio ou condição é doença neurológica, doença psiquiátrica, obesidade, diabetes e/ou doença cardiovascular.

[0111] De preferência, a doença psiquiátrica é esquizofrenia, depressão e/ou vício em substância ou abuso de substância.

[0112] De preferência, o vício ou abuso de substância é vício ou abuso de cocaína, tabaco ou álcool.

[0113] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição ao administrar a Forma Cristalina A e / ou Forma Cristalina B fornecida aqui ao paciente.

[0114] A presente invenção fornece ainda modalidades preferidas do método de tratamento descrito acima de uma doença, distúrbio ou condição de um paciente usando a Forma Cristalina A e/ou Forma Cristalina B:

[0115] De preferência, a doença, distúrbio ou condição é mediada por c-Met, RON, Axl, CSF1R, EphA2, ROS1 ou proteína de fusão de ROS1, TRKA ou proteína de fusão de TRKA, TRKB, TRKC, ALK, ALKATI ou proteína de fusão de ALK.

[0116] De preferência, proteína de fusão de ALK é EML4-ALK ou NPM-ALK quinase.

[0117] De preferência, a doença, distúrbio ou condição é cancer e/ou doença proliferativa.

[0118] De preferência, a doença, distúrbio ou condição é câncer de pulmão, melanoma, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de fígado, câncer pancreático, câncer cerebral, câncer renal, câncer ovariano, câncer gástrico, câncer de pele, câncer ósseo, glioma, linfoma, neuroblastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais papilares e/ou carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.

[0119] De preferência, a doença, distúrbio ou condição é câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) resistente à terapia com crizotinibe.

[0120] De preferência, a doença, distúrbio ou condição é melanoma.

[0121] De preferência, a doença, distúrbio ou condição é doença neurológica, doença psiquiátrica, obesidade, diabetes e/ou doença cardiovascular.

[0122] De preferência, a doença psiquiátrica é esquizofrenia, depressão e/ou vício ou abuso de substância.

[0123] De preferência, o vício ou abuso da substância é o vício ou abuso de cocaína, tabaco ou álcool.

[0124] A presente invenção fornece ainda métodos de preparação do composto de Fórmula I, como segue: Método 1: Método 2: Método 3:

[0125] A invenção fornece ainda intermediários na preparação do composto de Fórmula I, como segue:

[0126] A invenção fornece ainda métodos de preparação de Forma Cristalina A e Forma Cristalina B de compostos de Fórmula I, hidratos e/ou solvatos dos mesmos.

[0127] Em que a Forma Cristalina A é preparada como segue:

[0128] uma amostra amorfa do composto de Fórmula I foi colocada em tubos para centrífuga e armazenada em uma atmosfera hermética de etanol ou acetonitrila durante 6 - 10 dias em temperatura ambiente para obter a Forma Cristalina A; ou

[0129] uma amostra amorfa do composto de Fórmula I foi adicionada a etanol, agitada a 4oC a 25oC e filtrada para proporcionar a Forma Cristalina A; ou,

[0130] uma amostra amorfa do composto de Fórmula I foi adicionada a etanol a 4oC a 25oC e dissolvida para chegar a uma solução límpida, a solução foi filtrada para proporcionar um filtrado; então, o filtrado foi adicionado a n-heptano sob agitação até que uma grande quantidade de cristais fosse observada, então, filtrada para obter a Forma Cristalina A; ou,

[0131] uma amostra amorfa do composto de Fórmula I foi adicionada a éter metil terc-butílico/etanol ou n-heptano/etanol a 55oC a 70oC e dissolvida para chegar a uma solução límpida; e a solução foi filtrada para proporcionar um filtrado; então, o filtrado foi agitado a -20oC até que um sólido fosse observado e filtrado para obter a Forma Cristalina A; ou

[0132] uma amostra amorfa do composto de Fórmula I foi adicionada a álcool sec-butílico e dissolvida para chegar a uma solução límpida, filtrada, então, exposta a 35oC a 50oC para evaporar o solvente, proporcionando a Forma Cristalina A; ou,

[0133] uma amostra amorfa do composto de Fórmula I foi adicionada a metanol e dissolvida para chegar a uma solução límpida, a solução foi filtrada para proporcionar um filtrado, então, o filtrado foi adicionado a carboximetil celulose e exposto à temperatura ambiente para evaporar o solvente, obtendo a Forma Cristalina A.

[0134] Em que o método de preparação de Forma Cristalina B é como segue:

[0135] a Forma Cristalina A foi adicionada a metanol, etanol ou água, dissolvida para chegar a uma solução límpida, filtrada, então, exposta à temperatura ambiente (20oC) a 40oC para evaporar o solvente, obtendo a Forma Cristalina B; ou

[0136] a Forma Cristalina A foi adicionada a metanol/água, metanol/acetona, metanol/acetato de etila, metanol/éter metil terc- butílico, metanol/tetra-hidrofurano, metanol/diclorometano, etanol/água, etanol/butanona, etanol/acetato de isopropila, etanol/n-heptano, trifluoroetanol/água, trifluoroetanol/acetato de etila, trifluoroetanol/tetra- hidrofurano, água/metanol, água/etanol, água/trifluoroetanol, água/isopropanol, água/acetona, água/tetra-hidrofurano ou água/acetonitrila, dissolvida para chegar a uma solução límpida, então, a solução foi filtrada e exposta à temperatura ambiente (20oC) a 40oC para evaporar o solvente, obtendo a Forma Cristalina B; ou

[0137] a Forma Cristalina A foi adicionada a um álcool inferior, água, nitrometano, butanona, éter etílico, acetato de etila, tetra-hidrofurano, tolueno ou n-heptano para formar uma suspensão; então, a suspensão foi agitada durante 4 a 5 dias em temperatura ambiente a 40°C e centrifugada para obter a Forma Cristalina B; ou

[0138] a Forma Cristalina A foi adicionada à camada aquosa saturada de acetato de etila, uma camada aquosa saturada de acetato de etila, etanol/éter dietílico, tolueno/acetonitrila, butanona/etanol ou tolueno/éter isopropílico para formar uma suspensão; então, a suspensão foi agitada a 4°C a 40°C durante 4 - 5 dias e centrifugada para obter a Forma Cristalina B; ou

[0139] a Forma Cristalina A foi adicionada a metanol, acetona/água (3:1 v/v) ou acetonitrila/água (3:2 v/v) em temperatura ambiente e dissolvida para chegar a uma solução límpida; então, à solução foram adicionados hidroxipropilcelulose, etilcelulose, Povidona K30, cloridrato de polialilamina, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico, exposta à temperatura ambiente para evaporar o solvente, obtendo a Forma Cristalina B; ou

[0140] a Forma Cristalina A foi adicionada a um álcool inferior ou água a 60°C -70°C, dissolvida para chegar a uma solução límpida e agitada a 4°C até que cristais fossem observados, obtendo a Forma Cristalina B; ou

[0141] a Forma Cristalina A foi adicionada à acetona/trifluoroetanol, acetona/água, dioxano/água, acetonitrila/água ou éter metil t-butílico/n- propanol a 55°C a 70°C, dissolvida para chegar a uma solução límpida; e a solução foi filtrada para proporcionar um filtrado, então, o filtrado foi agitado a -20°C até que cristais fossem observados, então, filtrado para proporcionar a Forma Cristalina B; ou

[0142] a Forma Cristalina A foi adicionada a nitrometano/metanol, acetonitrila/metanol, butanona/etanol, acetato de etila/etanol, 1,4- dioxano/etanol ou tetra-hidrofurano/água a 60°C a 70°C e dissolvida para chegar a uma solução límpida, filtrada e exposta à temperatura ambiente para evaporar o solvente, obtendo a Forma Cristalina B; ou

[0143] a Forma Cristalina A foi adicionada a metanol, etanol, água, trifluoroetanol, n-propanol ou sulfóxido de dimetila em temperatura ambiente e dissolvida para chegar a uma solução límpida; a solução foi filtrada e o filtrado foi adicionado gota a gota à acetona, acetato de etila, éter metil t-butílico, éter isopropílico, acetato de isopropila, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, n-heptano, diclorometano ou clorofórmio até que uma grande quantidade de cristais fosse observada, obtendo a Forma Cristalina B; ou

[0144] a Forma Cristalina A foi adicionada a metanol ou etanol em temperatura ambiente e dissolvida para chegar a uma solução límpida; e a solução foi então, filtrada para proporcionar um filtrado; então, o filtrado foi adicionado a diclorometano ou tetra-hidrofurano sob agitação e exposto à temperatura ambiente para evaporar o solvente, obtendo a Forma Cristalina B; ou

[0145] uma amostra amorfa do composto de Fórmula I foi colocada em tubos para centrífuga e, então, os tubos para centrífuga foram colocados na atmosfera de n-butanol, água, nitrometano, acetato de etila, éter metil terc-butílico, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio ou tolueno para difundir de modo a proporcionar a Forma Cristalina B; ou

[0146] uma amostra amorfa do composto de Fórmula I foi adicionada a n-propanol, água, butanona, acetato de etila, tetra- hidrofurano, diclorometano, etanol, isopropanol, n-butanol, acetona, éter etílico, acetato de isopropila, 1,4-dioxano, acetonitrila, clorofórmio, sec-butanol, nitrometano ou tolueno, agitada a 4°C a 40°C durante 30 minutos, então, filtrada para proporcionar a Forma Cristalina B; ou

[0147] uma amostra amorfa do composto de Fórmula I foi adicionada a éter isopropílico/metanol, acetato de etila/metanol, 1,4- dioxano/metanol, butanona/etanol, acetonitrila/etanol, n-heptano/etanol, nitrometano/trifluoroetanol, ether/trifluoroetanol, tetra- hidrofurano/trifluoroetanol, acetona/água, tetra-hidrofurano/água, acetonitrila/água, éter metil terc-butílico/isopropanol, acetato de isopropila/ n-propanol, metilciclo-hexano/n-butanol, acetona/sulfóxido de dimetila, acetato de etila/sulfóxido de dimetila, acetonitrila/sulfóxido de dimetila, éter metil terc-butílico/clorofórmio ou tolueno/acetato de etila para formar uma suspensão, agitada a 4°C a 40°C, então, filtrada para proporcionar a Forma Cristalina B; ou

[0148] uma amostra amorfa do composto de Fórmula I foi colocada em temperatura ambiente em uma umidade de 85% RH durante 10 dias para obter a Forma Cristalina B; ou

[0149] a Forma Cristalina A foi adicionada à água ou metanol e dissolvida para chegar a uma solução límpida; a solução foi filtrada para proporcionar um filtrado; então, o filtrado foi submetido à evaporação rotativa para secar a 40°C - 60°C, obtendo a Forma Cristalina B.

[0150] As formas cristalinas da presente invenção são aproximadamente puras.

[0151] O termo "aproximadamente pura", conforme usado aqui, se refere a pelo menos 85% em peso, de preferência pelo menos 95% em peso, mais preferivelmente pelo menos 99% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,5% em peso do composto, conforme mostrado na fórmula I, existe na Forma Cristalina Da presente invenção, particularmente na Forma Cristalina A e/ou Forma Cristalina B.

[0152] As formas cristalinas acima resumem apenas os principais picos. Os principais picos são reprodutíveis e estão dentro dos limites de erro (± 0,2).

[0153] Na presente invenção, "o padrão de difração de pó por raios X mostrado na Figura 1" ou "o padrão de difração de pó por raios X mostrado na Figura 2" se refere ao padrão de difração por raios X que mostra os principais picos conforme na Figura 1 ou Figura 2, em que os principais picos se referem àqueles com intensidade relativa maior do que 10%, de preferência maior do que 30%, em relação ao pico mais alto (com sua intensidade relativa designada como 100%) na Figura 1 ou Figura 2.

[0154] Na presente invenção, "adicionado a metanol/acetona", o qual está envolvido no método de preparação da Forma Cristalina A ou Forma Cristalina B significa que, no método, metanol foi adicionado primeiro e, em seguida, acetona foi adicionada. Da mesma forma, "etanol/água" significa que etanol foi adicionado primeiro e, em seguida, água foi adicionada; e "trifluoroetanol/acetato de etila" significa que trifluoroetanol foi adicionado primeiro e depois foi adicionado acetato de etila. Da mesma forma, por exemplo, "solvente 1/solvente 2" significa que o solvente 1 foi adicionado primeiro e depois o solvente 2 foi adicionado; e "solvente 2/solvente 1" significa que o solvente 2 foi adicionado primeiro e depois o solvente 1 foi adicionado.

[0155] Na presente invenção, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade de um composto a qual, quando administrada a um indivíduo para tratar uma doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio, é suficiente para obter tal tratamento para a doença, distúrbio ou sintoma. A "quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar com o composto, a doença, distúrbio e/ou sintomas da doença ou distúrbio, a gravidade da doença, distúrbio e/ou sintomas da doença ou distúrbio, a idade do indivíduo a ser tratado e/ou o peso do indivíduo a ser tratado. Uma quantidade apropriada, em qualquer dado caso, pode ser evidente para aqueles versados na técnica ou pode ser determinada por meio de experimentos de rotina. No caso de terapia combinada, "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade total dos objetos combinados para o tratamento efetivo de uma doença, um distúrbio ou uma condição.

[0156] Todas as formulações da composição farmacêutica da presente invenção podem ser produzidas por meio de métodos convencionais no campo farmacêutico. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser misturado com um ou mais excipientes, então, produzir a formulação desejada.

[0157] Os "veículos farmaceuticamente aceitáveis" se refere a veículos farmacêuticos convencionais adequados para a formulação farmacêutica desejada, por exemplo: um diluente, excipiente, tal como água, vários solventes orgânicos, etc.; um material de enchimento, tal como amido, sacarose, etc.; um aglutinante, tal como derivados de celulose, alginatos, gelatina e polivinilpirrolidona (PVP); um agente umectante, tal como glicerol; um agente desintegrante, tal como agar, carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio; um intensificador de absorção, tal como um composto de amônio quaternário; um tensoativo, tal como hexadecanol; um transportador de absorção, tal como caulim e argila de sabão; um lubrificante, tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicol, etc. Adicionalmente, a composição farmacêutica compreende ainda outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como um agente descentralizado, um estabilizante, um agente espessante, um agente de formação de complexo, um agente de tamponamento, um promotor de permeação, um polímero, flavorizantes, um edulcorante e um corante. De preferência, o excipiente é adequado para a formulação e tipo de administração desejados.

[0158] O termo "doença" ou "distúrbio" ou "condição" se refere a qualquer doença, desconforto, enfermidade, sintomas ou indicações.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0159] Figura 1: O padrão de difração de pó por raios X da Cloridrato de Forma Cristalina A do composto conforme mostrado na fórmula I.

[0160] Figura 2: O padrão de difração de pó por raios X da Forma Cristalina B do composto conforme mostrado na fórmula I.

[0161] Figura 3: O padrão de difração de pó por raios X da Forma Cristalina C do composto conforme mostrado na fórmula I.

[0162] Figura 4: O padrão de difração de pó por raios X da Forma Cristalina D do composto conforme mostrado na fórmula I.

[0163] Figura 5: O padrão de difração de pó por raios X da Forma Cristalina E do composto conforme mostrado na fórmula I.

[0164] Figura 6: O padrão de difração de pó por raios X da amostra amorfa do composto conforme mostrado na fórmula I.

[0165] Figura 7: O padrão de adsorção dinâmica de água da Forma Cristalina A do composto conforme mostrado na fórmula I.

[0166] Figura 8: Teste de adsorção dinâmica de água da Forma Cristalina B do composto conforme mostrado na fórmula I.

[0167] Figura 9: O padrão de adsorção dinâmica de água da amostra amorfa do composto conforme mostrado na fórmula I.

[0168] Figura 10: A análise térmica diferencial da Forma Cristalina A do composto como mostrado na fórmula I.

[0169] Figura 1 1: A análise térmica diferencial da Forma Cristalina B do composto conforme mostrado na fórmula I.

[0170] Figura 12: A análise diferencial térmica da amostra amorfa do composto conforme mostrado na fórmula I.

[0171] A Tabela 6 resume o equipamento de detecção e métodos para o padrão de difração de pó por raios X apresentados nas Figuras 1-6.

[0172] A Tabela 7 resume o equipamento de detecção e métodos para o padrão de adsorção dinâmica de água mostrado nas Figuras 79.

[0173] A Tabela 8 resume o equipamento de detecção e métodos para análise térmica diferencial do padrão de varredura mostrado nas Figuras 10-12. Tabela 6 Tabela 7 Tabela 8

EXEMPLOS

[0174] A presente invenção é ainda exemplificada, mas não limitada, pelos exemplos a seguir, os quais ilustram a invenção. Nos exemplos da presente invenção, as técnicas ou métodos, a menos que expressamente indicado em contrário, são técnicas ou métodos convencionais na técnica. Abreviaturas: Boc: Butoxicarbonila; DCC: Diciclo-hexilcarbodi-imida; DCM: Diclorometano; DIPEA: Di-isopropiletilamina; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; DMF: N,N-Dimetilformamida; EDCI: Cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida; HATU: Hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio; HOBT: 1-hidroxibenzotriazol; IPA: álcool isopropílico; MeOH: Metanol; MTBE: éter metil terc-butílico; NMM: N-metilmorfolina; N: mol/L; TFA: Trifluoroacetato; THF: Tetra-hidrofurano.

Exemplo 1: Síntese dos compostos de Fórmula I: Síntese de composto M1:

[0175] 8,57 g (0,024 mol, 1,00 eq.) de Composto SM1 foram dissolvidos em 85,7 mL de metanol anidro e paládio sobre carbono a 5 % adicionado (0,86 g) sob nitrogênio. A mistura foi substituída por hidrogênio três vezes e reagida na atmosfera de hidrogênio por 3 horas. Quando a reação das matérias-primas estava completa, o filtrado foi coletado por meio de filtração, depois concentrado até um sólido e seco sob vácuo para proporcionar um sólido branco, o qual é o composto M1 com um rendimento de 100 % e uma pureza de 97,32 %.

[0176] LC-MS [M + H+]: 334.

Síntese de composto M2:

[0177] 9,60 g (0,017 mol, 1,00 eq.) de composto SM2 foram dissolvidos em 53 mL de THF, a mistura de reação foi esfriada para - 5 a 5 oC. Solução aquosa de KOH a 1N (1,40 g de KOH e 25 ml de água) foi adicionada gota a gota e a mistura foi incubada a 1 a 10 o C e agitada durante 4 horas. Ácido clorídrico a 1N diluído foi adicionado para ajustar o valor de pH para cerca de 5. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2) duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina saturada aquosa, seca sobre sulfato de sódio anidro durante 1 hora, seguido por filtração e concentrada sob vácuo para obter um óleo viscoso. 23 mL de diclorometano foram adicionados para dissolver o óleo viscoso acima e depois concentrado sob vácuo para obter um óleo espesso novamente. 69 mL de diclorometano foram adicionados para dissolver novamente o óleo espesso e concentrado sob vácuo para obter 9,10 g do intermediário M2 na forma de um sólido amarelo com um rendimento de 99,7 %.

[0178] LC-MS [M + H+]: 546.

Síntese de composto M2:

[0179] 9,60 g (0,017 mol, 1,00 eq.) de composto SM2 foram dissolvidos em 53 mL de THF e a mistura de reação foi esfriada para 010 oC. Gota a gota, foi adicionada uma solução aquosa de LiOH a 1 N (1,05 g de LiOH + 25 mL de água). Após 30 minutos de adição, a temperatura aumentou gradualmente até a temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A reação foi concluída e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em 100 mL de água e foram adicionados 50 mL de éter metil terc-butílico, agitada e separada. Ácido clorídrico a 1 N diluído foi adicionado gota a gota à fase aquosa para ajustar o valor de pH para cerca de 5. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2) duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina saturada aquosa e secas sobre sulfato de sódio anidro durante 1 hora. A mistura foi filtrada e evaporada sob vácuo para obter 8,58 g do intermediário M2 como um sólido amarelo. O rendimento foi de 94 %.

[0180] LC-MS [M + H+]: 546.

Síntese de composto M3:

[0181] 8,23 g (0,015 mol, 1,15 eq.) de composto M2 foram dissolvidos em 66 mL de diclorometano e esfriados para 10 a 20oC. 4,30 g (0,013 mol, 1,00 eq.) do composto M1, 3,00 g (0,022 mol, 1,69 eq.) de hidroxibenzotriazol (HOBT), 4,58 g (0,024 mol, 1,85 eq.) de cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDCI) e 6,90 g (0,068 mol, 5,23 eq.) de N-metilmorfolina (NMM) foram adicionados de uma vez. A mistura foi incubada e agitada a 20 a 30°C durante 16 horas, 16 mL de água foram adicionados à mistura de reação e agitados durante 10-15 minutos e o líquido se separou quando de descanso; 16 mL de ácido clorídrico a 1 N diluído foram adicionados à a camada orgânica, agitados durante 5 minutos e o líquido se separou quando de descanso; a camada orgânica foi lavada com 16 mL de ácido clorídrico a 1N diluído, 5 mL de solução aquosa de KOH a 1 N e 30 mL de solução salina saturada aquosa, respectivamente, e o líquido se separou quando de descanso. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, seguido de filtração, e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi lavado com éter metil terc-butílico (20 mL + 20 mL + 6 mL) por três vezes, e o filtrado foi coletado como um sólido e o sólido foi seco para proporcionar 7,95 g de um sólido amarelo como o composto M3 com um rendimento de 71,6%.

[0182] LC-MS [M + H+]: 861.

Síntese de composto M3:

[0183] 7,96 g (0,015 mol, 1,15 eq.) do composto M2 foram dissolvidos em 40 mL de DMF, ao qual foram adicionados 5,23 g (0,014 mol, 1,08 eq.) de HATU, 4,17 g (0,013 mol, 1,00 eq.) do composto M1 e 2,17 mL de di-isopropiletilamina. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. 50 mL de solução aquosa saturada de carbonato de sódio foram adicionados ao sistema de reação, seguido de agitação e filtração. O sólido resultante é batido com 60 mL de água e depois filtrado. O sólido foi dissolvido em 30 mL de diclorometano, lavado duas vezes com água e a fase orgânica foi seca, filtrada, concentrada sob vácuo e seca para obter 10,03 g de composto M3 como um sólido castanho com um rendimento de 93,2%.

[0184] LC-MS [M + H+]: 861.

Síntese de composto M3:

[0185] 9,77 g de (0,018 mol, 1,20 eq.) de composto M2 foram dissolvidos em 75 mL de diclorometano, ao qual foram adicionados 6,21 g (0,030 mol, 2,00 eq.) de diciclo-hexilcarbodi-imida, 0,96 g (0,0079 mol, 0,53 eq.) de DMAP e 5,00 g (0,015 mol, 1,00 eq.) do composto M1. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. 20 mL de água foram adicionados ao sistema de reação, agitada e o líquido se separou quando de descanso; 20 mL de ácido clorídrico a 1 N diluído foram adicionados à fase orgânica, agitados durante 5 minutos e o líquido se separou quando de descanso. A camada orgânica foi lavada com 20 mL de ácido clorídrico diluído, 6 mL de solução aquosa de KOH a 1 N e 35 mL de solução salina saturada, respectivamente, e o líquido se separou quando de descanso. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi lavado por três vezes mediante adição de éter metil terc-butílico (25 mL + 25 mL + 8 mL). A filtração consistiu em coletar os sólidos e o sólido foi seco para obter 10,62 g de um sólido castanho como o composto M3 com um rendimento de 82,3%.

[0186] LC-MS [M + H+]: 861.

Síntese de composto de fórmula I:

[0187] 7,95 g (0,092 mol) de composto M3 foram dissolvidos em 30 mL de diclorometano, a solução de reação foi esfriada para - 5oC a 5oC, à qual foram adicionados 15 mL de trifluoroacetato com agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Depois, a mistura foi esfriada para 10 a 20oC, mistura de reação a qual foram lentamente adicionados 60 mL de solução saturada aquosa de carbonato de potássio, seguido por agitação e estratificação estática. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por filtração e concentração. O resíduo resultante foi dissolvido em 41,2 g de isopropanol, depois a mistura foi esfriada para 10 a 20oC, mistura de reação à qual foram adicionados 5 mL de ácido clorídrico concentrado com agitação em temperatura ambiente. A filtração consistiu em coletar o sólido e o sólido foi lavado com isopropanol, seco sob vácuo para obter 5,75 g de composto de fórmula I.

[0188] LC-MS [M + H+]: 561.

[0189] 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 1,25-1,43 (m, 6H), 1,91 (d, 3H), 3,15-3,48 (m, 4H), 3,66-3,89 (m, 0,5H), 4,55-4,78 (m, 0,5H), 5,49 (s, 2H), 6,26 (q, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,33-7,44 (m, 4H), 7,78 (d, 2H), 9,93 (s, 1H).

Exemplo 2: Método de Preparação de Forma Cristalina A Método de Preparação 1 da Forma Cristalina A

[0190] Cerca de 5 a 10 mg do composto amorfo de fórmula I foram dissolvidos em sec-butanol para obter uma solução límpida, seguido por filtração, a solução foi exposta a 40oC para obter a Forma Cristalina A.

Método de Preparação 2 da Forma Cristalina A

[0191] Cerca de 10 mg de composto amorfo da Fórmula I foram dissolvidos em metanol para obter uma solução límpida, seguido por filtração, à qual foi adicionado 1 mg de carboximetilcelulose. A mistura foi exposta à temperatura ambiente para obter a Cloridrato de Forma Cristalina A.

Métodos de Preparação 3 e 4 da Forma Cristalina A

[0192] Na temperatura correspondente, a cerca de 10 mg do composto amorfo de fórmula I foram adicionados ao Solvente 2, seguido pela adição ao Solvente 1 para obter uma solução límpida e, em seguida, filtrados, agitados sob -20oC para precipitar o sólido e o precipitado foi coletado por meio de filtração para obter a Forma Cristalina A.

Método de Preparação 5 da Forma Cristalina A

[0193] Em temperatura ambiente, cerca de 10 mg do composto amorfo de fórmula I foram dissolvidos em etanol para obter uma solução límpida, seguido por filtração. n-heptano foi adicionado à solução sob agitação até que uma grande quantidade de sólido fosse observada; este foi filtrado e a Cloridrato de Forma Cristalina A recuperada.

Métodos de Preparação 6 e 7 da Forma Cristalina A

[0194] Aproximadamente 10 mg de um composto amorfo de Fórmula I foram colocados em um tubo de centrífuga de 2,0 mL e expostos à temperatura ambiente durante 6 dias em uma atmosfera de solvente selada correspondente. A Forma Cristalina A foi obtida.

Método de Preparação 8 da Forma Cristalina A

[0195] Aproximadamente 15 mg do composto amorfo de fórmula I foram adicionados a 0,2 mL de etanol, a 4 oC, a mistura foi agitada na temperatura correspondente durante 30 minutos e filtrada para se obter a Forma Cristalina A.

Exemplo 3: Método de Preparação da Forma Cristalina B O primeiro método experimental

[0196] Cerca de 5 a 10 mg de Forma Cristalina A foram dissolvidos no solvente apropriado para obter uma solução límpida e depois filtrados. A mistura foi exposta à temperatura correspondente para volatilização de modo a obter a Forma Cristalina B.

O segundo método experimental

[0197] Cerca de 10 mg de Forma Cristalina A foram adicionados ao Solvente 1, seguido pela adição ao Solvente 2, para obter uma solução límpida e filtrados, em seguida, expostos à temperatura correspondente para volatilização de modo a obter a Forma Cristalina B.

O terceiro método experimental

[0198] Cerca de 15 a 30 mg da Forma Cristalina A foram adicionados ao solvente correspondente para formar uma suspensão, agitados em temperatura ambiente durante 5 dias e filtrados para se obter a Forma Cristalina B.

O quarto método experimental

[0199] Cerca de 15 a 20 mg da Forma Cristalina A foram adicionados ao solvente correspondente para formar uma suspensão, agitados durante 5 dias a 40oC e filtrados para obter a Forma Cristalina B.

O quinto método experimental

[0200] Cerca de 15 a 40 mg da Forma Cristalina A foram adicionados ao Solvente 2 primeiro, em seguida, adicionados ao Solvente 1 para formar uma suspensão, agitados na temperatura correspondente durante 4 dias e filtrados para se obter a Forma Cristalina B.

O sexto método experimental

[0201] Cerca de 10 mg da Forma Cristalina A foram adicionados ao solvente correspondente, em seguida acetona : água = 3:1 (proporção em volume), acetonitrila : água = 3:2 (proporção em volume) para obter uma solução límpida por ultrassom, seguido por filtração, à qual foi adicionado 1 mg de polímero. A mistura foi exposta à temperatura ambiente para volatilização de modo a obter a Forma Cristalina B.

O sétimo método experimental

[0202] Cerca de 15 a 50 mg de Cloridrato de Forma Cristalina A foram dissolvidos no solvente correspondente na temperatura correspondente para obter uma solução límpida, seguido por filtração. O filtrado foi colocado a 4oC sendo mantido sob agitação até que um sólido fosse observado e filtrado para obter a Forma Cristalina B. Dentre eles, a forma cristalina não foi observada. Então foi colocada em isopropanol a 4oC com agitação e exposta à temperatura ambiente para volatilização para obter a Forma Cristalina B.

O oitavo método experimental

[0203] Cerca de 10 a 15 mg da Forma Cristalina A foram adicionados ao Solvente 2 primeiro, em seguida adicionados ao Solvente 1 para obter uma solução límpida na temperatura correspondente, seguido por filtração; depois o filtrado foi agitado na temperatura de -20oC até um sólido ser observado, recuperando a Forma Cristalina B. Dentre eles, a forma cristalina não foi observada e foi, então, agitada usando os métodos de preparação 69 a 74 para a Forma Cristalina B, o filtrado foi exposto à temperatura ambiente para volatilização de modo a obter a Forma Cristalina B.

O nono método experimental

[0204] Cerca de 10 a 15 mg de Forma Cristalina A foram adicionados ao solvente 1 para obter uma solução límpida por ultrassom em temperatura ambiente, depois filtrada e adicionada ao solvente 2 gota a gota com agitação, até que uma grande quantidade de sólidos fosse observada, e filtrada para se obter a Forma Cristalina B. Dentre eles, nenhum sólido foi observado usando os métodos de preparação 89 e 90 para a Forma Cristalina B, então, a mistura foi exposta à temperatura ambiente para volatilização de modo a obter a Forma Cristalina B.

O décimo método experimental

[0205] Cerca de 10 mg de amostra amorfa do composto de fórmula I foram colocados em um tubo para centrífuga de 2,0 mL. O tubo para centrífuga foi, então, colocado na atmosfera com solvente correspondente em temperatura ambiente por 6 dias para obter a Forma Cristalina B.

O décimo primeiro método experimental

[0206] Cerca de 15 a 30 mg de amostra amorfa do composto de fórmula I foram adicionados ao solvente correspondente na temperatura correspondente e agitados durante 30 minutos, seguido por filtração para se obter a Forma Cristalina B.

O décimo segundo método experimental

[0207] Cerca de 15 a 30 mg de amostra amorfa do composto de fórmula I foram adicionados ao solvente 2 primeiro e, em seguida, adicionados ao solvente de 1 para obter uma suspensão, agitados durante 30 minutos na temperatura correspondente e filtrados para se obter a Forma Cristalina B.

O décimo terceiro método experimental Método de preparação 142 da Forma Cristalina B

[0208] Cerca de 10 mg de amostra amorfa do composto de fórmula I foram colocados em uma atmosfera com umidade de 85 % RH durante 10 dias em temperatura ambiente para obter a Forma Cristalina B.

O décimo quarto método experimental

[0209] A quantidade apropriada de amostra foi adicionada ao solvente correspondente para obter uma solução límpida por ultrassom, seguido por filtração, então, o filtrado foi seco por centrifugação rapidamente na temperatura do banho de água correspondente para se obter a Forma Cristalina B.

Exemplo 4: Método de preparação de Forma Cristalina C Método de preparação 1 da Forma Cristalina C:

[0210] 100 mg de Cloridrato de Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram adicionados a 2,8 mL de éter isopropílico, seguido pela adição de 2,8 mL de metanol para formar uma suspensão. A mistura foi agitada durante 4 dias em temperatura ambiente e filtrada sob vácuo para obter 73 mg da Forma Cristalina C.

Método de preparação 2 da Forma Cristalina C:

[0211] 100 mg de Cloridrato de Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram adicionados a 1,0 mL de éter isopropílico, seguido pela adição de 3,0 mL de metanol para formar uma suspensão. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias e filtrada sob vácuo para se obter 63 mg da Forma Cristalina C.

Método de preparação 3 e 4 da Forma Cristalina C:

[0212] Cerca de 15 mg de Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram dissolvidos no solvente 2, seguido por dissolução no solvente 1 para obter uma solução límpida, então, filtrada e agitada a -20oC até um sólido ser observado, deste modo, recuperando a Forma Cristalina C.

Método de preparação 5 da Forma Cristalina C:

[0213] Cerca de 10 mg da Cloridrato de Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram colocados em um tubo para centrífuga de 2,0 mL e expostos a uma atmosfera fechada com 4 mL de solvente metanol durante 6 dias em temperatura ambiente para se obter a Forma Cristalina C.

Exemplo 5: Método de Preparação da Forma Cristalina D Método de preparação 1 de Forma Cristalina D:

[0214] 100 mg de Cloridrato de Forma Cristalina A do compos to de fórmula I foram adicionados a 2,0 mL de acetato de etila, em seguida, adicionados a 1,0 mL de sulfóxido de dimetila para formar uma suspensão. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia para obter a Forma Cristalina D.

Método de Preparação 2 de Forma Cristalina D:

[0215] Cerca de 5 mg da Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram dissolvidos em 0,1 mL de sulfóxido de dimetila para obter uma solução límpida, seguido por filtração, e expostos a 40oC para volatilização de modo a obter a Forma Cristalina D.

[0216] Método de preparação 3 da Forma Cristalina D:

[0217] Cerca de 20 mg da Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram adicionados ao solvente, 2, em seguida, adicionados ao solvente 1 para formar uma suspensão. A mistura foi agitada na temperatura correspondente durante 4 dias para obter a Forma Cristalina D.

Métodos de preparação 4 e 5 da Forma Cristalina D:

[0218] Cerca de 15 mg da Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram adicionados ao solvente de 1 para obter uma solução límpida por ultrassom em temperatura ambiente, seguido por filtração e, em seguida, o solvente 2 foi adicionado gota a gota à solução com agitação até que uma grande quantidade de sólido fosse observada, recuperando a Forma Cristalina D.

Exemplo 6: Método de preparação da Forma Cristalina E

[0219] Cerca de 20 mg de Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram colocados em um dispositivo com 85% de umidade durante 26 dias em temperatura ambiente para obter a Forma Cristalina E.

Exemplo 7: Método de preparação de forma amorfa Método de preparação 1 de forma amorfa:

[0220] 200 mg de Cloridrato de Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram adicionados a 0,6 ml de trifluoroetanol para obter uma solução límpida por ultrassom, seguido de filtração, e o filtrado foi seco por centrifugação rapidamente sob vácuo a 40oC para se obter a forma amorfa.

Método de Preparação 2 de forma amorfa:

[0221] 200 mg de Cloridrato de Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram adicionados a 7,0 ml de metanol para obter uma solução límpida por ultrassom, seguido de filtração e seco por centrifugação rapidamente sob vácuo a 40oC para se obter a forma amorfa.

Métodos de preparação 3-5 de forma amorfa:

[0222] 5 a 10 mg de Cloridrato de Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram dissolvidos no solvente correspondente para obter uma solução límpida, seguido por filtração, e expostos à temperatura correspondente para volatilização de modo a obter a forma amorfa.

Método de preparação 6-9 de forma amorfa:

[0223] Cerca de 10 mg da Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram dissolvidos no solvente correspondente para obter uma solução límpida, seguido por filtração, e expostos à temperatura correspondente para volatilização de modo a obter a forma amorfa.

Método de preparação 10 de forma amorfa:

[0224] Cerca de 15 mg da Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram adicionados a 2,0 mL de n-heptano, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias para se obter a forma amorfa.

[0225] Métodos de preparação 11-12 de forma amorfa:

[0226] Cerca de 10 a 15 mg de Cloridrato de Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram dissolvidos no solvente correspondente para obter uma solução límpida na temperatura correspondente, seguido por filtração, e foi agitada a -20oC até que um sólido fosse observado, recuperando a forma amorfa.

Método de preparação 13 de forma amorfa:

[0227] Cerca de 15 mg da Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram adicionados a 0,2 ml de trifluoroetanol para obter uma solução límpida por ultrassom em temperatura ambiente, seguido por filtração. 1,0 ml de éter isopropílico foi adicionado gota a gota à solução com agitação até que uma grande quantidade de sólidos fosse observada, recuperando a forma amorfa.

Métodos de preparação 14-17 de forma amorfa:

[0228] Cerca de 10 a 15 mg de Cloridrato de Forma Cristalina A do composto de fórmula I foram dissolvidos no solvente correspondente para obter uma solução límpida, seguido por filtração, e o filtrado foi seco por centrifugação rapidamente na temperatura correspondente para se obter a forma amorfa.

Exemplo 8: Estabilidade da forma cristalina

[0229] Amostras de Forma Cristalina A e B foram colocadas a 80oC por 24 horas, 25oC- 60% de HR por 10 dias e 40oC- 75% de HR por 10 dias, respectivamente. Não houve alteração na forma cristalina.

[0230] A Forma Cristalina C foi quase completamente convertida na Forma Cristalina A sob a condição de ser seca sob vácuo em temperatura ambiente durante a noite.

[0231] A maior parte da Forma Cristalina D se transformou na Forma Cristalina B sob condições de secagem em temperatura ambiente ou secagem sob vácuo em temperatura ambiente, a qual não pôde existir de forma estável.

[0232] A maioria da Forma Cristalina E se transformou em forma cristalina A sob a condição de ser colocada em um secador por 2 dias, a qual é instável.

Exemplo 9: Ensaio de Sorção Dinâmica de Vapor (DVS)

[0233] Forma Cristalina A: Houve cerca de 2,3% de variação de peso na faixa de 0% a 80% de HR. O hidrato da Forma Cristalina A removeu cerca de 1,5 % de umidade no estágio de secagem a 0% de umidade relativa e absorveu cerca de 2,3% de umidade na faixa de 0% de umidade relativa a 80% de umidade relativa (RH - 80 %). Na fase de sorção, 1,5% de umidade puderam ser removidos sob a condição de 30% de HR e a alteração no peso foi menor na faixa dd 2% a 3080% de HR.

[0234] Forma Cristalina B: Houve cerca de 2,3% de variação de peso no intervalo de 0% a 80% de HR. O hidrato de Forma Cristalina B poderia remover cerca de 4% de umidade sob 10% de umidade relativa e absorver cerca de 4% de umidade sob a condição de 10% RH no estágio de adsorção e a mudança de peso era menor que 2% na faixa de 10-80% de HR.

[0235] Forma amorfa: Houve cerca de 15,7% de alteração no peso na faixa de 0-80% de HR; extremamente higroscópica.

Exemplo 10: Determinação de solubilidade

[0236] A solubilidade do Cloridrato de Forma Cristalina A do composto conforme mostrado na fórmula I em água é de 20 para 100 mg/mL em temperatura ambiente e a solubilidade da forma amorfa de base livre do composto conforme mostrado na fórmula I em água é menor do que 1 mg/mL.

Exemplo 11. Formulação de Cápsula

[0237] Como modalidade explícita de uma medicação oral, cerca de 20 a 150 mg dos polimorfos descritos no Exemplo 1 e/ou no Exemplo 2 são formulados com celulose microcristalina finamente dividida e/ou ácido esteárico para obter uma quantidade total de cerca de 50 mg a 500 mg para encher capsulas de tipo 0.

Exemplo 12. Formulação de comprimidos ou cápsulas

[0238] Como uma modalidade explícita de um medicamento oral, cerca de 20 a 150 mg dos polimorfos descritos no Exemplo 1 e/ou Exemplo 2 são formulados com dois ou mais dos seguintes excipientes: celulose microcristalina finamente dividida, manitol, crospovidona, croscarmelose sódica, amidoglicolato de sódio, povidona, hidroxipropilcelulose e/ou ácido esteárico para distribuir uma quantidade total de cerca de 50 mg a 500 mg de comprimido ou cápsula.

Exemplo 13: Dados Farmacocinéticos

[0239] 6 camundongos SD fêmeas foram divididos em dois grupos, três camundongos em cada grupo. 50 mg/kg de Forma Cristalina A do composto de fórmula I e forma amorfa de base livre de composto de fórmula I foram administrados através de sonda intragástrica em uma dose única a cada camundongo SD fêmea, respectivamente; amostras de sangue foram coletadas através da veia jugular no tempo especificado e o plasma destas amostras foi separado e armazenado no refrigerador a -80oC.

[0240] Para o plasma destas amostras acima, a proteína foi precipitada usando acetonitrila, o sobrenadante foi diluído 3 vezes com água, em seguida, 5 μL da solução levados para o teste de LC-MS/MS, e os dados são mostrados na Tabela 9: Tabela 9

[0241] 50 mg/kg de Forma Cristalina A do composto conforme mostrado na fórmula I e a forma amorfa de base livre do composto conforme mostrado na fórmula I foram administrados oralmente aos camundongos. As Tmax foram de 2,67 e 4,67 h, respectivamente, as Cmax foram de 1440 e 890 ng/mL, respectivamente, e as AUCúltimo foram de 11551 e 8165 h*ng/mL, respectivamente.

[0242] A partir dos resultados acima, é sugerido que o cloridrato de Forma Cristalina A do composto conforme mostrado na fórmula I mostrou uma maior absorção in vivo do que a forma amorfa de base livre do composto, conforme mostrado na fórmula I.

Exemplo 14: Atividade Bioquímica de Quinase do Composto de Fórmula I.

[0243] A atividade bioquímica de quinase do composto conforme mostrado na fórmula I foi testada pela Reaction Biology Corp. localizada em Malvern, Pa., EUA. As regras do ensaio estão descritas em Nat Biotechnol. 2011; 29 (11): 1039-45 por Anastassiadis et al. Descobriu- se que o composto de Fórmula I poderia inibir as seguintes quinases:

[0244] Embora a presente invenção tenha sido completamente descrita em relação às suas modalidades preferidas com referência aos desenhos anexos, deverá ser observado que várias alterações e modificações são evidentes para aqueles versados na técnica. Tais alterações e modificações devem ser entendidas como incluídas no âmbito da presente invenção.

Claims (19)

1. Método para preparar um composto de fórmula I, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: ou compreende as seguintes etapas: ou compreende as seguintes etapas:

2. Compostos intermediários, caracterizados pelo fato de que são:

3. Forma cristalina de um composto de fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo, caracterizada pelo fato de que é: em que um padrão de difração de raios X de pó da forma cristalina tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 4,9 ± 0,2°, 10,0 ± 0,2° e 19,3 ± 0,2°.

4. Forma cristalina do composto de fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o padrão de difração de raios X de pó da forma cristalina tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 4,9 ± 0,2°, 10,0 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 16,9 ± 0,2°, 19,3 ± 0,2° e 20,3 ± 0,2°.

5. Forma cristalina do composto de fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o padrão de difração de raios X de pó da forma cristalina tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 4,9 ± 0,2°, 10,0 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 16,9 ± 0,2°, 19,3 ± 0,2°, 20,3 ± 0,2°, 25,5 ± 0,2° e 30,7 ± 0,2°.

6. Forma cristalina do composto de fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem o padrão de difração de raios X de pó aproximadamente conforme mostrado na Figura 1.

7. Forma cristalina do composto de fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é um di-hidrato.

8. Forma cristalina de um composto de fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo, caracterizada pelo fato de que é: em que um padrão de difração de raios X de pó da forma cristalina tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 10,5 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2° e 21,1 ± 0,2°.

9. Forma cristalina do composto de fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o padrão de difração de raios X de pó da forma cristalina tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 10,5 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2°, 21,1 ± 0,2°, 23,9 ± 0,2° e 25,5 ± 0,2°.

10. Forma cristalina do composto de fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o padrão de difração de raios X da forma cristalina tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 10,5 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2°, 21,1 ± 0,2°, 21,5 ± 0,2°, 23,9 ± 0,2°, 25,2 ± 0,2° e 25,5 ± 0,2°.

11. Forma cristalina do composto de fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o padrão de difração de raios X de pó é aproximadamente conforme mostrado na Figura 2.

12. Forma cristalina do composto de fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é um tri-hidrato.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina do composto de fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo, como definida na reivindicação 5, e excipientes, adjuvantes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente pelo menos um outro ingrediente ativo.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma preparação oral, particularmente na forma de um comprimido ou uma cápsula.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que 20 mg a 150 mg da forma cristalina é formulada com pelo menos um excipiente, adjuvante e/ou veículo para uma quantidade total de cerca de 50 mg a 500 mg.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o excipiente, adjuvante e/ou veículo é celulose microcristalina, manitol, crospovidona, croscarmelose sódica de celulose, glicolato de sódio de amido, povidona, hidroxipropilcelulose e/ou ácido esteárico.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende 0,01% a 99%, preferencialmente 0,1% a 70%, mais preferencialmente 1% a 70%, ainda mais preferencialmente 1% a 50%, mais preferencialmente 1% a 30%, particularmente 10% a 30% em peso da forma cristalina.

18. Uso da forma cristalina do composto de fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo, de acordo com a reivindicação 5 ou da composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina do composto de fórmula I, hidratos e/ou solvatos do mesmo, e excipientes, adjuvantes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, pelo menos um de outros ingredientes ativos, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um paciente, em que a doença, distúrbio ou condição é câncer de pulmão, melanoma, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de fígado, câncer pancreático, câncer cerebral, câncer de rim, câncer de ovário, câncer gástrico, câncer de pele, câncer ósseo, glioma, linfoma, neuroblastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais papilares e/ou carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço; particularmente a doença, distúrbio ou condição é câncer de pulmão de células não-pequenas resistente à terapia de crizotinibe; ou em que a doença, distúrbio ou condição é melanoma.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é doença neurológica, doença psiquiátrica, obesidade, diabetes e/ou doença cardiovascular; particularmente, a doença psiquiátrica é esquizofrenia, depressão e/ou vício ou abuso de substâncias; mais particularmente, o vício ou abuso de substâncias é vício ou abuso de cocaína, tabaco ou álcool.