BR112014015144B1 - Composição aquosa para cuidado oral, uso de um composto esteroide catiônico e método não- terapêutico de redução de compostos voláteis de enxofre - Google Patents

Composição aquosa para cuidado oral, uso de um composto esteroide catiônico e método não- terapêutico de redução de compostos voláteis de enxofre Download PDF

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Abstract

resumo “composições para o cuidado oral” são descritas aqui composições aquosas orais compreendendo composto esteroide catiônico e um composto de amônio quaternário; e métodos para produzir e utilizar as mesmas.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO AQUOSA PARA CUIDADO ORAL, USO DE UM COMPOSTO ESTEROIDE CATIÔNICO E MÉTODO NÃO-TERAPÊUTICO DE REDUÇÃO DE COMPOSTOS VOLÁTEIS DE ENXOFRE (51) Int.CI.: A61K 8/63; A61K 8/21; A61Q 11/00 (52) CPC: A61K 8/63,A61K 8/21,A61Q 11/00 (73) Titular(es): BRIGHAM YOUNG UNIVERSITY (72) Inventor(es): JOE VAZQUEZ; DANDAN CHEN; HARSH M. TRIVEDI; AMMANUEL MEHRETEAB; LAURENCE DU-THUMM; GREGORY SZEWCZYK; ZHIGANG HAO
1/18 “COMPOSIÇÃO AQUOSA PARA CUIDADO ORAL, USO DE UM COMPOSTO ESTEROIDE CATIÔNICO E MÉTODO NÃO-TERAPÊUTICO DE REDUÇÃO DE COMPOSTOS VOLÁTEIS DE ENXOFRE”
FUNDAMENTOS [001] Cerageninas são antimicrobianos esteroides catiônicos que são produzidos sinteticamente a partir de uma base esterol.
[002] Os compostos de amônio quaternário são conhecidos por possuírem atividade antibacteriana, bem como, pela sua utilização no cuidado oral. No entanto, os produtos para cuidado oral que contêm uma combinação de um composto de amônio quaternário com um composto esteroide catiônico ainda continuam desconhecidos.
SUMÁRIO [003] Algumas formas de realização da presente invenção fornecem uma composição aquosa para cuidado oral compreendendo: um composto esteroide catiônico; e um composto de amônio quaternário.
[004] Outras formas de realização fornecem métodos para tratamento de uma doença ou condição da cavidade oral, que compreende administrar uma composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, na cavidade oral de um paciente em necessidade da mesma.
[005] Outras áreas de aplicação da presente invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada fornecida daqui em diante. Deve ser entendido que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indicando a forma de realização preferida da invenção, destinam-se apenas para fins de ilustração e não se destinam a limitar o escopo da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA [006] Algumas formas de realização da presente invenção fornecem uma composição aquosa para cuidado oral compreendendo: um composto esteroide
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2/18 catiônico; e um composto de amônio quaternário.
[007] Tal como aqui utilizado, o termo aquoso refere-se a um teor de água livre de, pelo menos, cerca de 40 %, por peso.
[008] Em algumas formas de realização, as composições compreendem de cerca de 40 a cerca de 97 %, por peso, de água livre. Em algumas formas de realização, as composições compreendem mais do que cerca de 50 %, por peso, de água livre. Em algumas formas de realização, as composições compreendem de cerca de 50 a cerca de 90 %, por peso, de água livre. Em algumas formas de realização, as composições compreendem de cerca de 60 a cerca de 85 %, por peso, de água livre. Em algumas formas de realização, as composições compreendem de cerca de 73 % a cerca de 83 %, por peso, de água livre. Algumas formas de realização compreendem cerca de 74 %, cerca de 75 %, cerca de 76 %, cerca de 77 %, cerca de 78 %, cerca de 79 %, cerca de 80 %, cerca de 81 % ou cerca de 82 %, por peso, de água livre.
[009] Em algumas formas de realização, o composto esteroide catiônico é um composto de Fórmula (I):
Figure BR112014015144B1_D0001
em que Ri é selecionado a partir de -OH e NH-R2, em que R2 é alquila C2-C14, alquenila C2-C14 ou alquinila C2-C14, e n é 3 ou 4.
[010] Algumas formas de realização fornecem uma composição em que 0 composto de Fórmula (I), é selecionado a partir de um composto de Fórmula (II):
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Figure BR112014015144B1_D0002
um composto de Fórmula geral (III):
Figure BR112014015144B1_D0003
[011] Em algumas formas de realização, o composto esteroide catiônico é um composto de Fórmula (II):
Figure BR112014015144B1_D0004
[012] Em algumas formas de realização, o composto esteroide catiônico possui um peso molecular de cerca de 500 a cerca de 1000. Em algumas formas de realização, o composto esteroide catiônico possui um peso molecular de cerca de 650 a cerca de 850.
[013] Em algumas formas de realização, o composto esteroide catiônico está presente a uma concentração de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, por peso, da composição. Em algumas formas de realização, o composto esteroide catiônico está presente a uma concentração de cerca de 0,05 %, por peso, da composição.
[014] Em algumas formas de realização, o composto de amônio quaternário é selecionado a partir de: cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de
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4/18 metilbenzetônio, cloreto de cetalcônio, cloreto de cetilpiridínio, cetrimônio, cetrimida, cloreto de dofanium, brometo de tetraetilamônio, cloreto de didecil dimetil amônio e brometo de domifeno. Em algumas formas de realização, o composto de amônio quaternário compreende cloreto de cetilpiridínio.
[015] Os compostos de amônio quaternário são um grupo de sais de amônio, em que os radicais orgânicos substituíram todos os quatro hidrogênios do cátion amônio original. Eles têm um átomo de nitrogênio central, que é unido a quatro radicais orgânicos e um radical ácido. Exemplos de compostos de amônio quaternário adequados para utilização na presente invenção incluem, adicionalmente, outros, como o benzalcônio ou halogenetos / haletos de benzetônio, incluindo, mas não limitados a, brometo ou fluoreto de benzalcônio ou benzetônio, cloreto de cetil p alquil amido propalcônio (cetylp alkylamidopropalkonium chloride), cloreto de berrenalcônio (behenalkonium chloride), metossulfato de berrentrimônio (behentrimonium methosulfate), etossulfato de berrenamidopropiletildimônio (behenamidopropylethyldimonium ethosulfate), cloreto de estearalcônio, cloreto olealcônio, cloreto de cetrimônio, cloreto de dequalínio, sulfato de metil-N-miristil-Nmetil-morfolínio, dicloreto de poli [N-[3-(dimetilamônio) propil]-N'-[3-(etileno oxieteleno dimetilamônio) propil] ureia], cloreto de alfa-4-[cloreto-2-butenil de 1-tris (2-hidroxietil)amônio]-cloreto de omega-tris (2-hidroxietil)-amônio, poli [dicloreto de oxietileno (dimetilimino) etileno (dimetiliminio)-etileno].
[016] Em algumas formas de realização, o composto de amônio quaternário está presente a uma concentração de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, por peso, da composição. Em algumas formas de realização, o composto de amônio quaternário está presente a uma concentração de cerca de 0,05 %, por peso, da composição.
[017] Em algumas formas de realização, o composto esteroide catiônico e o composto de amônio quaternário está presente a uma proporção de 1 : 1, com base nas suas respectivas concentrações, por peso, na composição.
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5/18 [018] Algumas formas de realização da presente invenção compreendem ainda uma fonte de íons fluoreto, nas quais a fonte de íons fluoreto é selecionada a partir do fluoreto de estanho, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, o fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina, fluoreto de amônio, e uma combinação de dois ou mais destes. Em algumas formas de realização, a fonte de íons fluoreto compreende o fluoreto de sódio.
[019] Outras formas de realização fornecem um método para tratamento de uma doença ou condição da cavidade oral que compreende administrar uma composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, na cavidade oral de um paciente em necessidade da mesma. Em algumas formas de realização, a doença ou a condição da cavidade oral é uma doença ou condição inflamatória. Em algumas formas de realização, a doença ou condição é selecionada a partir de gengivite, periodontite e cárie.
[020] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para tratamento de uma condição inflamatória da cavidade oral, que compreende administrar uma composição que compreende um composto esteroide catiônico na cavidade oral de um paciente em necessidade do mesmo.
[021] Algumas formas de realização fornecem um método para o tratamento do mau hálito que compreende administrar uma composição contendo um composto esteroide catiônico na cavidade oral de um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas formas de realização, as composições da presente invenção reduzem os compostos sulfurados voláteis (VSC) gerados a partir de bactérias salivares produtoras de odor.
[022] Os presentes inventores descobriram que uma combinação de um composto esteroide catiônico (por exemplo, um ceragenina) e um composto de amônio quaternário (por exemplo, cloreto de cetilpiridínio) fornece uma melhora inesperada da atividade antimicrobiana.
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6/18 [023] Tal como aqui utilizado, o termo uma ceragenina inclui combinações de ceragininas e um composto de amônio quaternário inclui combinações de compostos de amônio quaternário.
[024] As ceragininas são antibióticos esteroides catiônicos (CSAs). Elas podem ser produzidas sinteticamente e são pequenos compostos químicos de moléculas que consistem de uma base esterol com aminoácidos e outros grupos químicos aderidos a ela. Estes compostos têm uma carga positiva líquida, que é eletrostaticamente atraída pelas membranas celulares carregadas negativamente de certos vírus, fungos e bactérias. O CSA tem uma elevada afinidade de ligação com tais membranas e são capazes de desordenar rapidamente as membranas alvo, levando à morte celular rápida.
[025] As propriedades catiônicas das ceragininas imitam a carga catiônica dos peptídeos. As ceragininas consideradas úteis na presente invenção são divulgadas pela Patente US No. 6,767,904 Em uma forma de realização, a ceragenina é um
Figure BR112014015144B1_D0005
[026] A atividade biológica dos compostos de ceragenina e amônio quaternário pode ser determinada por métodos convencionais conhecidos pelos técnicos no assunto, tal como o ensaio da concentração inibidora mínima (MIC), ou seja, o ensaio através do qual se determina a concentração mais baixa onde nenhuma alteração na densidade óptica (OD) é observada durante um determinado período de tempo. Quando o composto sozinho é testado em relação a um controle, que não possui o composto, o efeito antimicrobiano do composto sozinho é determinado.
[027] Além disso, a concentração inibitória fracional (FIC) também é útil para
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7/18 a determinação da sinergia entre os compostos. Os termos sinérgico e sinergia, utilizados na presente invenção, significam um efeito antibacteriano criado a partir da aplicação de dois ou mais compostos que produzem um efeito antibacteriano que é maior do que a soma dos efeitos antibacterianos produzidos pela aplicação dos compostos individuais. O procedimento da FIC permite a determinação dos efeitos sinérgicos de uma combinação dos compostos. As FICs podem ser realizadas através da titulação em checkerboard de um composto em uma dimensão da placa de microtitulação, e de outro composto na outra dimensão, por exemplo. A FIC é calculada pela observação do impacto de um composto na MIC do outro e vice-versa. A FIC de um indica que a influência dos compostos é um aditivo e a FIC inferior a um indica sinergia. Em algumas formas de realização, a FIC de inferior a 0,7 indica sinergia entre os compostos a serem avaliados.
[028] Tal como aqui utilizado, a FIC pode ser determinada como se segue:
FIC = A + B, onde A = (MIC da combinação X + Y / (MIC de X sozinho)
B = (MIC da combinação X + Y / (MIC de Y sozinho) [029] A combinação dos compostos antimicrobianos da presente invenção é eficaz contra uma ampla variedade de microrganismos, tais como as bactérias orais. Exemplos de tais bactérias incluem, mas não estão necessariamente limitadas a, Actinomyces viscosus, Streptococcus mutans, Porfyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, e semelhantes.
[030] Em algumas formas de realização, as composições da presente invenção são capazes de fornecer o efeito antimicrobiano após cerca de 30 segundos. Esta capacidade é particularmente vantajosa para as formas de realização da presente invenção que estão na forma de um enxaguatório bucal / colutório, uma vez que 30 segundos correspondem à duração normal de uso de um enxaguatório bucal.
[031] Em algumas formas de realização, as composições compreendem um
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8/18 agente tamponador como, por exemplo, o tampão fosfato de sódio (por exemplo, fosfato de sódio monobásico e fosfato dissódico).
[032] Em algumas formas de realização, as composições compreendem um umectante. Os umectantes úteis para esta invenção incluem álcoois poli-hídricos, tais como a glicerina, o sorbitol, o xilitol ou o PEG de baixo peso molecular, o alquilenoglicol, tais como, o polietilenoglicol ou propilenoglicol. Em várias formas de realização, os umectantes são utilizados na prevenção do endurecimento das composições em pasta ou em gel quando expostas ao ar. Em várias formas de realização, os umectantes também funcionam como adoçantes.
[033] Em algumas formas de realização, o umectante está presente a uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 40 %, por peso, cada. Em algumas formas de realização, o umectante é o sorbitol. Em algumas formas de realização, o sorbitol está presente a uma concentração de cerca de 5 a cerca de 25 %, por peso. Em algumas formas de realização, o sorbitol está presente a uma concentração de cerca de 5 a cerca de 15 %, por peso. Em algumas formas de realização, o sorbitol está presente a uma concentração de cerca de 10 %, por peso. A alusão aqui ao sorbitol se refere ao material normalmente disponível comercialmente em soluções aquosas a 70 %. Em algumas formas de realização, a concentração total de umectante varia entre cerca de 1 a cerca de 60 %, por peso. Em algumas formas de realização, o umectante é a glicerina. Em algumas formas de realização, a glicerina está presente a uma concentração de cerca de 5 a cerca de 15 %, por peso. Em algumas formas de realização, a glicerina está presente a uma concentração de cerca de 7,5 %, por peso. Em algumas formas de realização, o umectante é o propilenoglicol. Em algumas formas de realização, o propilenoglicol está presente a uma concentração de cerca de 5 a cerca de 15 %, por peso. Em algumas formas de realização, o propilenoglicol está presente a uma concentração de cerca de 7 %, por peso.
[034] Em algumas formas de realização, as composições compreendem um
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9/18 polímero celulósico, tais como a metil-hidroxi-alquil-celulose (tais como a hidroxilpropil-metil-celulose, hidroxil-butil-metil-celulose, hidroxil-etil-metil-celulose, hidroxilmetil-metil-celulose e hidroxil-etil-propil-metil-celulose); carboxi-alquil-metilceluloses (tal como carboxi-propil-metil-celulose, carboxi-butil-metil-celulose, carboxi-etil-metilcelulose, carboximetil-metil-celulose e carboxi-etil-propil metil-celulose); hidroxilalquil-celuloses (tais como hidroxil-propil-celulose, hidroxil-butil-celulose, hidroxil-etilcelulose, hidroxil-metil-celulose e hidroxil-etil-propil-celulose); alquil-celuloses (tais como a propil-celulose, butil-celulose, etil-celulose, metil-celulose); carboxi-alquilceluloses (tais como carboxi-propil-celulose, carboxi-butil-celulose, carboxi-etilcelulose, carboximetilcelulose e carboxi-etil-propil celulose), e suas combinações. Em algumas formas de realização, o polímero celulósico compreende a carboximetilcelulose.
[035] Em algumas formas de realização, as composições compreendem um polímero de goma, tal como a goma de carragenina, goma xantana, e suas combinações. Em algumas formas de realização, o polímero de goma compreende a goma xantana.
[036] Algumas formas de realização compreendem um polímero ou copolímero de poliacrilato, tal como um carbômero. Em algumas formas de realização, o polímero ou co-polímero de poliacrilato é selecionado a partir de homo-e copolímeros de ácido acrílico reticulado com um poliéter de polialquenila. Polímeros de ácido acrílico sintéticos de elevado peso molecular, conhecidos como carbômeros, podem ser homopolímeros de ácido acrílico reticulados com um éter alílico de pentaeritritol, éter alílico de sacarose ou éter alílico de propileno. O carbômero tem uma classificação USP de homopolímero de carbômero Tipo A. Os carbômeros têm a capacidade de adsorver, reter água e aumentar em muitas vezes o seu volume original. Os códigos dos carbômeros (910, 934, 940, 941,971,974 e 934P) são uma indicação de peso molecular e os componentes específicos do polímero. Os
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10/18 carbômeros estão disponíveis comercialmente, sob o nome comercial Carbopol ® da Lubrizol e outras companhias.
[037] Algumas formas de realização fornecem uma composição obtida ou alcançável pela combinação dos ingredientes, tal como estabelecido em qualquer uma das formas de realização aqui descritas.
[038] Em algumas formas de realização, a composição está na forma selecionada a partir de um enxaguatório bucal, colutório, mousse, espuma, spray bucal, pastilha, comprimido, instrumento dental (dentalimplement), e um produto para cuidados de animais de estimação. Em algumas formas de realização, a composição é um enxaguatório bucal ou colutório.
[039] Algumas formas de realização da presente invenção fornecem composições aquosas que compreendem os seguintes ingredientes, por peso:
Ingrediente Faixa de Concentração % p / p
Água 50 - 90
Umectantes 1 - 25
Surfactante 0,01 - 10
Conservante 0,01 - 1
Sabor 0,01 - 1
Polímero Celulósico 0,01 - 0,5
Polímero de Goma 0,01-0,5
Polímero ou Co-Polímero de Poliacrilato 0,01 - 0,5
Fluoreto de Sódio 0 - 0,05
Álcool Etílico 0 - 8
Adoçante 0,01 - 0,5
Cloreto de Cetilpiridínio 0,01 - 1
Composto de Fórmula (II) 0,01 - 1
[040] Algumas formas de realização fornecem um método para o tratamento da halitose, em que compreende administrar qualquer forma de realização da presente invenção na cavidade oral de um paciente em necessidade da mesma.
[041] Algumas formas de realização contêm corantes. Corantes, tais como as substâncias com pigmentos, podem ser aditivos alimentares corantes, atualmente certificados por Food Drug & Cosmetic Act para uso em alimentos e medicamentos
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11/18 ingeridos, incluindo os corantes como FD & C Red No. 3 (sal de sódio de tetraiodofluoresceína), Food Red 17, sal dissódico do ácido 6-hidroxi-5-{(2-metoxi-5-metil-4sulfofenil) azo}-2-naftalenossulfônico, Food Yellow 13, sal de sódio de uma mistura dos ácidos mono- e dissulfônicos de quinoftalona ou 2-(2-quinolil) indanodiona, FD & C Yellow No. 5 (sal de sódio do ácido 4-psulfofenilazo-1-p-sul-fofenil-5-hidroxipirazol3 carboxílico), FD & C Yellow No. 6 (sal de sódio de p-sulfofenilazo-B-naftol-6monossulfonato), FD & C Green No. 3 (sal dissódico de 4-{[4-(N-etil-psulfobenzilamino)-fenil]-(4-hidroxi-2-sulfôniofenil)-metileno}-[1-(N-etil-N-psulfobenzil)-DELTA-3 ,5-ciclohexadienimina], FD & C Blue No. 1 (sal dissódico de anidrido do ácido dibenzildietil-diamino-trifenilcarbinol trissulfônico), FD & C Blue No. 2 (sal de sódio do ácido disulfônico de indigotina) e misturas destes compostos em várias proporções. Normalmente, os corantes, se forem incluídos, estão presentes em quantidades muito pequenas.
[042] Os agentes aromatizantes também podem ser incluídos em algumas formas de realização da presente invenção. Estes aromatizantes podem ser escolhidos dentre os óleos aromatizantes sintéticos e aromatizantes aromáticos, e / ou óleos, resinas de óleos e extratos derivados de plantas, folhas, flores, frutos e assim por diante, e suas combinações. Óleos aromatizantes representativos incluem: óleo de hortelã, óleo de canela, óleo de hortelã-pimenta, óleo de cravo, óleo de louro, óleo de tomilho, óleo de folha de cedro, óleo de noz-moscada, óleo de sálvia, e óleo de amêndoas amargas. Estes agentes aromatizantes podem ser utilizados individualmente ou em mistura. Os aromas comumente utilizados incluem o hortelã, tais como hortelã-pimenta, baunilha artificial, derivados de canela, e vários aromas de frutos, utilizados individualmente ou em mistura. Geralmente, qualquer aromatizante ou aditivo alimentar, tais como os descritos em Chemicals Used in Food Processing, publicação 1274 pela National Academy of Sciences, páginas 63 -258, pode ser utilizado. Normalmente, os aromatizantes, se forem incluídos, estão presentes a 0,01
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- 1 %, por peso. Em algumas formas de realização, o aromatizante pode estar presente a cerca de 0,2 %, por peso.
[043] Os edulcorantes incluem ambos os edulcorantes naturais e artificiais. Os edulcorantes adequados incluem agentes edulcorantes solúveis em água, tais como os monossacarídeos, dissacarídeos e polissacarídeos, como a xilose, ribose, glicose (dextrose), manose, galactose, frutose (levulose), sacarose (açúcar), maltose, edulcorantes artificiais solúveis em água, tais como os sais solúveis de sacarina, por exemplo, os sais de sacarina de sódio ou cálcio, edulcorantes à base de dipeptídeo de sais de ciclamato, tais como os edulcorantes à base de ácido L-aspártico, tais como éster metílico de L-aspartil-L-fenilalanina (aspartame). Em geral, a quantidade efetiva de adoçante utilizada para fornecer o nível de doçura desejado para uma composição particular, irá variar com o edulcorante escolhido. Esta quantidade será normalmente de cerca de 0,001 % a cerca de 5 %, por peso, da composição. Em algumas formas de realização, o adoçante é a sacarina de sódio e está presente a cerca de 0,01 %, por peso, da composição.
[044] Podem ser fornecidos agentes opcionais que refrescam o hálito. Qualquer agente refrescante de hálito que seja oralmente aceitável pode ser utilizado, incluindo, sem limitação, os sais de zinco, tais como o gluconato de zinco, citrato de zinco e cloreto de zinco, alfa-ionona e suas misturas. Um ou mais agentes refrescantes de hálito estão opcionalmente presentes em uma quantidade total e eficaz do agente refrescante de hálito.
[045] Opcionalmente, a composição pode incluir um agente para o controle do tártaro (anticálculos). Entre os agentes para o controle do tártaro, que são úteis neste contexto, incluem os fosfatos e polifosfatos (por exemplo, pirofosfatos), ácido poliamino-propano-sulfônico (AMPS), sulfonatos de poliolefinas, fosfatos de poliolefinas, difosfonatos, tais como azacicloalcano-2,2-difosfonatos (por exemplo, ácido azacicloheptano-2,2-difosfônico), ácido N-metil-azaciclopentano-2,3-difosfônico,
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13/18 ácido etano-1-hidroxi-1,1-difosfônico (EHDP) e etano-1-amino-1,1-difosfonato, ácidos fosfonoalcano carboxílicos e os sais de todos estes agentes, por exemplo, seus sais de metal alcalino e de amônio. Os sais de fosfato e polifosfato inorgânicos úteis incluem fosfato de sódio monobásico, dibásico e tribásico, tripolifosfato de sódio, tetrapolifosfato, pirofosfato mono-, di-, tri- e tetrassódico, trimetafosfato de sódio, hexametafosfato de sódio e suas misturas, em que o sódio pode opcionalmente ser substituído por potássio ou amônio. Outros agentes anticálculos úteis incluem os polímeros de policarboxilato e copolímeros de polivinil metil éter / anidrido maleico (PVME / MA), os quais estão disponíveis sob a marca Gantrez ® da ISP, Waine, NJ.
[046] Em algumas formas de realização, o agente para o controle do tártaro está presente a uma concentração de cerca de 0,01 a 10 %, por peso. Em algumas formas de realização, o agente para o controle do tártaro está presente a uma concentração de cerca de 1 %, por peso. Em algumas formas de realização, o agente para o controle do tártaro, também atua como um tampão. Por exemplo, em um sistema de tampão fosfato, o fosfato de sódio monobásico está presente a uma concentração de cerca de 0,01 a cerca de 5 %, por peso, e o fosfato dissódico está presente a uma concentração de cerca de 0,01 a cerca de 5 %, por peso, onde a proporção precisa depende dos outros excipientes na formulação e o pH desejado.
[047] Os antioxidantes são outra classe de aditivos opcionais. Qualquer antioxidante oralmente aceitável pode ser utilizado, incluindo o hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), vitamina A, carotenoides, vitamina E, flavonoides, polifenóis, ácido ascórbico, antioxidantes à base de plantas, clorofila, melatonina, e suas misturas.
[048] Também pode ser incluído o agente estimulador de saliva como opcional, já que é útil, por exemplo, na melhora da boca seca. Qualquer agente estimulador de saliva oralmente aceitável pode ser utilizado, incluindo, sem limitação, os ácidos alimentares, tais como o ácido cítrico, láctico, málico, succínico, ascórbico,
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14/18 adípico, fumárico, e tartárico, e suas misturas. Um ou mais agentes estimuladores de saliva estão opcionalmente presentes em uma quantidade total e eficaz de estimulador de saliva.
[049] Opcionalmente, um agente antiplaca (por exemplo, agente para ruptura da placa) pode ser incluído. Qualquer agente antiplaca oralmente aceitável pode ser utilizado, incluindo, sem limitação, o estanho, cobre, magnésio e sais de estrôncio, copolióis de dimeticona, como o copoliol de cetil dimeticona, a papaína, a glicoamilase, a glicose oxidase, ureia, lactato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, poliacrilatos de estrôncio e suas misturas.
[050] Os agentes dessensibilizantes opcionais incluem o citrato de potássio, cloreto de potássio, tartarato de potássio, bicarbonato de potássio, oxalato de potássio, nitrato de potássio, sais de estrôncio e suas misturas.
[051] Em algumas formas de realização, os métodos compreendem a etapa de lavagem / enxague da cavidade oral com uma composição tal como aqui descrita. Em algumas formas de realização, 5 mL ou mais da composição é gargarejada. Em algumas formas de realização, 10 mL ou mais são usados. Em algumas formas de realização, 10 - 50 mL são usados. Em algumas formas de realização, 15 - 25 mL ou mais são usados. Em algumas formas de realização, 15 mL ou mais são usados. Em algumas formas de realização, o indivíduo gargareja com a composição várias vezes por dia. Em algumas formas de realização, o indivíduo gargareja com a composição em vários dias. Em algumas formas de realização, o indivíduo gargareja com a composição a cada 4 a 6 horas, até 6 vezes por dia.
[052] Ao longo do documento, os intervalos são utilizados como abreviaturas para descrever cada e todos os valores que se encontram dentro do intervalo. Qualquer valor dentro do intervalo pode ser selecionado como o término do intervalo. Além disso, todas as referências aqui citadas são aqui incorporadas, na sua totalidade, como referência. No caso de um conflito entre uma definição na presente
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15/18 divulgação e uma definição na referência citada, a presente divulgação prepondera. [053] Salvo indicação em contrário, todas as percentagens e quantidades aqui expressas, e em outros locais no relatório descritivo, devem ser entendidas como percentagens por peso. As quantidades indicadas são baseadas no peso ativo do material.
EXEMPLOS
Exemplo 1 [054] A Tabela 1 (abaixo) descreve a formulação de dois exemplos de composições da presente invenção (Composição I e Composição II).
TABELA 1
Composição I Composição II
Ingrediente Peso %
Sucralose 0,02 0,02
Fluoreto de Sódio 0,05 0,05
Benzoato de Sódio 0,11 0,11
Glicerina 7,5 7,5
Sorbitol 5,5 5,5
Propilenoglicol 5 5
Pluronico F127 0,15 0,15
Álcool Etílico - - 6
Água 81,57 75,57
Cloreto de cetilpiridínio 0,05 0,05
Composto de Fórmula (II) 0,05 0,05
Total 100 100
Exemplo 2: Exemplo de Método de Preparação [055] Algumas formas de realização da presente invenção podem ser preparadas de acordo com o seguinte procedimento. Uma pré-mistura é preparada pela adição de propilenoglicol em um recipiente e pela adição de mentol a mesma. A combinação é misturada até que o mentol esteja disperso. O aromatizante é adicionado e misturado durante cerca de 3 minutos. A água é então adicionada ao misturador principal e o misturador então é ligado. Pluronico é então adicionado até que este esteja suficientemente disperso. A sacarina, o sorbato de potássio e um composto de Fórmula (II) são então adicionados ao misturador principal, onde foram
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16/18 misturados durante cerca de 3 minutos. O ácido cítrico é adicionado ao misturador principal, onde foi misturado durante cerca de 5 minutos. A glicerina é adicionada ao misturador principal. O sorbitol é adicionado ao misturador principal, onde foi misturado durante cerca de 5 minutos. A pré-mistura é, então, adicionada ao misturador principal, onde foi misturada durante cerca de 15 minutos.
Exemplo 3 [056] Para avaliar as concentrações inibitórias mínimas (MIC), a concentração da cultura de vinte quatro horas, em fase log, é ajustada pela diluição em caldo tríptico de soja (TSB), de modo que a densidade óptica de 0,2 a 610 nm seja obtida. A cultura bacteriana está, portanto, pronta para ser utilizada no ensaio.
[057] Três soluções são preparadas: (1) solução a 1 % de CPC em etanol; (2) solução a 1 % do composto de Fórmula (II) em água; e (3) 0,5 % de um composto de Fórmula (II) + 0,5 % de CPC. As soluções são diluídas 1 : 9 em TSB. Elas são adicionadas a uma placa de 96 poços e uma diluição em série (fator de diluição 1 : 2) é realizada ao longo da placa. O inóculo bacteriano com OD 0,2, de 100 pL, é adicionado a cada poço. A placa é incubada durante a noite e lida num leitor de placas no dia seguinte.
TABELA 2
Ativa MIC (ppm)
Controle Negativo > 250
Composto de Fórmula (II) 0,49
CPC 0,98
Composto de Fórmula (II) + CPC < 0,12
0,5 % de CSA-13 + 0,5 % de CPC é < 0,4 = sinérgica EXEMPLO 4 [058] A água é utilizada como controle negativo. 0,04 mL de cada amostra é adicionada a um frasco de headspace de GC para cada amostra a ser testada em duplicata. Um inóculo de saliva é preparado utilizando 65 % de toda a saliva coletada após o almoço, 30 % de água deionizada, e 5 % de meios de FTG. Três mililitros de
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17/18 mistura de saliva são adicionados aos tubos contendo as amostras. Os frascos contendo a mistura de saliva e as amostras são lacrados.
[059] Os frascos lacrados são incubados durante a noite a 37 °C em um banho-maria com agitação. A cromatografia gasosa (GC) é utilizada para determinar a quantidade de redução de compostos sulfurados voláteis (VSC) em comparação com o controle negativo.
[060] Os dados descritos na T abela 3 (abaixo) demonstra que as composições da presente invenção são eficazes na redução dos compostos sulfurados voláteis, e seria, portanto, provável que seja eficaz no tratamento do mau hálito.
TABELA 3
Formulação Redução de VSC
Controle Negativo 13,1
0,05 % do Composto de Fórmula (II) 97
EXEMPLO 5 [061] Neste ensaio, os dois corantes fluorescentes são usados para dar uma medida rápida da viabilidade bacteriana.
[062] Uma amostra de uma cultura quimiostática de espécies mistas bacterianas, OD ~0,6, é transferida para tubos de microcentrífuga estéreis de 1,5 mL e centrifugada durante 10 minutos a 12.000 x g para sedimentar as bactérias. As bactérias são então ressuspensas em 100 pL de tampão fosfato salino estéril (PBS). As amostras são tratadas com 100 pL (dose elevada) ou 20 pL (dose baixa) da solução de enxaguatório bucal ou controle. A supressão / morte é parada após 30 segundos, conforme indicado pela adição de 1,35 mL do Tampão de Neutralização D / E (Invitrogen). As amostras são centrifugadas durante 10 min a 12.000 x g para sedimentar as bactérias, e os sedimentos são ressuspensos em 500 pL de PBS estéril para lavar e, em seguida, serem centrifugados novamente. Por fim, as amostras são suspensas em 150 pL de PBS estéril e alíquotas de 50 pL são transferidas para cada um dos três poços das placas de 96 poços estéreis, onde são submetidas à coloração bacteriana usando o kit de viabilidade BacLight Live/Dead, da Invitrogen. São
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18/18 adicionados 50 μΙ_ de solução 2 x contendo dois corantes (corantes SYTO9 [verde] e iodeto de propídio [vermelho]) nas amostras contidas nas placas de 96 poços. As placas são incubadas durante 15 minutos a temperatura ambiente, protegidas da luz e submetidas à leitura de fluorescência no comprimento de onda de excitação de 485 nm e no comprimento de onda de emissão de 535 e 635 nm. Os resultados são apresentados como uma percentagem de células que são viáveis em relação a uma amostra de controle tratada com PBS.
[063] A Tabela 4 (abaixo) apresenta dados que demonstram que as composições da presente invenção fornecem um efeito antimicrobiano sinérgico após 30 segundos de uso.
TABE A 4
Formulação Redução de Log em 30 segundos
0,05% de CPC 3,93
0,05% do Composto de Fórmula (II) 0,38
0,05% do Composto de Fórmula (II) + 0,05% de CPC 7,52
EXEMPLO 6 [064] A atividade anti-inflamatória de um composto de Fórmula (II) é estudada em relação a seis citocinas inflamatórias humanas, PGE2, IL-1 β, IL-6, IL-8, TNF-α e GM-CSF em conjuntos separados de experimentos; primeiro em relação a PGE2, em seguida, em relação as outras cinco citocinas. As células da linhagem de monócitos humanos U937 são diferenciadas em macrófagos e a produção de citocinas é induzida pelo estímulo das células através da utilização de P. gingivalis mortos por ação do calor (HKPG, 1 x 108 células). Diferentes tipos de citocinas inflamatórias são produzidos pelas células U973 e liberados no sobrenadante.
[065] Um composto de Fórmula (II) apresenta uma maior eficácia antiinflamatória contra três citocinas, IL-1e, IL-6 e TNF-α. Especificamente, a uma concentração de 0,1 ppm, um composto de Fórmula (II) reduz 21 % de IL-10, 60 % de IL-6 e 80 % de TNF-α.
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Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição aquosa para cuidado oral, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:
    um composto esteroide catiônico, em que o composto esteroide catiônico é um composto de Fórmula (I):
    - (I) em que Ri é selecionado a partir de -OH e NH-R2, em que R2 é alquila C2-C14, alquenila C2-C14 ou alquinila C2-C14, e n é 3 ou 4; e um composto de amônio quaternário, em que 0 composto de amônio quartenário é selecionado a partir de: cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de metilbenzetônio, cloreto de cetalcônio, cloreto de cetilpiridínio, cetrimônio, cetrimida, cloreto de dofanium, brometo de tetraetilamônio, cloreto de didecil dimetil amônio e brometo de domifeno.
  2. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é um enxaguatório bucal.
  3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que 0 composto de Fórmula (I) é selecionado a partir de um composto de e um composto de Fórmula (III):
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    2/3 (III).
  4. 4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,
  5. 5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto de amônio quaternário compreende cloreto de cetilpiridínio.
  6. 6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto esteroide catiônico está presente a uma concentração de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, por peso, da composição.
  7. 7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto de amônio quaternário está presente a uma concentração de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, por peso, da composição.
  8. 8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto esteroide catiônico e o composto de amônio quaternário estão presentes em uma proporção de 1:1, com base nas suas respectivas concentrações, por peso, na composição.
  9. 9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto esteroide catiônico está presente a
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    3/3 uma concentração de cerca de 0,05 %, por peso, da composição.
  10. 10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto de amônio quaternário está presente a uma concentração de cerca de 0,05 %, por peso, da composição.
  11. 11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda uma fonte de íons fluoreto, em que a fonte de íons fluoreto é selecionada de fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina, fluoreto de amônio e uma combinação de dois ou mais deles.
  12. 12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que a fonte de íons fluoreto compreende o fluoreto de sódio.
  13. 13. Uso de um composto esteroide catiônico e de um composto de amônio quaternário CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de uma composição aquosa de cuidado oral conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para o tratamento de uma doença ou condição da cavidade oral.
  14. 14. Uso de um composto esteroide catiônico CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de uma composição aquosa de cuidado oral para o tratamento de uma condição inflamatória da cavidade oral, em que o composto esteroide catiônico é um composto de Fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1.
  15. 15. Método não-terapêutico de redução de compostos voláteis de enxofre, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma composição compreendendo um composto esteroide catiônico à cavidade oral de um paciente em necessidade da mesma, em que o composto esteroide catiônico é um composto de Fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1.
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