BR102021018167B1 - Composição de supositório retal de matriz hidrofílica à base de ácido betulínico nanoestruturado para aplicação em terapia de carcinoma colorretal - Google Patents
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Abstract
composição e preparo de supositório retal de matriz hidrofílica à base de ácido betulínico nanoestruturado para aplicação em terapia de carcinoma colorretal. a presente invenção tem como objeto a obtenção de supositórios compostos por ácido betulínico, óleo de linhaça, gelatina, polirricinoleato de poliglicerol e copolímero pluronic ® f127. a inovação da presente invenção deve-se ao fato de utilizar o ácido betulínico em uma matriz hidrofílica biopolimérica para obter um supositório contendo substâncias biocompatíveis, um ativo lipofílico na forma nanoencapsulada, conferindo liberação controlada, maior seletividade citotóxica em relação as células de carcinoma colorretal e com ação melhorada pela presença do pluronic ® f127.
Description
[001] A presente invenção refere-se ao campo da Biotecnologia, direcionada à indústria farmacêutica e trata-se da composição e processo de preparo de supositório retal contendo o antitumoral ácido betulínico na forma de nanoemulsão, composto por gelatina, óleo de Linum usitatissimum (óleo de linhaça), PGPR (polirricinoleato de poliglicerol) e copolímero em bloco com dois blocos de 100 unidades de poli(óxido de etileno) e 1 bloco central de 65 unidades de poli(óxido de propileno) conhecido como Pluronic® F127. Os sistemas propostos, objetos da presente invenção, têm efeito comprovado em testes de citotoxicidade in vitro contra linhagens celulares de câncer colorretal.
[002] O ácido betulínico (ácido 3-beta-hidróxi-lup-20(29)-en-28-óico) é uma substância anticancerígena de ação seletiva, considerado altamente promissor enquanto agente antineoplásico após a indução de apoptose em linhagens celulares de melanoma in vitro e in vivo (PISHA et al, 1995).
[003] Este composto é um triterpeno pentacíclico amplamente distribuído e conhecido do reino vegetal, que pode ser encontrado em muitas plantas, frutos e vegetais, embora em pequenas quantidades, contudo, em maiores quantidades pode ser extraído da camada mais externa da casca de Betula alba L. ou da casca de eucalipto.
[004] O mecanismo de ação antitumoral do ácido betulínico relaciona-se com a capacidade do mesmo induzir a morte celular por apoptose mitocondrial. O interesse terapêutico nesta substância é intensificado devido a sua baixa toxicidade em células não cancerígenas (FULDA, 2008).
[005] No entanto, o ácido betulínico apresenta algumas limitações, no que se refere à sua baixa solubilidade (0,02 μg/mL), o que restringe a sua aplicação e impede sua utilização como medicamento anticâncer (JAGER, 2007). Porém, como forma de contornar esta problemática, novas formas de administração, como lipossomas ou nanoemulsões têm sido apresentadas (CSUK, 2014).
[006] Nanoemulsões são dispersões coloidais termodinamicamente instáveis, consistindo de dois líquidos imiscíveis (óleo e água), com um dos líquidos dispersos na forma de pequenas gotículas no outro líquido, onde a estabilidade é alcançada pela combinação de tensoativos. Seu tamanho de gotícula é de aproximadamente 20 a 500 nm (SHARMA et al., 2010).
[007] Um grupo de copolímeros tensoativos com destaque em formulações farmacêuticas são os Pluronics ou Poloxamers que são copolímeros não-tóxicos aprovados pela FDA (Food and Drug Administration), são formados por um bloco central de poli(óxido de propileno) (Pm) com caráter lipofílico e nas extremidades por blocos de poli(óxido de etileno) (En) de caráter mais hidrofílico, sendo assim utilizados como tensoativos (GIOFFREDI et al., 2016).
[008] O Pluronic® F127, BHL 22, tem sido testado em fármacos, é um copolímero tribloco, possui fórmula E100P65E100, sólido de cor branca, com massa de 12.500 Daltons, tendo como vantagem, além da sua não toxicidade, o fato de partículas formadas com este copolímero não serem capturadas pelos macrófagos, aumentando seu tempo em contato com o sangue (LIN et al., 2018).
[009] Outra característica marcante dos Pluronics é o fato de possuírem a capacidade de atuar como inibidores da glicoproteína P, principal proteína da membrana responsável pelo fluxo de fármaco da célula, e do citocromo P450 3A (CYP3A), principal enzima metabólica da célula, conferindo maior disponibilidade local do fármaco e aumentando a atividade terapêutica da formulação (GUAN et al., 2011).
[010] Em tumores multirresistentes a fármacos, os blocos dos Pluronics são capazes de atuar nas células tumorais, aumentando a sua permeabilidade aos fármacos antineoplásicos, aumentando a eficácia do tratamento, por isso estrategicamente foi utilizado na presente invenção (DEVI et al., 2013).
[011] O PGPR (Polirricnoleato de poliglicerol), fórmula química C18H34O3.x(C3H8O3)n, é o produto formado pela esterificação de poligliceróis com ácidos graxos de óleo de rícino. É um líquido límpido e altamente viscoso, insolúvel em água e etanol, mas solúvel em éter, hidrocarbonetos e hidrocarbonetos halogenados. (MORTENSEN et al., 2017)
[012] O PGPR é um tensoativo muito utilizado na indústria de alimentos, possui BHL ~ 1, também é utilizado no preparo de emulsões água em óleo, porém pode ser utilizado no ajuste de BHL em emulsões óleo em água com outro tensoativo de maior BHL (BUTT, WOLLMER, AUERNHAMMER, 2008).
[013] Em testes de segurança realizados em ratos com o PGPR, não houve interferência no metabolismo normal da gordura ou na utilização de vitaminas lipossolúveis. Nenhuma evidência foi encontrada de quaisquer efeitos adversos em processos vitais como o crescimento, reprodução e manutenção da homeostase dos tecidos, sendo considerado um tensoativo seguro (BASTIDA- RODRIGUEZ, 2013).
[014] Como fase oleosa na presente invenção foi utilizado o óleo de Linum usitatissimum (óleo de linhaça), um óleo rico em ácidos graxos ômega-3. Os ácidos ômega-3 são capazes de causar acumulação de espécies reativas de oxigênio mitocondrial em células de câncer de mama humano. O acúmulo dessas espécies, por sua vez, ativa a apoptose através das caspases o que torna o óleo da semente de linhaça candidato a estudos envolvendo atividade anticancerígena (FUKUI et al., 2013).
[015] Os supositórios são uma forma de dosagem projetada para administrar drogas através das vias de administração retal e vaginal. Podem ser compostos por manteiga de cacau, óleo de coco, gelatina, glicerina, óleos vegetais hidrogenados e gorduras duras, polietilenoglicóis (PEGs) e ésteres de ácidos graxos de PEG (ALI, 2017). Com uma combinação dessas bases de excipientes ou não, os supositórios classificam-se em dois tipos: base lipofílica ou hidrofílica.
[016] A administração retal através de um supositório pode minimizar a toxicidade da quimioterapia podendo ser eficaz para tratamento sistêmico ou local (HAM e JUNIOR, 2017). A via retal tem vantagens sobre outras vias, como acessibilidade quando os pacientes estão inconscientes, vomitando ou incapazes de engolir, ou quando rejeitam a via parenteral.
[017] Há relatos que no pré-operatório em ratos com câncer retal, o uso de quimioterápicos administrados via supositórios apresentou significativamente menos toxicidade e maior concentrações do fármaco nos tecidos próximos ao tumor em comparação a administração oral (POKORNY et al., 1997).
[018] Portanto, diante do embasamento científico apresentado, a presente invenção consiste na formulação e processo de obtenção de um supositório retal de matriz hidrofílica, com a finalidade de solucionar a limitação da aplicação do ácido betulínico, utilizando excipientes biocompatíveis e escolhidos estrategicamente de forma a melhorar a biodisponibilidade desse fármaco nas células tumorais.
[019] Foi realizada uma ampla pesquisa na literatura científica, e não foram encontrados trabalhos relacionados aos nanossistemas emulsionantes à base de ácido betulínico, copolímero em bloco com dois blocos de 100 unidades de poli(óxido de etileno) e 1 bloco central de 65 unidades de poli(óxido de propileno) conhecido como Pluronic® F127, PGPR (poliricinoleato de poliglicerol) e óleo de Linum usitatissimum (óleo de linhaça) incorporados a supositórios hidrofílicos à base de gelatina objetivando o tratamento de carcinoma colorretal.
[020] Foram encontrados na literatura trabalhos apresentando supositório para tratamento de carcinoma colorretal, no entanto, usando os convencionais quimioterápicos de pronunciada citotoxicidade a células não cancerígenas diferentemente da presente invenção que apresenta um composto de citotoxicidade considerável somente em células tumorais e desprezível citotoxicidade em células sadias diminuíndo assim os efeitos colateriais do tratamento. (LIN et al., 2012. e GALANDIUK et al.,1996)
[021] Em busca de patentes, foram localizados alguns documentos importantes que serão descritos a seguir:
[022] O documento BR 10 20170031993 (A2) descreve um método de preparo de um lipossoma contendo ácido betulínico e lecitina de soja para fins antitumorais e se difere da presente invenção por se tratar de uma forma nanoestruturada diferente das nanoemulsões e por não mencionar a sua incorporação em supositórios.
[023] O documento BR 11 2016 0191994 (A2) propõe um supositório contendo produtos hidrofílicos como mel e gelatina para ser incorporado a uma matriz lipofílica utilizando lipídeos como cera de abelha e manteiga de cacau e se difere da presente invenção pelo objetivo quanto pela formulação e processo de obtenção.
[024] O documento US 6569842 (B2) propõe somente a administração do ácido betulínico e seus derivados no local do tumor e menciona o carcinoma colorretal, no entanto, não apresenta formulação de supositório ou de nanoemulsão contendo o ácido betulínico.
[025] Diante das referências apresentadas, fica demonstrado que a formulação proposta é inédita, inovadora e estratégica fazendo uso de componentes óleo de Linum usitatissimum, copolímero em bloco com dois blocos de 100 unidades de poli(óxido de etileno) e 1 bloco central de 65 unidades de poli(óxido de propileno) conhecido como Pluronic® F127, PGPR (poliricinoleato de poliglicerol), ácido betulínico e gelatina, que antes, nunca haviam sido combinados na formulação de supositórios retais para atuarem como uma alternativa ao tratamento de carcinoma colorretal.
[026] A presente invenção descreve a composição, processo de preparo e aplicação de supositórios preparados com copolímero em bloco com dois blocos de 100 unidades de poli(óxido de etileno) e 1 bloco central de 65 unidades de poli(óxido de propileno) conhecido como Pluronic® F127, PGPR (poliricinoleato de poliglicerol), ácido betulínico, gelatina e óleo de Linum usitatissimum (óleo de linhaça) para aplicação farmacêutica na forma de supositório retal. O supositório objeto desta invenção, apresenta um potencial promissor no tratamento local do carcinoma colorretal empregando processo de liberação controlada do ativo, utilizando a via retal. Desta forma,a presente invenção possui uma significativa relevância, uma vez que representa uma estratégia para o desenvolvimento de novos produtos biotecnológicos através da aplicação de matérias-primas biodegradáveis e biocompatíveis.
[027] É objeto da presente invenção a composição dos supositórios através das etapas a serem mostradas: a) Obtenção das nanoemulsões compostas por copolímero em bloco com dois blocos de 100 unidades de poli(óxido de etileno) e 1 bloco central de 65 unidades de poli(óxido de propileno) conhecido como Pluronic® F127, PGPR (poliricinoleato de poliglicerol), ácido betulínico, gelatina e óleo de Linum usitatissimum (óleo de linhaça); b) Teste das nanoemulsões nos ensaios in vitro de citotoxicidade em células de HCT-116; c) Preparo dos supositórios retais a partir das nanoemulsões.
[028] A composição do supositório, objeto desta invenção, refere-se ao supositório de matriz hidrofílica contendo gelatina e a nanoemulsão composta por copolímero em bloco com dois blocos de 100 unidades de poli(óxido de etileno) e 1 bloco central de 65 unidades de poli(óxido de propileno) conhecido como Pluronic® F127, PGPR (poliricinoleato de poliglicerol), ácido betulínico e óleo de Linum usitatissimum (óleo de linhaça);
[029] As nanoemulsões, utilizadas no preparo do supositório, são previamente obtidas pelo método rápido de ultrassonicação. As nanoemulsões são preparadas com diferentes concentrações de copolímero em bloco com dois blocos de 100 unidades de poli(óxido de etileno) e 1 bloco central de 65 unidades de poli(óxido de propileno) conhecido como Pluronic® F127 variando de 1 a 3% (p/p), diferentes concentrações de PGPR (poliricinoleato de poliglicerol) variando de 1 a 3% (p/p) e diferentes quantidades de óleo de Linum usitatissimum (óleo de linhaça) de 5 a 10%. (p/p). Primeiramente 15 mg de ácido betulínico é solubilizado em 4 mL de clorofórmio. Na sequência esta solução é adicionada gota a gota em óleo de linhaça e depois foram aquecidas em banho de água a 80 °C por aproximadamente 2 horas, até que todo o clorofórmio seja evaporado e reste apenas ácido betulínico solubilizado em óleo de linhaça. Na sequência é adicionada a solução aquosa do copolímero Pluronic® F127 até que se complete 10 gramas de emulsão. A mistura é então ultrasonicada em um ultrassom por 2 minutos a uma amplitude de 70%, 110W e pulso 30/30 s (on/off). O produto resultante é, então, centrifugado a 3000 rpm durante 3 min para verificação de sua estabilidade. Obteve-se nanoemulsões com tamanho de gotícula entre 150 e 220 nm, Potencial Zeta entre -25 e -35 mV e Índice de Polidispersividade de 0,08 a 0,12.
[030] Foram avaliadas a citotoxicidade das nanoemulsões através do teste MTT obtendo-se os seguintes resultados mostrados na Tabela 1: Tabela 1 - Citotoxicidade e Índice de Seletividade do ácido betulínico e das nanoemulsões contendo o ácido betulínico.
[031] Após o preparo da nanoemulsão, procede-se o preparo do supositório: Adiciona-se 1,7 a 2,0 g de gelatina (17 a 20%) em 3,0 a 3,3 g de água (30 a 33%) e se deixa hidratar por 10 minutos. Em seguida, aquece-se a 55 °C ± 2 °C, adiciona-se sob agitação 4,7 a 5,3 gramas da nanoemulsão e suspende-se o aquecimento. Ainda quente, verte-se a mistura a um molde de supositório lubrificado e coloca-se sob refrigeração por 2 horas, retirando-se do molde.
[032] Na Tabela 2 é descrito um exemplo de composição preferencial para o preparo do supositório objeto da invenção. Tabela 2 - Composição preferencial do supositório objeto da invenção
[033] A formulação preferencial, descrita na Tabela 2 não limita a presente invenção às exatas quantidades que estão descritas aqui meramente a título de exemplo. Referências dos documentos citados relativos ao estado da técnica
[034] ALI, MUAADH. A Review on Bi-layered Suppositories. European Journal of Scientific Research. 146. 45-54, 2017.
[035] BASTIDA-RODRÍGUEZ, J. The Food Additive Polyglycerol Polyricinoleate (E-476): Structure, Applications, and Production Methods. ISRN Chemical Engineering, v. 2013, p. 1-21, 2013.
[036] BUTT, H.; VOLLMER, D.; AUERNHAMMER, G. Surface and Interfacial Forces - From Fundamentals to Applications. Progress in Colloid and Polymer Science, Vol. 134, p. 129, 2008.
[037] CSUK, R. Betulinic acid and its derivatives: a patent review (2008 - 2013). Expert Opinion on Therapeutic Patents, v. 24, n. 8, p. 913-923, 2014.
[038] DEVI, D. RAMYA; SANDHYA, P.; HARI, B. N. VEDHA. Poloxamer: A Novel Functional Molecule for Drug Delivery And Gene Therapy. Journal of Pharmaceutical Sciences & Research; Vol. 5 Issue 8, p159, 2013.
[039] FUKUI, M.; KANG, K.J.; OKADA, K.; ZHU, B.T. EPA, an omega-3 fatty acid, induces apoptosis in human pancreatic cancer cells: Role of ROS accumulation, caspase-8 activation, and autophagy induction. Journal of Cellular Biochemistry, v. 114, n. 1, p. 192-203, 2013.
[040] FULDA, S. Betulinic acid for cancer treatment and prevention. International Journal of Molecular Sciences, v. 9, n. 6, p. 1096-1107, 2008.
[041] GIOFFREDI, E.; BOFFITO, M.; CALZONE, S.; GIANNITELLI, M.; RAINER, A.; TROMBETTA, M.; MOZETIC, P.; CHIONO, V. Pluronic F127 Hydrogel Characterization and Biofabrication in Cellularized Constructs for Tissue Engineering Applications. Procedia CIRP, v. 49, n. iii, p. 125-132, 2016.
[042] GALANDIUK et al., Suppository delivery of 5-fluorouracil in rectal cancer. Annals of Surgical Oncology 3, 270-276, 1996.
[043] GUAN, Y.; HUANG, J.; ZUO, L.; XU, J.; SI, L.; QIU, J.; LI, G. Effect of pluronic P123 and F127 block copolymer on P-glycoprotein transport and CYP3A metabolism. Archives of Pharmacal Research, v. 34, n. 10, p. 1719-1728, 2011.
[044] HAM, A.; BUCKHEIT, R.J. Designing and developing suppository formulations for anti-HIV drug delivery. Therapeutic Delivery. 8. 805-817, 2017.
[045] JÃGER, S., WINKLER. K., PFÜLLER, U., SCHEFFLER, A. Solubility studies of oleanolic acid and betulinic acid in aqueous solutions and plant extracts of Viscum album L. Planta Medica, v. 73, n. 2, p. 157-162, 2007.
[046] LIN HR, TSENG CC, LIN YJ, LING MH. A novel in-situ-gelling liquid suppository for site-targeting delivery of anti-colorectal cancer drugs. J Biomater Sci Polym;23(6):807-22, 2012.
[047] LIN, Y.; HE, X.; ZHOU, D.; LI, L.; SUN, J.; JIANG, X. Co-delivery of doxorubicin and itraconazole by Pluronic® P123 coated liposomes to enhance the anticancer effect in breast cancers. RSC Advances, v. 8, n. 42, p. 23768-23779, 2018.
[048] MORTENSEN, A.; AGUILAR, F.; CREBELLI, R.; DOMENICO, A.; DUSEMUND, B.; FRUTOS, M. J. Reevaluation of polyglycerol polyricinoleate (E 476) as a food additive. European Food Safety Authority, v. 15, n. 3, 2017.
[049] PISHA, E., CHAI, H., LEE, S. I., CHAGWEDERA, T. E., FARNSWORTH, N. R., CORDELL, G. A., BEECHER, C. W. W., FONG, H. H. S., KINGHORN, A. D., BROWN, D. M., WANI, M. C., WALL, M. E., HIEKEN, T. J., DAS GUPTA, T. K. & PEZZUTO, J. M. Discovery of betulinic acid as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction of apoptosis, Nature Medicine, 1: 10461051, 1995.
[050] POKORNY, R.M., WRIGHTSON, W.R., LEWIS, R.K., PARIS, K.J., HOFMEISTER, A., LAROCCA, R., MYERS, S.R., ACKERMAN, D., GALANDIUK, S. Suppository administration of chemotherapeutic drugs with concomitant radiation for rectal cancer. Diseases of the Colon and Rectum, v. 40, n. 12, p. 1414-1420, 1997.
[051] SHARMA N, BANSAL M, VISHT S, SHARMA P K, KULKARNI G T. Nanoemulsion: A new concept of delivery system. Chron Young Sci, ;1:2-6; 2010.
Claims (6)
1. SUPOSITÓRIO RETAL DE MATRIZ HIDROFÍLICA À BASE DE ÁCIDO BETULÍNICO NANOESTRUTURADO PARA APLICAÇÃO EM TERAPIA DE CARCINOMA COLORRETAL, caracterizado por compreender ácido betulínico e copolímero em bloco poli(óxido de etileno) poli(óxido de propileno), polirricinoleato de poliglicerol em nanoemulsão e gelatina.
2. SUPOSITÓRIO RETAL DE MATRIZ HIDROFÍLICA À BASE DE ÁCIDO BETULÍNICO NANOESTRUTURADO PARA APLICAÇÃO EM TERAPIA DE CARCINOMA COLORRETAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo copolímero em bloco poli(óxido de etileno) poli(óxido de propileno) ser composto por dois blocos com cem unidades de etileno e um bloco de sessenta e cinco unidades de propileno ou seus derivados copolímeros triblocotermorreversíveis.
3. SUPOSITÓRIO RETAL DE MATRIZ HIDROFÍLICA À BASE DE ÁCIDO BETULÍNICO NANOESTRUTURADO PARA APLICAÇÃO EM TERAPIA DE CARCINOMA COLORRETAL, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por apresentar seletividade em células tumorais em relação ao ácido betulínico puro.
4. SUPOSITÓRIO RETAL DE MATRIZ HIDROFÍLICA À BASE DE ÁCIDO BETULÍNICO NANOESTRUTURADO PARA APLICAÇÃO EM TERAPIA DE CARCINOMA COLORRETAL, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado pela nanoemulsão ter diâmetro médio de 150 a 220 nm.
5. SUPOSITÓRIO RETAL DE MATRIZ HIDROFÍLICA À BASE DE ÁCIDO BETULÍNICO NANOESTRUTURADO PARA APLICAÇÃO EM TERAPIA DE CARCINOMA COLORRETAL de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por compreender 17 a 20% de gelatina, 30 a 33% de água e 47 a 53% de nanoemulsão.
6. SUPOSITÓRIO RETAL DE MATRIZ HIDROFÍLICA À BASE DE ÁCIDO BETULÍNICO NANOESTRUTURADO PARA APLICAÇÃO EM TERAPIA DE CARCINOMA COLORRETAL, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por a nanoemulsão compreender 0,15% de ácido betulínico ou seus derivados, 5 a 10% (p/p) de óleo de semente de Linum usitatissimum, 1 a 3 % (p/p) de copolímero em bloco poli(óxido de etileno) poli(óxido de propileno), 1 a 3% de Polirricinoleato de poliglicerol (p/p).
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