BG63201B1

BG63201B1 - Нови производни на карбоксилни киселини, тяхното получаване и използване

Info

Publication number: BG63201B1
Application number: BG102814A
Authority: BG
Inventors: Hartmut Riechers; Dagmar Klinge; Wilhelm Amberg; Andreas Kling; Heinz Hillen; Liliane Unger; Bernd Elger
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1998-10-05
Publication date: 2001-06-29
Also published as: PL329238A1; EP0892786A1; NO311571B1; CN1216041A; ID16824A; HUP9901315A2; TW426672B; DE59711704D1; CO4900039A1; BR9708609A; US6610691B1; ATE268760T1; NO984714D0; KR20000005367A; TR199802044T2; IL126027A0; NZ331735A; ZA973098B; NO984714L; WO1997038980A1

Abstract

Изобретението се отнася до производни на карбоксилни киселини с формула, в която радикалите имат значения, посочени в описанието, както и до получаването на тези съединения и до използването им като лекарствени средства.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови производни на карбоксилни киселини, до тяхното получаването и използване.

Предшествуващо състояние на техниката

Ендотелинът е пептид, изграден от 21 аминокиселини, който се синтезира и освобождава от васкуларния ендотел. Ендотелинът съществува в три изомерни форми, обозначавани като ЕТ-1, ЕТ-2иЕТ-3. В описанието понятието ендотелин или съкращението ΈΤ означават една или всички изоформи на ендотелина. Ендотелинът е мощен вазоконстриктор и има силен ефект върху тонуса на съдовете. Известно е, че този вазоконстрикторен ефект се причинява от свързване на ендотелина към неговите рецептори (Nature, 332, 41 1-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 и Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868 875, 1988).

' Повишеното или ненормалното отделяне на ендотелин предизвиква силни контракции на съдовете в периферните, реналните или церебрални кръвоносни съдове, което може да доведе до заболявания. Както е описано в литературата, установено е повишено ниво на ендотелин в плазмата на пациенти, страдащи от редица заболявания, като хипертония, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, пулмонарна хипертония, синдром на Рейно, церебрален вазоспазъм, атеросклероза, апоплектичен удар, доброкачествена хепертрофия на простатата и астма (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 1 1 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Strake 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995), Cancer Research 56, 663 (1996)).

Поради това трябва да се синтезират вещества, които да инхибират специфично свързването на ендотелина към рецепторите и по този начин да противодействат на различните споменати по-горе физиологични ефекти на ендотелина и да представляват ценни фармацевтични средства.

В патентна заявка на Германия с No Р 44 36 851.8 са описани следните съединения, които са антагонисти на ендотелинови рецептори:

но-сн_гсн₂-о-С - СН соон осн₃

НО-СН₇-СН₂-О-С - СН-0 I с₆Нз соон

осн₃

Техническа същност на изобретението

Установи се, че определени производни на карбоксилни киселини са добри инхибитори на ендотелиновите рецептори, едновременно с което проявяват относително ниско свързване на плазма.

Обект на изобретението са производни на карбоксилни киселини с формула I

в която R означава формилна група, тетразол, нитрил, СООН група или остатък, който се хидролизира до СООН група и останалите заместители имат следните значения:

R2 означава халоген, С^Сд-алкил, Сч-Сд-халогеналкил, С-|Сд-алкокси, С-|-С4-халогеналкокси или С-|-С4-алкилтио;

X означава азот или групата CR*⁴, в която R·⁴ означава водород или С-|-С5-алкил, или CR¹⁴, заедно с CR³ образува 5или 6-членен алкиленов или алкениленов пръстен, който може да бъде заместен с една или две С-|-С4-алкилови групи и в който всяка метиленова група може да бъде заменена с кислород, сяра, -NH или -NC-|-Сд-алкил;

R³ означава халоген, СуСд-алкил, С-j-Сд-халогеналкил, С]Сд-алкокси, С]-Сд-халогеналкокси, -NH-O-Ci-Сд-алкил, СуСдалкилтио, или CR³ заедно с CF0⁴, както е посочено по-горе, образуват заедно 5- или 6-членен пръстен;

R⁴ и R⁵ (които могат да бъдат еднакви или различни), означават:

фенил или нафтил, които могат да бъдат заместени с един или повече от следните заместители: халоген, нитро, циано, хидрокси, С-|-Сд-алкил, С-]-Сд-халогеналкил, С]-Сд-алкокси, С-|Сд-халогеналкокси, фенокси, С]-Сд-алкилтио, амино, С-рСдалкиламино или С-|-Сд-диалкиламино; или фенил или нафтил, които са свързани в орто-положение помежду си чрез директна връзка, чрез метиленова, етиленова или етениленова група, чрез кислороден или серен атом или чрез SO2-, NH- или N-алкилова група, или Сз-Суциклоалкил;

R® означава C-j-C-jQ-алкил, С3-С1Q-алкенил или C3-C1Qалкинил, при което тези остатъци могат съответно да бъдат заместени с един или повече от следните заместители: хидрокси, меркапто, карбокси, R_z-N(Ry)-CO-, при което Ry и R_zнезависимо един от друг означават водород или С-|-С5-алкил, сулфонил, циано, гуанидино;

Z е сяра или кислород.

Съединенията и междинните продукти за получаването им, * напр. тези с формули IV и VI, могат да съдържат един или повече асиметрични заместени въглеродни атоми. Такива съединения могат да съществуват като чисти енантиомери, съответно като чисти диастереомери или като смеси от тях. Предпочита се като активно вещество да се използва енантиомерно чисто съединение.

Обект на изобретението освен това е използването на описаните по-горе производни на карбоксилни киселини за получаване на лекарствени средства, по-специално за получаване на инхибитори на ендотелинови рецептори.

Получаването на съединенията съгласно изобретението се провежда при използване на епоксиди с формула IV, което се продежда по познат начин, напр. както е описано от J. March, Advanced Organic Chemistry, 2-po издание, 1983, стр, 862 и стр. 750, при изолзване като изходни вещества на кетони с формула II или на олефини с формула III:

Производните на карбоксилни киселини с обща формула VI могат да се получат при взаимодействие на епоксиди с формула IV (напр. с R = ROOR¹⁰) с алкохоли или тиоли с обща формула V, в която R® и Z имат посочените в претенция 1 значения.

_IV + R⁶ZH --«- R—z — c—CH--OH VI ^v R⁵ R

За тази цел съединения c обща формула IV се загряват със съединение с формула V в молно съотношение 1:1 до 1:7, за предпочитане 1 до 3 молни еквиваленти, при температура от 50 до 200°С, за предпочитане при 80 до 150°С.

Други функционални групи в заместителя R⁶ при съединение с формула първоначално се защитават по сам по себе си познат начин. Тка напр. алкохоли могат да се защитят като ацетати, диодите като ацетати, карбоксилните групи като естери. Защитните групи могат да се отстранят след взаимодействието на съединенията с формула VI със съединенията с формула VII.

Реакцията може да се проведе в присъствие на разредител. За тази цел могат да се използват всички инертни спрямо използваните реагенти разтворитери.

Примери за такива разтворители, съответно разредители са вода, алифатни, алициклени или ароматни въглеводороди, които в даден случай могат да бъдат хлорирани, като хексан, циклохексан, петролев етер, лигроин, бензен, толуен, ксилен, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, етилхлорид и трихлоретилен, етери, като диизопропилетер, дибутилетер, метил трет. бутилетер, пропиленоксид, диоксан^!и тетрахидрофуран, кетони, като ацетон, метилетилкетон, метилизопропилкетон и метилизобутилкетон, нитрили, като ацетонитрил, пропионитрил, алкохоли, като напр, метанол, етанол, изопропанол, бутанол и етиленгликол, естери, като етилацетат и амилацетат, киселинни амиди, като диметилформамид и диметилацетамид, сулфоксиди и сулфони, като диметилсулфоксид и сулфолан, бази, като напр. пиридин, N-метилпиролидон, циклични карбамиди, като 1,3диметилимидазолидин-2-он и 1.3-диметил-З.Д.б.б-тетрахидро2(1 Н)-пиримидинон.

Реакцията се провежда за предпочитане при температура в граници от 0°С до температурата на кипене на разтворителя, съответно на реакционната смес.

Може да бъде изгодно провеждане на реакцията в присъствие на катализатор. Като катализатори се имат предвид силни органични или неорганични киселини, като люисови киселини. Примери за такива са между другото сярна киселина, солна киселина, трифлуороцетна киселина, р-толуенсулфонова киселина, бортрифлуоридетерат и титан(1У)-алкохолати.

Съединенията с формула VI могат да се получат като енантиомерночисти форми, когато като изходни съединения се използват чисти енантиомери форми на съединения с формула IV, които взаимодействат по описания начин със съединения с формула V.

Освен това, съединенията с формула VI могат да се получат като рацмични, съответно диастереомерни съединения с формула IV, след което да се проведе разделяне на рацемичните смеси по класическите методи, при използване на подходящи енантиомерночисти бази, като бруцин, стрихнин, хинин, хинидин, цинхонидин, цинхолиН, йохимбин, морфин, дехидроабиетиламин, ефедрин (-), (+), деоксиефедрин (-), ( + ), трео-2-амино-1-(рнитрофенил)-1,3-пропандиол ( + ), (-), трео-2-(М,1Ч-диметиламино)-1-(р-нитрофенил)-1,3-пропандиол ( + ), (-) трео-2-амино-1фенил-1,3-пропандиол (+), (-), а-метил-бензиламин ( + ), (-), а-(1 нафтил)етиламин ( + ), (-), а-(2-нафтил)-етиламин ( + ), (-), аминометилпинон, М,Ь1-диметил-1 -фенилетил-амин, М-метил-1 -фенилетиламин, 4-нитрофенилетиламин, псевдоефедрин, норефедрин, норпсевдоефедрин, производни на аминокиселини и производни на пептиди.

Съединенията съгласно изобретението, с обща формула I, могат да се получат например при взаимодействие на производни на карбоксилни киселини с обща формула VI, в които заместителите имат посочените по-горе значения със съединения с обща формула VII

VII в която FH⁵ е халоген или R¹⁶-SO2-> при което R¹⁶ е С1-С4алкил, Cf-Сд-халогеналкил или фенил. Реакцията се провежда за предпочитане в един от посочените по-горе инертен разредител при добавяне на подходяща база, т. е. база, която предизвиква депротонизиране на междинните продукти с формула VI, при температура в температурната област между стайната температура и температурата на кипене на разтворителя.

Съединенията с формула VII са познати, част от тях са достъпни на пазара или могат да се получат по сам по себе си познат начин.

Като бази могат да се използват алкални или алкалоземни хидриди, като натриев хидрид, калиев хидрид или калциев хидрид, карбонат, като алкалометален карбонат, напр. натриев или калиев карбонат, алкалометален или алкалоземен хидроксид, като натриев или калиев хидроксид, металорганично съединение, като бутиллитий или алкален амид, като литиев диизопропиламид или литиев амид.

Съединенията с формула I могат да се получат също от съответни карбоксилни киселини, т.е. съединения с формула I, в която R1 означава хидроксилна група, които след това се превръщат по познат начин в активирана форма, като напр. киселинен хлорид, анхидрид или имидазолид и тази форма след това взаимодейства със съответното хидроксилно производно с формула HOR¹⁰. Това взаимодействие се провежда в обичайните разтворители и изисква често добавянето на база, за което могат да се имат предвид споменатите по-горе. Тези два етапа могат напр. да се опростят, когато карбоксилната киселина се оставя да въздейства върху хидроксилното съединение в присъствие на средство, подпомагащо отцепването на вода, като карбодиимид.

Освен това, съединенията с формула I могат да се получат също от соли на съответни карбоксилни киселини, т.е. съединения с формула I, в която R означава COR^ и R1 означава ОМ, при което М е алкалометален катион или еквивалент на алкалоземен катион. Тези соли могат да взаимодействат с много съединения с формула R¹-A, при което А е обичайна нуклеофилна напускаща група, напр. халоген, като хлор, бром, йод или в даден случай арилсулфонил или алкилсулфонилна група, заместена с халоген, алкил или халогеналкил, като напр. толуенсулфонил и метилсулфонил или друга еквивалентна напускаща група. Съединенията с формула R¹-A с реакционоспособни заместители А са познати или могат да се получат лесно по познат на специалистите в тази област начин. Това взаимодействие може да се проведе в обичаните разтворители и протича за предпочитане при добавяне на база, като се имат предвид спометатите по-горе разтворители.

Остатъкът R във формула I може да варира в широки граници. Така напр. R означава групата

О

II Ϊ

C-R’ в която R¹ има следните значения:

a) водород;

b) сукцинилимидокси група;

c) свързан чрез азотен атом 5-членен хетероароматен пръстен, като пиролил, пиразолил, имидазолил и триазолил, който може да бъде заместен с един до два халогенни атома, поспециално флуор и хлор или с една до две от следните групи:

С-|-С4-алкил, като метил, етил, 1-пропил, 2-пропил, 2-метил-

2-пропил, 2-метил-1 -пропил, 1-бутил, 2-бутил;

Of-С4-халогеналкил, по-специално С-|-С2-халогеналкил, като напр. флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлордифлуорметил, дихлорфлуорометил, трихлорметил, 1флуоретил, 2-флуоретил, 2,2-дифлуоретил, 2,2,2-трифлуоретил,

2-хлор-2,2-дифлуоретил, 2,2-дихлор-2-флуоретил, 2,2,2трихлоретил и пентафлуоретил;

С-j-С4-халогеналкокси, по-специално С-|-С2-халогеналкокси, като дифлуорметокси, трифлуорметокси, хлордифлуорметокси, 1флуоретокси, 2-флуоретокси, 2,2-дифлуоретокси, 1,1,2,2-тетра11 флуоретокси, 2,2,2-трифлуоретокси, 2-хлор-1,1,2-трифлуоретокси и пентафлуоретокси, по-специално трифлуорметокси;

С-|-Сд-алкокси групи, като метокси, етокси, пропокси, 1метилетокси, бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси, 1,1диметилетокси, по-специално метокси, етокси, 1-метилетокси;

С-|-Сд-алкилтио групи, като метилтио, етилтио, пропилтио, 1метилетилтио, бутилтио,1-метилпропилтио, 2-метиллропилтио,

1,1-диметилетилтио, по-специално метилтио и етилтио;

d) R1 означава освен това остатъка

в който m е числото 0 или 1 и R⁷ и R⁸ са еднакви или различни и имат следните значения:

водород,

С-|-С8’^алкил· по-специално С-|-Сд-алкил, който има значенията посочени по-горе;

Сз-Се-алкенил, като 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, З-пентенил,

4-пентенил, 1 -метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, З-метил-2бутенил, 1-метил-З-бутенил, 2-метил-З-бутенил, З-метил-Збутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1,2диметил-2-пропенил, 1-етил-2-пропенил, 2-хексенил, 3-хексенил, 4-хексенил, 5-хексенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил,

З-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, З-метил-З-пентенил, 4метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил,

1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-З бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-Збутенил, 1-етил-2-бутенил, 1-етил-3-бутенил, 2-етил-2-бутенил, 2етил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-етил-1-метил-2пропенил и 1 -етил-2-метил-2-пропенил, по-специално 2пропенил, 2-бутенил, З-метил-2-бутенил и З-метил-2-пентенил;

Сз-Сб-алкинил, като 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1метил-2-пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-

3-бутинил, 2-метил-З-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1,1-диметил-2пропинил, 1-етил-2-пропинил, 2-хексинил, 3-хексинил, 4-хексинил, 5-хексинил, 1-метил-2-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 1метил-3-пентинил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-З-пентинил, 2метил-4-пентинил, З-метил-4-пентинил, 4-метил-2-пентинил, 1,1диметил-2-бутинил, 1,1-диметил-З-бутинил, 1,2-диметил-Збутинил, 2,2-диметил-З-бутинил, 1-етил-2-бутинил, 1-етил-З-

I бутинил, 1-етил-2-бутинил, 1-етил-3-бутинил, 2-етил-З-бутинил и

1-етил-1-метил-2-пропинил, по-специално 2-пропинил, 2-бутинил,

1-метил-2-пропинил и 1-метил-2-бутинил, и особено 2-пропинил;

Сз-Сз-циклоалкил, като циклопропил, циклобутил, циклоI пентил, циклохексил, циклохептил или циклооктил, при което | тези алкил, циклоалкил, алкенил и алкинил групи могат поот| делно да съдържат от един до пет халогенни атома, по-специално '4 флуор или хлор и/или една до две от следните групи:

С-|-С4-алкил, С·}-С4-алкокси, С·^-С4-алкилтио, С-|-С4-халогеналкокси, както са посочени по-горе, Сз-Сз-алкенилркси, С3Сз-алкенилтио, Сз-Сз-алкинилокси, Сз-Сз-алкинилтио, при което наличните в тези групи алкенилни или алкинилни остатъци t имат за предпочитане значенията, посочени по-горе;

С-|-Сд-алкилкарбонил, като напр. метилкарбонил, етилкарбонил, пропилкарбонил, 1-метилетилкарбонил, бутилкарбонил, 1метилпропилкарбонил, 2-метилпропилкарбонил, 1,1-диметилетилкарбонил;

С^Сд-алкоксикарбонил, като напр. метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропилоксикарбонил, 1-метилетоксикарбонил, бутилоксикарбонил, 1-метилпропилоксикарбонил, 2-метилпропилоксикарбонил, 1,1-диметилетоксикарбонил;

Сз-Се-алкенилкарбонил, Сз-Сб-алкинилкарбонил, Сз-Οθалкенилоксикарбонил и Сз-Се-алкинилоксикарбонил, при което наличните в тези групи алкенилни или алкинилни остатъци имат за предпочитане значенията, посочени по-горе;

’ фенил, който може в даден случай да бъде заместен с един или повече, напр. с един до три от следните заместители: халоген, нитро, циано, С-|-С4^алкил· θ1 -С4-халогеналкил, С1-С4ί алкокси, С-|-С4-халогеналкокси или С-|-С4'^{алкилтио}· ^кат0 напр.

• 2-флуорофенил, 3-хлорофенил, 4-бромофенил, 2-метилфенил, 3нитрофенил, 4-циклофенил, 2-трифлуорометилфенил, З-метоксифенил, 4-трифлуороетоксифенил, 2-метилтиофенил, 2,4-дихлор- ί фенил, 2-метокси-З-метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-нитро-5} | цианофенил, 2,6-дифлуорофенил;

| ди-Ci-С4-алкиламино, по-специално диметиламино, дипропиламино, 1Ч-пропил-1М-метиламино, N-пропил-М-етиламино, диизопропиламино, Ь1-изопропил-М-метиламино, N-изопропил-Метиламино, М-изопропил-М-пропиламино;

• R⁷ и R8 означават освен това фенил, който е заместен еднократно или многократно, напр. с един до три от следните заместители: халоген, нитро, циано, С-|-С4-алкил, С1-С4-хало геналкил, С4-Сд-алкокси, C-j-Сд-халогеналкокси или С4-С4алкилтио, както са посочени по-специално по-горе;

или R⁷ и R⁸ могат да образуват заедно една в даден случай заместена, напр. с С-|-Сд-алкил, затворена във вид на пръстен Сд-Су-алкиленова верига, която може да съдържа хетероатом, напр. кислород, сяра или азот, като -(СН2)д-, -(СН2)5-, -(^сн2)б*> -(СН2)7-. -(СН₂)2-О-(СН₂)2-. -CH₂-S-(CH₂)₃-, -(СН₂)₂-О-(СН₂)₃-, -NH-(CH₂)₃-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -СН₂-СН = СН-СН₂-, -СН = СН-(СН₂)з-;

e) R¹ означава освен това групата (Ок

II , — О— (СН₂)_р— S — R⁹ в която к означава числата 0, 1 или 2, р означава 1, 2, 3 или 4 и R⁹ означава:

С-|-Сд-алкил, Сч-Сд-халогеналкил, С₃-Сз-алкенил, С3-С3алкинил или в даден случай заместен фенил, който може да бъде заместен както е посочено по-горе;

f) R¹ е освен това остатъкът OR¹⁰, в който R¹⁰ означава: водород, катион на алкален метал, като литий, натрий, калий или катион на алкалоземен метал като калций, магнезий или барий, както и физиологично приемлив органичен амониев йон, като третичен С4-Сд-алкиламониев или амониев йон,

Сз-Сз-циклоалкил, както е посочен по-горе, който може да бъде заместен с една до три С4-Сд-алкилови групи;

Сч-Сд-алкил, като метил, етил, пропил, 1-метилетил, бутил,

-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилетил, пентил, 1 метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, 1,2-диметилпропил, 1,1диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-етилпропил, хексил, 1метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1.2диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,1-диметилбутил. 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1-етил-

2-метилпропил, който може да има като заместители един до пет халогенни атома, по-специално флуор или хлор и/или един от следните заместители:

Сч-Сд-алкокси, Сч-Сд-алкилтио, пиано, С-|-Сд-алкилкарбонил, Сз-Сз-циклоалкил, С4-Сд-алкоксикарбонил, фенил, фенокси или фенилкарбонил, при което ароматният остатък от своя страна съответно може да бъде заместен с един до пет халогенни атома и/или с един до три от следните остатъци: нитро, циано, С·]-Сд-алкил, Сч-Сд-халогеналкил, С4-Сд-алкокси, Сч-Сд-халогеналкокси и/или Сч-Сд-алкилтио, както е посочено по-горе;

С4-Сз-алкилова група, както е посочена по-горе, която може да бъде заместена с един до пет халогенни атоми, поспециално флуор и/или хлор и да има един от следните радикали:

5-членен хетероароматен пръстен, съдържащ един до три азотни атома, или един петчленен хетероароматен пръстен, съдържащ един азотен и един кислороден или серен атом, който може да бъде заместен с един до четири халогенни атома и/или с един до два от следните остатъци:

нитро, .циано, Сч-Сд-алкил, С4-Сд-халогеналкил, Сч-СдJ алкокси, фенил, Сч-Сд-халогеналкокси и/или Сч-Сд-алкилтио. По-специално могат да бъдат посочени: 1-пиразолил, З-метил-1пиразолил, 4-метил-1-пиразолил, 3,5-диметил-1-пиразолил, 3фенил-1-пиразолил, 4-фенил-1 -пиразолил, 4-хлор-1 -пиразолил, 416 бром-1-пиразолил, 1-имидазолил, 1-бензимидазолил, 1,2,4триазол-1 -ил, З-метил-1,2,4-триазол-1 - ил, 5-метил-1,2,4-триазол1-ил, 1-бензтриазолил, З-изопропилизоксазол-5-ил, 3-метилизоксазол-5-ил, оксазол-2-ил, триазол-2-ил, имидазол-2-ил, 3етилизоксазол-5-ил, З-фенилизоксазол-5-ил, З-трет.-бутилизоксазол-5-ил;

С2-Сб'^{алкилова} група, която на 2-ра позиция има един от следните остатъци: С-|-Сд-алкоксимино, Сз-Се-алкинилоксиимино, Сз-Сб-халогеналкенилоксиимино или бензилоксиимино;

Сз-Сб-алкенилова група или Сз-Се-алкинилова група, които от своя страна могат да бъдат заместени с един до пет халогенни атома;

Riθ означава също фенил, в даден случай заместен с един до пет халогенни атома и/или с един до три от следните остатъци: нитро, циано, C-j-Сд-алкил, C-j-Сд-халогеналкил, С-|-Сд-алкокси, С-j-Сд-халогеналкокси или C-j-Сд-алкилтио, както по-специално са посочени по-горе;

свързан чрез азотния атом 5-членен хетероароматен пръстен, съдържащ един до три азотни атома, който може да съдържа един до два халогенни атома и/или един до два от следните остатъци: С-|-Сд-алкил, С-|-Сд-халогеналкил, С-j-Сд-алкокси, фенил, С-|-Сд-халогеналкокси и/или С-|-Сд-алкилтио. По-специално могат да бъдат посочени: 1-пиразолил, З-метил-1-пиразолил, 4метил-1-пиразолил, 3,5-диметил-1-пиразолил, З-фенил-1 -пиразолил, 4-фенил-1 -пиразолил, 4-хлор-1-пиразолил, 4-£ром-1 -пиразолил, 1-имидазолил, 1 -бензимидазолил, 1,2,4-триазол-1-ил, 3метил-1,2,4-триазол-1 - ил, 5-метил-1,2,4-триазол-1 - ил, 1 - бензтриазолил, 3,4-дихлоримидазол-1-ил;

Riθ означава също групата

в която R¹* и r12₍ които са еднакви или различни и означават:

С-|-Сз-алкил, Сз-Сз-алкенил, Сз-Сз-алкинил, Сз-Сз-циклоалкил, при което тези остатъци могат да бъдат заместени в даден случай с Cf-Сд-алкокси, С·)-Сд-алкилтио и/или фенилов остатък, както е посочено по-горе;

фенил, в даден случай заместен с един или повече, напр. с един до три от следните остатъци: халоген, нитро, циано, С-рСдалкил, С-рСд-халогеналкил, С-|-Сд-алкокси, Cf-Сд-халогеналкокси или С-|-Сд-алкилтио, при което тези заместители могат по-специално да отговарят на тези, както е посочено по-горе;

или R¹¹ и R¹² могат да означават заедно една в даден случай заместена, напр. с една до три С-|-Сд-алкилови групи, С3-С12-алкиленова верига, която може да съдържа хетероатом, напр. кислород, азот или сяра, по-специално както е посочено за R⁷ и R⁸;

g) R1 означава освен това остатък

О

II „

-- NH -- S -II о

I в който R¹⁸ означава С-|-Сд-а!лкил, Сз-Сз-алкенил, Сз-Сзалкинил, Сз-Сд-циклоалкил, както са посочени по-горе, при което тези заместители могат да бъдат в даден случай заместени с Cf-Сд-алкокси, Cf-Сд-алкилтио и/или с фенилов остатък, както е описано по-горе;

фенил, в даден случай заместен, по-специално както е описано по-горе;

h) R¹ означава остатък

О

II ,₃

СН₂--S --R

II о

в който R¹³ има същите значенията посочени по-горе;

R освен това може да означава тетразол или нитрил.

От гледна точка на биологичното им действие предпочитани производни на карбоксилните киселини с формула I - както като чисти енантиомери, съответно чисти диастереомери, така и като техни смеси, са съединенията, в които заместителите имат следните значения:

R2 означава посочените при R¹ конкретни значения на С-|Сд-алкил, С-|-С4-халогеналкил, Cf-Сд-алкокси, Cf-Сф-халогеналкокси или C-j-Сд-алкилтио групи и халоген, по-специално хлор, метил, метокси, етокси, дифлуорометокси, трифлуорометокси;

X означава азот или групата CR¹⁴, в която

R¹⁴ означава водород или алкил, или CR¹⁴ заедно с CR³ или CR³ образува 5- до 6-членен алкиленов или алкениленов пръстен, в който всяка метиленова група може да бъде заменена с кислород или сяра, като -СН2-СН2-О-, -СН = СН-О-, 'СН2-СН2-СН2-О-, -СН = СН-СН2О- и по-специално водород,

I

-СН2-СН2-О-, -СН(СН₃)-СН(СНз)-О-, -СН(СН₃) = С(СНз)-О-, -СН = С(СН₃)-О- или -C(CH₃) = C(CH₃)-S-;

R³ означава посочените при R1 значения на Сч-Сд-алкил, С-|-С4-халогеналкил, С-|'С4-алкокси, С-|-С4-халогеналкокси, С-|Сд-алкилтио или халоген, по-специално хлор, метил, метокси, етокси, дифлуорометокси, трифлуорометокси или заедно с R¹⁴, както е посочено по-горе образува 5- или 6-членен пръстен;

R⁴ и R⁵ означават: фенил или нафтил, които могат да бъдат заместени с един или повече, напр. един до три от следните остатъци: халоген, нитро, циано, хидрокси, меркапто, амино, С-|С4-алкил, С-|-Сд-халогеналкил, С-|-С4-алкокси, С1-С4халогеналкокси, С-|-Сд-алкилтио, С-|-Сд-алкиламино, ди-С-рСдалкиламино, С-|-С4-алкилкарбонил, С-|-Сд-алкоксикарбонил;

фенил или нафтил, които в орто-положение са свързани помежду си чрез директна връзка, чрез метиленова, етиленова или етениленова група, чрез кислороден или серен атом или чрез SO2-, NH- или N-алкилова група, или Сз-Суциклоалкил;

R6 означава С-|-С4-алкил₁ Сз-С5-алкенил, при което тези остатъци могат съответно да бъдат заместени с един или два от следните заместители: хидрокси, меркапто, карбокси или циано;

? Z е сяра или кислород.

Особено предпочитани съединения с формула I - както като чисти енантиомери, съответно чисти диастереомери, така и като техни смеси, са съединенията, в които заместителите имат г следните значения:

.4 | R2 означава С-|-С4-алкил, C-j-Сд-алкокси ( X означава азот или групата CR¹⁴, в която

R^⁴ означава водород или алкил, или CR^⁴ заедно с CR3 образува 4- до 5-членен алкиленов или алкениленов пръстен, напр. -СН2-СН2-СН2-, -СН = СН-СН2-, като всяка метиленова група може да бъде заменена с кислород или сяра, като -СН2-СН2-О-, -СН = СН-О-, -СН2-СН₂-СН2-О-, -ΟΗ = ΟΗ-ΟΗ₂0- и по-специално водород, -СН2-СН2-О-, -СН(СНз)-СН(СНз)-О-, -СН(СНз) = С(СНз)-О-, -СН = С(СН₃)-О- или -C(CH₃) = C(CH₃)-S-;

R3 означава посочените при R^ значения на С-рСд-алкил, С-|-Сд-алкокси, С-|-С4-алкилтио групи или заедно с R¹⁴, както е посочено по-горе образуват 5- или 6-членен пръстен;

R⁴ и R⁵, които могат да бъдат еднакви или различни, означават фенил, който може да бъде заместен с един до три от следните остатъци: халоген, нитро, хидрокси, С-|-С4-алкил, С-|С4-алкокси, С-|-04-алкилтио, или

R⁴ и R⁵ означават фенилови групи, които в орто-положение са свързани помежду си чрез директна връзка, чрез метиленова, етиленова или етениленова група, чрез кислороден или серен атом или чрез SO2-, NH- или N-алкилова група, или

R⁴ и R⁵ са Сз-Су-циклоалкил;

R⁶ означава C-j-Сз-алкил, Сз-С4-алкенил, при което тези остатъци могат съответно да бъдат заместени с една или две хидрокси групи или с една карбокси група;

Z е сяра или кислород.

Съединенията, съгласно изобретението притежават нов терапевтичен потенциал за лечение на хипертония, пулмонална хипертония, инфаркт на миокарда, ангина пекторис, остър отказ на действие на бъбреците, бъбречна недостатъчност, церебрални 1 вазоспазми, церебрална исхемия, субарахноидални кръвоизливи, мигрена, астма, атеросклероза, ендотоксичен шок, индуциран от ; ендотоксинов отказ на функцията на орган, интраваскуларна коагулация, рестеноза след ангиопластия, доброкачествена хиперплазия на простатата, отказ на действие на бъбреците вследствие на исхемия или интоксикация, съответно хипертония и ракови заболявания, по-специално рак на простатата и на j кожата.

Друг предмет на изобретението е комбинацията на съединенията с формула I с инхибитори на ренин-ангиотензиновата система (RAS). RAS-инхибитори са известни напр. от патентно описание ЕР 634 1 75.

Комбинациите, съгласно изобретението са подходящи за лечение на заболявания, спрямо които също и съединенията с формула I, самостоятелно приложени, проявяват активност, поспециално за лечение на хипертония и хронична сърдечна недостатъчност.

Доброто действие на съединенията може да се демонстрира със следните опити:

Изследвания за свързване на рецепторите

За изследване на свързването на рецепторите се използват клонирани човешки ЕТд-рецепторекспримирани СНО-клетки и мембрани от малкия мозък на морски свинчета с > 60 % ETg- в сравнение с ЕТд-рецепторите.

Приготвяне на мембраните

ЕТд-рецепторекспримираните СНО-клетки се размножават в среда Fj2 с 10 % фотален телешки серум, 1 % глутамин, 100 E/ml пеницилин и 0.2 % стрептомицин (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). След 48 часа клетките се промиват с PBS и се инкубират 0.05 % съдържащ трипсин PBS в продължение на 5 минути. След това се неутрализират със среда F-|2 и клетките се отделят чрез центрофуга при 300 х д. За лизис на клетките, гранулите кратко се промиват с лизисен буфер (5 тМ трис-HCI, pH 7.4 с 10 % глицерин) и след това се подлагат на инкубация при концентрация от 10⁷-клетки/т! лизисен буфер в продължение на 30 минути при 4°С. Мембраните се центрофугират при 20.000 х g в продължение на 10 минути и гранулите се съхраняват в течен азот.

Клетките от малкия мозък на морски свинчета се хомогенизират в хомогенизатор на Potter-Elvejhem и се подлагат на диференциално центрофугиране 10 минути при 1.000 х g и повторно центрофугиране още 10 мин. при 20.000 х д,

Опити за свързване към рецепторите

За изследване на ЕТд- и ETg-рецепторното свързване мембраните се суспендират в инкубационен буфер (50 тМ трис-HCI, pH 7.4 с 5 mM MnCl2, 40 цд/ml бацитразин и 0.2 % BSA) в концентрация 50 цд протеин на проба и се инкубира при 25°С с 25 рМ 1 ²⁵J-ET-j (ЕТд-рецептортест) или с 25 рМ 125j-RZ₃ (ETgрецептортест), в присъстеие или отсъствие на изследваните съединения. Неспецифичното свързване се определя с 10’7 М ЕТ-|. След 30 минути се отделят свободните и свързаните радиоактивни лиганди чрез филтриране през филтър със стъклени влакна от типа GF/B (Whatman, England) в съд за клетъчна тъкан (от типа Skatron, Lier, Norwegen) и филтърът се промива с леденостуден трис-HCI буфер, pH 7.4 с 0.2 % BSA. Общата радиоактивност на филтрите се определя чрез сцинтилаторен брояч за течности от типа Packard 2200 СА.

Функционална система ин витро за изследване на антагонисти на ендотелин-рецептори (от подгрупа А)

Тази система за изследване представлява тест на базата на ендотелинови рецептори в клетките. Определени клетки показват, когато са стимулирани с ендотелин 1 (ЕТ1) повишаване на интрацелуларната концентрация на калций. Това повишаване може да се измери в интактни клетки, които са обработени с чувствителни спрямо калция багрилни вещества.

Изолирани от плъхове 1-фибробласти, в които са налични ендогенни ендотелинови рецептори от подгрупа А се обработват с флуоресцентно багрило от типа Fura 2-ап по следния начин: след обработване с трипсин клетките се суспендират отново в Буфер А (120 mM NaCI. 5 mM KCI, 1.5 mM MgCI₂, 1 mM СаС1₂, 25 mM HEPES, 10 тМ гликоза, pH 7.4) до гъстота 2 х 10θ/ml и се инкубират при 37°С в продължение на 30 минути на тъмно с Fura

2-am (2 μΜ), Pluronics F-127 (0.04 %) и диметилсулфоксид (0.2 %). След това клетките се промиват двукратно с Буфер А и се ресуспендират до 2 х 10θ/ml.

Флуоресцентният сигнал на 2 х 10⁵ клетки/ml при Ех/Ет 380/510 се регистрира при температура 30°С непрекъснато. Към клетките се прибавят изследваните съединения и след време за инкубация от 3 минути се добавя ЕТ1 и се отчита максималната промяна на флуоресценцията. Отговорът на клетките на ЕТ1 без предварително прибавяне на изследвано съединение служи като контрола и се отчита като 100 %.

Изследване на ЕТ-антагонисти ин виво

Мъжки плъхове от вида SD с тегло 250 - 300 g се наркотизират с амобарбитал, оставят се на изкуствено дишане, ваготомизират се и се обездвижват. Слагат се катетри на Arteria

I carotis и Vena jugularis. ·

На контролни животни се прави интравенозно подаване на 1 j μθ/kg от ЕТ1 в контролни животни до постигане на забележимо повишаване на кръвното налягане, което се запазва в продължение на по-дълго време.

На изследваните животни 5 минути преди въвеждането на ЕТ1 се инжектира интравенозно (1 ml/kg) от изследваното съединение. Определянето на ендотелин-антагонистичното действие на съединенията се извършва чрез сравняване на повишаването на кръвното налягане на изследваните животни в сравнение с контролните животни.

Индуцирана с ендотелин-1 внезапна смърт” на мишки

Принципът на опита се състои в инхибиране на причинявана с ендотелин внезапна сърдечна смърт на мишки, която вероятно се предизвиква от стеснение на сърдечните съдове чрез предварително обработване с ендотелин-рецепторни антагонисти. След интравенозно инжектиране на 10 nmol/kg ендотелин в обем от 5 ml/kg телесно тегло се предизвиква смъртта на животните за няколко минути.

Леталната доза от ендотелин-1 се изпитва съответно върху малка група животни. Когато се приложи интравенозно от изпитваното съединение се постига обикновено 5 минутно отлагане на въздействието на леталната инжекция от ендотелин-

1. При други начини на приложение времето се удължава, в някои случаи до няколко часа.

Времето на удължаване на преживяването се документира и се отчитат ефективните дози, които запазват 50 % от животните в продължение на 24 h или повече до настъпването на предизвиканата с ендотелин сърдечна смърт (ED50).

Функционален тест на съдовете за антагонисти на ендотелиновите рецептори

Част от аорта на заек се разтегля предварително с 2 g тежест и след време на релаксация от 1 h се предизвиква първоначално К⁺-контракция в разтвор на Krebs-Henseleit при температура 37°С и при pH между 7.3 и 7.4. След промиване се изготвя крива на действието на дозите от ендотелин до максимума. Потенциалните ендотелин-антагонисти се прилагат върху други препарати, приготвени от същите кръвоносни съдове 15 минути преди започване на прилагането на ендотелиновите дози. Ефектът на ендотелина се отчита в % на К ⁺ -контракцията. При активните ендотелин-антагонисти се наблюдава значително отклоняване в дясно на кривата на ефективната доза от ендотелин.

Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат по обичайните начини орално или парентерално (субкутанно, интравенозно, интрамускулно, интраперитонеално). Приложението може да се извърши също чрез вдишване или впръскване през носоглъдката.

Дозата зависи от възрастта, състоянието и теглото на пациентите, както и от начина на приложение. Обикновено дневната доза от активното вещество е между 0.5 до 50 mg/kg телесно тегло при орално приложение и между 0.1 до 10 mg/kg телесно тегло при парентерално приложение.

Новите съединения могат да се използват във вид на обичайните твърди или течни форми за фармацевтично приложение, напр. като таблети, филмтаблети, капсули, прахове, гранулати, дражета, супозитории, разтвори, мазила, кремове или спрей. Те се получават по познатите начини. При това активното вещество може да се преработи с обичайните помощни средства, като свързващи вещества при таблетиранито, пълнители, консерванти, средства за набъбване, средства за регулиране на гъстотата, омекотители, свързващи вещества, диспергиращи средства, емулгатори, разтворители, забавящи освобождаването средства, антиоксиданти и/или разпръскващ газ (вж. напр. Н. Sucker et al., Pharmazeutische Technoligie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Така получените форми за приложение съдържат обикновено активното вещество в количество от 0.1 до 90 тегл. %.

Примери за изпълнение на изобретението

Примери за получаване

Пример 1

3-(2-ацетоксиетокси)-2-хидрокси-3,3-дифенил-метилпропионат

7.95 g (31.3 mmol) 3,3-дифенил-2,3-епоксиметилпропионат се разтваря под атмосфера на азот в 20 ml диетилетер и след охлаждане до 0°С се смесва с 5.87 ml (31.3 mmol) 2-хидроксиетилацетат (50 %-ен) и три капки борен трифлуорид-етерат. Сместа се бърка в продължение на 2 часа след отстраняване на охлаждащата баня при стайна температура.

Реакционната смес се промива последователно с разтвор на натриев хлорид и с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се подлага на изпаряване. Получава се 12.3 g от бледожълто масло, което се използва без следващо пречистване и охарактеризиране.

Пример 2

3-(2-ацетоксиетокси-2-(4-метокси-6-метилпиримидин-2илокси)-3,3-дифенилметилпропионат g (11.1 mmol) 3-(2-ацетоксиетокси)-2-хидрокси-3,3дифенилметил-пропионат се разтваря под атмосфера на азот в 20 ml диметилформамид и се смесва с 770 mg (5.6 mmol) калиев карбонат и 2.24 g (11.1 mmol) 2-метансулфонил-4-метокси-6метилпиримидин и сместа се бърка при 80°С в продължение на 2 часа. След това се разрежда с 20 ml вода и реакционната смес се екстрахира двукратно с 30 ml диетилетер. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя остатъкът се хроматографира през силикагел, при използване като елуент на смес от етилацетат и циклохексан, при което се получава 4.8 g (90 %) от безцветно масло.

1H-NMR (CDCI₃): δ 2.10 (s, ЗН); 2.35 (s, ЗН); 3.50 (s, ЗН); 3.85 (s, 6Н); 4.00 (m, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 6.00 (s, 1 Н); 6.25 (s, 1Н); 7.20 7.50 (т, 10Н).

Пример 3

3-(2-хидроксиетокси)-2-(4-метокси-6-метилпиримидин-2илокси)-3,3-дифенилпропионова киселина

4.8 g (10 mmol) 3-(2-ацетоксиетокси-2-(4-метокси-6-метилпиримидин-2-илокси)-3,3-дифенилметилпропионат се разтваря в 80 ml диоксан и 40 ml 1N разтвор на калиева основа и сместа се бърка при 90°С в продължение на 8 часа. Разтворът се разрежда с 50 ml вода и се екстрахира с диетилетер. Водната фаза се неутрализира с 10 ml 1N разтвор на солна киселина и се екстрахира двукратно с диетилетер, след което органичната фаза се суши и разтворителят се изпарява. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография със силикагел, като се използва за елуиране смес от циклохексан и етилацетат и след прекристализация из диетилетер/хексан се получават 1.2 g (28 %) от продукта във вид на безцветни кристали.

¹H-NMR (CDCI3): 8 2.25 (s, ЗН); 3.55 (m, 2Н); 3.65 - 3.85 (m, ЗН); 3.90 (s, 6Н); 6.10 (s, 1Н); 6.25 (s, 1 Η); 6.40 (br, 1 Η), 7.20 7.60 (m, 10H).

Пример 4

3-(2-хидрокси-2-метоксикарбонил-1,1 - дифенилетокси)-2,2диметил-метилпропионат

12.7 g (50 mmol) 3,3-дифенил-2,3-епоксиметилпропионат се разтваря в 50 ml диетилетер и след смесване с 6.6 g (50 mmol)

3-хидрокси-2,2-диметил-метилпропионат и 1 ml BF3_Et₂O (борен трифлуорид-етерат) сместа се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. След изпаряване на разтворителя се получава маслен остатък, което се използва без следващо пречистване и охарактеризиране.

Пример 5

3-[2-мето ксикарбо нил-2-(4-мето кси-6-метил пиримидин-2илокси)-1,1 - дифенил-етокси]-2,2-ди метил-метил пропионат g (25.9 mmol) 3-(2-хидрокси-2-метоксикарбонил-1,1дифенилетокси)-2,2-диметил-метилпропионат се разтваря под атмосфера на азот в 40 ml диметилформамид и се смесва с 1.78 g (13 mmol) калиев карбонат и 5.2 g (25.9 mmol) 2-метансулфонил-4-метокси-6-метилпиримидин и сместа се бърка при 80°С в продължение на 2 часа. След това се разрежда с 40 ml вода и реакционната смес се екстрахира двукратно с 30 ml диетилетер.

Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя остатъкът се хроматографира през силикагел, при използване като елуент на смес от етилацетат и циклохексан. След прекристализиране из диетилетер/хексан се получава 11.8 g (90 %) от продукта във вид на безцветни кристали.

Т.т. 143°С.

Пример 6

3-[2-карбокси-2-(4-метокси-6-метилпиримидин-2-илокси)-1,1дифенил-етокси]-2,2-диметил-пропионова киселина

10.1 g (20 mmol) 3-[2-метоксикарбонил-2-(4-метокси-6метилпиримидин-2-илокси)-1,1 - дифе ни л-ето кси]-2,2-ди метилметилпропионат се разтваря в 50 ml диоксан и 50 ml 2N разтвор на натриева основа и сместа се бърка при 80°С в продължение на 4 часа. Разтворът се разрежда с 300 ml вода и се екстрахира с 100 ml етилацетат. Водната фаза се неутрализира с 1N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. След сушене на органичната фаза над магнезиев сулфат и филтриране, разтворителят се изпарява. Полученият маслен остатък се прекристализира из диетилетер/хексан, при което се получават 4.1 g (42 %) от продукта под формата на безцветни кристали.

iH-NMR (CDCI3): δ 1.10 (s, ЗН); 1.20 (s, ЗН); 2.50 (s, ЗН); 3.65 (d, 1Н); 3.80 (s, ЗН); 3.90 (d, 1Н); 5.95 (s, 1Н); 6.25 (s, 1 Н); 7.20 7.50 (m, 10Н).

По подобен начин се получават посочените в следващата Таблица 1 съединения.

Таблица 1

Ν	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο
X	ο 1	X	X	π	υ 1	ο	ο 1			X	X
	СЧ	υ	ο	ο	<Μ 74	CM L-X	ζ	ζ	υ	υ
	υ				ο	CM X	υ 1
	CM				(Μ	υ	CM
	X				X	f	—X
η	ο				υ	CM	ο
Ά				X	1		CM		φ
					ΓΜ	ο	CM	φ	φ
	Я	φ	φ	X)	X	ι	X	X		AJ	X
	υ	X	X	и	Ό	ο	υ	ο	A	W	ο
ίΜ
X									CM
	Φ	φ			Φ	φ		φ	φ		φ
	S	s	φ	φ	Τ.	X	φ	X	£		s
	ο	ο	S	X	Ο	ω	χ	ο		w	ο
											1 CM
											X
											υ
φ											Д
Ρύ											X
	см	1	1	ι>	1	1	t	»	1	1	ο
	Я	CM	CM	CN	СЧ	CM	η	CM	CM	CM	^ν
	ο i	Д	X	X	X	X	X	X	X	X	X
	U	υ	ο	υ	υ	ω	ο	υ	и	υ
	ο	1 CM	CM	i (Ν	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
		π	X	X	X	X	X	X	X	X	X
	ο	ο	υ	υ	ο	υ	υ	υ	υ	и	ο
	ζ	Ο	ο	ό	ό	ό	ό	ό	ό	ό	ο
	X	X	χ	χ	X	X	X	χ	X	X	X
Ш
(ύ

	«<	<	<	<	<	<			<	<	<
	χ	X	X	X	X	X	X	X	X	X	S
	X	X	X	X	X	X		S	X	X	й
	δ е	Й θ·	δ β-	s е	Φ е	δ θ-	φ β-	ο	φ е	ο е	е
гЧ
	X	χ	X	X	X	•τ*	X	X	X	X	X
	ο	ο	ο	ο	ο	δ	ο	ο	ο	ο	ο
	co	σ\	ο	гН	η	ΠΊ		ιη	νο	Γ*·	00
ζ	ο	ο	гЧ	Н	гЧ	гЧ	гЧ	τΗ	гЧ	гЧ	гЧ
						’З’					Μ*

Ν

O

o

ο

о

X

x u

X o

X u

o 1 CM

u

u t CM X u

z

X o

X u

X υ

υ tN X ο 1

ο 1

ο 1 ΓΜ X

ζ

X υ

X и

o

CM X

υ

CM

u 1

CM

ο

CM

X

I

X

ΓΊ

f)

CM

u

ο

CM

υ

at

Ф s

Φ a

4-) ω

<N X o

X u 1 o

1 CM X o

Φ a o

CM Φ

Jj ω

Φ Σ

Φ s

Jj ω

ГЧ X Ο

X Ο t ο

1 CM X ο

φ §

ΓΜ Φ

Jj ω

φ §

ф X

ф S

CM

at

OMe

Φ a

φ a

OMe

Φ §

Φ a

Φ §

CM Φ

jj ω

OMe 1__________________________________________________________________________________________________________________________

Φ Σ

φ S

OMe

φ §

φ a

OMe

CM φ

4J W

φ §

Ф §

ф а

•

t CM 5

f CM X u

4 CM X u

« CN X u

4 CM X u

I CM X u

1 CM X u

<N X u

1 CM X u

1 CM X υ 1

1 см X и 4

1 СМ X и 1

χο

¹

Ct

§

X o

s

X o

t

1

,

-1

1

I CM

« CM

X δ

§

X о

«Μ*

·*-»·

CM

см

CM

X и 4

X

u

o

u

o

u

o

ο

υ

ο

и

ο

υ

и t

о 1

1 Ci X

t CM X

CM X

см X

СМ X и 1

u

o

u

Ό

o

u

υ

ο

υ

и 1

и t

» Q

t o

o

O

ό

ο

о

X

Ю X

<

-ί

< X

< *g

X

< X X

< X : X

X

*

s

X

δ

4Ϊ

X

4>

4)

X

•ч·

δ

θ-

&

φ β*

s φ

е

X 4)

Z ф

ф е

<

e-

е

е·

1 φ S

е

1 φ X

φ X

е

G-

X

x

s X

s a

S

s s

s X

X X

1

1 φ

rH

1

ф

s

δ

V

4)

δ

s

4)

&4

ο

S

ο

Ο

ο

&4

а

e-

Θ-

e

Θ·

e

e·

e

0

1 ο

1 ε

ο.

1 α

ε

О

ε

at

X

δ

X

S

5

X

o

ο

о

o

03

co

’S’

Lf)

ko

00

σ\

ο

rH

03

го

’S’

ιη

M3

г-

00

СН

Z

03

N

CM

CS

го

ΓΟ

ГО

го

FJ¹

O’

’S’

-s’

sr

’S’

<3·

^3»

*3<

'···>>¹

ts)

o

0

ο

o

X

π o

u 1 Ci

u

u 1 r< X u

z

u

X u

X (J

□

X υ

u 1 ri X o 1

u 1

u 1 Ci X

z

X o

X u

X o

X u

X o

ri Д

n x

u 1

m

XJ M

tS X u 1 Ci X u

u 1 ri X u 1 o

ts X ω 1 Ci X u

Φ s o

Ci Φ

Jj и

® 2 O

0 2

Φ 2

4J ω

ts X U 1 ts X o

u 1 Ci X u 1 o

ts X u 1 ts X u

Ф B

Ci Ф

Jj w

Ф 2 o

Φ 2

Jj ω

Ci

rt

Φ 2

Φ B

Φ §

Φ s

Φ §

03 Φ

-U ω

® 2 O

® 2 C

Φ 2

φ 2

Φ 2 o

Ф B

Ф 2

Ф B

ri Ф

4J И

Ф B

Φ B

Φ 2

Ci

1 Ci

1 ri

I ri

X

u

o

u

1

i

(

i

1

,

ΰ

ύ

o

ύ

Ci

(N

Г4

Oi

П

Ci

ri

Ci

n

ГЧ

Ci

X

Д

X

>

J

1

t

1

*

«

1

«»-»

u

u t

u <

V

u

rs

Ci

r«

Ci

ri

Ci

ci

СЧ

ri

Ci

1

t

Д-

X

И

EC

X

ID X

u

ύ

o

и

u

o

υ

u

(J

υ

o

u

(J

X o

s

X o

1 X

X

1 X

X

1 X

t X

« X

< o

o

o X

ό

—*

L>

V

u

и

u

o

u

X

Д

X

r»

N

Ci

ri

ci

CN

Pi

¢4

u

o

u

ri

Ci

ri

СЧ

ri

Ci

1 ri

f Ci

ri

Ci

X

o

υ

u

o

u

L>

u

o

u

o 1

u

1 o

ό

I o

1 o

i o

o

i m

m

co

ό X

o X

ό X

X

X «·<*

X

X •4^

X

X u

EC υ

ΓΕ U

X U

in

X

<

.

X

s

X

<

X

s

X

s

X

5

X

0)

X

4)

X

4)

4>

X

G- 1

&

g>

Φ ©·

e

G

<

«ζ

<

Ф

1

1 ®

1

<

X

s

Φ

r4

t

гЧ

rH

X

«5

s

й

o 1 ε

2 I ft

u ( ft

fc t ft

2 έ

u ft

5 g

s е

δ θ'

δ Θ·

δ G

0 e·

δ g

e

δ •e

4J 6

e

<y e

·&

e

rd

Λ

X o

§

X o

X ο

§

X o

S

§

X o

§

X o

z

o

гЧ

eq

CO

’T M*

in <*

ω

co

σ> ’d¹

o in

r4 tn

CN iH

co in

in

1Л tn

10 tn

r* m

co in

Ch in

o kD

5

<β·

«*

Чф

яЗ*

N

O

o

ο

о

X

U 1 CN

o

u 1 CN

z

X o

X u

X o

X u

u t CN X u 1 CN X u 1 CN X u

u

u 1 CN X

z

ζ

X ο

X и

и 1 ГЧ X

СП os

X o 1 CN X o 1 CN X u

ГЧ X u i CN X o ό

X u 1 CN X o 1 CN X u

a) §

CN Ф

jJ ω

Φ §

Ф s

Jj и

CN X u 1 CN X u 1 o

u 1 CN X u 1 CN X o

Ф §

CN Φ

4J Μ

φ §

φ £

ф X

4J ω

и 1 CN X о 1 ГЧ X и

CN OS

ω §

Φ §

ω £

Φ §

CN Ф

4J ω

Φ δ

Ф §

Ф £

Ф Σ

Ф §

φ §

Ф £

Ф §

CN Φ

4J Μ

φ δ

φ §

ф £

ф в

i CN X u

CN X (J

t CN X u

1 <N X u

CN X u

1 CN X u

1 CN X υ

4 CN X и

1 ГЧ X и 4

1 CN X и 1

4 CN X и

1 u CN

u CN

ύ (N

Ο CN

υ (Ν

и CN

и сч

о CN

κο OS

CN X u

CN X U

CN X u

CN X υ

CN u

CN X u

CN u

CN X u

CN X и

CN X υ

CN X и

CN ffi U

(Ν ас и t

CN д и 1

CN X и 4

1 o

I o

o

X

ο

о

о X Чи»

о

X

u CN

υ CN

u CN

и CN

U CN

X

J

H«S

****

4

1

4

CN X o

CN Ж

CN X

CN

ГЧ

X

u

O

u

o

и

и 1

и

υ

и 1

1

tn

f*>

ό

0

ό

o

Ό

ο

η

сп

m

X u

X o

X u

X

X «Μ*

X

X ο

X и

m cd PS

<

X X 41 •e

< X X &

< X «

< s s e- I Φ s

< s s e

< X s e

< X δ 6

< X δ e-

< X δ θ- I φ

Ме- фенил

X δ

< X δ е

< X δ е 1 ф

< X δ е

S

5

X

i

1

,

φ

r4

Φ

4

φ

гЧ

£

ф

4 Ек

Ϊ

δ

s

S

Ek

o

s

u

s

Ek

ο

ζ

и

О

£

e

e·

e

e·

e

0

1 ε

1 a

4 ε

i ε

t Ci

1 Q

έ

1 ε

4 ε

α

Οι

έ

ε

Ρί

X

ΓΠ

X

κ

£

X

o

ω

ο

Ο

о

1-1

(N

m

in

KO

t-

co

CD

o

гЧ

cs

m

ту

ιη

κο

Γ~

00

σκ

о

гЧ

Z

kf>

L0

KO

«3

KO

Γ-

r-

t-

Ε-

t*·

Е*

г*

00

ту

’S’

тУ

ту

тУ

ТУ

ту

тУ

’У

ту

тУ

Μ

o

ο

о

ο

0

ο

о

X

u

u 1 CS

2

X и

Д υ

X υ

υ 1 ГЧ

υ

υ 1 ГЧ X

2

X и

X о

X и

и 1 ГЧ X

и

<*»

ГЧ X u < <s X u 1 o

u ГЧ X u 1 CS X tj

<u δ

rs φ

4J ω

φ 2 ο

φ S

4J κ

ύ 1 ГЧ X υ ГЧ X υ

ГЧ X ω 1 ГЧ X ω ό

Ο ГЧ X υ 1 CS X υ

Φ §

ГЧ φ

JJ и

ф 2 о

ф 2

и

и 1 ГЧ X и ) ГЧ X и

ГЧ X и 1 ГЧ X υ 1 о

cs

X

Φ §

Φ s

Φ §

rs φ

4J ω

φ 2 ο

φ 2

φ §

φ 2

Φ §

φ

-U ω

ф §

Ф 2

ф 2

ф §

ф 2 О

t Γ4

i ГЧ

1 rs

CS

1 ГЧ

X

u

υ

и

u

ύ

u

и

•

rs

СЧ

rs

ГЧ

»*-».

X“»

ГЧ

rs

ГЧ

x

X

Pt

u

o

u

и

о

ό

X

1 Г)

1 ΓΊ

1 ΓΠ

1 η

η

σ>

(Η

m

**

ч?

4ί

₍

,μ.

s-ъ.

/-ч

х-*

***·

ГЧ X o

СЧ Д o

ГЧ X и 1

ГЧ Д и 1

ГЧ X <_>

Μ X U

Μ X U »»»*

СЧ X Ο

ГЧ X U

ГЧ X υ

ГЧ X ω

СЧ X Ο

ГЧ X υ

ГЧ X и

ГЧ X О

ГЧ X и

ГЧ X О

X и

m X u

ΓΊ X и

m X и

X и

> ο X

1 ο X

ό X

1 ο X

ό X

ο X

Ο X

о X

ό X

in

с4

κ

•d* Pt

<. s X Φ e-

< X X V e

X 5 е 1

< X X V G-

< X X V е

< χ

< X

< 5

<: X

< X

X

<

< X

< £

1

гЧ

1

t

X

χ

X

S

X

х

й

3ξ

£

в

д

в

P< 1

X

ο 1

X 1

(Х4 »

Φ е

φ е

δ &

φ е

в е

е·

V е

е

е-

е

a

0

ft

ε

r-<

αί !

S

X o

X ο

§

X ο

X о

§

X о

kt

ca

m

чу

ш

^ο

Γ*

co

σ\

ο

гЧ

<Ν

ΓΩ

чУ

1Л

40

г-

00

04

о

гЧ

OJ

z

co

00

CO

00

co

00

04

Ch

σχ

04

σ»

сь

σ\

04

о ш

If)

ш

-y

чУ

чу

sr

чУ

чг

чУ

чу

У

'«У

чу

чУ

Ν

Ο

о

О

о

X!

Ο 1 ГЧ

2

я о

я и

х и

и СЧ X

и 1

и сч X

2

X и

и 1 сч X

и t

и 1 ГЧ X

2

X и

и

СЧ X

и

и 1

сч X

и i

η X

ГЧ я и 1 ГЧ я и

ф §

сч 0)

X) са

ф 2

4J И

сч X и ГЧ Я и

и 1 ГЧ X и t о

ГЧ X и 1 ГЧ X и

ф §

сч ф

4J М

ф §

ф 2

JJ СУ

сч X и 1 сч X и

и 1 СЧ X и 1 о

ГЧ X и 1 СЧ X о

Ф В

ГЧ

X

ф 2

ф §

ГЧ ω

4J М

ф §

ф 2

ф 2 о

ф §

Ф X

ф §

ГЧ ф

JJ ω

ф §

ф 2

ф §

ф 2 О

ф 2

ф §

К0

X

1

«

ч*

1

i сп

1

«

1 Γί

1 <*)

1

(*)

« п

1 *9

1 X»

1

1 чг

1

1 Ч»

ГЧ X

ГЧ гп

сч X

сч д

ГЧ X

сч Д

ГЧ д

СЧ Д

СЧ X

сч X

ГЧ д

сч X

ГЧ д

ГЧ X

ГЧ д

ГЧ Д

ГЧ X

сч X и

и

и •миИ»

и

1 о

1 η

о

1 о

о

1 о

о

ό

о

я

X

я

X

я

X

я

X

in Ρί X

<

*:

< X X &

< X X ф е

< X X &

< X X ф е ф

X X ф е

< X X & 1

фенил

«< X X ф е 1 ф

< X X ф е ф

< X X ф Θ

фенил

е- фенил

X X Ф е t

·< X X ф е 1

фенил

< X ф е

X X ф

X X V

X X &

&4

СУ

ί ь

§

ф 2

гЧ и

> Γ1-Ι

2 о

§

Си

1 Сч

Ф 2

2 о

ф 2

гЧ и

* Сч

ф 2

е

θ'

G*

1 0

о

е

ε

а

е

0

ε

а

ε

тН

X

х

я

X

я

X

о

и

о

Μ

ГП

*3·

ш

кО

с*

СО

сп

о

гЧ

сч

ГО

LH

кО

00

σ>

о

гЧ

сч

m

2

о

г-<

t-4

гЧ

СЧ

сч

кЛ

ш

LD

un

кЛ

Ш

1Л

т

1Л

кЛ

Ш

ш

кЛ

кП

кЛ

кП

кЛ

Сч

ο

o

ο

Ο

ο

о

X

ζ

ζ ο

z u

Ич Ο

ο i ГЧ Ζ и

и

U 1 ГЧ X

X

ζ

ζ υ

ζ ο

ζ и

и 1 СЧ Ζ

и >

и гч Z

X

ГЧ

υ

,

и 1

ГЧ X

и 1

m

ГЧ ζ и

υ t ГЧ

Μ Ζ υ

СЧ Ζ и

и 1 СЧ X

ГЧ Z О

X

гч φ

4J ω

Ф §

J-> ω o

Φ x

Φ X

4J ω

1 ГЧ ζ υ

X Ο 1 ο

СЧ ζ υ

φ X ο

СЧ φ

Η Я

φ §

φ X

jJ W

ГЧ Ζ и

и 1 о

ГЧ Z и

ф §

гч

X

СЧ φ

XJ ω

Ф §

a> §

Φ ·§

Φ X

ω X ο

φ X ο

φ X

φ §

ГЧ φ

Jj и

φ §

φ X

Φ X

ф §

ф X о

Ф X

ф §

40

•

сй

1 ГЧ

t ГЧ

1 СЧ

1 ГЧ

1 СЧ

__

ζ~.

<·**»

*-·»

*·*·

*

₍

ГЧ

СЧ

ГЧ

СЧ

ГЧ Д

ГЧ z

rs z

СЧ z

ГЧ X

СЧ X

ζ υ

ζ ο

Z и

Ζ и

Z и

Ζ

ζ ο ( ο

o

u

ω

υ

и

υ

и

ο

υ

τ

1

υ < η

t u <4 Q

1 u ГЧ o

o ГЧ o

ύ СЧ ο

υ ГЧ Ο

ύ η Ο

υ ГЧ Ο

ύ <ч Ο

ύ η Ο

<_). СЧ Ο

ύ СЧ ο

ύ CN ο

ό CN Ο

ο СЧ Ο

ύ гч о

и СЧ о

и <ч о

и СЧ о Z

и ГЧ о Z

ζ

z

ζ

Ζ

ζ

Ζ

ζ

Ζ

X

1Л

<

·»

X τ

X _: 2

ε

С

al

е ί гЧ

e-i 1 гЧ

< X

< X X

< X £

.< X S

< X 5

ί 5

< X =

< X S

< X X

фенил

X δ

< X S

енил

< X δ

< X S

< X X 4>

енил

и 1 α

и I Q>

δ e

® e·

4) e

4/ е

е

е-

4) е

β·

θ-

е

гЧ

Ρί

ζ ο

Z o

z o

S

z o

ζ ο

§

ζ ο

Ζ о

Z о

я о

u

Щ

V©

r-

00

Ο>

ο

гЧ

Οί

(*>

4JC

m

ω

Г-

03

Ch

о

гЧ

СМ

ΓΩ

4JC

ζ

CQ

СЧ

CM

m

Γ*Τ

m

*3«

LH

m

Ш

1Л

Ш

in

ιΠ

ιΛ

ιη

1Л

in

ш

1П

ш

Ν	o	о	о	о	о	о	о	о	О	ο
X		X	X	X	X	и (	и	и 1
	Z	и	и	и	и	сч Д и	СЧ д и	Ζ	ζ
						сч
						X	1
						сч	и	СЧ
						X	1	X
η						и f	СЧ	и 1
ta	СЧ					X		сч
	Ф					СЧ	и	СЧ	Ф	φ
	4J	ф	ф	JJ	X	ί	X	X	S
	§	и	X	X	м	и	о	и	о	2
см
Ρί										ГЧ
	φ		ф			ф	ф		ф	Φ
	4J	х	ф	ф	X	X	ф	х	s
	§	ω	о	X	X	о	о	X	о	S
чО
Pi	1 ГЧ	СЧ

	сч	сч	\|	1	t	1	1	1	1	ι
	X	X	СЧ	сч	сч	сч	СЧ	ГЧ	СЧ	СЧ
	υ	и	X	X	X	X	X	X	X	X
			и	и	и	и	и	и	и	и
	и	ό	ύ	ύ	ύ	ύ	и	ύ	ύ	ύ
	ГЧ	ГЧ	ГЧ	СЧ	СЧ	ГЧ	сч	СЧ	СЧ	ГЧ
	о	о	о	о	о	о	о	о	о	ο
	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
1Л						<				<
ci						X	<	<		X
			<	<	<		X		<
•ο			X ж	X X	X X	е	δ	е- 1	X X	е
Д			ф	V	ф		е	ф
	<	<	е	е	е	1 ф	1	е	φ
	X	X	1	1	1	X	ф	гЧ	1	X
	S	5	fa	fa	Си	о	X	и	fa	ο
	е-	е	ό	о	ε	е	ε	а	а	ε
r·^
Pi	X	X	X	X	X	X	5	X	δ	X
	о	о	о	о	о	о	о	о	о	ο
J-l	ш	40	с**	CD	о>	о	гЧ	сч	m
'Z		<3*				Ш	Ш	1Л	in	ιη
	1 Г)	ш	Lfi	ш	Ш	Ш	LH	ш	Ш	LH

ο	Ο	ο	о	ο	ο	ο	Ο	ο	ο	ο
СН	X U	X и	X и	и i ГЧ X и I ГЧ д и 1 ГЧ Д	и	ο 1 СЧ ΓΓ	Ζ	ζ	X υ	X и
φ X	φ	φ	Jj	Μ X и 1 Μ X и	и 1 СЧ X υ 1 CM Д	Φ X	СЧ ω	X)	φ S
ο	X	X	и	и	ό	и	ο		ω	ο
φ 2	φ s	φ	ф	ф X	φ X	φ	φ X	СЧ φ	4J	φ s
Ο	ο	X	X	о	ο	X	ο	Α·	W	ο
1 СЧ	1 ГЧ	t сч	1 ГЧ	1 ГЧ	1 ГЧ	i СЧ	1 СЧ	1 CM	1 СЧ	cn
							ζ-»		*“··	·**
ГЧ	сч	сч	СЧ	СЧ	CM	СЧ	СЧ	СЧ	СЧ
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
υ	и	и	и	и	ο	и	ο	ο	и	ο
	«Μ*		-	****			•W
1 и	1 и	1 о	« и	и	и	υ	ύ	ό	ύ	ύ
	сч	сч	сч	сч	сч	СЧ	СЧ	СЧ
ο	ο	о	о	о	ο	ο	ο	ο	ο	ο
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
<	<	пил	енил	НИЛ	НИЛ	χ	< X δ	< =	< X a
фени	X s е	S3 е 1	е ф	ф е 1	φ е 1	δ е	е 1 φ	δ е 1	δ е ί	< Я
1	1	ф X	X	ф	гЧ	1	X	гЧ	гЧ	X
fa	fa	о	X	и	fa	ο	ο	и	φ
ο	ε	ε	ε	а	a	a	ε	Οι	a	©·
X	X	X	X	X	X	5	X	$	55	X
ο	ο	о	о	о	ο	ο	ο	ο	ο	ο
ιη	40	Г*	co	σ\	ο	гЧ	СЧ	m	4J<	ιη
ιη	in	ш	in	in	40	чо	40	40	40	40
ιη	ID	ш	Ш	in	ιη	Ш		ιη	m	Ш

, AV·

tsa	0	0	о	ο	ο	0	0	0	0	0
X				υ		и			X и
	CH	X u	ЩН	t ГЧ д	υ	1 ГЧ X и	X	ζ	X и
				и 1	ГЧ
				X	\|
				ГЧ	и	ГЧ
				X	1	X
ГП				и	ГЧ	υ
ai				X			CN		ф
			ГЧ	CJ 1	ГЧ	ф	φ
	φ	Ф	и	X	X	а	s	-U	а
	a	a	и	и	о	и	ω	ζ	и	о
ГЧ
X								ГЧ		ф
	0)			ф	ф		ф	Φ
	g	φ	ф	а	а	ф	а	g	4J	s
	o	a	а	о	о	а	о	ζ	W	о
										( ГЧ
										д
										и
(H	1 <n	1 cn	1 сП	m	ί н	1 т	» m	t m	1 СП	(П X
	_		а.						X—·.
	ГЧ	04	04	ГЧ	ГЧ	ГЧ	сч	CN	ГЧ	и
	X	X	X	X	X	X	X	X
	cj	cj	CJ	и	и	и	и	и	и	X
				·**			>-«	***'	***	и
	I cj	υ	и	ύ	ύ	ύ	ύ	cj	ύ	ΰ
		ΓΝ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	CN	ГЧ	ГЧ	CN
	o	ο	о	о	о	о	ο	о	о	Ο
	X	X	X	X	X	X	X	X		X
in
ai
r?
ai	<	<	<	<	'<	<	<	<	<	<
	X	X X	X 3	X X	X ж	X X	X χ	X з	3	X
	S e	δ е	Ф е	&	δ е	δ е	ύ е	с е	5 е	δ β·

ai	X	X	X	X	X	X	5	X	X	X
	o	о	о	о	о	о	ο	о	о	ο
	40	г*	co	σ>	о	т-Ч	CN	го		1Л
x	40	ю	40	40	г*	Г*	Γ*	с-		Γ-
	Id	1П	If)	Ld	in	Ld	m	id	ш	ud

0	0	0	0	o	0	0	o	0	0	0
			и		ο
сн	сн	сн	1 ГЧ Ж	cj	i сч д	X	X	сн	сн	X CJ
			υ 1	04	CJ
			X	f
			ГЧ	CJ	ГЧ
			X	1	X
			υ (	04	CJ
			X	>		ГЧ
			04	u I	сч	Φ	Φ		φ	Φ
φ	φ	xJ	X	X	a	g	4J
a	a	Μ	ο	o	CJ	o		ω	a	a
							ГЧ		φ
Φ			φ	Ф		ω	Φ		φ
S	φ	φ	а	a	φ	a	g	4->	s
ο	a	a	ο	o	a	o		Μ	ο	a
ί	< ГЧ	1 ГЧ	1 гч	1 ON	сч	1 CN	1 ГЧ	1 CN
X	X	X	X	X	X	X	X	X
υ	υ	cj	υ	υ	CJ	CJ 1	CJ t	CJ 1
_	_							X—	I	1
	<η	<η	СП	cn	cn	cn	сП	СП	cn	<n
X	X	X	X	X	X	X	X	X		X-K
и	υ	Ci	и	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	СЧ	04
	•w*		X—	—	'—Г			—	X	Ж
X	X	X	X	X	X	X	X	X	CJ	CJ
υ	υ	υ	и	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ
и	и	ύ	ύ	ύ	ύ	ύ	ύ	CJ	CJ	CJ
		ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	CN	ГЧ	ГЧ
ο	ο	ο	ο	ο	ο	o	ο	ο	o	o
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
									<	<
									3 X	3 X
<	<		<	<	<	<	<	<	δ e	D e
X	X δ	X 3	X 5	3 s	s s	X s	3 s	еня	1 fc	1 X
е	е·	55 е	φ 6-	е	e	e·	е	е	1 o	1 0
X	X	X	X	X	X	X	X	Χι		X
ο	ο	ο	ο	ο	o	o	ο	Ο	o	o
Ό	>	co	о>	ο	rH	CN	rd		Ш	40
С*		г*		co	co	co	ω	co	CO	co
Ld	Id	ld	Id	ID	Ld	tn	Ld	ιη	1Л	1П

Ν	O	0	0	0	0	0	0	о	о	о
X	Ш	o 1	о	о 1			X	X	X	X
	u	CM	ГЧ	X	X	и	и	о	и
	X o 1		д
		ГЧ	и
		X	1
		CM	и	ГЧ
		X	•	X
m		ω 1	ГЧ	и ί
oi		X		ГЧ		ф
		ГЧ	и 1	ГЧ	ф	ф
	jJ	X	X	X	Sr	и	X	ф	ф
	H	ο	о	о	о		И	о	S	X
ГЧ
Pi						см
		<υ	ф		ф	ф		ф	ф
	Ф	Ж	S	ф	Ж	g	4J	Ж	Σ	ф
	s	Ο	о	S	о	£	И	о	О	X
								ГЧ	ГЧ	ГЧ
								X	X	X
								и	и	и
Ой						1	t	1	1	1
	m	m	г>	г>	ΠΊ	η	сл	ГО	Г*	m X
						/-ч	ч
	ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	см	и	и	и
	X	X	X	X	X	X	X	**·
	u	и	и	и	и	и	и	X	X	X
								и	и	и
	u	ΰ	о	и	ΰ	ΰ	ύ	ύ	ύ	ύ
	ГЧ	ГЧ	ГЧ	СМ	ГЧ	СМ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ
	o	ο	о	о	о	ο	о	о	о	о
	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
tn		<				<	<
pi		X X V е	5	<		X	X			<
	<	1)	X	<	X	X	<	<	X
	X	е	δ	S	Ф е	&	S	S	δ
Pi	δ e	1 ф	1 ф	е ί	δ е	1 ф	с е	с *	е
I ф
	1	ж	Ж	г*Ч	1	S	X	1	»	ф
	X	о	о	о	Си	о	О	X	Ри	х
	e	ε	ε	а	а	е	Е	ό	ε	Е

Pi	X	X	X	X	X	X	X	$	5	X
	o	о	о	о	о	о	ω	о	о	о
kl	r*	00	сл	О	гЧ	СЧ	m	чу	ш	ио
2	co	co	00	СЛ	СЛ	<Τι	сл	СЛ	σ\	сл
	in	LD	ш	LD	ш	ш	ш	in	ил	ш

о	о	о	о	о	о	о	о	о	О	о
	и		и
д			1			X	X	X	X	X
и	см	и	ГЧ	X	Ζ	и	и	и	и	и
	и	ГЧ	и
		X	1
	еч	и	ГЧ
	X	1	X
	и	ГЧ	и
		X			ГЧ
		и	ГЧ	ф	ф		ф
4J	X	1	X	ж	g	4J	Ж	ф	ф	JJ
м	о	о	и	о	»	ω	о	Ж	2	ω
					ГЧ
	ф	ф		ф	ф		ф	ф
ф	»	X	ф	£	g	4J	2	2	ф	ф
2	о	о	X	о	2	ω	о	о	2	X
ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	сч	I еч	» ГЧ	1 ГЧ
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
и	и	и	и	и	и	и	и	и	{->	и
							ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ
		m	η	Г1	m	гл
X	X	X	X	X	X	X	η	m	<п	сп
и	и	и	и	и	и	и	X	X		X
«ч«<*		ч».·*			*—·	-	и	и	и	и
X	X	X	X	X	X	X	-
и	и	и	и	и	и	и	и	и	и	о
и	и	и	ύ	ΰ	ύ	ύ	и	и	и	и.
		ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ
о	о	о	о	о	о	о	о	о	о	о
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
<
X δ	КИЛ	>< X X	ΗΛ	< X	ΙΗΛ	НИЛ
е	δ е	S е	δ е·	δ е	δ Θ·	ю е	<	<	<	<
ф	1	>		1			X	X	X	X
Ж	ф	гЧ	i	ф	гЧ	гЧ	X	S	X	X
о 1	X 1	и 1	(Xl 1	2 1	и 1	и	Ф е-	ф е·	U е	е
Е	Q	а	а	е	а	а
д	X	X	гс	X	X	X	X	X	5	X
о	о	о	о	о	о	о	о	о	о	о
[*-	00	СЛ	о	г“Ч	еч	m	мУ	1Л	из	Г
сл	сл	сл	о	о	О	о	о	о	о	О'
ш	LH	LH	ID	и>	ю	ID	ID		UD	ID

tsl

О

ο

о

o

ο

О

о

О

о

o

X

и < еч Ж и 1 ГЧ 33 и 1 ГЧ 33 и

ο « ГЧ π υ IN 33 и 1 ο

и 1 ГЧ 33 ο 1 ГЧ 33 и 1 еч Д и

a

33 u

Ж u

Ж и

ж и

и 1 ГЧ ж и t ГЧ ж и ί СЧ 33 и

и J еч 53 и 1 ГЧ 33 и ό

и 1 ГЧ ж и 1 еч ж и IN ж о

а

ж и

53 и

o 1 ГЧ 53 U 1 СЧ 53 U t ГЧ 53 O

u 1 ГЧ 33 u ГЧ 33 u ό

ф а о

СЧ Φ

4J ω

Ф a o

ω a

ф 3

4J W

ш В

ГЧ ф

X) М

ф а

Jj ω

ГО ей

ГЧ СЙ

ф §

φ S ο

φ a

ф S о

ГЧ Φ

4J ω

Ф B

φ В

Ф а

ф а

ф в

ф а

ф в

еч Ф

+J ω

ф а о

ф а

φ 2

Φ B

Φ a

М5 ей

1 ГЧ 33 и 1 ГЧ m 33 и и 1 ω tN ο 33

1 ГЧ π υ i еч m 33 ο и < и ГЧ Ο 33

t еч 33 и 1 ГЧ <*) ж υ υ 1 и ГЧ Ο 33

CN з: и 1 ГЧ <П 33 и и ύ IN Ο sc

1 еч 33 u 1 ГЧ <*> 33 u u 1 u IN o 33

l ГЧ Ж u tN m 33 u u 1 U ГЧ O 33

« ГЧ 33 υ < o u z IN 53

i еч Ж и 1 о и а IN 53

1 IN ж и о и а ГЧ ж

I еч ж и I о и а ГЧ Ж

1 ГЧ ж и » о υ а IN ж

1 еч ж и 1 о и а ГЧ 33

1 еч ж и 1 о и а IN ж

1 'еч ж и 1 о и а ГЧ Ж

1 ГЧ ж и 1 о и а tN Ж

1 ГЧ ж и ( о и а ГЧ Ж

1 ГЧ ж <_> 1 ГЧ m ж и и ύ IN Ο ж

1 ГЧ ж о 1 ГЧ η Ж и о I и ГЧ о ж

1 tN ж υ I IN m Ж U u ύ tN O Ж

1 ГЧ Ж u f ГЧ m Ж u u 1 o tN o 53

< ГЧ Ж u 1 ГЧ n Ж u o 1 u tN o Ж

сл ей •чя ей

< х s β·

s 5 β·

Е s е

< X δ e

< s δ e·

< X δ e·

e·

< X £ е

< £ δ е-

< Е 9 е·

< Е £ е

< X 8 е

£ δ ©

< Е δ ©

< Е δ е

< X δ| е

X X φ е Зч 1 0

< X X ф е· ώ 1 0

< X X Φ e 1 fa 1 ε

< X X Φ e < Φ a o f ε

<: s X Φ e * Φ a 1 ε

r-f ОЙ

33 ο

в

В

33 o

Ж·: o

ПЗ о

ж о

В

ж о

Ж o

s

Ж o

Nr.

co ο 40

• ©> ο 40

о г—1 40.

гЧ r4 40

04 r4 40

m r4 40

ча* гЧ 40

U1 гЧ V0

40 гЧ 40

г* гЧ 40

co гЧ 40

σ» гЧ 40

о 04 40

гЧ 04 40

04 04 40

m 04 40

тГ CN to

ш 04 40

40 04 40

r04 40

co 04 4©

Ν	O	о	о	о	о	о	о	о	о	Ο
X	u 1			я	я	я	я	я	и 1	и
	ГЧ	2	2	О	о	о	и	и	гч
	Д								ЕС
	υ								и 1	ГЧ Д
	ГЧ								гч	и
	я								я	»
m	и								и 1	гч
		гч						я
	ГЧ	Ф	ф		ф				гч	и
	я	71		JJ	2	ф	ф	JJ	я	•
	и	о	й	и	о	2	2	ω	и	о
гч
Я		ф	гч ф		ф	ф				ф
	fl)	£	4J	2	£	ф	ф	ф	2
	2	δ	&	ω	о	о	£	2	2	о
	1 ГЧ	1 ГЧ	1 ГЧ	ГЧ
	я	я	я	я
KO	и	и	и	и
	ГЧ	гч	гч	гч	1	1	1	1	а	1
				_	ГЧ	гч	гч	гч	ГЧ	гч
	го	н	го	m	я	я	я	я	я	я
	я	я	я	я	и	и	и	и	и	и
	и	и	и	и	1	»	1	а	1	а
	·—*	»—*					Х-».		«м.
	и	и	и	и	о	о	о	о	о	о
				1		»—»·			-·	·-
	и	и	и	и	и	и	и	и	и	<_)
	гч	гч	гч	гч	ζ	2	2	2	2	2
	о	о	о	о	сч	гч	ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ
	я	я	я	я	я	я	я	я	я	я
in cd dd	фенил	фенил.........	' фенил	< X X &	фенил	фенил	X X V 01\|	- фенил	фенил	фенил
	1	ф	ф			•	ф	1	I
	гЧ	«	2	71	1	а	ф	S	ф	гЧ
	и	&Ч	о	О	ь,	ь	2	о	2	и
	а	а	е	е	0	е	ε	ε	а	а

Я	я	я	я	я	я	я	я	я	я	я
	о	о	о	о	о	о	о	о	ω	о
M	σι	о	г-Ч	03	m	43«	ш	νο	г-	СО
2	СЧ	m	m	m	го	m	ΠΊ	m	m	m
	40	40	40	40	40	40	40	40	VO	40

о	ο	Ο	o	o	o	o	o	O	O	o
и								u		L>
1			Д	Я	Я	Я	Я	a		1
гч	2	2	u	u	u	u	u	ГЧ Д	4j 1	ГЧ Д
и								o	04 Д	o
								ГЧ	u	ГЧ
д								Я	a	Я
и		ГЧ						CJ 1	ГЧ Д	o 1
	φ	φ		Ф				СЧ	<J	ГЧ
д	S		JJ	2	Φ	Φ	4J	Я	1	Я
и	Ο	Й	и	o	2	2	w	u	o	u
		ГЧ
	φ	φ		Ф	Φ				Φ
0)	2		4J	2	2	Φ	Φ	Φ	2	Φ
2	ο		и	o	O	2	2	2	O	2
		•		a 04	1 СЧ	ГЧ	ГЧ	1 ГЧ	a ГЧ	t ГЧ
							<·»		И-*
	,		_t	ГЧ	ГЧ	ГЧ	СЧ	ГЧ	СЧ	ГЧ
гч	ГЧ	ГЧ	ГЧ	Я	Я	Я	Я	Я	Я	F,
я	Я	я	Я	υ	u	o	u	u	u	o
и	ο	и	u					1	a	a
	_	_	—					—Ш .
о	ο	ο	o	o	o	o	o	o	o	o
					—·	*-	·***	'·'·
и	υ	υ	u	u	u	u	u	u	u	o
2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	СЧ	ГЧ	ГЧ	ГЧ	oi	гч
я	Я	я	Я	Я	Я	Я	Я	Я	Я	я
	«;
<	X	X	s
	X	X	z
X ф	α> 0-	&	&
						<	-:	<	<	<
а	Φ	гЧ	r4	X	X	X	X	X	X	X
Ек	2	и	u	X	X	s	5	S	S	s
1 а	t ε	a a	1 a	Φ e·	¢) e	e	6·	e*	θ·	е
д	Я	,T		Я	Я	Я	Я	Я	Я
о	ο	o	o	o	o	o	o	o	o	ο
σ	Ο	r-4	СЧ	m	43<	LO	vo	c*	00	σι
m	43*	43*	4?	43*	43*	43*	41*	43*	41*	41»
40	VO	40	40	40	40	40	vo	VO	40	40

S!

o

ο

о

ο

о

X

z

a u

a o

u 1 Г4

L>

u CN X

z

а и

υ ГЧ а

ο

ο ГЧ а

Z

Ζ

o

CN д

o

υ

η X

ο

n

(J

CN

ο

CN

Д

1

X

η Ρί

φ §

CN Φ

«u M

Φ §

φ 2

X) Cd

u 1 CN a u

гч a u ό

u ГЧ a u

Φ 2 o

CN a)

XJ са

ф 2

4J И

υ 1 Г4 а υ

CS а и I ο

ο (Ν X ω

ф δ

CN Ф

CN p:

Ф §

CN Φ

u w

Φ §

Φ 2

φ §

φ 2

Φ §

(N a)

jj и

Ф §

Ф 2

ф 2

φ 2 Ο

φ §

φ 2

ф §

CN Ф

10

1 cn

CN

1 CN

1

1 (Ν

1 CN

(Ν

1 CN

1 (Ν

ex

гч Z U

ГЧ a u

ГЧ a Q

ГЧ a u

гч a u

ГЧ a u

ГЧ a o

ГЧ a u

ГЧ a o

ГЧ a u

ГЧ а o

ГЧ а и

ГЧ а υ

ГЧ а ο «Μ*

ГЧ а и

1

I

1

t

1

I

1

**r*

*7*

a z

*T*

*r*

ГП

ΤΊ

o

S

g

2

s

B

z

5

о

ο

о

u z ГЧ a

u z гч a

u z ГЧ a

U z ГЧ a

o z ГЧ a

u z ГЧ a

o z ГЧ a

O z ГЯ a

u z ГЧ a

u z ГЧ а

и Z гч а

и ζ ГЧ а

и Ζ ГЧ а

υ ζ ГЧ а

ο ζ ГЧ а

υ ζ ГЧ а

υ ζ СЧ а

и Ζ ГЧ а

in Qi

1

<

X

< X

<

X X

<

X

ф

Pi

X δ

< X s

< X X 0)

< X X l>

< X δ

X δ

< X £

< X δ

. < s δ

X δ θ·

X δ е 1 а

X X V е 1 X

X δ е- t &ч

φ е- > φ §

& 1 φ 2 Ο

X φ е 1 r-4 и

X ф е 1 Сц

е t ф 2 О

e·

θ'

e

θ.

e

e·

e

е

1 0

t ε

1 ε

а

έ

*4

X

a o

S

a o

а ο

а о

а ο

а о

M

o

03

m

NT

in

40

r-

CO

СЛ

O

Η

03

η

in

40

0*

00

<л

о

z

LO

Щ

lD

lH

LH

lH

LT)

in

Lfl

40

4©

40

Ю

40

г*

40

VO

40

Ν	o	o	o	O	o	o	o	o	o	o
X	X	X	X	t*	X	u t	u	u 1
	u	o	u	υ	u	CN Д	CM EC u 1	z	z
						o 1	CM
						X
						CM	u	CN
						X	1	X
ГО						u 1	CN	u 1
X						X		CN
		Φ				CN	u	CN	Φ	Φ
	AJ	2	Φ	ω	4J	X	1	X	X	2
	ω	o	2	2	ω	u	o	u	o	2
CN
X										CN
		Φ	Φ			Φ	Φ		0	Φ
	4J	2	2	Φ	φ	X	X	Φ	X	2
	ω	O	O	X	2	Q	o	X	o	2
κθ	i CN
X		1	i	1	1	1	•	1
CN	CN	CM	CM	CN	CN	CN	CN	ΓΜ	CM
	Д	X	X	X	X	X	X	X	X	X
	u	ω	o	u	u	u	u	o	u	u
	1	i	1	1	1	I	i	1	I	1
		sc	•T*	X	g	sc	EC	sc	s	X
	o	2	z	z	§	z	Z	z	z	Z
	«ΜΖ	•^z	^—Z	»-*·	’-·	—	z			—
	o	o	u	u	u	u	u	u	u	u
	z	z	z	z	z	z	z	z	z	z
	CN	CN	CM	CM	CN	CN	CN	CM	CM	CM
	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
in ct	ИЛ			< X	< X	<	<			-c
	X	<	<	X	X	s	X		X	X
as	&	ени	X $	V e-	δ e	5 e-	£ e	X £	δ e	5 e·
	1 0)	e·	e	i	ώ	1	1 '	e	I	1
	2	1	1	<D	X	Φ	rd	1	Φ	r4
	O	X	X	x	o	X	u	b	X	u
	E	ό	E	E	E	a	a	a	E	ft
r4
X	X	rr<	X	X	X	X	X	5	X	$
	o	o	o	o	o	o	<>	o	O	o
ft		CN	m	NT	in	40	Γ-	CO	0>	o
z	t·»·	Γ-	Γ-	r*	s	Γ		Γ*	Γ	X
	40	40		40	ID	40	40	40	40	40

o	o	o	O	o	o	o	o	o	o	o
					u		u
X	X	X	X	X	1	u	i			X
u	u	o	u	u	CN EC	CM X	z	z	u
					u 1	<N	u
					X·	1
					CN	u	CM
					X	1 .	X
					o	CN	o
					X	t		CM
	Ф				CN	u	CN	Ф	Ф
AJ	2	Ф	Ф	AJ	X	1	X	x	2	Jj
ω	o	x	2	ω	o	o	o	o	A	w
									CN
	a)	Ф			Ф	Ф		φ	Ф
4J	2	X	Ф	φ	X	X	Ф	X	2	4J
ω	O	o	X	X	o	o	X	o		H
	1 CM	1 CM	i CN	i CN	1 CN	1 CN	1 CN	1 CN	1 CN	1 CN
					z«.	z«*	z—*		·>—*·	^*4
		CN	CM	CN	CM	CN	CN	CN	CN	CN
	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
X	u	u	u	u	u	u	u	u	u	u
o			«V*
			_					Ζ-»
T	T	T	z	ΓΓ	T	ГП	?T\|	!TJ	pc	X
z	g	z	z	z	z	2	2	2	2	z
	«_z			«w*	S»-		*-	*—>·	*—·	-
o	u	u	c>	ω	o	C)	o	u	u	u
z	z	z	z	z	z	z	z	z	z	• Z
CM	CN	CN	CN	CN	CM	CM	CN	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	SC	X
<
X
e 1 r4 u 1 ft	фенил	фенил	фенил	фенил	фенил	фенил	фенил	фенил	фенил	фенил
EC	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
o	o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
r4	CM	m	<<	X	40	c*	X	04	o	r4
00	co	X	CO	X	X	X	co	X	σ>	σ>
X	40	X	40	40	40	40	40	40	40	VO

N	o	O	o	O	o	o	o	ο	o	o
X					u		CJ
	CH	a cj	a o	CH	1 CN a cj l	cj t	CN	ζ	z	CJ
					CN	CJ
					a	1
					CN	u	CN
					a	•	a
cn					cj	CN	CJ
«					a	1		CN
Ц)				CN	u	CN	φ	Φ
		G)	φ	.u	a	1	a	S	s	4-)
	o	s	s	M	cj	o	CJ	ο		И
CN
									CN
Φ	Φ			φ	Φ		φ	Φ
	s	a	Φ	φ	s	s	φ	S	jg	Jj
	O	o	s	s	o	CJ	s	ο	2	и

Ct	t	1 CN	1 CN	1 CN	CN	1 CN	1 CN	t CN	1 CN	1 CN
	a	X	a	a	a	a	X	a		a
	cj	υ	cj	o	cj	CJ	CJ	CJ	CJ	u
	cj	cj	cj	ώ	o	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ
	z	z	z	z	z	z	z	z	z	z
ΐΛ
Cd		•
*

cd			<	<	-i	<	<	<	<	<
	< s	X	χ	s x	X X	X X	X	X 5=	X £	X X
	5 e·	$ e	s e-	u e-	e	ϋ e	e	V e	Qj 6*	i> e-
τ“4
X	z	ΓΠ	a	a	a	a	a	a	a	a
	o	o	o	o	o	o	cj	o	o	o
$-1	cs	CO		IT)	40	r·	ω	σ>	o	гЧ
Z	CH	O>	CH	cn	CH	σ\	σ\	CH	o	O
	VO	VO	vo	40	V©	4©	v©	40

Таблица 1 (продължение)

N

o

O

o

O

o

Ο

o

X

CJ

X cj

u CM

o CM

u CM

2

X CJ

1 CM X CJ

CJ

CM X

2

X CJ

X cj

cj

CJ

CM

CJ

X

4

hU

1

CJ

CM

U

CM

X

•

X

m X

cj

CM X

CJ

CM

CJ 4

CM X

u 1

Φ

CM

CJ

CM

Ф

CM

CJ

CM

Ф

φ

Φ

Jj

X

a

4J

a

Ф

JJ

X

1

X

S

¢£.

jj

a

2

M

u

ό

CJ

o

2

ω

o

a

M

CJ

o

CJ

o

M

s

CM

Pt

Φ

φ

CM Ф

φ

Φ

Ф a

Φ

CM Ф

Φ

s

Φ S

Φ a

§

Φ s

§

4J и

§

φ a

Φ a

s

§

δ

jj W

§

4 CM

1 CM

I CM

t CM

4 CM

X**

.

<-*»

*·*

·>*»·

Pt

CM

X

u

cj

u

o

CJ

****

^-4

A

—

--.

4

CM

5

s

3

E

£

s

CM

5

X

CJ

o

u

CJ

cj

CJ

u

2

z CM

2 CM

z CM

C)

CJ

ϋ

ύ

ό

ύ

u

CJ

cj

X

2

z

in

<

·<

<

I

Pt *

< X

ени

< X

X

s δ

ени

<

1 <

< X X

ени

< X χ

< X X

X

< X

X

5 e

δ e·

феи

e 4 Ф

e 1 Ф

V e· 4

X &

e I Φ

е- φ

фени

X X Ф e

Ф e 4

е 4 Φ

Φ e

& 1

X Φ e

X 4) e

X Ф 0*

V e

X

«

1

a

s

rd

i

£

a

«

1

Ф

a

Φ

ι-Ч

4 Du t

Φ

r4

X

Cl,

fa

b<

o

CJ

Eu

O

o

ίχι

t.

a

ο

a

CJ

a

CJ 1

CJ

&

O

0

ε

έ

ε

Ch

Q

ε

o

ε

έ

Q

Qi

ft

ε

Q<

Q.

rH

Pt

ГЛ

X

χί

o

CJ

o

u

(N

ΓΟ

LD

KO

O'

CD

σ»

o

r-4

04

m

MS’

LT)

KO

0-

00

o

r4

2

o

O

o

r4

гЧ

r4

H

4-4

«-Ч

r4

r-4

гЧ

r4

04

СЧ

o*

t-

O'

t-

O'

o*

r-

O'

r*

0»

t

O

o·

o-

O·

0*

N

о

О

о

О

о

ο

X

и

X ο

π и

X и

и ГЧ

и гч X

и гч

2

х о

X и

и

X и

ся X

и 1

1 гч X

2

X υ

X ο

ьС и

и

о

гч X

и 1

о )

гч

и

СЧ

д

X

•

X

го

ф Σ

4J ω

и t гч X и

сч X О < о

и 1 гч X и

Ф §

ГЧ <1)

X) И

ф δ

ф Σ

Jj м

и <ч X и

гч X и i о

и <ч X и

Ф δ

ГЧ ф

и w

φ S

φ Σ

2J W

ГЧ П4

ф Σ

ф §

ф Σ

Ф δ

гч ф

X) М

ф Σ о

Ф Σ о

Ф Σ

ф Σ

ф δ

ф Σ

ф Σ О

гч ф

.u Η

φ δ

Φ Σ

φ Σ

x

i

1

1 ГЧ

t <4

1 ГЧ

ГЧ

гч

m

и

го

m

го

CO

го

tn

гч

ГЧ

CN 33

гч Д

ГЧ X

гч X

ГЧ X

гч X

гч X υ ο 2

X υ

X и

X υ

и и 2

и и X

и и 2

и и Z

и и 2

и о 2

о и 2

и и 2

и υ 2

о и 2

1 υ Ζ

i и 2

1 Ό 2

л

<

*,

=

X

8

рЗ

< X X

<

«?

<

·<

<

«?

<

s

е

е·

X X

X

X й

фени

X g

X й

3 S

X X

X 8

X 5

X 8

1

8

1 X

© е

ю е

си е

е

ф е

ΰ е

е

е-

е

е·

е

1 ο

f ο

ε

гЧ

-

х

π о

X о

§

X о

§

X о

я1 о

X о

X ο

§

X Ο

U

со

<1*

If)

40

со

о>

о

г-4

сч

со

LO

45

t—

00

σ\

ο

СЧ

2

еа

04

CN

СЧ

сч

го

СО

го

ГО

Γ*Ί

го

CO

<3*

г*

С

t-

г*

с*

С*

г-

г*

с-

г-

г*

с*

С*

г*·

ο

Γ-

Ν

o

ο

Ο

ο

Ο

о

Ο

ο

o

ο

X

u СЧ

и (Ν ζ и <Ν ζ υ > ο

ο СЧ

ζ

ζ и

ζ υ

Ζ υ

ζ ο

Ζ U

и гч X

υ

ο 1 СЧ X

z

z u

и Of Ζ

и

Ct

X u 1 СЧ z υ 1 СЧ ζ υ

X и 1 гч X и 1 СЧ X Ο

φ §

ГЧ φ

Jj и

φ §

φ X

4J ω

и 1 СЧ Z и IN Z и

<Ν Ζ υ 1 СЧ ζ и 1 ο

и 1 гч X О 1 СЧ X и

Φ X o

СЧ ω

Jj w

Ф X

Φ X

4J w

υ <Ν Ζ ο 1 СЧ X ο

(Ν ζ и <Ν ζ и ό

СЧ

01

φ §

φ χ

φ §

СЧ φ

χ> Μ

φ §

φ X ο

φ X

ф X о

ω §

ф X

Φ §

гч φ

Jj X

Ф §

Φ X

Ф X

φ §

φ Β

40

al

1 СЧ

t CN

1 СЧ

_t

*

I

a

1

z

ζ

ГЧ

η

СЧ

ГЧ

СЧ

cn

ΓΊ

m

г>

ΓΊ

сп

Cl

m

cn

u

υ

и

СЧ д

СЧ X

СЧ д

СЧ X

гч X

СЧ X

t СЧ o

t ГЧ o

f СЧ o

СЧ ο

υ

и

ο

и

υ

ο

и

ο

и

υ

о

u

и

u

и

<n

W

co

*»»·

г

(

I

1

t

1 n

1 m

t cn

ο

η

ύ Ζ

ύ ζ

υ ζ

и ζ

%

и ζ

и Ζ

u z

υ ζ

o z

z υ

z u

z υ

ζ ο

ζ υ

if} Ct Ct

< X δ е φ

< X δ е I φ

< X X υ е

< е

< X 5 е Φ

< X δ е 1 φ

X δ е

< X δ β·

< X δ е t

е - фенил

< X δ е 1

< X δ β>

c i e· 1

< X δ е 1

< X X 43 e t

< X

< s

2

S

1

X

t

i

φ

X

ф

гЧ

1 fLi 1

Φ

гЧ

r4

δ

ο

и

ζ

ο

»

Я 1

X 1

о »

X 1

υ 1

X t

и 1

o

Φ e-

e·

е

έ

ε

a

ε

ο

ε

а

a

ε

a

Pi

Ζ Ο

ζ ο

ζ о

В

§

ζ ο

z o

ζ ο

§

Щ

4D

co

σ>

ο

гЧ

см

m

*3<

tn

VO

t-

co

o>

o

гЧ

<Ν

m

z

ιη

Ш

in

m

tn

in

\©

к©

ν©

Ч©

Г*

Γ*

Γ-

r*

Γ-

Γ*

t-

г*

r-

Γ*

r-

r*

r-

Γ·

Γ-

t-

Γ⁴·

c*-

Ν

o

O

o

O

0

o

ο

Ο

ο

o

O

X

o ГЧ X u 1 04 X u ГЧ X o

z

X o

X u

o 1 04 X o 4 04 X u t Oi X u

u ГЧ δ ГЧ δ 1 ο

υ 4 04 X υ 1 οι X υ 4 04 X υ

ζ

X υ

X •Ο

X и

u ГЧ X L> 1 Oi X o I ГЧ X u

o ГЧ X u ГЧ X o ό

U ГЧ X U ГЧ X U i 04 X u

Z

co X

φ s o

04 0)

4J ω

Ф 2 o

Ф 2

Φ 2

Jj ω

φ 2 Ο

04 0)

-U ω

φ 2

4J w

Ф §

04 X

Φ 2

Φ §

04 Φ

Jj w

Ф §

Φ 2

Ф §

φ 2 Ο

φ 2

φ 2 Ο

04 ω

4J ω

Φ §

Φ 2

Ф 2

Φ §

Φ 2 o

Φ 2

Ф §

X

1 04 X u 1 04 o OT t m X o

1 04 X u 1 04 o от » CO X u

ГЧ X u ГЧ o от 1 m X u

1 04 X u I 04 o и 1 m X u

4 04 X u 1 04 X u 1 04 o и t u n X

4 Oi X o 1 04 X u 1 04 O to 1 u n X

1 Oi X u t oi X u 1 04 o w ΰ η X

1 04 X o 4 04 X o 1 Oi o и 1 u n X

1 04 X Q 04 X u Oi o co U m

04 υ 04 υ 04 4> W I υ ΓΊ

ι 04 X υ ι 04 X и 4 04 Ο W 1 и СП X

ГЧ X υ I 04 X υ 4 04 Ο ω ύ η X

ι 04 X υ 4 04 X и 1 04 ο и 1 и η X

I 04 X и 1 04 X и 1 οι ο ОТ I и r> X

1 04 X ο 4 04 Ο ОТ 1 ο X

1 04 X и ГЧ ο от 4 и η X

1 04 X o 4 04 o OT 4 u ci X

1 04 X o 4 04 o OT 4 u X

ГЧ X u 1 ГЧ o OT > υ n X

4 04 X o 1 04 o OT 1 υ n X

1 04 X u « οι o OT 4 O n X

in X X

< X X aj e

< X 5 e

< X s e-

< e

< i e

< X s e

< X 5 e

< X s A. w

< X ΰ е

< X S Θ·

< X δ е

< X X φ е

< X δ е I &< 1 ο

< X δ е t Сч 1 ο

< X δ e 4 Ck 1 ε

< X δ e 1 Φ § 1 ε

< X δ e 1 Φ 2 O 1 ε

X δ e- r-4 u a

< X X Ф e 1 Сч a

r-4 X

X o

o

X o

δ

X ο

§

X ο

X o

S

kJ z

Γ-

Lfl kO ь-

<o U> r-

ь UO ь

co U3 г*

σ\ 40 b*

o r~ r-

r4 br*

04 b ь

ΓΊ Ь* ь

*3* ь b

ιη ь* ь

43 Γ

Γ~ СΓ-

00 b· b

σ\ b* ь

o ¢0 b·

гЧ co ь

N CO t-

ro co t-

•Ч¹OO r*

S)

o

O

о

ο

o

O

o

ο

O

o

X

z

X υ

*г* и

a υ

a o

a u

u ГЧ a u i CN a o 1 CN a o

u Ci a u ГЧ a o o

U i CN X u 1 CN a u > CN a u

z

a u

a o

и . СЧ a o 1 CN a o 1 CN Д o

U Ci a u 1 CN a u ό

u сч a u 1 CN a u 1 (N a u

z

a u

m Pi

CN Ф

-U И

ф §

φ 2

Jj ω

Φ §

CN Φ

u ω

φ 2

Jj H

Ф §

CN Φ

-U) H

CN

CN Ф

χ) И

ф 2 О

Φ §

Φ 2

φ §

φ 2

Φ 8

CN Φ

Jj ω

Ф §

Φ 2

Ф §

φ §

φ 2

Ф §

CN Φ

-D M

рй

1 CN a u t CN o w 1 o ra Д

i CN a u t CN o и 1 υ г» Д

1 CN а и 1 CN а и гч о τη 1 ύ ra a

1 CN X и СЧ a ο <Ν Ο Μ 1 υ ra a

ГЧ a u 1 Ci a u 1 гч o и o ra a

I CN a o I CN a u 1 CN o τη 1 u m a

I CN a u I CN a u 1 CN o co 1 o ra a

I CN a u 1 CN a u i CN o <n o r> Д

1 CN a u 1 CN a υ i CN o и > u ra a

1 CN a u 1 CN a u 1 CN o w ύ ra a

1 CN a u 1 CN a u ( CN o τη i o ra a

i CN a u 1 CN a u I CN o ω 1 u ra a

1 CN a υ i CN a u t τη a

1 CN a u 1 CN a o t τη a

1 CN a υ 1 CN a υ τη a

1 CN a u 1 CN a u ω a

1 CN a u 1 CN a u t w a

1 CN a u CN a u 1 и a

CN a o 1 CN a o ω a

1 CN a ω 1 CN a o 1 τη a

1 CN a u 1 CN a u 1 τη a

in ci Ν’ Pi

< X $ e 1 Ф § ε

< X X V е ф § 1 Е

< χ 8 е 1 Ск 1 0

«? χ Wi φ е I ь, 1 ε

< X 8 e- * Ф 2 1 ε

X X φ e· < Φ § 1 e

«? X 8 e- 1 Φ 2 I Q

< X X Ф e I r4 υ 1 Q

X X φ e- « Eu I Q

< X 8 e φ 2 e

< X 8 e 1 гЧ o a

< X X Φ e r4 u 1 Q

< X X &

< X 8 ©

< X 8 e

X 8 e

«: X 8 e

< X 8 e

X 8 e

X X φ e

< X X φ e

X

s

а о

a ο

§

a o

§

a o

§

a o

§

5

§

a o

§

z

in co r-

40 CO

ΓΟΟ Γ~

CO co r-

o> co Γ

o ch r*

гЧ CH

cn Γ-

m σ>

NT <H

in σι

40 CH

t> CH

co CH r*

σ> σ\

o o 00

r4 o oo

CN O 00

m o 00

№ O 00

in o co

ί j i 5'

s	o	o	ο	о	о	о	о	ο	ο
X
	Д		•Τ’	и		υ			Η-
	u	u	tj	см X	и	СМ X	Ζ	ζ	υ
				и	сч Τ'	и
				сч	и	ГЧ
				X	1	X
				υ	(Μ	и
Pi					X	1		ГЧ
				см	и	сч	0)	φ
	Ф	0)		X	1	X	X	S	XJ
	x	X	ω	и	о	и	о		ω
CM
a								CM
	Ф			ф	ф		ф	φ
	X	φ	φ	X	X	ф	X	2	JJ
	o	X	X	о	о	X	и		ω
40
pi	t
	CM	t CM	CM	1 СЧ	1 СМ	1 сч	сч	сч	ГЧ
	Q	X	X	X	X	X	X	X	X
		o	ο	и	и	и	и	ο	υ
	CM n	CM	CM	ГЧ	ГЧ	сч	сч	CM	CM
	СЛ	X	X	X	X	X	X	X	X
	t	o	и	и	и	и	и	ο	υ
	U	и	и	и	и	и	ω	и	и
	X	X	X	X	X	X	X	X	X
in				<				<	<
Pi	<	<	<	X S	X X	< X	<:	s s	S X
*	s	X	X	ф	ф	X	X	Й	φ
	δ	δ	X ф	е	е	ф •Q.	X φ	е	е
	e	е	е	<			е·
				ф	ф	г		φ	φ
	1	1	1	X	X	гЧ	I	X	X
	fa	fa	Съ	о	о	и	lx.	ο	ο
	0	0	έ	£	ε	а	Q	έ	ε

Pi
	X	X	X	X	X	X	X	X	X
	o	ο	о	о	о	ω	<J	Ο	ο
•
	ID	г-	co	СА	о	гЧ	СЧ	m
z	O	ο	о	о	гЧ	гЧ	r-Ч	«Η	<-4
	CO	co	00	00	00	00	co	00	co

Claims

1. Производни на карбоксилни киселини с формула I в която R означава тетразол, нитрил, групата в която R¹ има следните значения:

a) водород;

b) сукцинилимидокси група;

c) свързан чрез азотен атом 5-членен хетероароматен * пръстен, като пиролил, пиразолил, имидазолил и триазолил, който е заместен с един до два халогенни атома, по-специално флуор и хлор или с една до две от следните групи:

Сч-Сд-алкил, като метил, етил, 1-пропил, 2-лропил, 2-метил2-пропил, 2-метил-1-пропил, 1-бутил, 2-бутил;

С4-Сд-халогеналкил, по-специално С4-С2-халогеналкил, като напр. флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлордифлуорI метил, дихлорфлуорометил, трихлорметил, 1-флуоретил, 2флуоретил, 2,2-дифлуоретил, 2,2,2-трифлуоретил, 2-хлор-2,2дифлуоретил, 2,2-дихлор-2-флуоретил, 2,2,2-трихлоретил и пентафлуоретил;

С-|-Сд-халогеналкокси, по-специално С-|-С2*халогеналкокси, като дифлуорметокси, трифлуорметокси, хлордифлуорметокси, 1флуоретокси, 2-флуоретокси, 2,2-дифлуоретокси, 1,1,2,2-тетрафлуоретокси, 2,2,2-трифлуоретокси, 2-хлор-1,1,2-трифлуоретокси и пентафлуоретокси, по-специално трифлуорметокси;

С-|-Сд-алкокси групи, като метокси, етокси, пропокси, 1метилетокси, бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси, 1,1 диметилетокси, по-специално метокси, етокси, 1-метилетокси;

C-j-Сд-алкилтио групи, като метилтио, етилтио, пропилтио, 1метилетилтио, бутилтио, 1-метилпропилтио, 2-метилпропилтио,

d) R¹ означава освен това остатъка в който m е числото 0 или 1 и R⁷ и R8 са еднакви или различни и имат следните значения:

водород,

С-|-CQ-алкил,

Сз-Сз-алкенил,

Сз-Сз-алкинил,

Сз-Св-циклоалкил, при което тези алкил, циклоалкил, алкенил и алкинил групи могат поотделно да съдържат от един до пет халогенни атома, по-специално флуор или хлор и/или една до две от следните групи:

С-|-Сд-алкил, Сч-Сд-алкокси, Сч-Сд-алкилтио, Сч-Сдхалогеналкокси, както са посочени по-горе, Сз-Сз-алкенилокси, Сз-Сз-алкенилтио, Сз-Сз-алкинилокси, Сз-Сз-алкинилТио,

I

Ci-Сд-алкилкарбонил,

Cf-Сд-алкоксикарбонил,

Сз-Сб-алкенилкарбонил, Сз-Се-алкинилкарбонил, Сз-Сдалкенилоксикарбонил и Сз-Сб-алкинилоксикарбонил, фенил, в даден случай е заместен с един или повече - с един до три от следните заместители: халоген, нитро, циано, С-|-Сд-алкил, С-|-Сд-халогеналкил, С-|-Сдалкокси, С-|-Сд-халогеналкокси или С·)-Сд-алкилтио, ди-Ci-Сд-алкиламино,

R⁷ и R⁸ означават освен това фенил, който е заместен с един или няколко от следните заместители: халоген, нитро, циано, С-|-Сд-алкил, C-j-Сд-халогеналкил, Οι-θ4*^{ΗηκοκΟΜ}· Ci-Сд-халогеналкокси или C-j-Сд-алкилтио, или R⁷ и R⁸ образуват заедно една затворена във вид на пръстен С₄-С_?-алкиленова верига, която съдържа хетероатом, избран от кислород или сяра или азот,

e) R¹ означава освен това групата (Ολ

II _Q

--о— (СН₂)_р— S --R⁹ в която к означава числата 0, 1 или 2, р означава 1, 2, 3 или

4 и R^ означава:

С-|-Сд-алкил, С-|-Сд-халогеналкил, Сз-Сб-алкенил, С3-С6алкинил или в даден случай заместен фенил,

f) R¹ е освен това остатъкът OR*θ, в който R¹⁰ означава: водород, катион на алкален метал, като литий, натрий, калий или катион на алкалоземен метал като калций, магнезий или барий, или органичен амониев йон,

Сз-Сз-циклоалкил, който е· заместен с една до три Of-Сд-алкилови групи;

С-j-Сз-алкил, който има като заместители един до пет халогенни атома и/или един от следните заместители:

С-|-Сд-алкокси, С-|-Сд-алкилтио, циано, С-|-С^алкилкарбонил, Сз-Сз-циклоалкил, С-|-Сд-алкоксикарбонил, фенил, фенокси или фенилкарбонил, при което ароматният остатък от своя страна съответно може да бъде заместен с един до пет халогенни атома и/или с един до три от следните остатъци: нитро, циано, С-|-Сд-алкил, Cj-Сд-халогеналкил, С-|-Сд-алкокси, C-j-Сд-халогеналкокси и/или С4-Сд-алкилтио,

С-j-Сз-алкилова група, която може да бъде заместена с един до пет халогенни атоми и да има един от следните остатъци: 5членен хетероароматен пръстен, съдържащ един до три азотни атома, или един петчленен хетероароматен пръстен, съдържащ един азотен и един кислороден или серен атом, който е заместен с един до четири халогенни атома и/или с един до два от следните остатъци:

нитро, циано, С-|-Сд-алкил, С-|-Сд-халогеналкил, С.рСдалкокси, фенил, С-|-Сд-халогеналкокси и/или С-|-Сд-алкилтио,

Сз-Сз-алкилова група, която на 2-ра позиция има един от следните остатъци: С4-Сд-алкоксимино, С₃-Сз-алкинилоксиимино, Сз-Сз-халогеналкенилоксиимино или бензилоксиимино;

Сз-Сз-алкенилова група или С₃-Сз-алкинилова група, които от своя стр.ана могат да бъдат заместени с един до пет халогенни атома;

R¹ θ означава също фенил, в даден случай заместен с един до пет халогенни атома и/или с един до три от следните остатъци: нитро, циано, C-j-Сд-алкил, Cf-Сд-халогвналкил, -Сд-алкокси, С-|-С4-халогеналкокси или С-|-Сд-алкилтио, свързан чрез азотния атом 5-членен хетероароматен пръстен, съдържащ един до три азотни атома, който може да съдържа един до два халогенни атома и/или един до два от следните остатъци,

R10 означава също групата в която R1¹ и R¹², които са еднакви или различни означават: С-|-Сз-алкил, Сз-Сз-алкенил, Сз-Сз-алкинил, С3-С3-ЦИКЛ0алкил, при което тези остатъци са заместени с С^С^алкокси, С^-С^-алкилтио и/или в даден случай заместен фенилов остатък, фенил, в даден случай заместен с един или повече от следните остатъци: халоген, нитро, циано, С-|-С4-алкил, С1-С4халогеналкил, С-|-С4-алкокси, С-|-С4-халогеналкокси или С1-С4алкилтио, или R¹¹ и R¹² могат да образуват заедно една, в даден случай заместена с една до три Cf-С4-алкилови групи, С3-С12· алкиленова верига, която съдържа хетероатом като кислород или азот или сяра,

g) R¹ означава освен това остатък

О

II „

-- NH --S --R”

II в който R¹³ означава C-j-Сд-алкил, Сз-Сб-алкенил, Сз-Сдалкинил, Сз-Сд-циклоалкил, при което тези заместители са заместени с C-j-Сд-алкокси, С-|-Сд-алкилтио и/или с фенилов остатък, фенил, в даден случай заместен,

h) R¹ означава остатък

О

II ₁₃

СН₂-- S --R

II о

в който R^³ има значенията посочени по-горе,

R² означава халоген, С-|-С4*^алкил> С-|-С4'^{халогеналкил}' ^1* Сд-алкокси, С-|-Сд-халогеналкокси или Cf-Сд-алкилтио;

X означава азот или групата CR¹⁴, в която R¹⁴ означава водород или С^-Сд-алкил, или CR^⁴ заедно с CR³ образува 5или 6-членен алкиленов или алкениленов пръстен, който е заместен с една или две С-|-Сд-алкилови групи и в който всяка метиленова група е заменена с кислород или сяра или -NH или -МС₁-С₄-алкил,

R³ означава халоген, С-|-Сд-алкил, C-j-Сд-халогеналкил, С·]Сд-алкокси, С-|-Сд-халогеналкокси, -ΝΗ-0-C-i-Сд-алкил, С-|-Сдалкилтио или CR³ заедно с CR*⁴, както е посочено по-горе, образуват заедно 5- или 6-членен пръстен;

R⁴ и R⁵ (които могат да бъдат еднакви или различни) означават:

фенил или нафтил, които могат да бъдат заместени с един или повече от следните заместители: халоген, нитро, циано, хидрокси, С-|-Сд-алкил, С-(-Сд-халогеналкил, С-|-Сд-алкокси, С-|

Сд-халогеналкокси, фенокси, СуСд-алкилтио, амино, СуСдалкиламино или C-j-Сд-диалкиламино; или

I фенил или нафтил, които са свързани в орто-положение помежду си чрез директна връзка, чрез метиленова, етиленова

I или етениленова група, чрез кислороден или серен атом или

I чрез SO2-, NH- или N-алкилова група, или Сз-Суциклоалкил,

R⁶ означава C-j-C-j θ-алкил, Сз-С-|θ-алкенил или C3-C1Q| алкинил, при което тези остатъци са

I заместени с един или повече от следните заместители:

I хидрокси, меркапто, карбокси, R_z-N(Ry)-CO-, при което Ry и R_z

I независимо един от друг означават водород или СуСд-алкил;

I сулфонил, циано, гуанидино;

| Z е сяра или кислород.

2. Производно на карбоксилни киселини, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R е СООН.

£ |

3. Производн.о на карбоксилни киселини, съгласно претенции 1 и 2, характеризиращо се с това, че наймалко един от остатъците R⁴ и R⁵ означава фенил.

4. Производно на карбоксилни киселини, съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че и двата остатъка R⁴ и R⁵означават фенил.

5. Производно на карбоксилни киселини, съгласно претенции 1 до 4, характеризиращо се с това, че R^ означава С-уСз-алкил, в даден случай заместен с хидрокси група или С-|-Сд-алкокси група и Z е кислород.

6. Производно на карбоксилни киселини, съгласно претенции 1 до 5, характеризиращо се с това, че X означава СН.

7. Производно на карбоксилни киселини, съгласно претенции 1 до 6, характеризиращо се с това, че наймалко един от остатъците R^ и R3 означават С-|-Сд-алкил.

8. Използване на съединения, съгласно претенции 1 до 7 за получаване на лекарствени средства за лечение на хипертония, пулмонално високо налягане, акутна или хронична бъбречна недостатъчност, хронична сърдечна недостатъчност, церебрална исхемия, рестеноза след ангиопластия, рак на простатата.

9. Използване на комбинация от съединение, съгласно претенции 1 до 7, с инхибитор на ренин-ангиотензиновата система (RAS).