<EMI ID=1.1>
La présente invention concerne de nouvelles 2,4-
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
dans laquelle Z représente un radical alcoyiene éventuellement substitué et éventuellement' interrompu par 1 ou 2 hétéro-atomes, ou un radical alcénylène comportant une seule insaturation et comprenant 4 à 7 chaînons, ou un radical alcénylène comportant deux insaturations, éventuellement interrompu par un ou deux atomes d'azote et comprenant 4 à 6 chaînons, et R représente un groupe alccyle, trifluorométhyle ou surtout alcoxy, un atome d'halogène ou d'hydrogène, sous forme libre ou sous la forme d'un de leurs sels d'addition avec des acides, ainsi qu'un procédé pour la fabrication de ces nouveaux composés, des préparations pharmaceutiques qui les contiennent et leur application.
Comme substituants des radicaux al coylène ou alcénylène éventuellement interrompus tels que définis ci-dessus, on peut par exemple citer les radicaux alcoyle ou aralcoyle en particulier des radicaux alcoyle inférieurs ou des radicaux phénylalcoyle inférieur, surtout des radicaux benzyle ou p-phényléthyle, éventuellement substitués par des groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène et/ou un groupe
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substitué sur les atomes de carbone par des groupes hydroxy, un atome d'halogène et/ou un groupe alcoxy inférieur, sur deux atomes de carbone saturés méthano et surtout éthano, séparés en particulier par au moins un chaînon, sur deux atomes de carbone voisins non saturés, éventuellement comme cela a été indiqué pour les radicaux phényl-alcoyle inférieur sur les atomes d'azote saturés par des groupes hydroxyalcoyle inférieur, surtout hydroxy-éthyle et sur les atomes de soufre un ou deux groupes oxo.
On entend dans ce qui précède et ce qui va suivre par radicaux organiques inférieurs, de préférence ceux des radicaux qui n� contiennent pas plus de 7 atomes de carbone.
Les groupes alcoyle inférieur contiennent par exemple 1 à 7, en particulier 1 à 4 atomes de carbone et ils peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et fixée en position quelconque. A litre d'exemple on peut citer les groupes à chaîne droite ou ramifiée fixée en position quelconque heptyle, hexyle et pentyle en particulier n-, sec.-, iso- et tertio-butyle, isopropyle, propyle, éthyle et surtout méthyle.
Les groupes alccxy inférieurs contiennent par exemple
1 à 7, en particulier 1 à 4 atomes de carbone et peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et fixée en position quelconque. A titre d'exemple on peut citer les groupes heptyloxy, hexyloxy et pentyloxy à chaîne droite ou ramifiée fixée en position quelconque, en particulier n-, sec.-, iso- et tert.-butoxy, isopropoxy, propoxy, éthoxy et surtout méthoxy.
L'halogène est par exemple un atome d'halogène de poids atomique allant jusqu'à 35, comme le brome, le fluor, ou en particulier le chlore.
Les groupes alcoylène éventuellement substitué, 'éventuellement interrompus par un ou deux hétéroatomes et comportant 4 à 7 chaînons, sont par exemple des groupes phénylalcoyle inférieur, comme les radicaux benzyle, éventuellement substitués par des groupes alcoyle inférieur, comme le groupe méthyle, éventuellement substitués dans la portion phényle par des groupes alcoyle inférieur, comme le groupe méthyle, alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy et/ou un atome d'halogène comme le chlore, sur l'un au moins des atomes de carbone par des groupes hydroxy, un halogène, comme le.chlore, et/ou alcoxy inférieur, comme le groupe méthoxy, sur deux atomes de carbone séparés par au moins un, en particulier deux chaînons, par un groupe méthano et surtout éthano, sur au moins un atome d'azote par un groupe hydroxyalcoyle inférieur, surtout hydroxyéthyle,
des radicaux alcoylène inférieurs substitués et/ou S-mono- ou S,S-dioxydés, interrompu éventuellement par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, avec 4 à 7 en particulier 4 à 6 chaînons, de préférence
<EMI ID=5.1> <EMI ID=6.1>
Ar représente un groupe phényle chloré ou méthyle éventuellement, en particulier en position p-, et R représente un groupe alcoyle
<EMI ID=7.1>
surtout un groupe méthylène-imino, un atome d'oxygène ou de soufre, une liaison directe, un groupe éthylène, éthylidène,
<EMI ID=8.1>
alcoylène éventuellement substitués, éventuellement interrompus par un ou deux: hétéro-atones, on peut citer le 1,4-butylène, le 1,5-pentylène, le 1,6-hexylène, le 2,6-hexylène, le 3-méthyl-
<EMI ID=9.1>
Des radicaux alcénylène substitués avec 4 à 7 chaînons, comportant une insaturation, éventuellement interrompus par un
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alcoyle inférieur, comme les radicaux benzyle, substitués par des groupes alcoyle inférieurs, comme le groupe méthyle, éventuellement substitués dans la portion phényle par des groupes alcoyle inférieur comme le groupe méthyle, alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy et/ou un atome d'halogène comme le chlore, sur au'moins un atome de carbone par un groupe hydroxy, un atome d'halogène comme le chlore et/ou un groupe alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy, sur deux atomes de carbone saturés séparés par au moins un, en particulier par deux chaînons par des groupes méthano ou surtout éthano, sur deux atomes de carbone voisins non saturés, par un radical 1,5-buta-1,3-diénylène, éventuellement substitué comme indiqué pour le groupe phénylalcoyle, sur au moins un atome d'azote saturé par un groupe hydroxy-alcoyle inférieur, surtout hydroxyéthyle,
des radicaux alcénylène inférieur avec 4 à 7, en particulier 4 à 6 chaînons une fois non saturé, éventuellement interrompus par un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène, substitués et/ou S-mono- ou
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exemple le 1,5-pent-2-énylène substitué par un groupe méthyle mais surtout non substitué, le 1,4-but-2-énylène ainsi que le 2,3-benzo-1,5-pent-2-énylène et le 4-aza-2,3-benzo-1,5-pent-2énylène, substitués éventuellement dans la portion phényle comme
indiqué, mais surtout non substitués.
Des radicaux alcénylène substitués, éventuellement interrompus par un à deux atomes d'azote, comportant deux insaturations, avec 4 à 6 chaînons en particulier avec 4 chaînons sont substitués par exemple par des groupes phényl-alcoyle inférieurs comme les groupes benzyle éventuellement substitués par un groupe alcoyle inférieur par exemple méthyle, éventuellement substitués dans la portion phényle par un groupe alcoyle inférieur comme les groupes méthyle, alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy et/ou un atome d'halogène comme le chlore, sur un atome de carbone par un groupe hydroxy, halogène comme le chlore et/ou alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy, sur deux atomes de carbone voisins non saturés par un radical 1,4-buta-1,3diénylène éventuellement substitué comme indiqué pour le radi-
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1,3-diénylène.
Ces nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, principalement une efficacité antibactérienne et anti-parasitaire. C'est ainsi qu'ils s'avèrent particulièrement efficaces contre les plasmodies, par exemple le Plasmodium berghei, comme l'indiquentles expériences faites sur des animaux, par exemple, à la suite de l'administration par voie perorale ou sous-cutanée de 4 x 1,0 à 30 mg/kg (administrés quatre jours successifs) chez des souris albinos. Les composés nouveaux peuvent donc être utilisés aussi bien isolément qu'en combinaisons avec des agents à action chimiothérapeutique analogue, par exemple des dérivés de sulfanil-amide, comme médicaments pour la thérapie et la prophylaxie de la malaria et ceci aussi bien pour des souches normales que des souches résistantes à la Chloroquine de la forme active de l'agent pathogène.
En outre, ils présentent un effet diurétique ainsi qu'un effet d'abaissement de la tension sanguine, comme le montrent des expériences sur le rat, et peuvent donc être appliqués en consé-' quence. Les composés nouveaux sont aussi de précieux produits intermédiaires pour la fabrication d'autres substances utiles,
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La présente invention concerne principalement celles
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dans laquelle Z représente un radical alcoylène inférieur éven-
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gène ou un radical alcénylène inférieur une fois non saturé avec 4 à 7, en particulier 4 à 6 chaînons, ou un radical alcénylène inférieur éventuellement interrompu par un ou deux atomes d'azote, deux fois non saturé avec 4 à 6, en particulier 4 chaînons, le groupe Z pouvant être aussi un groupe phénylalcoyle inférieur comme le groupe benzyle, substitué par un groupe alcoyle inférieur, éventuellement dans la portion phényle, en particulier
en position para par un groupe alcoyle inférieur comme le groupe méthyle,. alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy et/ ou un atome d'halogène comme le chlore, sur des atomes de carbone par un groupe hydroxy, halogène comme le chlore et/ou alcoxy inférieur, comme le groupe méthoxy, sur deux atomes de carbone saturés différents, en particulier séparés par au moins un, par exemple deux, chaînons, par des groupes méthano et surtout éthano, sur deux atomes voisins de carbone non saturés par un groupe 1,4buta-1,3-diénylène substitué éventuellement comme il est indi-
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d'azote saturés par un groupe hydroxyalcoyle inférieur, surtout hydrox-yéthyle, et/ou peuvent être S-mono ou S,S-d�oxydés, et
R représente un groupe alcoyle inférieur comme le groupe méthyle, trifluorométhyle ou surtout alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy, un atome d'halogène comme le chlore ou l'hydrogène, sous la forme libre ou sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides.
En particulier, la présente invention concerne celles des nouvelles 2,4-diamino-6-sulfamoyl-quinazolines de formule I, dans laquelle Z représente un radical'alcoylène inférieur, interrompu éventuellement par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un groupe hydroxy, méthyle et/ou un groupe benzyle substitué éventuellement par un groupe méthyle, méthoxy, et/ou un atome de chlore, et/ou éventuellement S-mono- ou S,S-dioxydé sur l'atone de soufre, ou bien un radical alcénylène inférieur comportant une insaturation avec
4 à 6 chaînons éventuellement benzo-condensé, ou un radical alcénylène inférieur comportant deux insaturations substitué éventuellement par un groupe méthyle, éventuellement benzocondensé ou bien un radical 1- ou 2-aza- ou 1,4-diaza-alcénylène inférieur avec 4 chaînons, de préférence toutefois un radical
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groupes méthylène, propylène ou éthylène, une liaison directe ou
un groupe de formule
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dans laquelle Ar représente un groupe phényle éventuellement chloré ou méthylé en particulier en position para et R' représente un groupe alcoyle inférieur avec jusqu'à 4 atomes de carbone comme le groupe méthyle ou isobutyle, et R est en particulier en position 8 et représente un groupe alcoxy inférieur comme le groupe méthoxy, un atome d'halogène corme le chlore ou surtout un atome d'hydrogène, sous forme libre ou sous la forme d'un sel d'addition avec un acide.
En premier lieu la présente invention concerne colles
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dans laquelle Z représente un-radical alcoylène inférieur éventuellement substitué par un groupe hydroxy, méthyle ou benzyle, éventuellement interrompu par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ou un radical alcénylène inférieur éventuellement benzocpndensé avec 4 à 6 éléments dans la chaîne ou bien un groupe alcénylène ou 1-aza-alcénylène inférieur éventuellement substitué par un groupe méthyle, deux fois non saturé, avec 4 chaînons,
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et X' représente le groupe méthyl-imino, un atome d'oxygène ou de soufre, une liaison directe ou les groupes éthylène, P-phényléthylidène, éthylidène ou méthylène, et R est en particulier en position 8, et représente un atome d'hydrogène, un groupe méthoxy ou un atome de chlore, sous forme libre ou sous la forme d'un sel d'addition avec un acide.
La présente invention concerne en particulier les nouvelles 2,4-diamino-6-sulfamoyl-quinazolines de formule I citées dans les exemples.
On peut fabriquer selon des procédés en eux-mêmes connus les nouvelles 2,4-diamino-5-sulfamoyl-quinazolines.
On procède par exemple de telle sorte qu'on fait réagir une 2,4-diamino-6-sulfonyl-quinazoline de formule générale II
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<EMI ID=22.1>
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dans laquelle 3 et Z ont les significations données ci-dessus.
Des radicaux échangeables contre un groupe amino secon-
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en particulier estérifiés par des acides minéraux forts, comme
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La réaction s'effectue d'une façon habituelle, notamment de façon connue dans la littérature pour des réactions analogues, le cas échéant en présence d'un agent de condensation
<EMI ID=26.1>
III ou d'une base tertiaire organique comme une base azotée aromatique, par exemple la pyridine, la picoline, la lutidine ou la collidine ou la quinoléine, ou d'une amine tertiaire aliphatique comme une trialcoyl-(inférieur)-amine, par exemple la
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le carbonate de potassium, de sodium ou de calcium et en cas de nécessité en présence d'un solvant inerte dans les conditions de la réaction, comme l'eau, un alcanol inférieur par exemple le méthanol ou l'éthanol, une cétone, de préférence aliphatique inférieure, par exemple l'acétone ou la méthyléthyl-cétone ou un éther de préférence aliphatique inférieur ou surtout cyclo-aliphatique, par exemple le dioxanne, ou de mélanges, en particulier de ces solvants contenant de l'eau, mais aussi, d'hydrocarbures de préférence aromatiques ou araliphatiques, par exemple le benzène, le toluène ou un xylène, d'un hydrocarbure chloré, de préférence aliphatique, par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou aussi le chlorobenzène, ou d'un hydrocarbure nitré, par exemple le nitrobenzène, à température normale ou le cas échéant modérément élevée,
par exemple à la température du reflux du mélange réactionnel.
Une forme préférée de mise en oeuvre de la présente invention se caractérise en ce qu'on chauffe le chlorure de
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un acide, de préférence le sulfate, en présence d'eau ou d'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol comme diluant, avec au moins une quantité molaire double d'une amine de formule III, pendant quelques temps, par exemple entre 10 minutes et 12 heures, de préférence 30 à 120 minutes, à une température de 40 à 120[deg.]C, par exemple au reflux et on reprend le mélange réactionnel de la façon habituelle.
On peut aussi procéder de telle sorte que l'on fait réagir une quinazoline-6-sulfonamide cyclique de formule générale IV
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dans laquelle l'un au moins des radicaux Y représente un radi-
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éventuellement le groupe amino, et Z a la signification donnée ci-dessus, avec de l'ammoniaque ou l'un de ses sels, comme un sel d'addition avec un acide, par exemple avec le carbonate ou le carbaminate d'ammonium ou un agent donneur d'ammoniac, par exemple avec l'hexaméthylène-tétramine.
i Des radicaux échangeables contre des groupes amino sont par exemple des groupes ammonium, comme les groupes trialcoyl (inférieur) -ammonium, par exemple le groupe triméthylammonium, le cas échéant en particulier avec un alcanol inférieur ou aralcanol, par exemple avec le méthanol ou l'alcool benzylique, des groupes mercapto éthérifiés, estérifiés en particulier avec un acide minéral fort, comme un acide halogènehydrique, par exemple avec les acides bromhydrique ou chlorhydrique, des groupes hydroxyle estérifiés, ou des groupes sulfonyle comme ceux provenant des acides organiques sulfonique, par exemple les acides benzène-, p-bromobenzène-, p-toluène-, éthène-, éthane- ou surtout méthane-sulfonique.
Si l'on part d'un quinazoline-6-sulfonamide de formule IV dans laquelle Z a la signification indiquée précédemment
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quinazoline-6-sulfonamide intermédiaire de formule IV dans lequel l'un des radicaux Y, de préférence celui qui est en position 4, est déjà remplacé,par un groupe amino et qui peut donc réagir ultérieurement conformément à la présente invention.
La réaction s'effectue de façon habituelle, connue en particulier dans la littérature pour des réactions analogues, le cas échéant en présence d'un solvant inerte dans les conditions de la réaction comme un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, une cétone de préférence aliphatique inférieure, par exemple l'acétone ou la méthyléthylcétone, ou un éther de préférence aliphatique inférieur ou surtout cycloaliphatique, par exemple le dioxanne ou de mélange de ces solvants, mais aussi d'hydrocarbures de préférence aromatiques ou araliphatiques, par exemple de benzène, de toluène ou d'un xylène, à température normale ou en particulier pour l'échange
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cas échéant à température plus élevée.
On peut aussi procéder de sorte qu'on cyclise un composé de formule V pu'Va
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ou un de ses tautomères et/ou sel d'addition avec un acide, dans les formules (V) et (Va) Z et R ont les mêmes significations que précédemment.
La cyclisation peut se faire de la façon habituelle en particulier connue de la chimie des quinazolines, en partant de composés de formule V par addition du groupe terminal amino sur le groupe nitrile, et en partant de composés de formule Va par addition du groupe anilino sur le groupe carbimino de formule
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La réaction peut s'effectuer de la façon habituelle, par exemple en chauffant le composé de formule V ou Va à sec jusqu'à fusion ou si on le désire en présence d'un diluant tel qu'un solvant inerte dans les conditions réactionnelles, comme un hydrocarbure aromatique ou araliphatique à point d'ébullition élevé, par exemple le toluène ou un xylène, ou une base rertiaire azotée de préférence aromatique ou aromatiquement substituée, par exemple la quinoléine, la diméthylaniline ou surtout la pyridine ou un alcool à point d'ébullition élevé ou
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diéthylène glycol et/ou un agent de condensation de préférence un acide fort ou base forte, par exemple un acide minéral comme l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou surtout un acide halogéno-hydrique, dans ce dernier cas de préférence en solution alcanolique, par exemple l'acide chlorhydrique en solution éthanolique, ou bien un hydroxyde ou un alcoolate de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou,
de préférence les alcanolates inférieurs, de préférence à 50-
250[deg.]C, surtout de 100 à 180[deg.]C et avantageusement de 140 à 150[deg.]C.
Dans les 2,4-diamino-6-sulfamoyl-quinazolines obtenues, on peut dans le cadre de la définition des substances finales introduire, transformer ou éliminer des substituants.
J
On peut ainsi par exemple oxyder dans des composés obtenus, dans lesquels Z représente un radical alcoylène interrompu par un atome de soufre non substitué, en suif oxydes correspondants (S-mono-oxyde) ou en sulfones (S,S-dioxyde).
L'oxydation en suif oxydes ou en sulfones peut s'ef-
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avec un agent de S-oxydation, comme le peroxyde d'hydrogène,
des peracides, en particulier l'acide peracétique, les acides perbenzoïques ou les acides mono-perphtaliques, qui peuvent aussi être substitués, par exemple par des atomes d'halogènes,
le 1-chloro-benzotriazol, l'acide chromique, le permanganate
de potassium, les hypohalogénites ou l'acide nitrique, des gaz nitrés et analogues, ou par électrolyse. Dans ces réactions,
on obtient à basses températures, en particulier en refroidissant convenablement, ou en utilisant seulement un équivalent molaire d'agent; d'oxydation, les sulfoxydes, tandis qu'en chauffant et/eu en utilisant au moins deux équivalents molaires de l'agent d'oxydation, on obtient les sulfones. L'oxydation en suif oxydes peut aussi se faire en particulier par réaction avec la ?,4-
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éther, par exemple dans le mélange de dioxanne/eau ou le tétrahydrofuranne, de préférence en présence d'acétate de sodium.
Les S-oxydes obtenus peuvent s'oxyder en S-dioxydes. Cette oxydation peut s'effectuer d'une façon en elle-même connue, par exemple telle que décrite ci-dessus, pour l'oxydation con- duisant aux dioxydes.
On peut en outre substituer sur le noyau les 2,4-
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en position 8. On peut halogéner ainsi les composés obtenus de la façon habituelle, par exemple par réaction avec le brome ou le chlore, avantageusement en présence d'un catalyseur d'halogénation, comme le bromure ou le chlorure de Fe-III, ou avec
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on peut éliminer l'halogène lorsque R représente un atome d'halogène, de la façon habituelle, par exemple avec de l'hydrogène
en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, comme le palladium ou. le nickel Raney ou à l'aide de l'hydrure de triéthyl-étain. On peut ultérieurement introduire dans les composés obtenus de la façon habituelle un groupe R trifluorométhyle, par exemple à l'aide d'ioduro de trifluorométhyle et du cuivre. De façon analogue on peut introduire un groupe R alcoyle dans les composés
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sence de chlorure d'aluminium.
En outre, on peut modifier le radical Z dans les 2,4diamino-6-sulfamoyl-quinazolines obtenues. C'est ainsi que l'on peut N- ou 0-alcoyler les- composés obtenus, qui présentent un atone d'hydrogène fixé à un atome d'azote ou sont hydroxylés sur un atome de carbone de la chaîne, de la façon habituelle, par exemple à l'aide d'un agent d'alcoylation, par exemple un iodure d'alcoyle. En outre, on peut dans les radicaux Z transformer les groupes hydroxyles par réaction avec des agents d'halogénation, par exemple le chlorure de thionyle ou le tribromure de phosphore, en atomes d'halogène. Dans les composés obtenus qui présentent sur un atome de carbone Z un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle et sur un atone de carbone voisin au moins un atome d'hydrogène, on peut en outre par élimination habituelle d'eau ou d'halogénure d'hydrogène, introduire une double liaison.
En outre on peut réduire les radicaux alcoylène
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gène, par exemple en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme le palladium, le platine ou le nickel Raney, en radicaux Z alcoylène.
On peut réduire les S-oxydes obtenus en composés correspondants S-non substitués de formule I par exemple avec un agent réducteur, comme un di-hydrure de nétal léger, par exemple le borohydrure de sodium, ou un hydrure-de métal léger comme le
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furanne, ou surtout le dichloroborane, ou par exemple avec le chlorure d'acétyle, des sulfites ou l'acide iodhydrique, ou en particulier avec la triphénylphosphine.
Pour les réactions précédentes, il convient éventuellement de prendre garde à ce que d'autres groupes réductibles
ne soient pas attaqués. Dans la réduction, il convient ainsi en particulier de prendre garde à ce que le groupe 6-sulfamoyle ne soit pas attaqué.
Les réactions indiquées s'effectuent de la façon habituelle en présence ou en l'absence de diluants, agents de condensation et/ou catalyseurs, à basse température, à température ambiante ou élevée, le cas échéant en récipient clos. Si on le désire, on peut travailler avec une forte dilution (principe de dilution).
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premières on obtient les substances finales sous forme libre ou aussi sous la forme entrant dans le cadre de la présente invention, de leurs sels d'addition avec des acides. On peut ainsi obtenir par exemple des sels basiques, neutres ou mixtes, le cas
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d'addition avec des acides des composés nouveaux peuvent être transformés de façon en elle-même connue en composé libre, par exemple avec des agents basiques comme des alcalis ou des échangeurs d'ions. D'autre part on peut former avec. les bases libres obtenues des sels avec des acides organiques ou minéraux. Pour la fabrication des sels d'addition avec des acides on utilise en particulier ceux des acides qui sont appropriés à la fornation de sels thérapeutiquement utilisables.
On peut citer parmi ces acides les acides halogénohydriques, l'acide sulfurique, les acides phosphoriques, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, gallique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique ou pyruvique, les acides phénylacétique, benzoïque, p-aminobenzoi'que, anthranilique, p-hydroxybenzoïque, salicylique ou p-aminosalicylique, pamoique, méthanesulfonique, éthane-
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sulfonique ou sulfanilique, la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine.
Ces sels ou d'autres sels des composés nouveaux,
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fication des bases libres obtenues, en ce sens qu'on transforme les bases libres en sel, on le sépare et à partir du sel, on libère à nouveau la base libre. En raison des rapports étroits entre les composés nouveaux sous la forme libre et sous la forme de. leurs sels, il convient d'entendre dans ce qui précède comme dans ce qui va suivre, par composé libre, conformément à l'esprit et au but, également les sels correspondants.
La présente invention concerne aussi celles des formes de mise en oeuvre de procédé pour lesquelles on interrompt un procède à une étape quelconque ou pour laquelle on part d'un produit intermédiaire obtenu lors d'une étape quelconque du procédé et on effectue les étapes manquantes, ou bien on forme une matière première dans les conditions réactionnelles ou le cas échéant on l'utilise sous forme d'un sel et/ou d'un racémate ou d'antipodes optiques.
On peut ainsi par exemple, au lieu de cycliser un composé de formule V ou Va, partir d'un o-amino-benzonitrile correspondant de formule Vb
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ou l'un de ses sels, dans laquelle Z et R ont les significations indiquées, et le faire réagir avec la guanidine ou un de ses sels d'addition avec un acide, par exemple son carbonate ou
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un de ses sels d'addition avec des acides, par exemple avec le chlorhydrate de chloro-formamidine. Il se forme un composé intermédiaire de formule V ou Va qu'on cyclise ensuite conformément à la présente invention.
Selon le nombre des atomes de carbone asymétriques et le choix des matières premières et du mode opératoire, les composés nouveaux peuvent être présents sous la forme de mélanges racémiques, de racémates ou d'antipodes optiques.
Les mélanges racémiques peuvent être séparés en racémates purs sur la base des différences des propriétés physicochimiques de leurs constituants de façon en elle-même connue, par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation fractionnée.
Par des procédés en eux-mêmes connus, on peut séparer les racémates purs, par exemple par recristallisation dans un
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des réactions selon la présente invention celles des matières premières qui conduisent aux substances finales particulièrement remarquables .
Les salières premières sont connues ou on peut, dans le cas où elles sont nouvelles, les obtenir par des procédés connus. Les substances nouvelles constituent de mène l'un des buts de la présente invention.
Par exemple, on peut obtenir les matières premières
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habituelle connue pour la fabrication du sulfochlorure, contre le groupe X désiré.
Les matières premières nouvelles de formule IV dans laquelle l'un des radicaux Y représente un groupe amino, peuvent s'obtenir soit par réaction de façon habituelle d'une 6-sulfa-
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réaction des composés de formule IV, avec l'ammoniaque ou par réaction d'un dérivé fonctionnel approprié par exemple le chlo-
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la façon habituelle décrite pour la réaction des composés de formules II et III, avec une aminé de formule III.
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être obtenues par exemple par réaction d'un composa de formule
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exemple pour la réaction des composés de formule Vb.
On peut utiliser les composés selon la présente inven-
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exemple pour la fabrication de préparations pharmaceutiques qui contiennent une quantité efficace de la substance active avec ou en mélange avec des véhicules organiques ou minéraux, solides ou liquides, pharmaceutiquement utilisables, qui sont appropriés
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de préférence des comprimés ou dès capsules en gélatine, qui contiennent la substance active avec des agents de dilution, par exemple le lactose, le dextrose, le saccharose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose et/ou la glycine, et des lubrifiants par exemple la terre d'infusoires, le talc, l'acide stéarique ou ses sels comme le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou du polyéthylène glycol; des comprimés contiennent de même un liant, par exemple le silico-aluminate de magnésium, des amidons comme les amidons de maïs, de blé, de riz où de maronte (arrow-
<EMI ID=59.1>
le sel de sodium de carboxyméthyl-cellulose et/ou la polyvinylpyrrolidone et, si on le désire, des agents de désaggrégation par exemple des amidons, la gélose, l'acide alginique ou l'un de ses sels par exemple l'alginate de sodium, des enzymes, un liant et/ou des mélanges effervescents ou des agents d'adsorption, des colorants, des aromatisants et édulcorants. Des préparations injectables sont de préférence des solutions ou suspensions aqueuses isotoniques, des suppositoires ou onguents sont en premier,lieu des émulsions ou suspensions grasses. Les préparations pharmacologiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des substances auxiliaires par exemple des agents de conservation, stabilisants, mouillants et/ou émulsionnants, des auxiliaires de solubilisation, des sels pour régulariser la pression osmotique et/ou des tampons.
Les présentes préparations pharmaceutiques qui, si on le désire, peuvent encore contenir d'autres substances pharmacologiquement précieuses, sont fabriquées de
<EMI ID=60.1>
classiques de mélange, de granulation ou de préparation de dra-
<EMI ID=61.1>
Les exemples suivants servent à illustrer la présente invention. Les températures sont données en degrés Celsius.
EXEMPLE 1
On met en suspension 25,8 g (0,07 mole) de sulfate
<EMI ID=62.1>
de 200 ml d'eau et 50 ml d'éthanol. On mélange cette suspension à la température ambiante avec 19 g (0,22 mole) de pipéri-
<EMI ID=63.1>
marie. On filtre le mélange réactionnel à chaud et on concentre le filtrat. Après refroidissement de ce résidu, il cristallise
<EMI ID=64.1>
Après recristallisation dans le mélange d'éthanol et d'eau, le produit fond à 275-276[deg.]C (avec décomposition).
EXEMPLE <2>
On met en suspension 12,9 g (0,035 mole) de sulfate
<EMI ID=65.1>
100 ml d'eau et 50 ml d'éthanol. On mélange la suspension à la
<EMI ID=66.1>
on chaufîe ensuite pendant 15 minutes à 80[deg.]C au bain-marie. On filtre le mélange réactionnel à chaud et on concentre. Après re-
<EMI ID=67.1>
La recristallisation dans le mélange de diméthylformamide et d'eau élève le point de fusion à 311-312[deg.]C (avec décomposi tion) .
EXEMPLE
<EMI ID=68.1>
50 ml d'eau et 20 ml d'éthanol. On mélange la suspension à la température ambiante avec 8,6 g (0,1 mole) de morpholine. On chauffe le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 80[deg.]C au bain-marie. Il se forme d'abord une solution limpide et il précipite ensuite sous forme cristalline le monohydrate de 2,4-diami-
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
marie. On filtre le mélange réactionnel à chaud et on concentre
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
30 minutes. On filtre le mélange réactionnel à chaud et on concentre le filtrat. Il cristallise du résidu après un repos
<EMI ID=74.1>
position).
La recristallisation dans le mélange de méthanol et
<EMI ID=75.1>
composition).
EXEMPLE 6
<EMI ID=76.1>
tion éthanolique d'ammoniaque et on chauffe en bombe tubulaire pendant 5 heures à 160[deg.]C.
Après refroidissement, on concentre le mélange réac-
<EMI ID=77.1>
sulfonyl-quinazoline précipitée, point de fusion 273-275[deg.]C
(dans le mélange d'éthanol et d'eau, avec décomposition).
<EMI ID=78.1>
sulfonylcuinazoline dans 50 ml d'oxychlorure de phosphore et
<EMI ID=79.1>
pension pendant 3 heures. On évapore ensuite à siccité le mélange réactionnel sous vide, on mélange avec de la glace et on laisse reposer pendant 1 heure. On extrait la suspension aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium et on évapore sous vide.
On mélange le résidu en refroidissant avec de la glace
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
centre le mélange réactionnel à moitié et on mélange avec 100 ml
<EMI ID=82.1>
sulfonyl-quinazoline précipitée. On peut l'utiliser sans autre purification pour la réaction précédemment décrite.
<EMI ID=83.1>
De façon analogue à celle décrite à l'exemple 1, par
<EMI ID=84.1>
De façon analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient par réaction de 12,9 g (0,C35 mole) de- sulfate de 2,4-
<EMI ID=85.1> 100 ml d'eau et 50 ml d'éthanol. Cn mélange la suspension à la
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
précipite par refroidissement est transforme par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique en chlorhydrate de 2,4-dia�ino-
<EMI ID=88.1>
100 ml d'eau et de 50 ml d'éthanol. On mélange la suspension à la température ambiante avec 26,4 g (0,2 mole) de 1,2,3,4-
<EMI ID=89.1>
15 minutes. Après refroidissement la 2,4-diamino-6-(1,2,3,4tétrahydro-isoquinolino-sulfonyl)-quinazoline précipite. Point
<EMI ID=90.1>
On mélange la suspension à la température ambiante avec 2 g
(0,02 mole) de 2-méthylpipéridine et 5 ml de triéthylamine et on
<EMI ID=91.1>
point de fusion 268-270[deg.]C, qu'on recristallise dans le mélange d'éthanol et d'eau. Point de fusion 282-283[deg.]C.
<EMI ID=92.1>
De la même façon que celle décrite à l'exemple 11, on fait réagir 6 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 2,4-diamino-6chlorosulfonyl-quinazoline, 2,5 g (0,02 mole) de 3-aza-bicyclo-
<EMI ID=93.1>
quinazoline, de point de*fusion 291-292[deg.]C (avec décomposition).
<EMI ID=94.1>
On met en suspension 6 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 2,4-dianino-6-chlorosulfonyl-quinazoline dans 50 ml d'éthanol.
On mélange à la température ambiante la suspension avec 1,9 g <EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
et d'eau, le produit fond à 279-280[deg.]C (avec décomposition).
<EMI ID=97.1>
On met en suspension 6 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 2,4-diamino-6-chlorosulfonyl-quinazoline dans 50 ml d'éthanol. On mélange la suspension à la température ambiante avec 1,4 g
<EMI ID=98.1>
ensuite à 80[deg.]C pendant 30 minutes. On évapore le mélange réac-
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
de fusion 2�0-292[deg.]C (dans le mélange éthanol/eau, avec décomposition).
15
On met en suspension 6 g (C,C2 mole) de chlorhydrate de 2,4-diamino-6-chlorosulfonyl-quinazoline dans 50 ml d'éthanol. On mélange la suspension à la température ambiante avec 2 g
<EMI ID=101.1>
On chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à
<EMI ID=102.1>
par aspiration la 2,4-dianino-6-(4-hydroxypipéridinosulfonyl)quinazoline.
Après recristallisation dans le mélange d'éthanol et
<EMI ID=103.1>
On met en suspension 12,9 g (0,035 mole) de sulfate de 2,4-dianino-6-chlorosulfonyl-quinazoline dans un mélange de
100 ml d'eau et 50 ml d'éthanol. On mélange la suspension à la température ambiante avec 22,6 g (0,2 mole) d'heptaméthylèneimine et on chauffe ensuite pendant 15 minutes au bain-marie à
80[deg.]C. On filtre le mélange réactionnel à chauf, on le concentre à la moitié de son volume et on refroidit. La 2,4-diamino-6-
<EMI ID=104.1>
265[deg.]C. La recristallisation dans le mélange de méthanol et d'eau
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
à 18C[deg.]C. Apres refroidissement on dilue le mélange réactionnel
<EMI ID=108.1>
pipéridinosulfonyl-quinazoline précipitée.
Après rocristallisation dans le mélange d'ét�anol et
<EMI ID=109.1>
nitrile dans 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute goutte à goutte à cette suspension à 0[deg.]C une solution de 7,6 g
<EMI ID=110.1>
30 minutes à 0[deg.]C, on mélange la solution réactionnelle dans
110 ml d'acide acétique cristallisable satura d'anhydride sulfureux, qui contient encore 4 g de chlorure de cuivre-(II) et
3 ml de tétrachlorure de carbone.
On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante et on sépare par aspiration le 2-chloro-
<EMI ID=111.1>
On met en suspension 12 g de 2-chloro-5-chlorosulfonyl-benzonitrile dans 50 ml d'eau et 50 ml d'éthanol et on mélange à la température ambiante avec 25 ml de pipéridine. On
<EMI ID=112.1>
puis on concentre à la moitié. Après refroidissement, le 2-
<EMI ID=113.1>
d'une solution éthanolique d'ammoniaque. On évapore à siccité le mélange réactionnel et on mélange le résidu avec de l'eau. Le 2-amino-5-pipéridino-sulfonylbenzonitrile précipite que l'on peut utiliser sans autre purification dans la réaction précédemnent décrite.
EXEMPLE 18
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID = 1.1>
The present invention relates to novel 2,4-
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
in which Z represents an alkylene radical optionally substituted and optionally interrupted by 1 or 2 heteroatoms, or an alkenylene radical comprising a single unsaturation and comprising 4 to 7 members, or an alkenylene radical comprising two unsaturations, optionally interrupted by one or two nitrogen atoms and comprising 4 to 6 members, and R represents an alkyl, trifluoromethyl or especially alkoxy group, a halogen or hydrogen atom, in free form or in the form of one of their addition salts with acids, as well as a process for the manufacture of these new compounds, pharmaceutical preparations which contain them and their application.
As substituents for the alkyl or alkenylene radicals optionally interrupted as defined above, there may be mentioned, for example, alkyl or aralkyl radicals, in particular lower alkyl radicals or lower phenylalkyl radicals, especially benzyl or p-phenylethyl radicals, optionally substituted. by lower alkyl, lower alkoxy, a halogen atom and / or a group
<EMI ID = 4.1>
substituted on the carbon atoms by hydroxy groups, a halogen atom and / or a lower alkoxy group, on two saturated methano and especially ethano carbon atoms, separated in particular by at least one link, on two neighboring carbon atoms unsaturated, optionally as indicated for the phenyl-lower alkyl radicals on the nitrogen atoms saturated with lower hydroxyalkyl groups, especially hydroxy-ethyl and on the sulfur atoms one or two oxo groups.
In the foregoing and what follows is meant by lower organic radicals, preferably those radicals which n � contain no more than 7 carbon atoms.
The lower alkyl groups contain for example 1 to 7, in particular 1 to 4 carbon atoms and they can be straight chain or branched and fixed in any position. By way of example, mention may be made of groups with a straight or branched chain fixed in any position heptyl, hexyl and pentyl, in particular n-, sec.-, iso- and tert-butyl, isopropyl, propyl, ethyl and especially methyl.
The lower alccxy groups contain for example
1 to 7, in particular 1 to 4 carbon atoms and can be straight or branched chain and fixed in any position. By way of example, mention may be made of the heptyloxy, hexyloxy and pentyloxy groups with a straight or branched chain fixed in any position, in particular n-, sec.-, iso- and tert.-butoxy, isopropoxy, propoxy, ethoxy and especially methoxy. .
The halogen is, for example, a halogen atom with an atomic weight of up to 35, such as bromine, fluorine, or in particular chlorine.
The optionally substituted alkylene groups, 'optionally interrupted by one or two heteroatoms and comprising 4 to 7 members, are for example lower phenylalkyl groups, such as benzyl radicals, optionally substituted by lower alkyl groups, such as the methyl group, optionally substituted in the phenyl portion by lower alkyl groups, such as the methyl group, lower alkoxy such as the methoxy group and / or a halogen atom such as chlorine, on at least one of the carbon atoms by hydroxy groups, a halogen, like chlorine, and / or lower alkoxy, like the methoxy group, on two carbon atoms separated by at least one, in particular two members, by a methano group and especially ethano, on at least one nitrogen atom by a lower hydroxyalkyl group, especially hydroxyethyl,
substituted lower alkylene radicals and / or S-mono- or S, S-dioxides, optionally interrupted by a nitrogen, oxygen or sulfur atom, with 4 to 7 in particular 4 to 6 members, preferably
<EMI ID = 5.1> <EMI ID = 6.1>
Ar represents a chlorinated or methyl phenyl group optionally, in particular in the p- position, and R represents an alkyl group
<EMI ID = 7.1>
especially a methylene-imino group, an oxygen or sulfur atom, a direct bond, an ethylene group, ethylidene,
<EMI ID = 8.1>
optionally substituted alkylene, optionally interrupted by one or two: heteroatons, mention may be made of 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,6-hexylene, 2,6-hexylene, 3-methyl -
<EMI ID = 9.1>
Alkenylene radicals substituted with 4 to 7 members, comprising an unsaturation, optionally interrupted by a
<EMI ID = 10.1>
lower alkyl, such as benzyl radicals, substituted by lower alkyl groups, such as methyl group, optionally substituted in the phenyl portion by lower alkyl groups such as methyl group, lower alkoxy such as methoxy group and / or a halogen atom like chlorine, on at least one carbon atom through one hydroxy group, one halogen atom such as chlorine and / or a lower alkoxy group such as the methoxy group, on two saturated carbon atoms separated by at least one, in in particular by two members by methano or especially ethano groups, on two neighboring unsaturated carbon atoms, by a 1,5-buta-1,3-dienylene radical, optionally substituted as indicated for the phenylalkyl group, on at least one atom nitrogen saturated with a hydroxy-lower alkyl group, especially hydroxyethyl,
4 to 7, in particular 4 to 6 membered lower alkenylene radicals when unsaturated, optionally interrupted by a nitrogen, sulfur or oxygen atom, substituted and / or S-mono- or
<EMI ID = 11.1>
example 1,5-pent-2-enylene substituted with a methyl group but especially unsubstituted, 1,4-but-2-enylene as well as 2,3-benzo-1,5-pent-2-enylene and 4-aza-2,3-benzo-1,5-pent-2enylene, optionally substituted in the phenyl portion as
indicated, but mostly unsubstituted.
Substituted alkenylene radicals, optionally interrupted by one to two nitrogen atoms, comprising two unsaturations, with 4 to 6 members, in particular with 4 members, are substituted for example by lower phenyl-alkyl groups such as benzyl groups optionally substituted by a group lower alkyl, for example methyl, optionally substituted in the phenyl portion by a lower alkyl group such as methyl groups, lower alkoxy such as the methoxy group and / or a halogen atom such as chlorine, on a carbon atom by a hydroxy group, halogen such as chlorine and / or lower alkoxy such as the methoxy group, on two neighboring carbon atoms unsaturated with a 1,4-buta-1,3-dienylene radical optionally substituted as indicated for the radical
<EMI ID = 12.1>
1,3-dienylene.
These new compounds have valuable pharmacological properties, mainly antibacterial and anti-parasitic efficacy. Thus, they are particularly effective against plasmodia, for example Plasmodium berghei, as shown by experiments carried out on animals, for example, following the administration by the oral or subcutaneous route of 4 x 1.0 at 30 mg / kg (given on four consecutive days) in albino mice. The new compounds can therefore be used both individually and in combination with agents with similar chemotherapeutic action, for example sulfanil-amide derivatives, as medicaments for the therapy and prophylaxis of malaria and this as well for normal strains. than Chloroquine resistant strains of the active form of the pathogen.
In addition, they exhibit a diuretic effect as well as a blood pressure lowering effect, as shown by experiments on the rat, and can therefore be applied accordingly. The novel compounds are also valuable intermediates for the manufacture of other useful substances,
<EMI ID = 13.1>
The present invention relates mainly to those
<EMI ID = 14.1>
in which Z represents a lower alkylene radical, possibly
<EMI ID = 15.1>
gene or a lower alkenylene radical once unsaturated with 4 to 7, in particular 4 to 6 members, or a lower alkenylene radical optionally interrupted by one or two nitrogen atoms, twice unsaturated with 4 to 6, in particular 4 chain members, the group Z possibly also being a lower phenylalkyl group such as the benzyl group, substituted by a lower alkyl group, optionally in the phenyl portion, in particular
in the para position by a lower alkyl group such as the methyl group ,. lower alkoxy such as methoxy group and / or a halogen atom such as chlorine, on carbon atoms through a hydroxy group, halogen such as chlorine and / or lower alkoxy, such as methoxy group, on two different saturated carbon atoms , in particular separated by at least one, for example two, chain members, by methano and especially ethano groups, on two neighboring carbon atoms unsaturated with a 1,4buta-1,3-dienylene group optionally substituted as indicated.
<EMI ID = 16.1>
nitrogen saturated with a lower hydroxyalkyl group, especially hydroxyethyl, and / or may be S-mono or S, S-d � oxidized, and
R represents a lower alkyl group such as methyl, trifluoromethyl or especially lower alkoxy such as methoxy group, a halogen atom such as chlorine or hydrogen, in the free form or in the form of their addition salts with acids.
In particular, the present invention relates to those of the new 2,4-diamino-6-sulfamoyl-quinazolines of formula I, in which Z represents a lower alkylene radical, optionally interrupted by a nitrogen, oxygen or sulfur atom. , optionally substituted by a hydroxy group, methyl and / or a benzyl group optionally substituted by a methyl, methoxy group, and / or a chlorine atom, and / or optionally S-mono- or S, S-dioxydé on the atone of sulfur, or a lower alkenylene radical comprising an unsaturation with
4 to 6 members, optionally benzo-condensed, or a lower alkenylene radical comprising two unsaturations optionally substituted with a methyl group, optionally benzocondensed or else a 1- or 2-aza- or 1,4-diaza-lower alkenylene radical with 4 members, preferably however a radical
<EMI ID = 17.1>
methylene, propylene or ethylene groups, a direct bond or
a group of formula
<EMI ID = 18.1>
in which Ar represents an optionally chlorinated or methylated phenyl group, in particular in the para position and R 'represents a lower alkyl group with up to 4 carbon atoms such as the methyl or isobutyl group, and R is in particular in position 8 and represents a lower alkoxy group such as methoxy group, a halogen atom such as chlorine or especially a hydrogen atom, in free form or in the form of an addition salt with an acid.
Firstly, the present invention relates to adhesives
<EMI ID = 19.1>
in which Z represents a lower alkylene radical optionally substituted with a hydroxy, methyl or benzyl group, optionally interrupted by a nitrogen, oxygen or sulfur atom or a lower alkenylene radical optionally benzocpndensé with 4 to 6 elements in the chain or a lower alkenylene or 1-aza-alkenylene group optionally substituted by a methyl group, twice unsaturated, with 4 members,
<EMI ID = 20.1>
and X 'represents the methyl-imino group, an oxygen or sulfur atom, a direct bond or the ethylene, P-phenylethylidene, ethylidene or methylene groups, and R is in particular in position 8, and represents an atom of' hydrogen, a methoxy group or a chlorine atom, in free form or in the form of an addition salt with an acid.
The present invention relates in particular to the novel 2,4-diamino-6-sulfamoyl-quinazolines of formula I mentioned in the examples.
The new 2,4-diamino-5-sulfamoyl-quinazolines can be manufactured according to methods known per se.
The procedure is for example such that a 2,4-diamino-6-sulfonyl-quinazoline of general formula II is reacted.
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
in which 3 and Z have the meanings given above.
Radicals exchangeable for a secon-
<EMI ID = 24.1>
in particular esterified by strong mineral acids, such as
<EMI ID = 25.1>
The reaction is carried out in the usual way, in particular in a way known in the literature for analogous reactions, where appropriate in the presence of a condensing agent.
<EMI ID = 26.1>
III or an organic tertiary base such as an aromatic nitrogen base, for example pyridine, picoline, lutidine or collidine or quinoline, or an aliphatic tertiary amine such as a trialkyl- (lower) -amine, for example the
<EMI ID = 27.1>
potassium, sodium or calcium carbonate and if necessary in the presence of a solvent inert under the reaction conditions, such as water, a lower alkanol, for example methanol or ethanol, a ketone, preferably lower aliphatic, for example acetone or methyl ethyl ketone or an ether, preferably lower aliphatic or especially cycloaliphatic, for example dioxane, or mixtures, in particular of these solvents containing water, but also, preferably aromatic or araliphatic hydrocarbons, for example benzene, toluene or xylene, a chlorinated hydrocarbon, preferably aliphatic, for example chloroform, methylene chloride or also chlorobenzene, or a nitrated hydrocarbon , for example nitrobenzene, at normal temperature or where appropriate moderately high,
for example at the reflux temperature of the reaction mixture.
A preferred embodiment of the present invention is characterized in that the chloride of
<EMI ID = 28.1>
an acid, preferably sulfate, in the presence of water or a lower alkanol, for example ethanol as a diluent, with at least a double molar amount of an amine of formula III, for a short time, for example between 10 minutes and 12 hours, preferably 30 to 120 minutes, at a temperature of 40 to 120 [deg.] C, for example at reflux and the reaction mixture is taken up in the usual way.
It is also possible to proceed so that a cyclic quinazoline-6-sulfonamide of general formula IV is reacted.
<EMI ID = 29.1>
in which at least one of the radicals Y represents a radical
<EMI ID = 30.1>
optionally the amino group, and Z has the meaning given above, with ammonia or one of its salts, as an addition salt with an acid, for example with ammonium carbonate or carbaminate or an ammonia donor agent, for example with hexamethylene tetramine.
i Radicals exchangeable against amino groups are, for example, ammonium groups, such as trialkyl (lower) -ammonium groups, for example the trimethylammonium group, optionally in particular with a lower alkanol or aralkanol, for example with methanol or 'benzyl alcohol, etherified mercapto groups, esterified in particular with a strong mineral acid, such as a hydrogen halogen acid, for example with hydrobromic or hydrochloric acids, esterified hydroxyl groups, or sulfonyl groups such as those originating from organic sulfonic acids, for example example benzene-, p-bromobenzene-, p-toluene-, ethene-, ethane- or especially methanesulfonic acids.
If we start with a quinazoline-6-sulfonamide of formula IV in which Z has the meaning indicated above
<EMI ID = 31.1>
quinazoline-6-sulfonamide intermediate of formula IV in which one of the radicals Y, preferably that which is in position 4, is already replaced by an amino group and which can therefore react subsequently in accordance with the present invention.
The reaction is carried out in the usual way, known in particular in the literature for analogous reactions, where appropriate in the presence of a solvent inert under the reaction conditions such as a lower alkanol, for example methanol or ethanol, a preferably lower aliphatic ketone, for example acetone or methyl ethyl ketone, or a preferably lower aliphatic or especially cycloaliphatic ether, for example dioxane or a mixture of these solvents, but also preferably aromatic or araliphatic hydrocarbons, for example example of benzene, toluene or xylene, at normal temperature or in particular for exchange
<EMI ID = 32.1>
if necessary at a higher temperature.
It is also possible to proceed so that a compound of formula V pu'Va is cyclized
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
or one of its tautomers and / or addition salt with an acid, in formulas (V) and (Va) Z and R have the same meanings as above.
The cyclization can be carried out in the usual way, in particular known from the chemistry of quinazolines, starting from compounds of formula V by addition of the terminal amino group to the nitrile group, and starting from compounds of formula Va by addition of the anilino group to the carbimino group of formula
<EMI ID = 35.1>
The reaction can be carried out in the usual way, for example by heating the compound of formula V or Va to dryness until melting or if desired in the presence of a diluent such as a solvent inert under the reaction conditions, such as an aromatic or araliphatic hydrocarbon with a high boiling point, for example toluene or a xylene, or a nitrogenous preferably aromatic or aromatically substituted base, for example quinoline, dimethylaniline or especially pyridine or an alcohol with a d-point '' high boil or
<EMI ID = 36.1>
diethylene glycol and / or a condensing agent, preferably a strong acid or a strong base, for example a mineral acid such as sulfuric acid, phosphoric acid or above all a halo-hydric acid, in the latter case preferably in alkanolic solution , for example hydrochloric acid in ethanolic solution, or else an alkali metal hydroxide or alcoholate, for example sodium or potassium hydroxide or,
preferably lower alkanolates, preferably 50-
250 [deg.] C, especially from 100 to 180 [deg.] C and preferably from 140 to 150 [deg.] C.
In the 2,4-diamino-6-sulfamoyl-quinazolines obtained, it is possible within the framework of the definition of the final substances to introduce, transform or eliminate substituents.
J
It is thus possible, for example, to oxidize, in compounds obtained, in which Z represents an alkylene radical interrupted by an unsubstituted sulfur atom, to corresponding tallow oxides (S-mono-oxide) or to sulfones (S, S-dioxide).
Oxidation to tallow oxides or sulfones can occur.
<EMI ID = 37.1>
with an S-oxidation agent, such as hydrogen peroxide,
peracids, in particular peracetic acid, perbenzoic acids or mono-perphthalic acids, which can also be substituted, for example by halogen atoms,
1-chloro-benzotriazol, chromic acid, permanganate
potassium, hypohalites or nitric acid, nitro gases and the like, or by electrolysis. In these reactions,
this is obtained at low temperatures, in particular with proper cooling, or by using only one molar equivalent of agent; oxidizing agent, sulfoxides, while heating and / or using at least two molar equivalents of the oxidizing agent, sulfones are obtained. The oxidation to tallow oxides can also be carried out in particular by reaction with?, 4-
<EMI ID = 38.1>
ether, for example in the dioxane / water mixture or tetrahydrofuran, preferably in the presence of sodium acetate.
The S-oxides obtained can oxidize to S-dioxides. This oxidation can be carried out in a manner known per se, for example as described above, for the oxidation leading to dioxides.
In addition, the 2,4-
<EMI ID = 39.1>
in position 8. The compounds obtained can thus be halogenated in the usual way, for example by reaction with bromine or chlorine, advantageously in the presence of a halogenation catalyst, such as bromide or Fe-III chloride, or with
<EMI ID = 40.1>
halogen can be removed when R represents a halogen atom, in the usual way, for example with hydrogen
in the presence of a hydrogenation catalyst, such as palladium or. Raney nickel or using triethyltin hydride. A trifluoromethyl group R can subsequently be introduced into the compounds obtained in the usual manner, for example using trifluoromethyl iodide and copper. In an analogous way, it is possible to introduce an R alkyl group into the compounds
<EMI ID = 41.1>
sence of aluminum chloride.
In addition, the Z radical can be modified in the 2,4diamino-6-sulfamoyl-quinazolines obtained. Thus it is possible to N- or O-alkylate the compounds obtained, which have a hydrogen atom attached to a nitrogen atom or are hydroxylated on a carbon atom of the chain, in the usual way. , for example using an alkylating agent, for example an alkyl iodide. In addition, the hydroxyl groups can be converted in the Z radicals by reaction with halogenating agents, for example thionyl chloride or phosphorus tribromide, into halogen atoms. In the compounds obtained which have on a carbon atom Z a halogen atom or a hydroxyl group and on a neighboring carbon atom at least one hydrogen atom, it is also possible, by usual elimination of water or halide of hydrogen, introduce a double bond.
In addition, the alkylene radicals can be reduced
<EMI ID = 42.1>
gene, for example in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium, platinum or Raney nickel, into Z alkylene radicals.
The S-oxides obtained can be reduced to the corresponding S-unsubstituted compounds of formula I, for example with a reducing agent, such as a light netal dihydride, for example sodium borohydride, or a light metal hydride such as
<EMI ID = 43.1>
furan, or especially dichloroboran, or for example with acetyl chloride, sulphites or hydroiodic acid, or in particular with triphenylphosphine.
For the preceding reactions, it may be necessary to take care that other reducible groups
are not attacked. In the reduction, particular care must therefore be taken to ensure that the 6-sulfamoyl group is not attacked.
The reactions indicated are carried out in the usual manner in the presence or absence of diluents, condensing agents and / or catalysts, at low temperature, at ambient or high temperature, where appropriate in a closed container. If desired, you can work with a high dilution (dilution principle).
<EMI ID = 44.1>
First, the final substances are obtained in free form or also in the form falling within the scope of the present invention, of their addition salts with acids. It is thus possible, for example, to obtain basic, neutral or mixed salts, the case
<EMI ID = 45.1>
addition with acids, new compounds can be converted in a manner known per se into the free compound, for example with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand we can train with. free bases obtained from salts with organic or mineral acids. For the preparation of the addition salts with acids, use is made in particular of those acids which are suitable for forming therapeutically useful salts.
Mention may be made, among these acids, of hydrochloric acids, sulfuric acid, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulphonic acids, such as formic, acetic or propionic acids. , succinic, glycolic, lactic, gallic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic, pamoic, methanesulfonic acids -
<EMI ID = 46.1>
sulfonic or sulfanilic, methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These salts or other salts of the new compounds,
<EMI ID = 47.1>
fication of the free bases obtained, in the sense that the free bases are converted into salt, it is separated and from the salt, the free base is released again. Due to the close relationships between the new compounds in the free form and in the form of. their salts, it is appropriate to understand in what precedes as in what will follow, by free compound, in accordance with the spirit and the purpose, also the corresponding salts.
The present invention also relates to those forms of implementation of the process for which a process is interrupted at any stage or for which one starts from an intermediate product obtained during any stage of the process and the missing stages are carried out, or else a starting material is formed under the reaction conditions or, where appropriate, it is used in the form of a salt and / or a racemate or optical antipodes.
It is thus possible, for example, instead of cyclizing a compound of formula V or Va, starting from a corresponding o-amino-benzonitrile of formula Vb
<EMI ID = 48.1>
or one of its salts, in which Z and R have the meanings indicated, and reacting it with guanidine or one of its addition salts with an acid, for example its carbonate or
<EMI ID = 49.1>
one of its addition salts with acids, for example with chloroformamidine hydrochloride. An intermediate compound of formula V or Va is formed which is then cyclized in accordance with the present invention.
Depending on the number of asymmetric carbon atoms and the choice of raw materials and procedure, the novel compounds may be present in the form of racemic mixtures, racemates or optical antipodes.
Racemic mixtures can be separated into pure racemates on the basis of the differences in the physicochemical properties of their constituents in a manner known per se, for example by chromatography and / or by fractional crystallization.
By methods known per se, it is possible to separate the pure racemates, for example by recrystallization in a
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
reactions according to the present invention those of the raw materials which lead to particularly remarkable final substances.
The raw salt shakers are known or it is possible, if they are new, to obtain them by known methods. The new substances thus constitute one of the objects of the present invention.
For example, we can get the raw materials
<EMI ID = 52.1>
usual known for the manufacture of sulfochloride, against the desired group X.
The new starting materials of formula IV in which one of the radicals Y represents an amino group can be obtained either by reaction in the usual way of a 6-sulfa-
<EMI ID = 53.1>
reaction of compounds of formula IV, with ammonia or by reaction of a suitable functional derivative, for example chlo-
<EMI ID = 54.1>
the usual manner described for the reaction of compounds of formulas II and III, with an amine of formula III.
<EMI ID = 55.1>
be obtained, for example, by reacting a compound of formula
<EMI ID = 56.1>
example for the reaction of compounds of formula Vb.
The compounds according to the present invention can be used.
<EMI ID = 57.1>
example for the manufacture of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance with or in admixture with organic or inorganic, solid or liquid, pharmaceutically usable carriers which are suitable
<EMI ID = 58.1>
preferably gelatin tablets or capsules, which contain the active substance with diluting agents, for example lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants for example example diatomaceous earth, talc, stearic acid or its salts such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; tablets also contain a binder, for example magnesium silico-aluminate, starches such as corn, wheat, rice or maronte starches (arrow-
<EMI ID = 59.1>
the sodium salt of carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone and, if desired, disintegrating agents for example starches, agar, alginic acid or one of its salts for example sodium alginate , enzymes, a binder and / or effervescent mixtures or adsorption agents, colorants, flavorings and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, suppositories or ointments are primarily fatty emulsions or suspensions. Pharmacological preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances, for example preservatives, stabilizers, wetting and / or emulsifiers, solubilization aids, salts for regulating osmotic pressure and / or buffers.
The present pharmaceutical preparations which, if desired, may still contain other pharmacologically valuable substances, are manufactured from
<EMI ID = 60.1>
conventional mixing, granulation or preparation of dra-
<EMI ID = 61.1>
The following examples serve to illustrate the present invention. Temperatures are given in degrees Celsius.
EXAMPLE 1
25.8 g (0.07 mol) of sulfate are suspended
<EMI ID = 62.1>
of 200 ml of water and 50 ml of ethanol. This suspension is mixed at room temperature with 19 g (0.22 mol) of piperi-
<EMI ID = 63.1>
married. The reaction mixture is filtered hot and the filtrate is concentrated. After cooling this residue, it crystallizes
<EMI ID = 64.1>
After recrystallization from a mixture of ethanol and water, the product melts at 275-276 [deg.] C (with decomposition).
EXAMPLE <2>
12.9 g (0.035 mol) of sulfate are suspended
<EMI ID = 65.1>
100 ml of water and 50 ml of ethanol. The suspension is mixed with
<EMI ID = 66.1>
then heated for 15 minutes at 80 [deg.] C in a water bath. The reaction mixture is filtered hot and concentrated. After re-
<EMI ID = 67.1>
Recrystallization from a mixture of dimethylformamide and water raises the melting point to 311-312 [deg.] C (with decomposition).
EXAMPLE
<EMI ID = 68.1>
50 ml of water and 20 ml of ethanol. The suspension is mixed at room temperature with 8.6 g (0.1 mol) of morpholine. The reaction mixture is heated for 30 minutes at 80 ° C. in a water bath. A clear solution first forms and then the 2,4-diami- monohydrate precipitates in crystalline form.
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
married. The reaction mixture is filtered hot and concentrated
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
30 minutes. The reaction mixture is filtered hot and the filtrate is concentrated. It crystallizes from the residue after standing
<EMI ID = 74.1>
position).
Recrystallization from a mixture of methanol and
<EMI ID = 75.1>
composition).
EXAMPLE 6
<EMI ID = 76.1>
ethanolic reaction of ammonia and heated in a tubular bomb for 5 hours at 160 [deg.] C.
After cooling, the reaction mixture is concentrated.
<EMI ID = 77.1>
precipitated sulfonyl quinazoline, melting point 273-275 [deg.] C
(in the mixture of ethanol and water, with decomposition).
<EMI ID = 78.1>
sulfonylcuinazoline in 50 ml of phosphorus oxychloride and
<EMI ID = 79.1>
board for 3 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo, mixed with ice and left to stand for 1 hour. The aqueous suspension is extracted with methylene chloride. The organic phase is dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is mixed while cooling with ice.
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
center the reaction mixture halfway and mix with 100 ml
<EMI ID = 82.1>
precipitated sulfonyl-quinazoline. It can be used without further purification for the reaction described above.
<EMI ID = 83.1>
In a manner analogous to that described in Example 1, by
<EMI ID = 84.1>
Analogously to that described in Example 1, a reaction of 12.9 g (0, C35 mol) of 2,4- sulfate is obtained.
<EMI ID = 85.1> 100 ml of water and 50 ml of ethanol. Cn mix the suspension with
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
precipitated by cooling is converted with an aqueous solution of hydrochloric acid into hydrochloride of 2,4-dia � ino-
<EMI ID = 88.1>
100 ml of water and 50 ml of ethanol. The suspension is mixed at room temperature with 26.4 g (0.2 mol) of 1,2,3,4-
<EMI ID = 89.1>
15 minutes. After cooling the 2,4-diamino-6- (1,2,3,4tetrahydro-isoquinolino-sulfonyl) -quinazoline precipitates. Point
<EMI ID = 90.1>
The suspension is mixed at room temperature with 2 g
(0.02 mol) of 2-methylpiperidine and 5 ml of triethylamine and
<EMI ID = 91.1>
melting point 268-270 [deg.] C, which is recrystallized from a mixture of ethanol and water. Melting point 282-283 [deg.] C.
<EMI ID = 92.1>
In the same manner as that described in Example 11, 6 g (0.02 mol) of 2,4-diamino-6chlorosulfonyl-quinazoline hydrochloride, 2.5 g (0.02 mol) of 3- aza-bicyclo-
<EMI ID = 93.1>
quinazoline, melting point 291-292 [deg.] C (with decomposition).
<EMI ID = 94.1>
6 g (0.02 mole) of 2,4-dianino-6-chlorosulfonyl-quinazoline hydrochloride is suspended in 50 ml of ethanol.
The suspension is mixed at room temperature with 1.9 g <EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
and water the product melts at 279-280 [deg.] C (with decomposition).
<EMI ID = 97.1>
6 g (0.02 mole) of 2,4-diamino-6-chlorosulfonyl-quinazoline hydrochloride are suspended in 50 ml of ethanol. The suspension is mixed at room temperature with 1.4 g
<EMI ID = 98.1>
then at 80 [deg.] C for 30 minutes. The reaction mixture is evaporated.
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
melting 2 ° 0-292 [deg.] C (in an ethanol / water mixture, with decomposition).
15
6 g (C, C2 mol) of 2,4-diamino-6-chlorosulfonyl-quinazoline hydrochloride are suspended in 50 ml of ethanol. The suspension is mixed at room temperature with 2 g
<EMI ID = 101.1>
The reaction mixture is then heated for 30 minutes at
<EMI ID = 102.1>
2,4-dianino-6- (4-hydroxypiperidinosulfonyl) quinazoline aspiration.
After recrystallization from a mixture of ethanol and
<EMI ID = 103.1>
12.9 g (0.035 mole) of 2,4-dianino-6-chlorosulfonyl-quinazoline sulfate are suspended in a mixture of
100 ml of water and 50 ml of ethanol. The suspension is mixed at room temperature with 22.6 g (0.2 mol) of heptamethyleneimine and then heated for 15 minutes in a water bath at
80 [deg.] C. The reaction mixture is filtered with heat, concentrated to half its volume and cooled. 2,4-diamino-6-
<EMI ID = 104.1>
265 [deg.] C. Recrystallization from a mixture of methanol and water
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
at 18C [deg.] C. After cooling, the reaction mixture is diluted
<EMI ID = 108.1>
precipitated piperidinosulfonyl-quinazoline.
After rocrystallization in the mixture of et � anol and
<EMI ID = 109.1>
nitrile in 200 ml of concentrated hydrochloric acid. A solution of 7.6 g is added dropwise to this suspension at 0 [deg.] C.
<EMI ID = 110.1>
30 minutes at 0 [deg.] C, the reaction solution is mixed in
110 ml of crystallizable acetic acid saturated with sulfur dioxide, which still contains 4 g of copper- (II) chloride and
3 ml of carbon tetrachloride.
The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature and the 2-chloro is removed by suction.
<EMI ID = 111.1>
12 g of 2-chloro-5-chlorosulfonyl-benzonitrile are suspended in 50 ml of water and 50 ml of ethanol and mixed at room temperature with 25 ml of piperidine. We
<EMI ID = 112.1>
then we concentrate to half. After cooling, the 2-
<EMI ID = 113.1>
an ethanolic solution of ammonia. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is mixed with water. The 2-amino-5-piperidino-sulfonylbenzonitrile precipitates which can be used without further purification in the reaction described above.
EXAMPLE 18
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>