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P?oe4de f'e "" ",.,.,1n:p.<'I ,'.." At" de ?"'QC9, ",,...{..'J b" <401 !'!'".'''
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'"ie3tion poui ; bj*t e no;i,Jearz eosipcss or ,aniques et plus prseat d>'an"ià,1:;1,o.';±g#ioes qui sont des déùLtJ4s de cphalogpopine de la classe yep?4?entée ?a? la fo?Eu3.e
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dans laquelle R , pris isolément, est un groupe oH. un groupe
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V1d.l-.-".';.''''''L''' 1."..,'1.
A a o!;, ,....;.... .JJ?,;,.J .! "....I '(.J:' -"'.."';...- -""1.J:i\ ",-. --;. ');>1 ¯h "). 'i.-" -''''I...'''OE lorsque p," l' Gst in groupe- OE3 "?3 est un :;:7'1V:'j{:r:!{;i1':; '-0 J.O'f:'U0 11" ;sE un groupe aMine tertiaires m n 3 eut 2 i.3ti . 5,y' a éiàss:1. '7,.,.>,>." sente!' ensemble- un ;caesn. , -0- n3 est un cimoupe alkyle en Cl-C4' phényle, naphtyle, thiényle, benzathiényle, fnryle benzol furyle, indoi, yle, pypidylc oii un groupement s-ubstituë correspon.... dant qui contient au moins un substituant halogènù, nitrot triflu-' '4e3 Ri:dG' 37dât:nV alkyle en Cl-C 4 ou alcoxyle en 1- 2; R4 est un atome d'hydroBône ou uy groupe Néthyls ou éthylej Bzz est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle;
R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle; m vaut 0 ou 1; n vaut 0 ou 1; l'invention a aussi pour objet la préparation de sels,
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esters ,et amides pharmaceutiquement acceptables dérivés des compp- sés ci-dessus.
Pour préparer les composés de formule I, on peut procéder de deux façons :
A) acyler un composé présentant la structure bicyclique
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de la céphalosporine S et répondant à .1: des formules 3' féfi
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dans =- .. - . =, .. =. - r- -.. w 3 - , , " 1:} g"['" .)[".
QI:. ""1 ..is.:s.=Q,.: en CJ.""CG ¯.; ii.m+ 1!J. ?["dici;1> ';>:'"i,i:.:"""." ;:\ ,,,",,:.t'!,; r, << G v; ...f,. ". n # m , N > n z o/lf1nt nu Y11Q.ns :.l. \C:.C;1:;.,. i.$ -:':"J #.?n.l<- :{;;;ajf'1
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B) ['H;rlA?;1 ,":'.'! Tit?ai/ ':' é''\1,:, 10n: -:1 ri ';;::r1.'J> t:ton de m1f'0 -'--, t!n QûEpose i#inô-vA'w.-eûys Ir. a''L.'6a2':#'?t"efa ,. ¯ ,. -¯ '.l: ..N tq , 7 . ..:.SwE3 Ç da la dpl1.:t.or'0:;:y/:; 0 e% yeponëaat 1# 3. ' '::Pi9',f,s
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'""'". "".., :,,i::\1..:::":r-'\T' :,-. )'"f}(::t...t ;;.r: ¯ {c :",':'t-4::O;: ::..1)5"r;(-: r,,,)'ii :'-<;."">"" 3L <10iµ,1?iF <>cy 1-Ô F.}h"'"t1Li.ViO\<"\'"'+ r1f! "'r'" '"i1 'le-- :r",\1":1!.l'C'1r:
:.:"';./:';n"'i¯)''')'--''''4-'!rl -.....t. -w:'¯..., -'""' .--.. ..:.t""'"':' '..J\Wi:"" ...",t->;,, t>l 'r.t 1i"'':3 -.....-" --- - -¯ s . on chauffe le produit au S a",2.f, - ìns= f't3'âs. -r,,'.âïJ.ti <::J*.t=.#;#::n.1;
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\ l' . 't1,t.e."">'n :!':."''!:f"()'''')1''9 {.:o- à H"'t-- -:¯,'Qc!"'<!'C' "').n"11" un exct, (. U-.11f' .m.ne tepti&ire "",Q!'1'."..,}"-,C",fj,, a AR'' C ..
(,¯..J, ,-;> pou'" fo?nt? 1<? dériva corres'1omlant dN' ;3srß> de ccm:i1O-séG eàpi>aiospo- ?ines CA; ou bien traiter le produit péir ..,.É3iiy.e-ar'r ' 2r'ï''..r.: de ci- tron en milieu aqueux tamponna pour forNe? le dériva ±': ???ârtC3'Y' des IàGâ. de aomposés désacp.ty2cÁhalQso!'ines le Ainsi;, R"' peut être un fJrc1.rp q," 't'9 , ln'opiQ!1o:r.yl" utyroxy10 sap?yloxyle etc.; ou bien >an groupe ';
2;â.t;" tI-py- ,ri'Bidy3.e '.:îû.2.1.'g tri é thyla.!i:1,nc, "-:;':3..â.?..3,'l ou U..11 autre groupe aminc tertiaire comme ceux qui sont produits par le Téactien d 111 céphalosporine C i':n la. 3?wCl.C'g 3x? x'à,C:f.3:.Cq.;g, l'aeiëe .±DnlÓtin::'-:.1.u la niooti#ai;1<ie, la 2-ç.nr',noprr1d1.i1e 'la %.."'ino-.6-nthylpypidne la 2,.4" 6...t;r:tmé thylpyri...nú ,! la 2-hydro- .V"!"1t1n"1"""f,,,J'1Y\'" i", """!f'",,,,,,,,,,''1'""',,, la "'¯1....A"I>""x,mv"":d'in'" ""11>".:.1"" 0:<-.... ":- I.,1-t!"i'.f\.-.1t"-' J..,t.-.!.4;''''''' - i)M",±":;''.1.''''''<:''''''''J9 ..'t;1 ;'J :;'J.r,..1.-bV l:"",,";"-- ,...,...) ..;0. {'",'!";y}J.. j'I:.n.":Ldin'\?-2 ;.-cU.earboxyl1que la Q1.:'.inoléine" la ..'. ÉtC'3.32d'i. w' le 3t''t'fi'.'3.<:..yg X ? acide :\)1.coJJ.n1.qtw '.';upa 1f" A.,t.. grot-ip:
==14.ùijr3.e, éthyle, ptopy le, 3,sopko-- ?"' peut être un '-."s, aa7 1ye, '1'Z.y'g propyle isoprc-' ?3yle bu.:;j;1.e= :'-.7'.5,.E'a butyle ^C',t,'3yCtçi:?.''rë butvle tertiaire 1'Jhênyl'3j x j e ne s'<i3 .a.a 3'1"a ,i. .Cg 'C' G.,-âà'e&:.' C. 3y.#â'1. ^^"g thiéniJù-e--3, ôenzotl?iÀnj'le-2, ?c3.a' a, furyle-2, furyle-3 benzofNryle-2. b"Kefu?ylo-3g a3-pha.-indo3.yle., 1>#ta-j<ndolyl-=, pyr.iàyoee-2, pynriàyle- 3 pyridyle-A -ou un groupement substitue correspondant contenant un ou plusieurs substituants chlore, brome, fiuop, iodes nitro, tritlt1.o'roID0thyle, al1tyle en Cl-CA ou alcoxyle en Cl-C2':
Les composés de la forctule 1 sont apparentés à, la céphalosporil1e C en ce sens qU'ils contiennent un noyau 5,6.-dihydro" 211-tliiazine>-1,3 avec un noyau bêta--:lactame condensé en position 2,$ ii#J qui, est caractéristique de la ,céphalosporine C. : 'i2 f "sE3â.'s'g
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..<t"P:1; "?C J. ; - . :'-,1, ; ' , . !.-';?:" 7'10 ,- ; r. :::-: ....e a. : e ' 1 - ' ¯ nQfPI'1\!::f Jt't\:!\mt'f'" r¯tu t("ti1".r'r? "1 m n #:>, ;. =t ".1":, 1ç ?'=""':"'t'..,.. ";" :.,-r:.;.
1:1... ,,,,,',,..r.....,;t-\.:'I';'''' -... ,'''..'fI ,,,,.¯;;- - p ..,.",, ., "" ...7¯, -,, '*"".t, .; --4. '4 .,-",..,......." 'ca'W':!';:jf'ité"{;51 '\'1,," <)'t1-'"'\ .qZer;, "!:"t;:t't1'(:t 3:',tu '1t"i-c;O f fl..}..;" "-"'4"\';':..t>c\'...
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un groupe Mine en, position ;,],niia, ?1 bta.' j;J.=i=, cntTai,g=-ien<g la céphalosporine C qi;<1 a !1e action zntilta -f;4#-iei;ne rati"-3-. ment faible, ces composés sont des agents anti;>3et4rfl.ens t?eR -ment l. ces ;".. .!-,"""g- ;-':riz- dei -J'WQ t"l..\..$i:,T""q...,>,wV.""':;'''''3!;;4...... :..1.,......-!;-,' efficaces capables d'i.n."1iber le. dé.i;el,nppé= =n.(; de nqzbirei;1# 21z:.Jr de microorganisstes dans divers milieux.
Ainsi qU30n l'observera. par les formules données ei-gssus l'invention vise à 9!'Bpa:roe7.' divers ooipos6s apparentés présentant la structure bicyr:J.:J.q,ue de la ;;éphai¯osp*?l;n c mais portant des groupes substituantr, mmi-iables, > p'i C's OOP01',S figurent cc-ti7qui contiennent les noyaux des proàiig¯ts connus sons les nomE do céphalosporine C desactylsephalopare <'i céphalosporine S ces noyaux étant pe&resants ar ].ex fcrMules respectives
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dan$ desquelles AM représente 1#n j;n;:p# nml.#e ",-;.;-..-,-rQ":;',-' ""f:""'..1-i indiqué plus t',fi Comc on le '?oit par 0r. le le noyau :.ûospi'.3 "';?'' un nC;'Y1J, lactone condensé tandic 1'.H,I le noyau ±,'.'LI:#c.''s..a'''ß'l' 'y' ¯''''!& un sel- interne ou ion hybride, Conuae dans le cas ,des pénicillines auxquelles ses .r's3±'-
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¯'?'ï. .7c, condition qne ces groupements 8crl.en-;'; 3J1a.lra0r,n.1tii1!.u'Y'!<;}n't
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acceptables et non toxiques.
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on peut mentl.Qnne -=o:#1me exemples plusieurs types de 1 sels catloniques que l'on peut préparer à partir de composés contenant le noyau céphalosporine) par exemple des sels hydro301ubles c gvmr les sels de sodium, de potassirum, de lithium d ammonium et d'ammonium substituée ainsi que les sels moins solubles corn.me ceux de calcium, de baryum, de prooalne, de quinine et de dlbenzyl- i,énd.am,nea Les composés qui contiennent le noyau cé1)halos;H)rine CA ne forment pas de sels cationiques mais par contre;
des sels ' antoniqTIéS e--.-..r des sels d'addition avec des acides forts MN'M les acides h:b dr.a.3 bro=i1-hyfi.riqUe, phosphorique, sulfuriOKe etc.. Voici des exemples de composés obtenus par le pro-
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cède suivant 1 invention :
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l'acide 7-a?pa-am.nopro.onamidocéphaaosporanique 1 J acidA 7- bêta-tunino-n-butyramidocéphalosporanique l'acide 7-alpha-.ninoisobutyram3.docéphalosporanique l'acide 'l'.;a-aminocarylamidocéphalosporanique l'acide 7-(bµta'-amino-b5ta-?hénylpro?iona!'!ido) eephalospoyanique l'acide 7- phaz.tnina-(a.tb.-nahttl)atad7 c4 halosp?ranique l'acide ' apha-aainorÀalpha-(bêta-naphtycr.cna.d7eéphalospo- .:3 rtx - l'ac de7-.>ha-amino-(2'-thiényl)acétam:d céphalos?caraniqu ?.'acide '1-alphaa.amino-bêta--benzothixyl)copiona;isphal.spo raniqua. ' ; e 7rlph.-arinobta-(2'-frl)propionaa.cd cé]1halQspo!'f!niq\ :'..
J acit'l.!l1 ....3.^=3T.I'12 s;'- benzofu yl)acétam;2'Cé cephalosporaniaue, l'acide 7-âpha-amino-(a,ind.ul)acétam.dbaéphacoran.que
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:;±1..-, '1' ;;\,±:,;,,"'-f:'<1.-;-'...!-= 1 "- ç" -: --.
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nEQ=Q 1 aci.<o 7'-(alph?.-'&thyl3tolylacets?aide)sephnlosp0-rquc. l'as.d 7*-(béta*-méthyrlaniE.no-bB<;a-o-cl#lor*,i;é.njrlpr>=-pion?Jir?#I CFF#>h<# ? QSpQt'?ôÉ-q'lô l' aÜle 7-(a3.Pa-di:aethyT.p'3ino-stoxyphënRetan-.ic) c<4i#il=aiorp panius l'acide ?-(alphathyla!nj.nn-tpifiKo?ûathylphnacëta3:a)-c , lospo aniqia; ' l'acide 7- (alpha-ài=th y' a,#inc=b# ta-#-ni tno?;;4nylprop s,nnamiGo) ro sphalospopanj-que etc, ainsi qup loure analogues céhlozorln0 C <10 ........p; *'* A et cephalospopne Q On pflut t=bienir 1,#.1 :;4gyhalofipotl,rie 1 ' en cultivant 1.1.n organismo appropria dans cn Pifl,1.J-e>-;
niti%itfl,t approppié, comm0 l'i111.-i1que le breve '-1 allais ii<. e>u 2 Février J.955" On convertit facf.J.<%r:'<nt 1& céphalosporine en phale-. rine C, en ip- chauffant é:veo d< l'eav en Milieu acide cn--"-l " "m dique le brevet belge NC!< 59";'."177 "-\1 4 août lC!6D. On sépare =1;si. le groupe acétyle de son pointe par 11.'oxjrjéne a:i groupe méthyle en pn>itio; :5 cin noyau fhE,a;;in? et le laeton:h-cn se produit alors spontanf!11:n1"t, donnant la 3.act')ne cyalleue con-
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densée,
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On convertit àUss0. ;"zcil,?=int la cëphaospoyn C ?n composes du type céphal.ospùri#6: . la chaufi'ant !tU rref"4""t #.n solution aqueuse Mec un M:s43 de; i;jY-1;lzl,n=, par exemple c#m,rle indi"'Àé dans Ap bre?et hú1E0 ?M 593,77? déjà cl.té.
La etioa est applicable en x±n4>zil .?: #=T& ner. t:!'Í>t5..at;:,es dQnt; de nombrer#= axem,lJ;!S sont donnes p11..11-" CI- dOm1Q des dériv6n co#poat.du ty?s cé9halospo#1.ne . C, a#a 1,e=q ;7;s la groupe Rzina ze=<4;ia.> T,, ' est mattach4 M grope néth,,iç 0n 5 du noyau é; * et formo un sel interne .a;r'= 3 1.l- E0Up de le- positon .#
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C-," ,;,,,,,t-1---',; 1 'iT?.''-±5'?'"i.'3:'a" r ?a? i, ':'afs'f..ill.Y , >":¯¯',3 { ""::
-.:::"$Qt pendant plusim.11's heuûs dënp iir, tampon é 's'te. 'i.¯=f ;a'9
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?Il E,5'?, suivant là méthode f4e 3anxen, Zang et 1.Iaclonnell, rchi? BJ.OChÉBI, 1947-43 15l+6*
A partir des divers composés céphalosporines c ainsi obtenus, on obtient facilement le noyau correspondant en ouvrant
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la chaîne latérale 5'-anmino-N'-aàipaajYle entre son atome d3azote amidé et son groupe carbonyle. Ainsi, on peut obtenir ],'ac'4e 7..ar1.no-céphalosporanique en dizêrer de la céphalosporine C un temps prolongé, en présence d'un acide minéral et en l'absence
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de ;',1-=n12ùre, suivant le procédé décrit dans le brevet belge N 593.777 précité.
Pour préparer les composés de formule I, on acyle le noyau céphalosporine C appropriée que ce soit noyau de la céphalosporine C elle-même ou de la céphalosporine CC ou de la
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céhalospor1.np CA ou d'Ul1e autre variante. Ou encore, on peut obtenir des composés des classes céphalosporine Cc' C et désacétylcéphalosnorîne C en appliquant aréx acides 7-acylainidocéphalospora- niques appropriés les procédés de conversion décrits par le brevet belge ? 593. 777 déjà cite, ainsi que par l'article déjà cite de Jansen et autres, pour obtenir des composés contenant les noyais respectifs.
Pour l'acylation du groupe aminé en position 7 du noyau céphalosporine suivant définition ci-dessus, on peut appliquer tous les. procédés usuels d'acylation utilisant les divers types d'agents d'acylation connus présentant la composition voulue pour donner la chaîna latérale désirée. j
Un agent d'acylation appropria est le chlorure ou bro- mure d'acyle convenablement aminé, dans lequel le groupe amine
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(rL ..... e}0i ;.;]"':; -!":. :..-ê" :-'-' "'1-":) 1- - - - "- = ' "::2."'"
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.?'bobeaoxyle callyo.. but.o-y.?b-.yle 1#e><.liéiJ.=:; 5r t?iphënylmthyT.ete.
On =iondmi-t layS.c''.''s?: dans 1"ei:'1 0'), Ej;n#= un polvent oyganipu.e approprl,O, de pr4 érexf-o e milieu j?P'afl.;25=ment neutre et de préférence à 7-a ambiante ()': 1.:' p,:,u en dessouse Par exemple au-dessus, du point de congélation du 'lange réactionnel sans 200C environ. Dans: 1,4.-1 t;ro*4é16 typique, on dissout 1:acide 7-aminocephalospbpanique ou 1 e ses Qérivés défiais haut., avec une =1?ae;tité suffisante dp bicarbor n I:> ...., 1 Mate de sodium ou autre alcali apDcpy.t pcup favoriser s. d'.s sal#i:ti.àµ=i, dans .ir = ;ôj,pngm 50:5G (P!1 vr-=;,¯i'xe) c1'acétone et d. r=z>?ce la consentï'ation c i ;;zt :<e '7-am±,nne4=;;*1?;:porant-que étp.n rl#t=- Viron 1.% an pei:5.oe> an rer=-o:ldi<5 la <i#lc::?..in % env1r.cm. 0--5<.± c.S; on .:jou.t:? <umoe 301.;:Ù;S,?n 4n ??,#-qen% 4"anj=J,=<ii .?ii, crO'l1pe ,q1n0 p;5- tég4> en t*>;=o#* 5-.M? 20$,;
é=-n ".....01 "A-'" '. e ref#-oid:".xxaniJ, '>n petl.z1 aintenir 1 T du '-41.a##jo ;.;.iz 0::"'";;:.rCH1[J 1Ut point r;rrtrq; s'i5. s:on4é:ne; h 17s-/,el, if ajoi;tan4: .;05.<:#-tibonzytg de npdiw ,;r .;n fa..gat 1>arb teti e i. ;nnhi?<=F.aie ''?bo:'!to Une 1.oi Ç.1 i,;=,?<1,1 1.?> de '1 "....aent da-cytion e aehoe ;4Pc <'11" .:r,;t:lPiae ..1j1",p' <''-''''' i r, ;?Alange et on le la i#,zxe se 4<1?iuri =i L la tMpa.tupe anbi,an<;r On acdit1e aJ.ar le '??'9duH ;:4artfl,ann6,1 ar envirQns l4 p 2 -%?ee de l'asile hi,oThQ<d?t..i;e et ±#n 1-sfpait =t<y 1Jn sol-i;a##t Di<g,,nt¯q;wç tel que ]-'acétate d' éthjqi = en ajuste ?.'i>i<zxi t av<n en.i)n du pH 5, 5 à 1.'a±,de d'ime base aontenant le ea<6:lcn que l'on 4é=iz,e obtenir dans lf-t produit final et on l'exicr?it à Veau. On ')arc la solution aqueuse et on IJéirppore jusque siccité'.
On répond le résidu dans la quantité minimale de méthanol chaud et on ppe-
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cipite le produit désire en refroidissant et/ou en évaporai
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facultativement avec addition deélhano. 14 i--or,j4e anti-solvant, On
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filtre le produit cristallin obtenu, on'le lave à l'acétone et on le sèche,
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j=;y,j,<; o,, ;.,pôj, 1 s?:'.r,'b-'Aiftio .>y= pi,¯=#, ,;..ji;,.. le pr<>dufi; ppife nn le brute de façon :.isuel.J,e, pour- ' élimIne!' du groupe amine le groune protecteur (se!3, y a lieu) avantageusement par hydrogénation dans des conditions modérées en présence d'un catalyseur au palladium, ou par exposition à un milieu acide faible à température élevée pendant peu le temps (par exemple à l'acide acétique dilué à 50-100 C pendant 30-2 minutes).
On obtient ainsi le produit final désiré.
On peut aussi conduire l'acylation avec l'acide amlno- carboxylique correspondante utilisa conjointement avec une por-
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portion éauimolaire d'une carbadiiBtide telle que la iI,#l>-diisopropylCf.pbodiiMie la N,N'-ôicyclohe;ylcarboàiimicie, la 4N3lle-bis, (p-dE.=1Lbthylam±,nophénjrl)-carboàLimide, la il-éthyl-tlà-(4-64=hyl- etc,. et l'acylation se déroule en pareil cas aux ordinal-res,
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On peut com,re!'til' l3acide caoooJ!;ylique à groupement éther earb;gr;?.S.que e? anhydride correspondant, ou '3R acide} ou en Aster etive et utilise? ces dérives pour eteectuer l'acylasiora dsipe,, On peut f8:U.eNent troi;,veT d??utnex agents en se basant sur la technique connue.
Dans bien des cas, l'agent d'acylation peut contenir un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques et par conséquent exister sous des formes optiquement actives. Quand on les prépare par des moyens chimiques ordinaires, on obtient habituellement ces composés sous forme racémique, c'est-à-dire sous la forme d'un mélange équimolaire des isomères optiques sans pouvoir rotatoire.
Quand on désire les isomères optiques séparés, on peut dédoubler l'agent d'acylation de façon usuelle, par exemple en faisant réagir l'acide libre sur la cinchonine, la strychnine, la brueine etc.., puis en opérant une cristallisation fractionnée
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pour é gJap*g- i, e ;= "'"If ;.. ii ,i, i; :ù ?:" r .J:> 1. ±#;:.:": #%...: :.. ; J f i./ F.e.':i#: i; .. = , ' ::. , . , .; i,,.,it la phase .solide et lu phase liquide j#.;##. ?.J,bàrei* les ir;môrb%i optiques.
On peut utiliser tels quels pour '.eac--jlatlon les séides libres ainsi obtenus, de prbférence conjointesent avec wie carbo- 4iimiàe, ou bien on peut les convertir par des r..OY'3PS usuels
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en halogénure d'acyle correspondant ou en anhydride mixte, en
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prenant soin d'éviter des conditions extrérnêG pouvant aboutir maza racisation.
Beaucoup des agent;. ,Pa'lftion aini que leuro proo±dés de préparation pont durits dans le littérature et p!.sieu?c d'entre <.<ix se :r<:#i#>..nt =ia=or c osserec. On les pTi5pi:rP tgu.5 faci,1,6.ment par ±fl:; r=.lùiù4ç.#= cq- ax>ies On eep'p.-'-dp. la fa.cS.lc>.#n2 1.#±*n:,ention. ;j1-àc<> eux exex;plex soae?ip fui'"'a*.5 ":', On';1 io,>-ìx su'$Met a tlt?p d'ilJ.m#tratù.oyi naa ==-oi#le J,:1#aiÔi;,ti,# i, F'î'ÎPs' 1 &aàg7 ±@k±jn-anu± nnlfl6n.Sig,%,'tun>µ<?<-Î-c±±1;a-ozno1-au.=ye, On <6cublc 1 3Lh.g?,i!T5 e nL itlen " C c>## la faia?!nt ré(-i8 3?* 1 einchoin, =-n soumettant lm la s?::tal J.1sAt.on fr(ictionlt8e la;# ii.x.;at4r;Soi,ncm;é#<:s btent\fjtt en Dcit1;;r!['nt pour libère? 1.oç énantioQhp'n ph4nji giycIne, On fait# r4axi? è ràg?n uxiiÙii<1 ia D phény1 'gl.yel,nù ainsi obtenue sur le chlorure ±;e carbobe)1zo:
{yle pour obtenir le N"cerbobenzoxy'-D<-phnylglyeine, On dissout 0,60 Z de K-Qa.?eob'?Hgoxy-P-phny3.gLycin ;jans la cm3 de tétrahydï'ofurane sec On refroidit la solution dans tm bain de glace et de sel et on y ajoute, itn njitbnt 0, 29 en-. de triéthylam1ne en l'espace do 10 Minute puis ot2g CM3 de chlore-' formiate dpîsobutyle, iprés quoi on continue d'agiter pendant 10 minutes à -50C. Pendant ce temy)s, on dissout Op57 g d'acide
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(le tétrahydrofurane et cm3 (13 (mu et on oerifu la pointion pour éliminer une boue foncée. On refroidit la solution clarifiée dans de la glace et on l'ajoute lentement au mélange réactionnel, et on continue d'agiter au bain de glace pendant 0,5 heure, puis pendant 1 heure à la température ambiante.
Le Mélange obtenu est une solution homogène qui présente un pH d'environ 6. On 1'±va- pore sous vide pour obtenir un résidu semi-solide. Au résidu, on ajoute 35 cm3 d'eau et quelques gouttes de triéthylamine pour élever le pH à 8. On extrait successivement la solution aqueuse par des
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portions de 50 am 3 et de 35 cm3 d'acétate d'éthyle en a.luetant la pH à 2 à chaque extraction nu 1-iavon diacide chloyhydrique. On.
4unit les extraits, on filtre$ on les sèche sur du. sulfate da Jo<itm on les àbarrB5o de solvant: et on les évapore sons ,,-'ir1s'l' Le produit est fl,'acide 7-'(K-'ea.rbobenzc?' 3-alpha-asimphényJ.ar.:étnmido) éphalQspaan:lquf! sous la foriie det4n solide anopphe blanc jaunâtre pesant le.1.0 g.
On dissout 10 ile ctte' r.:at:!.ère dans 150 cm", d'alcool chaud à 95%. P. 1-,i solution, on ajoute 1,0 g de catilyseur au palladium à g% sur charbon et on hydrogène le mélange ià l-a temp6rature ambiante et la pression atmosphérique en yr faisant barboter de l'hydrogène pendant 3 heures avec agitation.
On filtre le produit d'hydrogénation, On met en suspension la phase solide, comprenant le catalyseur et le produit désiré, dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau et on ajuste le Ph à 2 au moyen d'acide chlorhydrique. On filtre la suspension pour éliminer le catalyseur. On sépare la phase aqueuse du filtrat et on l'évapore sous vide pour récupérer le produit désiré qui est l'acide 7-(D- alpha-aminophénylacétamido) céphalosporanique.
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""*>-"'''''''''''''''-'''''' 3t?'..C-.' ^^.''."t'?ci, l'=FP.'n' '¯.a3W-"'!t;.as"s;:râ'?:d'ra,.t'.ç:'.y i ' .i't Ca2 A URP Ê'1i'ià'','t..A=71 Cê :.4a :; '3'*3 ;:'-Ô,iyclohe7.ylca-boQiin;1tif;; dans 100 1.'#' de .^'.rY"t'slâs4',Y s,'ir.:.l'?. an ajoute 2,05 g 4'acide DL-N-oarboben2oy-1,a-amino-,hnYleotiqu(l, puis une iolution c'f3 2 g d'aside t'-n'"'.'4.n'S.G'±'?;: ''3.3?'; .t't.? anF1 7,2 ±.';33" do solution aqueuse de soude In et on agite le m61nge une nuit a. la température ambiante. On chasse sous vide le tetrahydrofurene et 1"$ ^6?*'a3 dissout l'huile obtenue dan== de l'eau, on fl1treà et on extrait par l'acétate au. pH 2S! en utilisant de l'acide chlorhydrique peur l'ûjU5t ment eu pH On g7.' ' = laextra1t et on chasse le solvant sous vide.
On lave le wésidu tz :a puis on le reprend ;a1' l'acétate d'éthyle et on !l'extrait en retour par l'eau au pH 6,5, en ut1:U. :: sant une solution r,; aiZS de potasse pour .±'t,',I'rt.di'1' du. s3 0n évapore 1?extràit aqueux sous vide jusqu'à siccité. On reprend l'huile obtenue par le céthanol et on le précipite sous forme de solide amorphe en 6vapoI'çnt graduellement le méthanol et
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en ajoutant simultanément de l'éthanol..
Le rendement est de
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278 mg d'acide 7-(lpha-cadboben4oxrain-alaiha-phénylac.:occéphalosporanique nous la 3'o;n; de sels de potasai'uM des d1asté... réoisomères mélar.gGsw On souset la satire obtenue une hydrogenolyse sélective co!B!!:'!3 dans' lexepl 1 pou" elitainep du groupe alphaamine le groupe nc'":û3p:'.y:drt.;â. protecteur et ou obtient cosme produit tin;1 200 iij 'iae t^^'-(DL-aph''i' hT.1'iyât.''a.,'do)E"ßC3. pl3.9âTlâ.? ;nrn T3' ' s: Î1Q.f: .'' t.i^ds'a:-yfr'$;d' ïé3 ,^.éi?ii,Q'-i.''>9i.Ci, ..d: a9F7::C'l3k A un p.él&8e 0e 230 cm3 de àioxane et 15 cm3,d'aQétone# on ajoUTe 2l cm3de t!'1{thylminet puis 4,S g .i9'3.dT,S." Ii,.aa"âT E'es:'d beoy-alp-.n ßeétique, On refroidit la solution à 0 0
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.1'3'.'# ;' 3ut ,,,3±,t, à tt a9$"ç-s s"? t-4."i.ëa" 4= 2,ç#j, f" ' "'.t'g:5'','lx ml,ate à3fl.sobutyle dnnx 1.5 cn" d'ae6t ne 1:espacô ?.5 .ninuteJ..Ô t'A.s"i..b ..e..:'..1 MF'...É:. dans n'j i93') 'a.aetone ¯ e:. é? 'Mias* On laisse reposer le m±lange 10 -minutes 0 C On y ,aàoYÀte alQ9s une solution de 4;1 g d'acide 7-aMinacphalopporanique el;.2,1, cta" . de trî6+,hylamîne dans 15 CM3 dàeau.
On laisse repose? le nélange 2 Heures à la température ambiante, Puis on le dilue avec 300 c-%3 d'eau et on le lave à deux reprises à 1?éther, On acidifie la solution lavée au pH 2 au doyen diacide chlorhydrique In et on extrait par 300 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave une fois 1-'extrait
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1jeAu puis on l'extrait en retour avec loto cm 3 d'eau au pH 6.,5 en effectuant Injustement du pH au moyen de potasse In.
On sépare !
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1-lextriit aqueux et on 3.'évapore sous vide jusqu>à siccité, On TE- :ry cristallise par le méthanol le résidu cristallin obtenu et on ob-
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tient 2,5 g d'aeide .(I3-PJ-carbobenoxy-a.pla-arauaphény3,eéGan.d cephalosporanique sous la forme du sel. de pata: >.un!.
On soumet cet intermédiaire à 1.'hydrogénation sélective comse dans l'exemple 1 et on obtient comme produit final l'acide 7-(3alpha-.aminophény..-acétamidoj --céha3ospoaani.qze, ; FXFlsBLg4*¯¯ Aoi3e 7- '-arhaarai.no--téa- hn lnro onamido -c halos araaicte On fait réagir la L-bêta-phénylalanine de taçon usuelle sur le chlorure de carbobenzoxyle pour former la N-carbobenzoxy-
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b a--phnyâa.a,n.x.
On dissout 3,0 g du produit obtenu dans un mélange de 3 cm33 de dioxane et 15 ce;'* d'acétone. On agite la solution et on
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la refroidit a -50C et on y ajoute 2,1 cm 3 de tri6tbylip,,,n:Lne éinhydre, puis une solution de 2eO/+ M de ohleroforaiate d' suy. ;
dans 15 card'acétone en l'espace d'environ 15 minutez* On son- @ tinue d'agiter pendant 10 minutes de plus puis on ajoute en une
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seule fois une solution aqueuse froide de 4,1 g d'aeide 7-am-e.no- céphalosporanique et 2,10 om3 de triethylazaine dans de l'eaua On
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.ss le Zéi#anj5' C6 ? 4chaizrret? ii, ia #;et2#lé:z>z';ITZ ±niJt.éotgce e':
.J11 le laisse repose? pendant ?' PU4-r on :'6va,oe sous =yido pratiquement jU5ubA On 7ee?.f;tm,pe 1,? résidu pa1- ' le méth=noi, et '8é+h' et on obtient ensl- 1,,6 d'aei.d 7--(>:carbobenzoxy-L-aà-p? -à-anin-#--bl:;a-phén101.p;oplonùzldo) -eéphal.o-paranique ou a un potoir antibiotique de 33 unités pénicilline par milligr'amme.
On dissout 100 -C de la matière ainsi- obtenue dans 10 deeau, A ia nolutf,ore on ajoute un<? suspension dp 1 g de pMaiu"' 5c m!? carbonate de 1>a#j"iT c'anp 10 crg3 At 0? agl.to ?i.e. m"li:àige H11'!f' .#i.;S.t f<.%n:Y:1.rc=n ?.<% heures) n pTsence d'lnà;drogén# sous u?!o -.phy. 0 filtre la nuspension. On net en suspension la phase zolide, le eo*taj¯ysemr et le produ4-t désl'aê? dans de 3,>acftat.a <±?42hyr?,e e ;la 1Peat! e< oa ajus.te eu piï avec de l'acide chlophydrique. on filtre alors le mélange et on le s(palfa en souches. On ;>j>;ste la phase aqueMse ii ioo cm3 Pt le tityege biolegiqu #ionc#.e eue son p?r,joip antibiotique est de 21 unités pecicilline ps? ccatintre aube, La chroMatos'a- phte sur papier de la solution ee ;iu proiJanol-n -i 70% Inontre une tache de matière b3.olosiqueent rétive différente de la matière preMiere.
Cette .#aohe correspond à 3.'acirà? 7-(L-alpha-. a'!!ino".bëta-phnylpFopionaia)-ehal6spopaniqup,