BE629008A - - Google Patents

Description

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   La présente invention a trait à un procéda pour la pré- paration de dérivée de benzodiazépine représentée par la formule générale 
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 dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un groupe- ment méthyle, ainsi que de leurs sels d'addition   d'acide*   
Le procédé pour la préparation de oee composée oat caractérisé en ce qu'on fait réagir soit a) une   benzophénone   de la formule généra.le 
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 dans laquelle R2 représente de l'hydrogène ou un groupement nitro, et R1a   la   même signification que ci-dessus, avec du glycocolle ou un ester de glycocolle.   eoit   

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 b) la bentophènone mentionnée avec un halogénure d'halogénaoétylog et traite la -hulogénacétam1dowbenòphénon.

   obtenue avec de 1 'ammoniaque, et que les   composes   prépares suivant les réactions a) ou b) sont, 
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 le cas échéant, soumis à nitration et/ou 1 mdthylation et, le cas échéant, tranotormée en sels d'addition d'acide. 



  Loti odters do glycocolle appropriée sont, par exemple, les entera ulcoy11queo inférieur, tels que l'ester dthylîque, La réao- tion entre la 2-Mtino-benzophënone et le glycocolle ou son ester se fait de préférence dans un solvant, tel que la pyridine, la dim6thy,ifnrmamide, etc. Il est également préférable d'utiliser l'une des substances présentes sous forme de sel d'un acide or- ganique ou inorganique fort, tel que le chlorhydrate de glycocolle, le chlorhydrate de l'ester éthylique de glycocolle, le chlorhy- 
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 citrate de pyridine, etc. 



  Les hclotSnura d'hQloén8cÓtyle appropriée sont, par exanple, le bromure de bromacétyle ou le chlorure de chloracétyle, Le traitement avec l'ammoniac peut se faire au moyen d'ammoniac liquide ou de solutions ammoniacales. Afin de procéder de manière économique et aisée, on utilisera avantageusement de l'ammoniac alcoolique; on peut évidement aussi se servir d'autres solutions ammoniacales. 



   Les composés qu'on obtient en utilisant comme   substance   de 
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 départ la benxaphdnane de la formule générale II ci-dessus, 

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 dans laquelle R2 représente de l'hydrogène, doivent être soumis à nitration afin de produire les composée corresponhdants à la formule 1, Cette réaction peut se faire au moyen d'acide nitrique, 
Les composés non-substituée en position 1 ,à savoir ceux de la formule générale I, dans laquelle R1 représente do l'hydrogène, peuvent être sméthylés par exemple par formation du dérivé sodé au moyen d'un alcoolat  de sodium, tel que le   mdthoxyde   de sodium dans du toluène, suivie de la mise en réaction du dérivé sodé avec du sulfate de diméthyle ou avec un halogénure de méthyle dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure ou la diméthylformamide. 



   Les composés basiques de la formule générale 1 forment des sels d'addition   d'acide avec   des acides aussi bien organiques   qu'inorganiques,     fois   que l'acide ohlorhydrique, nitrique, bromhydrique, sulfurique,   phosphorique,   p-toluènosulfonique, citrique, maleique, succinique,   mandélique,   acétique, tartrique etc. 

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    Exemple   
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 Une solution de 21,5 g de 2-amino-2'-fluoro-bnophnone et de 500 ntl d'éther ont traitée avec 20 m) de solution &. 20% (v/v) de bromure de bromac6tyie dans de l'éther, On agite le mélange, laisse reposer pendant 5 minutes et lave ensuite avec 20   ml   d'eau. Cette opération est répétée 5 fois. La solution fi- nale est bien lavée avec de l'eau (5 x 500 ml) et concentrée 100 ml. On filtre les cristaux et obtient ainsi la   2-bromacét-   
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 amido 2l¯f luoro-benzophénone sous forme d'aiguilles blanches fon- dant à 117-118,5  (après recristallisation dans du méthanol). 



  On ajoute une taalutlon de Í",7 p; de <'-bromacetam)do-3'- f jtworo bonzophénone et de 100 ml. de t6trahydrofure,nn à environ 50 ml d'ammoniac li'1.'1ide, puis on laisse évaporer jusqu'au lendemain, On traite le résidu avec 1 litre d'eau, puis les rrifitaux oont ciliminén par filtration ot chauds à reflux pen* dur' 50 minutem dans 100 ml de toluène. Le mélange est traité nvec du charbon   décolorant   et filtre avec un aide de   filtration.   



  On concentre la   nolution à   un volume de 25   ml,   refroidit, dilue avec 20 ml d'éther et laisse reposer,   On   obtient ainsi la 6-12 
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 fiuorc -phényl) - 5H-->4-benzQdi&zépin-?(UU-one sous forme daigu 11100 blancs fondant h 1H-lfjlo (apre recrletallieation dans de l'Q7ton/xane). 



  On dissout ?'rF3 g de F.(2-tluoro.phéryl5'H1,4-benzcdiatt>nh-2( tH). ana dans 50 ml d'acide sulfurique roncentrè à 0 . 

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  On ajoute ensuite au   mélange   obtenu, goutte à goutte et en remuant, une   uolution   de 7,1 g de nitrate de potassium et de 
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 20 ml d'aci.ri sulfurique concentré. Lie mélange ont agité pen- dant ?$# hflur('tl à 00, puis dilué avec '3QU de glace. On rend la solution obtenue alcaline au moyen d'une solution d'hydroxyde d'ammonium concentrée, en maintenant la température à   0 .   La suspension qui s'est formée est   extraite h   fond avec du chlorure de méthylène (6 x 100 ml). Les couches organiques sont combinées, lavées avec une   oolution   de saumure straurés,   Bêchée   au moyen de sulfate de sodium anhydre et filtrées.

   Après élimination du solvant, on obtient une gomme brune qui est reprise dans une 
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 petite quantité de chlorure de méthylène, et flltrÓtt A travers un peu d'oxyde d'aluminium (activité 1), L'oxyde d'Qlumin!1 est élue avec du chlorure de méthylène, et la solvant ont élimi.. né. On obtient ainsi la .(?-.flunro-phAnyl)-'T-nitrc:-.Stt-1,4.-banw sodla épin-2(lH)-one sous forme d'a1lillp8 blanches fendant à ?10¯2il  (après recristallination dann de 1 >*cA\onp/b(>tnnt> ), On dissout 20,2 do 9(?tluorc phrSnyl) 'lyritra-'iH7,Abenznd1at6pln-2(lH)-one dans 60 ml du N,Ndiméthylformum1d, puis ajoute 3,d9 R d'une suspension à ï>056 d'hydrure de f1odt\1m dans de l'huile minérale lourde. On remue le mélange pendant li minute au froid, ajoute 11,.. d'iodure dp mathylt, et romue pendant encore 20 minutes.

   Apres avoir éliminé la solvant voue pression réduite, on obtient une huile qui est répartie entre 1 litre d'eau et 300 ml de chlorure de méthylène. Ln couche aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène (5 x ?00 ml), et les 

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 couchée organiques sont combinées, lavées avec de l'eau (2 x 100 ml) de l'acide cMc-hydrique 3N (1 x 50   ml),   et encore avec de   l'e&u   (3 x 100 ml), séchéss au moyen de sulfate de sodium anhydre, et filtrées.

   Après élimination du solvant, on obtient une huile qui   est  reprise dans de   l'éthr   et filtrée à travera une peu d'oxyde   d'aluminium   (activité 1).   L'éluat   est concentré, de aorte qu'on obtient la l-méthyl-5-(2-fluoro-phényl)-7-nitro-3H-1,4-benzodia-   @épin-2(1H)-one   soue forme d'aiguilles   jaune-pâle   fondant à   166-167    (aprësrecristallisation dans du chlorure de méthylène/ hexane). 



   On prépare la oubstance de départ de la manière suivantes on remue un mélange de 176 g de chlorure d'o-fluoro-benzoyle et de 64 g de   p-ohloraniline,   puis le   chauffe   à   180 .   Une fois cette température atteinte, on introduit 87 g de chlorure de zinel la température, qui monte à 200-205  est maintenue pendant 40 minutes à cette hauteur. On éteint la fusion de couleur dorée en ajoutant prudemment 500 ml d'acide chlorhydrique 3N, Le mélange obtenu est chauffé à reflux pendant 5 minutes.

   On décante la solution acide, et répète l'opération 3 foie afin d'éliminer   complètement   l'acide o-fluoro-benzoique,   On   dissout le   résidu     granuleux   gris dana 300 ml d'acide sulfurique à 75% (vol./vol.). et   chauffe   reflux pendant 40 minutes, afin d'achever   l'hydro-   lyse, La solution chaude est versée sur 1 kg de glace, et diluée avec de l'eau jusqu'à   l'obtention   d'une quantité de 2 litres.

   On extraitla   substance   organique avec du chlorure   de   méthylène (4 x 300 ml),puis lave les extraite combinée avec de l'acide 

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 chlorhydrique 3N (2 x   500     ml),   pour éliminer les tracée de p-chloraniline, avec une solution d'hydroxyde de sodium 5N (3 x 500 ml), afin d'éliminer l'acide o-fluoro-benzoïque, et finalement avec une solution de saumure saturée (2 x 200   ml).   



  Les extraite de chlorure de méthylène combinés sont   sèches   au moyen de sulfate de sodium anhydre,et le solvant est éliminé. 



  On obtient ainsi la 2-amino-5-chloro-2'-fluoro-benzophénone sous forme d'aiguilles jaunes fondant 4   94-950   (après re- cristallisation dans du méthanol),   50,0   g de 2-amino-5-chloro-2'-fluoro-benzophénone dans 300 ml de tétrahydrofuranne sont soumis à hydrogénation nous pression atmosphérique et en présence de 10 g de charbon dé- colorant, de 30 g d'acétate de potassium et de 2,5 ml de solu- tion à 20% de chlorure palladieux (20% en poids de palladium),   Apres   une période initiale, qui peut durer 10 minutes à 1 heure, la fixation de   l'hydrone   se fait rapidement, puis s'arrête totalement   après     l'abaorption   de la quantité théorique.

   On élimine le catalyseur par filtration avec un aide de filtration, extrait le solvant, et obtient alors un résidu cristallin jaune, Le mélange brut de cétone et d'acétate de potassium est réparti entre   300   ml de chlorure de méthylène et 1 litre d'eau. Les couches sont   séparées   les unes des autres, et la couche aqueuse cet lavée avec du chlorure de méthylène (3 x 50 ml),Les   couches   organiques sont combindes, lavées avec une solution   d'hydroxyde   de sodium 3N (2 x 50 ml).

   puis aveo de   l'eau   (3 x 100 ml), séchées au moyen de sulfate de sodium anhydre, et filtrées, 

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 Apres élimination du solvant, on obtient la 2-am1no-2'-fluoro- benzophénono sous forme de prismes jaunes fondant à 126M123  (après recrietal1isation dans de l'éthanol),   @   
Les composas de la formule générale 1 ci-dessus ont une action   antispasmodique   et relaxant les muscles, On peut les utiliser pour diminuer la tension et dans les états de dépression   accompagné   de tension élevée.

   Ils peuvent être transformée 
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 en réparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être or-   ganique   ou inorganique,   nolide   ou liquide, adapté à l'admini-   stration   per os ou parentérale. Gomme véhicule   pharmaceutique,   on peut   utiliuer   des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, 
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 t'nnndnn, la otearnto de ml1p:n,soium, le talc, len gommes, lea JlnIYI.\I('o'ylntlIl1Y('()l/'1, lrs Vnl'lfJ!1M, nt aea nutren vahinulon d'u.'mp;*11 dana Ion préparations médicamonteuees.

   Ces préparations peuvent se présenter nous forme de comprimés, dragées,   supposi -     toiren,   capsules ou de solutions, suspensions ou émulsions. 



  Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple 
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 des agent±t conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'Smu7.- oification. Ils peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés-tampon, et être combinés avec d'autres substances thérapeutlquement utiles. Ces prépa- rationsuont obtenues par les procédés usuels.

Claims (1)

1. Revendications 1. Procédé pour la préparation de dérivés de benzodia- zépine représentés par la formule générale EMI9.1 dans laquelle R1 reprenant* de l'hydrogène nu un groupe- ment méthyle, ainsi que de leurs sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir soit a) une benzophénone de la formule général EMI9.2 dans laquelle R2représente de l'hydrogène ou un groupe- ment nitro, et R1 a la même signification que ci-dessus, avec du glycocolle ou un ester de glycocolle, soit <Desc/Clms Page number 10> b) la benzophénone mentionnée avec un halogénure d'halogénacétyle, et traite la 2-halogénacétamoido-benzophénone obtenue avec de l'ammoniaque,

   et que les composée préparée suivant les réactions a) ou b) sont, le cas échéant, soumis à nitration et/ou à métrhylation et, le cas échéant, transformés en sels d'addition d'acide.

   2 Procédé pour la. préparation de dérivés de benzodiazépine comme décrit ci-dessus, en particulier dans l'exemple. <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1

   3. Leu produite obtenue suivant le procéda des re- vendicatione 1 a 2.

   4. Les dérivée de benzodiazépine de la formule générale EMI11.2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acide.

   5m Compositions ayant uns action antispasmodique et re- laxant les muscles, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 3-4, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique.

   6. Compositions suivant la revendication 5, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités da dosage con- tenant 1 à r50 mg de substance active par unité de dosage.

   7. Compositions suivant la revendication b, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc.