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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzo [a] chinolizidin-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin RI und R2 jeweils für Wasserstoff oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe stehen, oder R' und R2 gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden, R7 eine Carboxyl- oder Carbonsäure-Derivat-Gruppe und n Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet und deren Salzen.
Aus den HU-PS Nr. 153695 und Nr. 155959 sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1) bekannt, in denen R'und R"für Wasserstoff oder Alkoxygruppe steht, R7 eine -CN oder Alkoxycarbonylgruppe und n 1 bedeuten. Gemäss den zitierten Patentschriften werden diese Verbindungen hergestellt, indem man 3, 4-Dihydro-isochinoline entweder mit quarternären Salzen oder mit ungesättigten Ketonen zur Reaktion bringt. Beispielsweise sind nur solche Verbindungen beschrieben, in denen Rl und R2 Methoxygruppen bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R'und R gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden, R7 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Massgabe, dassR7 nicht für eine Nitrilgruppe steht, sowie Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin RI und R2 jeweils für Wasserstoff oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe stehen, R7 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Massgabe, dass R7 nicht für eine Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl- und Nitrilgruppe steht, sind neu.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin die Bedeutung von Rl und R2 die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R"-CN oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe bedeutet und die Bedeutung von n die gleiche wie oben ist, in einem wässerigen Alkohol bei Raumtemperatur umsetzt und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) durch entsprechende Hydrolyse, Ammonolyse, Halogenierung
EMI1.4
Die benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch MannichKondensation aus Verbindungen der Formel
EMI1.5
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EMI2.1
EMI2.2
<tb>
<tb> R'umfR1 <SEP> R2 <SEP> R7 <SEP> n
<tb> SC-118-O-CH,--0-CN <SEP> 1 <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> -OCH, <SEP> -OCH, <SEP> CN <SEP> 1 <SEP>
<tb> SCT-2 <SEP> -OCH. <SEP> -OCH. <SEP> CH3 <SEP> COO- <SEP> 1 <SEP>
<tb> SCT-3 <SEP> -OC2Hs <SEP> -OC, <SEP> H <SEP> 5 <SEP> CN <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Nach den Ergebnissen, die durch Untersuchungen an den verschiedenen Entzündungsmodellen erhalten wurden, zeigen die untersuchten Benzo [a] chinolizidin-Derivate eine entzündungshemmende Wirkung, die genau so stark oder stärker ist als die des Phenylbutazons.
Untersuchungen am Caolin- und am Carraghenin-Ödem
In der folgenden Tabelle 1 ist das Mass der Hemmung als auf die unbehandelte Kontrolle bezogene Prozentzahl ausgedrückt. Jede Testgruppe bestand aus wenigstens 10 Tieren. Die Ergebnisse stellen Durchschnittswerte dar.
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EMI3.1
EMI3.2
<tb>
<tb> Dosis <SEP> Hemmung <SEP> des <SEP> Hemmung <SEP> des
<tb> Verbindung
<tb> (mg/kg, <SEP> Caolin-Ödems <SEP> Carragheninp.
<SEP> o.) <SEP> nach <SEP> 2 <SEP> h, <SEP> % <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> h, <SEP> %
<tb> SC-118 <SEP> 25 <SEP> 18, <SEP> 1* <SEP> 22, <SEP> 0* <SEP>
<tb> 50 <SEP> 27, <SEP> 5* <SEP> 30, <SEP> 6** <SEP>
<tb> 75 <SEP> 43, <SEP> 7** <SEP> 47, <SEP> 7** <SEP>
<tb> 100 <SEP> 53, <SEP> 4** <SEP> 52, <SEP> 7** <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> 25 <SEP> 20, <SEP> 5*
<tb> 50 <SEP> 21, <SEP> 4* <SEP> 24, <SEP> 2* <SEP>
<tb> 75 <SEP> 24, <SEP> 8* <SEP> 25, <SEP> 7* <SEP>
<tb> 100 <SEP> 47, <SEP> 8** <SEP> 37, <SEP> 7** <SEP>
<tb> SCT-2 <SEP> 25 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> - <SEP>
<tb> 50 <SEP> 21, <SEP> 4* <SEP> 14, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 75 <SEP> 24, <SEP> 7* <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 100 <SEP> - <SEP> 17,0
<tb> SCT-3 <SEP> 25 <SEP> 17, <SEP> 3* <SEP> 25, <SEP> 1* <SEP>
<tb> 50 <SEP> 19, <SEP> 4* <SEP> 41, <SEP> 5* <SEP>
<tb> 75 <SEP> 48,9**
<tb> 100 <SEP> 45, <SEP> 9** <SEP> 53,
<SEP> 7** <SEP>
<tb> Phenylbutazon <SEP> 50 <SEP> 27, <SEP> 5** <SEP> 24, <SEP> 3* <SEP>
<tb> Indomethacinum <SEP> 10 <SEP> 27, <SEP> 2** <SEP> 26, <SEP> 7* <SEP>
<tb> Na-Salicylicum <SEP> 100 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
EMI3.3
Untersuchungen am Watte-Granulom
Tabelle 2
EMI3.4
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg) <SEP> Wirkung, <SEP> % <SEP> p <SEP>
<tb> SC-118 <SEP> 50 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP>
<tb> Phenylbutazon <SEP> 50 <SEP> 19, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> Na-Salicylicum <SEP> 100 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb>
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Besonders hervorzuheben ist die Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Benzo [a] chinolizidin-Derivate am Serotonin-Ödem, wo sie sowohl das Phenylbutazon wie auch das Indomethacinum an Wirksamkeit um das Mehrfache übertreffen.
Untersuchungen am Serotonin-Ödem
Tabelle 3
EMI4.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Hemmung <SEP> des <SEP> Serotonin-
<tb> (mg/kg, <SEP> p. <SEP> o.) <SEP> Ödems <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> h,
<tb> in <SEP> % <SEP> der <SEP> Kontrolle
<tb> SC-118 <SEP> 25 <SEP> 28, <SEP> 5* <SEP>
<tb> 50 <SEP> 42,1*
<tb> 75 <SEP> 48, <SEP> 7* <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> 50 <SEP> 22, <SEP> 4* <SEP>
<tb> 100 <SEP> 57, <SEP> 8* <SEP>
<tb> SCT-2 <SEP> 100 <SEP> 16, <SEP> 0 <SEP>
<tb> SCT-3 <SEP> 50 <SEP> 36, <SEP> 2* <SEP>
<tb> 100 <SEP> 47, <SEP> 0* <SEP>
<tb> Phenylbutazon <SEP> 100 <SEP> 10,2
<tb> Indomethacinum <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
EMI4.2
Die Werte sind Durchschnittswerte, die aus den mit Gruppen von jeweils zehn behandelten und zehn Kontrolltieren erhaltenen Ergebnissen berechnet wurden.
Ausser der entzündungshemmenden Wirkung verfügt ein Teil der untersuchten Benzo [a] chinolizidin-Derivate über eine beträchtliche fiebersenkende Wirkung. Diese fiebersenkende Wirkung übertrifft, wie an experimentell hervorgerufenem Fieber gezeigt werden konnte, die Wirkung des Amidazophens.
Fiebersenkende Wirkung
Tabelle 4
EMI4.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg, <SEP> Temperaturänderung <SEP> nach
<tb> per <SEP> os) <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 3 <SEP> h <SEP>
<tb> SC-H8 <SEP> 50 <SEP> -2, <SEP> 75*** <SEP> -3, <SEP> 34*** <SEP> -4, <SEP> 03*** <SEP>
<tb> 25 <SEP> -1, <SEP> 67*** <SEP> -1, <SEP> 81*** <SEP> -1, <SEP> 60** <SEP>
<tb> Phenylbutazon <SEP> 50-1, <SEP> 05**-1, <SEP> 07**-0, <SEP> 76* <SEP>
<tb> 25-0, <SEP> 82**-0, <SEP> 84**-0, <SEP> 73* <SEP>
<tb> Amidazophen <SEP> 25-1, <SEP> 17***-0, <SEP> 94**-0, <SEP> 95* <SEP>
<tb>
* : = p 0, 05 ** : = p 0, 01 *** : = p 0, 001
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Die Verbindungen verfügen weiterhin über schmerzstillende Wirkungen, wie die Untersuchungen nach der hot-plate-und der Writhing-Syndrom-Methode ausweisen.
Die schmerzstillende Wirkung der untersuchten Verbindungen übetrifft die des Phenylbutazons.
Untersuchungen mit der hot-plate-Methode
Tabelle 5
EMI5.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Anstieg <SEP> der <SEP> Reaktions-
<tb> (mg/kg, <SEP> zeit <SEP> in <SEP> % <SEP> (Wert <SEP> von
<tb> per <SEP> os) <SEP> 2 <SEP> h)
<tb> SC-118 <SEP> 50 <SEP> 61, <SEP> 2 <SEP>
<tb> SCT-2 <SEP> 50 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP>
<tb> SCT-3 <SEP> 50 <SEP> 33, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Indomethacin <SEP> 50 <SEP> auswertbare <SEP> Wirkung
<tb> Phenylbutazon <SEP> 50 <SEP> nicht <SEP> nachweisbar
<tb>
Writhing-Test
Tabelle 6
EMI5.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Wirkung <SEP> in <SEP> %, <SEP> bezogen
<tb> (mg/kg, <SEP> auf <SEP> die <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP>
<tb> per <SEP> os) <SEP> Krämpfe <SEP> bei <SEP> der
<tb> unbehandelten
<tb> Kontrolle
<tb> SC-118 <SEP> 50 <SEP> 41, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Phenylbutazon <SEP> 100 <SEP> 17,
<SEP> 6 <SEP>
<tb>
Ausser der beschriebenen entzündungshemmenden und fiebersenkenden Wirkung weisen die erfindungsgemäss erhältlichen Benzo [a] chinolizidin-Derivate auch eine sedative Wirkung auf das Zentralnervensystem auf.
Narkosepotenzierende Wirkung
Tabelle 7
EMI5.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Wirkung, <SEP> in <SEP> %, <SEP> bezogen
<tb> (mg/kg, <SEP> auf <SEP> die <SEP> Schlafdauer <SEP> der
<tb> per <SEP> os) <SEP> unbehandelten <SEP> Tiere
<tb> SC-118 <SEP> 50 <SEP> 253, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 96, <SEP> 4 <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> 50 <SEP> 207, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 132, <SEP> 8 <SEP>
<tb> SCT-2 <SEP> 50 <SEP> 28, <SEP> 3 <SEP>
<tb> SCT-3 <SEP> 50 <SEP> 240, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 131, <SEP> 7
<tb> Andaxin <SEP> 20 <SEP> 110, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
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Die Untersuchungen zur Toxizität zeigen, dass die Benzo a chinolizidin-Derivate in der Mehrzahl eine etwa ebensogrosse Toxizität aufweisen wie das Phenylbutazon.
Untersuchung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde unter per os Verabreichung an Ratten untersucht. Die LDso-Werte wurden mit der Methode nach Litchfield-Wilcoxon bestimmt. In der folgenden Tabelle 8 sind die Toxizitätswerte einiger erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen, sowie die der verwendeten Referenzsubstanzen aufgeführt.
Tabelle 8
EMI6.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> LDso <SEP> (mg/kg, <SEP> p. <SEP> o.) <SEP> an <SEP> Ratten
<tb> SC-118 <SEP> t407, <SEP> 63 <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> 620
<tb> SCT-3 <SEP> 780
<tb> Acetylsalicylsäure <SEP> 1700
<tb> Phenylbutazon <SEP> 1181,45
<tb> Indomethacin <SEP> 12
<tb>
Zur Information werden im folgenden die Ergebnisse ausführlicher Toxizitätsmessungen einer der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung (SC-118) angegeben. Die Verhältniszahlen in der Ta-
EMI6.2
EMI6.3
EMI6.4
Verbindungen, verglichen mit den bekannten entzündungshemmenden Substanzen, weder Veränderungen im Blutbildungssystem hervorrufen noch eine ulcerogene Wirkung ausüben, im Gegensatz zu Indomethacin, dessen ulcerogene Wirkung bekannt ist.
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Untersuchung des Ulcus-Index
Tabelle 10
EMI7.1
Die Benzo [a] chinolizidin-Derivate sind also Stoffe mit bedeutender entzündungshemmender Wirkung, die daneben noch eine beträchtliche fiebersenkende Wirkung sowie eine schmerzstillende Wirkung aufweisen. Auch ihre sedative Wirkung ist nicht zu übersehen. Bei diesen vorteilhaften Wirkungen zeigen die Verbindungen keine, der für nicht-steroide entzündungshemmende Verbindungen charakteristischen Nebenwirkungen (z. B. ulcerogene Wirkung) und auch ihr therapeutischer Index übertrifft den des Indomethacins beträchtlich.
Therapeutischer Index
Tabelle 11
EMI7.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Therapeutischer <SEP> Index <SEP> LDs, <SEP> yEDs, <SEP>
<tb> (Caolin-Ödem) <SEP> (Carraghenin-Ödem)
<tb> SC-118 <SEP> 29, <SEP> 2 <SEP> 22, <SEP> 6 <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> 12, <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP>
<tb> SCT-3 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 19, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Indomethacin <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
Auf Grund dieser Wirkungen können die Verbindungen als entzündungshemmende, schmerzstillende Mittel in erster Linie in den durch Entzündungen der Gelenke und der Skelettmuskulatur verursachten Krankheitsprozessen eingesetzt werden.
Vorteilhaft ist weiterhin das Fehlen der schädlichen Nebenwirkungen auf die Blutbildungsorgane sowie das Fehlen der ulcerogenen Wirkung, weil sich dadurch die Möglichkeit bietet, die Verbindungen auch bei sich über längere Zeit erstreckenden Behandlungen einzusetzen, was bei den oben genannten Krankheitsgruppen sehr wünschenswert ist.
Weitere Einzelheiten der Erfindung werden in den folgenden Beispielen erläutert, ohne dass die Erfindung jedoch auf diese Beispiele beschränkt blieben.
Beispiel l : 2-0xo-3-ss- (methoxycarbonyl)-äthyl-9, 10- (methylendioxy)-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro- - llbH-benzo [a] chinolizidin.
1, 0 g (4, 95 mMol) 6, 7- (Methylendioxy)-3, 4-dihydroisochinolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Der Lösung wird 1, 0 g (4, 98 mMol) 4-Dimethylamino-methyl-5-oxo-capron- säuremethylester zugesetzt und das Reaktionsgemisch einen Tag stehen gelassen. Danach wird die ausgeschiedene Substanz abfiltriert und erst mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen. Man erhält 1, 5 g (92%) 2-0xo-3- ss- (methoxy-carbonyl) -äthyl-9, 10- (methylendioxy) -1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH- - benzo [a] chinolizidin, das bei 123 bis 124 C (Methanol) schmilzt.
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EMI8.1
Beispiel 2 : 2-0xo-3-ss-cyanoäthyl-9, 10- (methyler dioxy)-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a]- chinolizidin
1, 0 g (4, 95mMol) 6, 7- (Methylendioxy)-3, 4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Zu der Lösung wird 1, 0 g (5,92 Mol) 4-Dimethylaminomethyl-5-oxocapronsäurenitril gegeben und das Reaktionsgemisch einen Tag lang stehen gelassen. Dann wird der ausgeschiedene kristalline Stoff abfiltriert und zuerst mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen.
Man erhält 0, 9 g (64%) 2-Oxo-3-ss-cyanoäthyl-9,10-(Methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo-
EMI8.2
]chinolizidin,[a] chinolizidin
1, 0 g (4,4 mMol) 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Zu der Lösung wird 1, 0 g 4-Dimethylamino-methyl-5-oxo-capronsäuremethylester gegeben und das Reaktionsgemisch einen Tag lang stehen gelassen. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen. Man erhält 1, 45 g (95%) 2-0xo-3- ss -Methoxy-carbonyl-äthyl-9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11bH-benzo [ a] chinolizidin, das bei 131 C schmilzt, (s. auch Tetrahedron Letters 26,2975 [ 1966]).
Beispiel 4: 2-Oxo-3-ss-cyanoäthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a] chinolizidin
1, 0 g (4,4 mMol) 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrox-isochinolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Der Lösung wird 1, 0 g (5,92 mMol) 4-Dimethylamino-methyl-5-oxo-capronsäurenitril zugesetzt und das Reaktionsgemisch einen Tag lang stehen gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und erst mit Wasser, dann mit wenig Methanol gewaschen. Man erhält 0, 85 g (62%)
EMI8.3
10-dimethoxy-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizldin,a) chinolizidin
5, 0 g (15,1 mMol) 2-Oxo-3-ss-methoxycarbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro- - 11 bH-benzo [a] chinolizin werden in einem Gemisch aus 60 ml 10%iger Salzsäure und 40 ml Methanol 3 h lang auf dem Wasserbad erwärmt.
Nach Ablauf der Reaktionszeit wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert.
Man erhält5, 2 g (98%) 2-Oxo-3-ss-carboxyäthyl)-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bHbenzo [a] chinolizidin, das bei 196 bis 197 C schmilzt (freie Base).
Charakteristische IR-Banden (in KBr) : 1715 cm-' (C=0) ; (COOH).
Beispiel 6: 2-Oxo-3-ss-aminocarbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bHbenzo [a chinolizidin
3, 0 g (9,0 mMol) 2-Oxo-3-ss-methoxycarbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-
EMI8.4
11bH-benzo [a ]-chinolizin- benzo [a] chinolizidin (Säurechlorid)
5, 0 g (14,2 mMol) 2-Oxo-3-ss-carboxyäthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-
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- benzo [a] chinolizin-hydrochlorid werden unter Kühlung und ständigem Rühren unter Rückfluss mit 5, 0 g (42 mMol) Thionylchlorid versetzt. Eine starke Gasentwicklung setzt ein. Nach einstündigem Erwärmen auf dem Wasserbad werden 20 ml trockenes Benzol zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dieses im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther angerieben und
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Charakteristische Banden des IR-Spektrums (in KBr) : 1735,1770 cm-' (C=0) ; (COC1).
Beispiel 8 : 2-0xo-3- ss -Benzylaminocarbonyl-äthyl-9, 10- (methylendioxy) -1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro- - llbH-benzo [a]-chinolizidin
0, 5 g (1,34 Mol) des gemäss Beispiel 7 hergestellten Säurechlorides werden in 15 ml Dioxan suspendiert und der Suspension 0, 23 g (2,68 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 50 C erhitzt und dann mit 0, 143 g (1, 34 mMol) Benzylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 50 C 1 h lang gerührt und dann bei Zimmertemperatur filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 10 ml Wasser verrieben und dann das Wasser abdekantiert.
Der Rückstand wird mit 10 ml trockenem Benzol vermischt, das Benzol dann zum Zwecke der Entwässerung abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0, 45 g (86%) 2-Oxo-3-ss-benzylaminocarbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-
EMI9.2
Beispiel 9: 2-Oxo-3-ss-morpholino-carbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro- - l1bH-benzo [a ]chinolizidin
0, 5 g (1,34 mMol) des gemäss Beispiel 7 hergestellten Säurechlorids werden in 3 ml absolutem Chloroform und 10 ml Dioxan suspendiert. Der Suspension werden 0, 35 g (4,02 mMol) Morpholin zugesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch einen Tag lang stehen gelassen. Anschliessend wird die Lösung mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0, 35 g (67, 5%)
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lizidin, das bei 168, 5 C schmilzt.
Charakteristische IR-Banden (in KBr) : 2750,2800 cm-' (Bohlmann-Banden), 1700 (G 0), 1640 (CON).
NMR-Spektrum (in Deuterochloroform) : r : 3, 50 ; 3, 56 (arom. H), 4, 20 (-O-CH,-0-), 6, 49 (Mor- pholin).
Beispiel 10: 2-Oxo-3-ss-diäthylamino-carbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -11bH-benzo [a]chinolizidin
0, 5 g (1,34 mMol) des gemäss Beispiel 7 erhaltenen Säurechlorides werden in einem Gemisch aus 3 ml Chloroform und 10 ml Dioxan suspendiert und der Suspension 0, 29 g (4,08 mMol) Diäthylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur einen Tag lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktionszeit werden der Lösung 30 ml Wasser zugesetzt und das Produkt mit 30 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroform-Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt, das Hydrochlorid des Produktes wird aus einem Methanol-Äther-Gemisch kristallisiert.
Man erhält 0, 25 g (46, 5%) 2-0xo-3-ss -di- äthylamino-carbonyl-äthyl-9,10-(methylendioxy)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- benzo [a] chinolizidin-hydrochlorid, das bei 175 bis 176 C schmilzt.
Charakteristische IR-Banden (in KBr) : 1730 cm-' (C=0), 1630 cm-' (CON).
Beispiel 11: 2-Oxo-3-ss-methoxycarbonyl-äthyl-9,10-diäthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo- [a] chinolizidin
1, 0 g (3,95 mMol) 6,7-Diäthoxy-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Der Lösung werden 0, 8 g (3,98 mMol) 4-Dimethylaminomethyl-5-oxo-capronsäure-methylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird einen Tag lang stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und zuerst mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen. Man erhält
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EMI10.1
4zidin
1, 0 g (3, 95 mMol) 6, 7-Diäthoxy-3, 4-dihydro-isochinoUn-hydrochlorid wird in 3 ml destilliertem Wasser gelöst. Der Lösung werden 0, 8 g (4,75 Mol) 4-Dimethylaminomethyl-5-oxo-capronsäurenitril zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird einen Tag lang stehen gelassen, dann der ausgeschiedene kristalline Stoff abfiltriert und zuerst mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen. Man erhält 1, 2 g
EMI10.2
Charakteristische IR-Banden (in KBr) : 2750,2800 cnr' (Bohlmann-Banden), 2300 cm- (CN), 1710 cm-' (C=O).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Benzo [a] chinolizidin-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI10.3
worin R I und R 2 jeweils für Wasserstoff oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe stehen, oder R I und R 2 gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden, R7 eine Carboxyl- oder Carbonsäure-Derivat-Gruppe und n Null oder eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI10.4
worin die Bedeutung von R1 und R 2 die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI10.5
worin RIO -CON oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe bedeutet und die Bedeutung von n die gleiche wie oben ist,
in einem wässerigen Alkohol bei Raumtemperatur umsetzt und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (1) durchentsprechende Hydrolyse, Ammonolyse, Halogenierung und/oder Veresterung in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (1) in ein Salz überführt.
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The invention relates to a process for the preparation of benzo [a] quinolizidine derivatives of the general formula
EMI1.1
wherein RI and R2 each represent hydrogen or an alkoxy group containing 1 to 4 carbon atoms, or R 'and R2 together form a methylenedioxy group, R7 is a carboxyl or carboxylic acid derivative group and n is zero or the integer 1 or 2 and their Salt.
No. 153695 and No. 155959 disclose compounds of the general formula (1) in which R 'and R "are hydrogen or alkoxy group, R7 is a -CN or alkoxycarbonyl group and n is 1. According to the cited patents these compounds are prepared by reacting 3,4-dihydro-isoquinolines either with quaternary salts or with unsaturated ketones, for example only those compounds are described in which R 1 and R 2 are methoxy groups.
The compounds of the general formula (I), in which R 'and R together form a methylenedioxy group, R7 and n have the meanings given above, with the proviso that R7 does not represent a nitrile group, and compounds of the general formula (I), in which RI and R2 each represent hydrogen or an alkoxy group containing 1 to 4 carbon atoms, R7 and n have the meanings given above, with the proviso that R7 does not represent an alkoxycarbonyl, phenylalkoxycarbonyl and nitrile group, are new.
The process according to the invention is characterized in that compounds of the general formula
EMI1.2
wherein the meaning of R1 and R2 is the same as above, with a compound of the general formula
EMI1.3
wherein R "is -CN or an alkoxycarbonyl group and the meaning of n is the same as above, in an aqueous alcohol at room temperature and, if necessary, a compound of the formula (I) thus obtained by appropriate hydrolysis, ammonolysis, halogenation
EMI1.4
The required starting compounds of the general formula (III) can be obtained from compounds of the formula by Mannich condensation
EMI1.5
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
<tb>
<tb> R'umfR1 <SEP> R2 <SEP> R7 <SEP> n
<tb> SC-118-O-CH, - 0-CN <SEP> 1 <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> -OCH, <SEP> -OCH, <SEP> CN <SEP> 1 <SEP>
<tb> SCT-2 <SEP> -OCH. <SEP> -OCH. <SEP> CH3 <SEP> COO- <SEP> 1 <SEP>
<tb> SCT-3 <SEP> -OC2Hs <SEP> -OC, <SEP> H <SEP> 5 <SEP> CN <SEP> 1 <SEP>
<tb>
According to the results obtained from studies on the various inflammation models, the benzo [a] quinolizidine derivatives investigated show an anti-inflammatory effect which is just as strong or stronger than that of phenylbutazone.
Studies on caolin and carraghenin edema
In Table 1 below, the level of inhibition is expressed as a percentage based on the untreated control. Each test group consisted of at least 10 animals. The results are averages.
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
<tb>
<tb> dose <SEP> inhibition <SEP> des <SEP> inhibition <SEP> des
<tb> connection
<tb> (mg / kg, <SEP> Caolin edema <SEP> Carragheninp.
<SEP> o.) <SEP> after <SEP> 2 <SEP> h, <SEP>% <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> h, <SEP>%
<tb> SC-118 <SEP> 25 <SEP> 18, <SEP> 1 * <SEP> 22, <SEP> 0 * <SEP>
<tb> 50 <SEP> 27, <SEP> 5 * <SEP> 30, <SEP> 6 ** <SEP>
<tb> 75 <SEP> 43, <SEP> 7 ** <SEP> 47, <SEP> 7 ** <SEP>
<tb> 100 <SEP> 53, <SEP> 4 ** <SEP> 52, <SEP> 7 ** <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> 25 <SEP> 20, <SEP> 5 *
<tb> 50 <SEP> 21, <SEP> 4 * <SEP> 24, <SEP> 2 * <SEP>
<tb> 75 <SEP> 24, <SEP> 8 * <SEP> 25, <SEP> 7 * <SEP>
<tb> 100 <SEP> 47, <SEP> 8 ** <SEP> 37, <SEP> 7 ** <SEP>
<tb> SCT-2 <SEP> 25 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> - <SEP>
<tb> 50 <SEP> 21, <SEP> 4 * <SEP> 14, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 75 <SEP> 24, <SEP> 7 * <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 100 <SEP> - <SEP> 17.0
<tb> SCT-3 <SEP> 25 <SEP> 17, <SEP> 3 * <SEP> 25, <SEP> 1 * <SEP>
<tb> 50 <SEP> 19, <SEP> 4 * <SEP> 41, <SEP> 5 * <SEP>
<tb> 75 <SEP> 48.9 **
<tb> 100 <SEP> 45, <SEP> 9 ** <SEP> 53,
<SEP> 7 ** <SEP>
<tb> Phenylbutazone <SEP> 50 <SEP> 27, <SEP> 5 ** <SEP> 24, <SEP> 3 * <SEP>
<tb> Indomethacinum <SEP> 10 <SEP> 27, <SEP> 2 ** <SEP> 26, <SEP> 7 * <SEP>
<tb> Na-Salicylicum <SEP> 100 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
EMI3.3
Examinations on cotton wool granuloma
Table 2
EMI3.4
<tb>
<tb> Compound <SEP> dose <SEP> (mg / kg) <SEP> effect, <SEP>% <SEP> p <SEP>
<tb> SC-118 <SEP> 50 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP>
<tb> Phenylbutazone <SEP> 50 <SEP> 19, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> Na-Salicylicum <SEP> 100 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 4>
Particularly noteworthy is the effect of the benzo [a] quinolizidine derivatives obtainable according to the invention on serotonin edema, where they are several times more effective than both phenylbutazone and indomethacinum.
Studies on serotonin edema
Table 3
EMI4.1
<tb>
<tb> compound <SEP> dose <SEP> inhibition <SEP> of <SEP> serotonin
<tb> (mg / kg, <SEP> p. <SEP> o.) <SEP> edema <SEP> after <SEP> 1 <SEP> h,
<tb> in <SEP>% <SEP> of the <SEP> control
<tb> SC-118 <SEP> 25 <SEP> 28, <SEP> 5 * <SEP>
<tb> 50 <SEP> 42.1 *
<tb> 75 <SEP> 48, <SEP> 7 * <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> 50 <SEP> 22, <SEP> 4 * <SEP>
<tb> 100 <SEP> 57, <SEP> 8 * <SEP>
<tb> SCT-2 <SEP> 100 <SEP> 16, <SEP> 0 <SEP>
<tb> SCT-3 <SEP> 50 <SEP> 36, <SEP> 2 * <SEP>
<tb> 100 <SEP> 47, <SEP> 0 * <SEP>
<tb> phenylbutazone <SEP> 100 <SEP> 10.2
<tb> Indomethacinum <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
EMI4.2
The values are average values calculated from the results obtained with groups of ten treated and ten control animals each.
In addition to the anti-inflammatory effect, some of the benzo [a] quinolizidine derivatives examined have a significant antipyretic effect. This antipyretic effect, as has been shown in experimentally induced fever, exceeds the effect of the amidazophene.
Antipyretic effect
Table 4
EMI4.3
<tb>
<tb> Compound <SEP> dose <SEP> (mg / kg, <SEP> temperature change <SEP> after
<tb> via <SEP> os) <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 3 <SEP> h <SEP>
<tb> SC-H8 <SEP> 50 <SEP> -2, <SEP> 75 *** <SEP> -3, <SEP> 34 *** <SEP> -4, <SEP> 03 *** < SEP>
<tb> 25 <SEP> -1, <SEP> 67 *** <SEP> -1, <SEP> 81 *** <SEP> -1, <SEP> 60 ** <SEP>
<tb> Phenylbutazone <SEP> 50-1, <SEP> 05 ** - 1, <SEP> 07 ** - 0, <SEP> 76 * <SEP>
<tb> 25-0, <SEP> 82 ** - 0, <SEP> 84 ** - 0, <SEP> 73 * <SEP>
<tb> Amidazophen <SEP> 25-1, <SEP> 17 *** - 0, <SEP> 94 ** - 0, <SEP> 95 * <SEP>
<tb>
*: = p 0.05 **: = p 0.01 ***: = p 0.01
<Desc / Clms Page number 5>
The compounds also have analgesic effects, as shown by the tests using the hot plate and the Writhing syndrome method.
The analgesic effect of the compounds investigated exceeds that of phenylbutazone.
Examinations with the hot plate method
Table 5
EMI5.1
<tb>
<tb> compound <SEP> dose <SEP> increase <SEP> of <SEP> response
<tb> (mg / kg, <SEP> time <SEP> in <SEP>% <SEP> (value <SEP> from
<tb> per <SEP> os) <SEP> 2 <SEP> h)
<tb> SC-118 <SEP> 50 <SEP> 61, <SEP> 2 <SEP>
<tb> SCT-2 <SEP> 50 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP>
<tb> SCT-3 <SEP> 50 <SEP> 33, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Indomethacin <SEP> 50 <SEP> evaluable <SEP> effect
<tb> Phenylbutazone <SEP> 50 <SEP> not detectable <SEP>
<tb>
Writhing test
Table 6
EMI5.2
<tb>
<tb> Compound <SEP> dose <SEP> effect <SEP> in <SEP>%, <SEP> related
<tb> (mg / kg, <SEP> on <SEP> the <SEP> number <SEP> of <SEP>
<tb> via <SEP> os) <SEP> cramps <SEP> at <SEP> the
<tb> untreated
<tb> control
<tb> SC-118 <SEP> 50 <SEP> 41, <SEP> 8 <SEP>
<tb> phenylbutazone <SEP> 100 <SEP> 17,
<SEP> 6 <SEP>
<tb>
In addition to the described anti-inflammatory and antipyretic effect, the benzo [a] quinolizidine derivatives obtainable according to the invention also have a sedative effect on the central nervous system.
Anesthetic effect
Table 7
EMI5.3
<tb>
<tb> Compound <SEP> dose <SEP> effect, <SEP> in <SEP>%, <SEP> related
<tb> (mg / kg, <SEP> on <SEP> the <SEP> sleep time <SEP> the
<tb> per <SEP> os) <SEP> untreated <SEP> animals
<tb> SC-118 <SEP> 50 <SEP> 253, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 96, <SEP> 4 <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> 50 <SEP> 207, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 132, <SEP> 8 <SEP>
<tb> SCT-2 <SEP> 50 <SEP> 28, <SEP> 3 <SEP>
<tb> SCT-3 <SEP> 50 <SEP> 240, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 131, <SEP> 7
<tb> Andaxin <SEP> 20 <SEP> 110, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 6>
The toxicity studies show that the majority of the benzo a quinolizidine derivatives have about the same level of toxicity as phenylbutazone.
Examination of acute toxicity
Acute toxicity was investigated in rats administered orally. The LD 50 values were determined using the Litchfield-Wilcoxon method. Table 8 below shows the toxicity values of some of the compounds obtainable according to the invention, and that of the reference substances used.
Table 8
EMI6.1
<tb>
<tb> compound <SEP> LDso <SEP> (mg / kg, <SEP> p. <SEP> o.) <SEP> on <SEP> rats
<tb> SC-118 <SEP> t407, <SEP> 63 <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> 620
<tb> SCT-3 <SEP> 780
<tb> acetylsalicylic acid <SEP> 1700
<tb> phenylbutazone <SEP> 1181.45
<tb> Indomethacin <SEP> 12
<tb>
For information, the results of detailed toxicity measurements of one of the compounds (SC-118) obtainable according to the invention are given below. The ratios in the Ta-
EMI6.2
EMI6.3
EMI6.4
Compounds, compared to the known anti-inflammatory substances, neither cause changes in the blood formation system nor exert an ulcerogenic effect, in contrast to indomethacin, whose ulcerogenic effect is known.
<Desc / Clms Page number 7>
Examination of the ulcer index
Table 10
EMI7.1
The benzo [a] quinolizidine derivatives are substances with significant anti-inflammatory effects, which also have a significant antipyretic effect and an analgesic effect. Their sedative effects cannot be overlooked either. With these advantageous effects, the compounds show none of the side effects which are characteristic of non-steroidal anti-inflammatory compounds (for example ulcerogenic action) and their therapeutic index also significantly exceeds that of indomethacin.
Therapeutic index
Table 11
EMI7.2
<tb>
<tb> Connection <SEP> Therapeutic <SEP> index <SEP> LDs, <SEP> yEDs, <SEP>
<tb> (caolin edema) <SEP> (carraghenin edema)
<tb> SC-118 <SEP> 29, <SEP> 2 <SEP> 22, <SEP> 6 <SEP>
<tb> SCT-1 <SEP> 12, <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP>
<tb> SCT-3 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 19, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Indomethacin <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
Because of these effects, the compounds can be used as anti-inflammatory, analgesic agents primarily in the disease processes caused by inflammation of the joints and skeletal muscles.
The absence of the harmful side effects on the blood-forming organs and the lack of the ulcerogenic effect are also advantageous because this offers the possibility of using the compounds even in the case of long-term treatments, which is very desirable in the abovementioned groups of diseases.
Further details of the invention are explained in the following examples, but the invention was not restricted to these examples.
Example 1: 2-0xo-3-ss- (methoxycarbonyl) ethyl-9, 10- (methylenedioxy) -l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro- - llbH-benzo [a] quinolizidine.
1.0 g (4.95 mmol) 6, 7- (methylenedioxy) -3, 4-dihydroisoquinoline hydrochloride is dissolved in 3 ml of distilled water. 1.0 g (4.98 mmol) of 4-dimethylamino-methyl-5-oxo-caproic acid methyl ester is added to the solution and the reaction mixture is left to stand for one day. The precipitated substance is then filtered off and washed first with water and then with methanol. 1.5 g (92%) of 2-0xo-3-ss- (methoxy-carbonyl) -ethyl-9, 10- (methylenedioxy) -1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11bH- - benzo [a] quinolizidine, which melts at 123 to 124 C (methanol).
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
Example 2: 2-0xo-3-ss-cyanoethyl-9, 10- (methyl dioxy) -1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11bH-benzo [a] - quinolizidine
1.0 g (4.95 mmol) 6, 7- (methylenedioxy) -3, 4-dihydro-isoquinoline hydrochloride is dissolved in 3 ml of distilled water. 1.0 g (5.92 mol) of 4-dimethylaminomethyl-5-oxocapronitrile is added to the solution and the reaction mixture is left to stand for one day. The precipitated crystalline material is then filtered off and washed first with water and then with methanol.
0.9 g (64%) of 2-oxo-3-ss-cyanoethyl-9,10- (methylenedioxy) -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo
EMI8.2
] quinolizidine, [a] quinolizidine
1.0 g (4.4 mmol) of 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isoquinoline hydrochloride is dissolved in 3 ml of distilled water. 1.0 g of methyl 4-dimethylamino-5-oxo-caproate is added to the solution and the reaction mixture is left to stand for one day. The precipitated crystalline substance is filtered off, washed with water and then with methanol. 1.45 g (95%) of 2-0xo-3-ss-methoxy-carbonyl-ethyl-9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11bH-benzo [a] quinolizidine, which melts at 131 C (see also Tetrahedron Letters 26, 2975 [1966]).
Example 4: 2-Oxo-3-ss-cyanoethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo [a] quinolizidine
1.0 g (4.4 mmol) of 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroxy-isoquinoline hydrochloride is dissolved in 3 ml of distilled water. 1.0 g (5.92 mmol) of 4-dimethylamino-methyl-5-oxo-capronitrile is added to the solution and the reaction mixture is left to stand for one day. The precipitated product is filtered off and washed first with water and then with a little methanol. 0.85 g (62%) is obtained.
EMI8.3
10-dimethoxy-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11bH-benzo [a] quinolizldine, a) quinolizidine
5.0 g (15.1 mmol) of 2-oxo-3-ss-methoxycarbonyl-ethyl-9,10- (methylenedioxy) -1,2,3,4,6,7-hexahydro- - 11 bH-benzo [ a] Quinolizine are heated in a mixture of 60 ml of 10% hydrochloric acid and 40 ml of methanol for 3 hours on a water bath.
After the reaction time, the mixture is evaporated to dryness in vacuo, the residue is recrystallized from a methanol-ether mixture.
5.2 g (98%) of 2-oxo-3-ss-carboxyethyl) -9.10- (methylenedioxy) -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bHbenzo [a] quinolizidine, which is obtained in 196 to 197 C melts (free base).
Characteristic IR bands (in KBr): 1715 cm- '(C = 0); (COOH).
Example 6: 2-Oxo-3-ss-aminocarbonyl-ethyl-9,10- (methylenedioxy) -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bHbenzo [a quinolizidine
3.0 g (9.0 mmol) of 2-oxo-3-ss-methoxycarbonyl-ethyl-9,10- (methylenedioxy) -1,2,3,4,6,7-hexahydro-
EMI8.4
11bH-benzo [a] -quinolizine-benzo [a] quinolizidine (acid chloride)
5.0 g (14.2 mmol) 2-oxo-3-ss-carboxyethyl-9,10- (methylenedioxy) -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-
<Desc / Clms Page number 9>
- Benzo [a] quinolizine hydrochloride are mixed with cooling and constant stirring under reflux with 5.0 g (42 mmol) of thionyl chloride. A strong gas development begins. After heating on the water bath for one hour, 20 ml of dry benzene are added to the reaction mixture and this is evaporated to dryness in vacuo. The residue is rubbed with petroleum ether and
EMI9.1
Characteristic bands of the IR spectrum (in KBr): 1735.1770 cm- '(C = 0); (COC1).
Example 8: 2-0xo-3-ss-Benzylaminocarbonyl-ethyl, 9, 10- (methylenedioxy) -1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro- - llbH-benzo [a] -quinolizidine
0.5 g (1.34 mol) of the acid chloride prepared according to Example 7 are suspended in 15 ml of dioxane and 0.23 g (2.68 mol) of triethylamine are added to the suspension. The reaction mixture is heated to 50 ° C. with stirring and then 0, 143 g (1.34 mmol) of benzylamine are added. The reaction mixture is stirred at 50 C for 1 h and then filtered at room temperature. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo, the residue is triturated with 10 ml of water and the water is then decanted off.
The residue is mixed with 10 ml of dry benzene, the benzene is then distilled off for the purpose of dewatering and the residue is recrystallized from methanol. 0.45 g (86%) of 2-oxo-3-ss-benzylaminocarbonyl-ethyl-9,10- (methylenedioxy) -1,2,3,4,6,7-
EMI9.2
Example 9: 2-Oxo-3-ss-morpholino-carbonyl-ethyl-9,10- (methylenedioxy) -1,2,3,4,6,7-hexahydro- - l1bH-benzo [a] quinolizidine
0.5 g (1.34 mmol) of the acid chloride prepared according to Example 7 are suspended in 3 ml of absolute chloroform and 10 ml of dioxane. 0.35 g (4.02 mmol) of morpholine are added to the suspension, and the reaction mixture is then left to stand for one day. The solution is then extracted with 30 ml of dichloromethane. The extract is dried and then evaporated to dryness. The evaporation residue is recrystallized from methanol. 0.35 g (67.5%) is obtained.
EMI9.3
lizidine that melts at 168.5C.
Characteristic IR bands (in KBr): 2750.2800 cm- '(Bohlmann bands), 1700 (G 0), 1640 (CON).
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (in deuterochloroform): r: 3, 50; 3, 56 (aroma H), 4, 20 (-O-CH, -0-), 6, 49 (morpholine).
Example 10: 2-Oxo-3-ss-diethylamino-carbonyl-ethyl-9,10- (methylenedioxy) -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo [a] quinolizidine
0.5 g (1.34 mmol) of the acid chloride obtained in Example 7 are suspended in a mixture of 3 ml of chloroform and 10 ml of dioxane, and 0.29 g (4.08 mmol) of diethylamine are added to the suspension. The reaction mixture is stirred at room temperature for one day. After the reaction time, 30 ml of water are added to the solution and the product is shaken out with 30 ml of chloroform. The chloroform phase is dried and evaporated to dryness. The residue is purified by preparative layer chromatography, the hydrochloride of the product is crystallized from a methanol-ether mixture.
0.25 g (46.5%) of 2-0xo-3-ss -diethylamino-carbonyl-ethyl-9,10- (methylenedioxy) -1,2,3,4,6,7-hexahydro- 11bH-benzo [a] quinolizidine hydrochloride that melts at 175 to 176 ° C.
Characteristic IR bands (in KBr): 1730 cm- '(C = 0), 1630 cm-' (CON).
Example 11: 2-Oxo-3-ss-methoxycarbonyl-ethyl-9,10-diethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo [a] quinolizidine
1.0 g (3.95 mmol) of 6,7-diethoxy-3,4-dihydro-isoquinoline hydrochloride is dissolved in 3 ml of distilled water. 0.8 g (3.98 mmol) of methyl 4-dimethylaminomethyl-5-oxo-caproate are added to the solution. The reaction mixture is left to stand for one day. The crystals which have separated out are filtered off and washed first with water and then with methanol. You get
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
4zidin
1.0 g (3.95 mmol) of 6, 7-diethoxy-3, 4-dihydro-isoquinoUn hydrochloride is dissolved in 3 ml of distilled water. 0.8 g (4.75 mol) of 4-dimethylaminomethyl-5-oxo-capronitrile are added to the solution.
The reaction mixture is left to stand for a day, then the precipitated crystalline material is filtered off and washed first with water and then with methanol. 1.2 g are obtained
EMI10.2
Characteristic IR bands (in KBr): 2750.2800 cnr '(Bohlmann bands), 2300 cm- (CN), 1710 cm-' (C = O).
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of benzo [a] quinolizidine derivatives of the general formula
EMI10.3
wherein RI and R 2 each represent hydrogen or an alkoxy group containing 1 to 4 carbon atoms, or RI and R 2 together form a methylenedioxy group, R7 is a carboxyl or carboxylic acid derivative group and n is zero or an integer 1 or 2 and their salts, characterized in that compounds of the general formula
EMI10.4
wherein the meaning of R1 and R 2 is the same as above, with a compound of the general formula
EMI10.5
wherein RIO is -CON or an alkoxycarbonyl group and the meaning of n is the same as above,
reacted in an aqueous alcohol at room temperature and, if necessary, a compound of the formula (1) thus obtained is converted into another compound of the formula (I) by appropriate hydrolysis, ammonolysis, halogenation and / or esterification and, if desired, a compound of the formula (1) obtained in one Salt transferred.