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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten, die antidepressive Eigenschaften besitzen.
Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R1 Wasserstoff, Halogen, oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und A für Sauerstoff oder eine Methylengruppe oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R2 und R3 verschieden sind, auch das Kohlenstoffatom, an welches diese Substituenten gebunden sind, asymmetrisch. Die racemische Form der Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann daher in zwei oder vier optisch aktive enantiomere Formen gespalten werden. Die Erfindung umfasst selbstverständlich die Herstellung der racemischen Formen der Verbindung der allgemeinen Formel (1) sowie jeder optisch aktiven enantiomeren Form.
Wenn R1 Halogen bedeutet, ist der Substituent insbesondere Chlor oder Brom.
Besondere Gruppen erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen innerhalb der oben angegebenen Definition sind folgende :
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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in welcher R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und B Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylengruppe darstellt, steht.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Koh-
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lenstoffatomen darstellt und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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in welcher R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und B Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylengruppe darstellt, steht.
Verbindungen, in welchen R1 für Wasserstoff, Chlor oder eine Methyl-, Methoxy- oder n-Propoxygruppe steht und A Sauerstoff oder eine Methylengruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
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mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und B für Sauerstoff oder eine Methylen- oder Alkylmethylen- - (-CH-Alkyl)-gruppe, deren Alkylteil l bis 3 Kohlenstoffatome enthält, steht.
'Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und B Sauerstoff oder eine Methylengruppe darstellen.
Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und B Sauerstoff darstellen.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R2 und R Wasserstoff darstellen und B für Sauerstoff oder die Methylengruppe steht.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin n2 und R3 Wasserstoff und B Sauerstoff darstellen.
Verbindungen, in welchen n1 Wasserstoff, Chlor oder eine Methyl-, Methoxy- oder n-Propoxygruppe darstellt und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methylgruppen darstellen und B für Sauerstoff, eine Methylen- oder Methylmethylen- (-ßHCH3) -gruppe steht.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Chlor oder eine Methoxy- oder Methylgruppe bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R2 und R3 Wasserstoff und B Sauerstoff oder eine Methylengruppe darstellen.
Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff, Chlor oder eine Methoxy- oder Methylgruppe bedeutet und A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R2 und R3 Wasserstoff und B Sauerstoff darstellen.
Spezifische erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben, und von die-
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Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz des erfindungsgemäss erhältlichen Morpholinderivats ist beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat oder ein Citrat, Acetat, Maleat oder Oxalat.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die a-Arylalkyl-oder Alkylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der racemischen, der (R)-oder der (S)-Form, in welcher Formel R und A die obige Bedeutung haben und R4 eine a-Arylalkylgruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, durch Wasserstoff ersetzt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (H) mit einem Aryl- oder Alkylchlorformiat umsetzt und die dabei gebildete Aryl-oder Alkyloxycarbonylgruppe durch Wasserstoff ersetzt, oder,
wenn A für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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in welcher B die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Schwefel hat und R4 seine a-Aryla1kylgruppe darstellt, steht, der Hydrogenolyse unterwirft ; und daraufhin, falls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) racemisch Ist und ein gespaltetes Isomeres gewünscht wird, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in herkömmlicher Weise spaltet.
Die a-Arylalkyl- oder Alkylgruppe kann durch Wasserstoff ersetzt werden, indem sie mit einem Aryloder Alkylchlorformiat umgesetzt und die entstehende Aryl-oder Alkyloxycarbonylgruppe durch Wasserstoff ersetzt wird. Die Reaktion mit dem Aryl- oder Alkylchlorformiat, beispielsweise Phenyl-, Äthyl- oder 2, 2, 2-Trichloräthylchlorformiat, kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Methylenchlorid, ausgeführt werden. Wenn das Alkyloxycarbonylderivat zumindest 3 Kohlenstoffatome enthält und am S -Kohlenstoffatom der Alkylgruppe durch zumindest ein Chlor- oder Bromatom substituiert ist, kann die Alkoxycarbonylgruppe durch Umsetzung mit Zink, beispielsweise mit Zink in Gegenwart einer verdünnten Säure, z. B. Essigsäure, durch Wasserstoff ersetzt werden.
Das Aryl-oder Alkyloxycarbonyl- derivat kann aber auch durch Umsetzung mit einer Säure, beispielsweise Bromwasserstoff- oder Chlorwasserstoffsäure, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie Essigsäure, Äthanol oder Wasser oder einer Mischung von jeweils zwei davon, hydrolysiert werden.
Wenn A eine Gruppe der allgemeinen Formel
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durch Wasserstoff ersetzt werden. Die Hydrogenolyse wird vorzugsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators ausgeführt. Die katalytische Hydrogenolyse wird vorteilhaft bei Umgebungstemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt und vorzugsweise durch Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise Salzsäure, beschleunigt.
Alle genannten Reaktionen können durch Anwendung von Wärme, beispielsweise durch Erhitzen auf den Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beschleunigt oder vervollständigt werden.
Wenn eine optisch aktive enantiomere Form der Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünscht wird, wird das obige Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (n) durchgeführt, oder es wird alternativ die Verbindung der allgemeinen Formel (I) In herkömmlicher Weise gespalten.
DasAusgangsmaterial der allgemeinen Formel (n) für das erfindungsgemässe Verfähren kann durch Um-
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setzung des Natriumsalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Z Chlor oder Brom oder eine Toluol-p-sulfonyloxygruppe darstellt, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen antidepressive Wirksamkeit bei Warmblütern, und dies kann durch ihre Fähigkeit, der bei Mäusen durch Reserpin im allgemeinen hervorgerufenen Hypo- thermie entgegenzuwirken, demonstriert werden. Dieser Effekt wird vom Fachmann hauptsächlich zur Be- stimmung der relativen antidepressiven Wirksamkeit bei einer Reihe chemisch verwandten Verbindungen angewendet. Diese Gegenwirkung kann durch die Umkehr der durch Reserpin hervorgerufenen Hypothermie gezeigt werden ; dieser Test ist als RHL-Test bekannt und in Askew, Life Sciences, 2 [1963], S. 725, be- schrieben. Die Gegenwirkung kann aber auch durch den Antagonismus von Reserpin-Hypothermie, einen als RHH-Test bekannten Versuch, der von Garattini et al. in J. Pharm.
Pharmacol., 14 [1962], S. 509, be- schrieben wird, demonstriert werden. Der RHL-Test wird wie folgt ausgeführt.
Mäuse werden in einem Raum mit einer konstanten Temperatur von 21 1 C gehalten. An jedes Tier verschiedener Gruppen von 4 Mäusen wird Reserpin (2 mg Base/kg Körpergewicht, subcutan, als Acetat) verabreicht. 17 h später wird die Speiseröhrentemperatur (To) jeder Maus mittels einer oral eingesetzten, an ein elektrisches Thermometer, das auf OC geeicht ist und auf 0, 1 C abgelesen werden kann, ange- schlossenen Sonde aufgezeichnet. Unmittelbar nach Messung der Temperatur wird den Mäusen die Testverbindung oder Imipramin oral verabreicht, wobei jeder Maus einer Gruppe von 4 Mäusen dieselbe Substanz gegeben wird, und die Speisenröhrentemperaturen werden nach 4 h (T4) wieder aufgezeichnet. Die zu unter- suchende Verbindung wird in Reihenverdihmungen, z.
B. 100,30, 10,3, 1, 0, 3, 0, 1 mg/kg verabreicht. Imipramin wird zum Vergleich verwendet. In einer grossen Anzahl von Versuchen wurde gefunden, dass 3 mg/kg Imipramin einen durchschnittlichen Temperaturanstiegvon 30e bei einer reserpinisierten Maus hervorruft.
Bei 1 mg/kg ruft es einen durchschnittlichen Anstieg von 1, 7 C hervor. Eine Testverbindung, die in einer bestimmten Dosis einen gleichen oder grösseren Temperaturanstieg als 1 mg/kg Imipramin bewirkt, das am selben Tag an eine andere Gruppe von Mäusen verabreicht wird, wird als t1 wirksam'in dieser Dosis angesehen.
Der RHH-Test wird wie folgt ausgeführt :
Mäuse werden in einem Raum mit einer konstanten Temperatur von 21 1 C gehalten. Die Speisenrbhrentemperatur jeder Maus einer Gruppe von 6 Mäusen wird mittels einer oral eingesetzten, an ein elektisches Thermometer, das auf OC geeicht ist und auf : 0, 1 C abgelesen werden kann, angeschlossenen Sonde aufgezeichnet. Unmittelbar nach Messung der Temperatur wird den Mäusen die Testverbindung oder Salzlösung (Kontrollversuch) verabreicht. Nach 1 h werden die Temperaturen wieder gemessen (To) und die Mäuse werden mit Reserpin (2 mg Base/kg Körpergewicht ; intravenös, als Acetat) behandelt. Die Temperaturen werden 1, 2 und 4 h nach der ReserpMnjektion (T , T bzw. T ) aufgezeichnet.
Die Wirksamkeit der Testverbindung wird aus dem mittleren kumulativen Temperaturabfall (TD), verglichen mit jenem der Kontrolltiere, denen Reserpin allein verabreicht wurde (TR), nach der Gleichung : T., r, = 3 T.- (T. + T2 + T4) D oder R berechnet. Die ED6 ist jene Dosis des Medikaments, die einen kumulativen Temperaturabfall (TD) bewirkt, der um 6 C kleiner ist als jener der Kontrolltiere (TR). Alle in der Erfindung angeführten Verbindungen sind wirksam im RHL-Test oder haben im RHH-Test eine ED6 s 100 mg/kg freie Base.
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Die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung 2- (4H-2, 3-Dihydro-l, 4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)- -morpholin-Hydrogenoxalat hat bei oraler Verabreichung an Mäuse eine LD50 von 800 mg/kg.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, die als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemäss hergestelltes Morpholinderivat zusammen mit einem nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Das pharmazeutische Präparat kann beispielsweise in einer für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegen, für welche Zwecke es auf herkömmliche Weise zu Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterilen injizierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen oder dispergierbaren Pulvern verarbeitet werden kann.
Das pharmazeutische Präparat kann ausser dem erfindungsgemäss hergestellten Morpholinderivat oder dessen Salz ein oder mehrere bekannte Medikamente, ausgewählt aus neuroleptisch-sedativen Mitteln, z. B.
Chlorpromazin, Prochlorperazin, Trifluorperazin und Haloperidol ; ändern Sedativa und Tranquilizern, z. B. Chlordiazepoxyd, PhenobarbitonundAmylobarbiton ; P-adrenergenBlockern, z. B. Propanolol ; Mit- teln, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit verwendet werden, z. B. Benzhexol ; und andern antidepressiven Medikamenten, z. B. Imipramin, Desipramin, Amitriptylin und Nortriptylin ; Medikamenten des Amphetamin-Typs ; und Inhibitoren der Monoaminoxydase, z. B. Phenelzin und Mebanazin, enthalten.
Ein bevorzugtes pharmazeutisches Präparat ist eine für die orale Verabreichung geeignete Einheitsdosis, beispielsweise Tabletten und Kapseln, die zwischen 20 und 200 mg aktiven Bestandteil enthält, oder eine für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion geeignete, zwischen 0,5 und 4 Gew.-% aktiven Bestandteil enthaltende sterile wässerige Lösung.
Das pharmazeutische Präparat wird im allgemeinen an den Menschen für die Behandlung oder Prophylaxe depressiver Erkrankungen in einer solchen Dosis verabreicht, dass jeder Patient eine orale Gesamtdosis von 50 bis 1 g aktiven Bestandteil pro Tag oder eine intravenöse oder intramuskuläre Gesamtdosis von 10 bis 200 mg pro Tag erhält, wobei das Präparat zwei-oder dreimal täglich verabreicht wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel 1 : EineLösungvon10, 4g4-Benzyl-2- (4H-2, 3-dihydro-1, 4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)- - morpholin-Hydrogenoxalat in 50 ems Äthanol und 100 cm3 Wasser wird über 1 g 5% Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis ein molares Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Die Mischung wird filtriert, die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, und der erhaltene Rückstand wird mit Äthanol vermahlen und dann einer 50% gen wässerigen Lösung von Na- triumhydroxyd (20 cm ?) zugesetzt. Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, und das erhaltene Öl wird
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyl-2- (4H-2, 3-dihydro-1, 4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)- -morpholin-Hydrogenoxalat kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Mischung von 12,4 g 4-Benzyl-2-toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin und dem aus 4H-2, 3-Dihy- dro-l, 4-benzoxazin-3-on (5, 1 g) und 0,825 g Natriumhydrid in 150 cm ? Dimethylformamid hergestellten Natriumsalz wird unter Rückflusskühler 18 h bei 100 C in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Dimethylformamid wird im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird zwischen 200 cm ? Äthylacetat und 200 ems Wasser verteilt.
Die organische Schicht ergibt ein Öl, das auf bekannte Weise in ein kristallines Oxalat überführt und aus Äthanol kristallisiert wird. Man erhält 4-Benzyl-2- (4H-2, 3-dihydro-1, 4-benzoxazin-3- -on-4-ylmethyl)-morpholin-Hydrogenoxalat, Fp. 165 bis 168 C.
Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch eine äquiva-
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(2-oxo-l,pholin-Hydrogenoxa1at kann nach dem im zweiten Teil des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 1, 2, 3,4-Tetrahydro-2-oxochinolin an Stelle von 4H-2, 3-Dihydro-1, 4- - benzoxazin-3-on als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Beispiel 3 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch eine äquiva- lente Menge 4-Benzyl-2- (4H-2, 3-dihydro-2, 2-dimethyl-l, 4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)-morpholin-Hydro- genoxalat an Stelle von 4-Benzyl-2- (4H-2, 3-dihydro-1, 4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)-morpholin-Hydrogen- oxalat als Ausgangsmaterial verwendet wird. Man erhält so 2- (4H-2, 3-Dihydro-2, 2-dimethyl-l, 4-benz-
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-morpholin-Hydrogenoxalat, Fp. 187 bis 19000, naoh Umkristallisationnol.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1,4-benzoxazin-3-
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-on-4-ylmethyl)-morpholin-Hydrogenoxalat kann nach dem im zweiten Teil des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren einer äquivalenten Menge von 4H-2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-1,4-benzoxazin-3-on an Stelle von 4H-2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazin-3-on als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Man erhält so 4-Benzyl- -2-(4H-2,3-dihyro-2,2-dimethyl-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl-morpholin-Hydrogenoxalat, Fp. 165 i bis 175 C, nach Umkristallisation aus Äthanol.
Beispiel 4 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch (2S)-Isomeren von -Benzyl-2-(4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)-morpholin-Hydrogenoxalat an Stelle der entsprechenden racemischen Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird. Das Maleatsalz des Produkts wird nach Standardverfahren erhalten und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält (2S)-2- (4H-
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(c, 1 in Methanol).
Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung des (2R)-Isomeren von 4-Benzyl-2- (4H-2, 3-dihydro-
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1, 4-benzoxazin-3-on - 4- ylmethyl) -morpholin (2R) -2- ( 4H-2, 3-Dihydro-l, 4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) -1 beschrieben, erhalten werden. Die Produkte werden als gummiartige Oxalate erhalten, die ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Die (2S)-und (2R)-Isomeren von 4-Benzyl-2-toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin können wie folgt erhalten werden :
Einer Lösung von 18, 1 g 4-Benzyl-2- (toluol-p-sulfonyloxymethyl)-morpholin in 100 cm3 Methanol wird eine Lösung von 16, 0 g (+)-Toluol-p-sulfonylglutaminsäure in 50 cm3 Methanol zugesetzt, und die Mischung wird 12 h kristallisieren gelassen. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat wird auf eine Seite gegeben, und die filtrierten Feststoffe (18, 3 g) werden aus 150 cm ? Methanol umkristallisiert. Man erhält das (+)-Toluol- - p-sulfonylglutaminsäuresalz von (2S)-4-Benzyl-2-(toluol-p-sulfonyloxymethyl)-morpholin (14,0 g) Fp. 184 C.
Dieses Salz wird mit einer Mischung von 2 n Natriumhydroxyd und Äther gerührt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, und der Äther wird abdestilliert. Man erhält optisch reines (2S)-4-Benzyl-2-
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Methanol), hergestellt wird.
Das zur Seite gestellte Filtrat wird im Vakuum eingedampft, und das restliche (2R)-4-Benzyl-2- (toluol-
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p-sulfonyloxymethyl)-morpholin-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)-4-phenoxycarbonylmorpholin in 20 cm ? Essigsäure hinzugefügt, und die Mischung wird 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 40 ems Wasser verdünnt, eine 50 gew./vol.-%ige wässerige Natriumhydroxydlösung wird zugesetzt, um den pH-Wert auf 11 zu bringen, und die Mischung wird dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt ergibt ein Öl, das auf bekannte Weise in ein Maleatsalz überführt wird.
Das Salz wird kristallisiert, und man erhält 2- (8-
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3-dihydro-1, 4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)-morpholin-Hydrogenmaleat,- phenoxycarbonylmorpholin kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 1, 7 g 6-Chlor-2-nitrophenol und 2,1 cm3 Äthylchloracetat in 12 cm3 Dimethylformamid mit 1, 5 g Kaliumcarbonat wird 3 h bei 75 bis 800C gerührt. Die Mischung wird in 120 cm Wasser gegossen und mit Äthylacetat (4 x 50 crn) extrahiert. Nach Eindampfen erhält man aus der organischen Schicht 6-Chlor-2-nitrophenoxyessigsäureäthylester als gelbes Öl.
Eine Lösung von 14, 6 g 6-Chlor-2-nitrophenoxyessigsäureäthylester in 120 cm ? Eisessig und 80 ems Wasser wird portionsweise mit 7, 0 g Eisenpulver behandelt, und die Mischung wird unter Rühren 1, 5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Mischung wird filtriert, die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, und man erhält einen Rückstand, der zwischen 200 cm Äthylacetat und 200 cm Wasser verteilt wird. Nach Eindampfen der organischen Schicht erhält man einen Feststoff, der aus Toluol kristallisiert wird. Man erhält 8-Chlor-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on, Fp.223 bis 2260C (dichtes Rohr).
Das im zweiten Teil des Beispiels 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 8-Chlor-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on an Stelle von 4H-2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazin-3- - on als Ausgangsmaterial wiederholt, und man erhält so 4-Benzyl-2- (8-chlor-4H-2, 3-dihydro-1, 4-benz- oxazin-3-on-4-ylmethyl)-morpholin-Hydrogenoxalat, Fp. 170 bis 173 C, nach Umkristallisation aus Ätha-
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nol. 5, 83 g 4-Benzyl-2-(8-chlor-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl)-morpholin werden in 100 cm3 Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird mit 2, 19 cm3 Phenylchlorformiat 5 h unter Rückfluss- kühlung erhitzt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, und das zurückbleibende Öl wird mit
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thanol und 1 cm3 Essigsäure zugesetzt, und die Mischung wird 1, 5 hunter Rückflusskühlung erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und der zurückbleibende Feststoff wird mit siedendem Methanol extrahiert. Extrakt und Filtrat werden vereinigt, und die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird auf bekannte Weise in ein Maleatsalz überführt. Das Salz wird aus Äthanol kristallisiert, und man erhält 2-(4H-2,3-Dihydro-1,4-benzthiazin-3-on-4-ylmethyl)-morpholin-Hydrogenmaleat, Fp. 168 bis 1720C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4H-2,3-Dihydro-1,4-benzthiazin-3-on-4-ylmethyl)-4-(2,2,2- - trichloräthoxycarbonyl)-morpholin kann wie folgt hergestellt werden :
Das im zweiten Teil des Beispiels 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung einer äquivalenten
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hitzt, und das Methylenchlorid wird dann im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit n-Salzsäure, dann mit wässerigem n-Natriumcarbonat und schliesslich mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird auf 60 g Silicagel in 400 cm3 Chloroform chromatographiert.
Die Säule wird mit Äther eluiert, und man erhält 2-(4H-2,3-Dihydro-1,4-benzthiazin-3-on-4-ylmethyl)-4-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-morpholin als blassgelbes Öl, das durch Infrarotabsorption bei 1715 und 1670 cm-1 charakterisiert ist.
Beispiel 7 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung einer äquivalenten
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so die folgenden Verbindungen.
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<tb>
<tb>
A <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> -O-CH2- <SEP> 5-CH3 <SEP> Hydrogen- <SEP> 105-109 <SEP> Methanol
<tb> maleat
<tb> - <SEP> 0-CH-6-CHO <SEP> Hydrogen-155-158 <SEP> Äthanol
<tb> maleat
<tb> - <SEP> 0-CH-6-n-Cg <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Hydrogen-107-113 <SEP> Äthanol <SEP>
<tb> maleat
<tb> - <SEP> 0-CH-7-CH. <SEP> Hydrogen- <SEP> 172-175 <SEP> Äthanol
<tb> maleat
<tb>
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<tb>
<tb> A <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> (OC) <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> -CH(CH3)CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> 158-161* <SEP> Äthanol
<tb> maleat
<tb> -CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> 161-163 <SEP> Methanol
<tb> maleat
<tb> - <SEP> 0-H <SEP> Hydrogen-245 <SEP> wässeriges
<tb> oxalat <SEP> (Zers.) <SEP> Methanol
<tb>
* 1:
1-Mischung der Diastereoisomeren
Die als Ausgangsmaterial verwendeten substituierten 4-Benzylmorpholine können nach dem im zweiten Teil des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechen-
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EMI9.3
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<tb>
<tb> 3-DihA <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Fp.( C) <SEP> Umkristallisationslösungsmittel
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 5-CH <SEP> Hydrogen- <SEP> (Öl)
<tb> oxalat
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 6-CH3O <SEP> Hydrogen- <SEP> 141-145 <SEP> Aceton
<tb> oxalat
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 6-n-C3H7O <SEP> Hydrogen- <SEP> 159-163 <SEP> Äthanol
<tb> oxalat
<tb> - <SEP> 0-CH-'7'C <SEP> Hydrogen-176-179 <SEP> Äthanol
<tb> oxalat
<tb> -CH <SEP> (CH3)CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> 63-70
<tb> oxalat
<tb> - <SEP> CH-H <SEP> Hydrogen-125-132 <SEP> Äthanol
<tb> oxalat
<tb> - <SEP> O- <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> (Öl)
<tb> oxalat
<tb>
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4-benzoxazin-3-on kannBeispiel 8 : Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt und es werden die folgenden Verbindungen in Form ihrer Hydrogenmaleate nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.
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<tb>
<tb>
R <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP>
<tb> Cl <SEP> 132 <SEP> - <SEP> 137 <SEP>
<tb> F <SEP> 146 <SEP> - <SEP> 148 <SEP>
<tb> OCH3 <SEP> 165-168
<tb>
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und A für Sauerstoff oder eine Methylengruppe oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen und B für Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylen- oder
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
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The invention relates to a process for the preparation of new morpholine derivatives which have antidepressant properties.
The invention therefore relates to a process for the preparation of new morpholine derivatives of the general formula
EMI1.1
in which R1 represents hydrogen, halogen, or an alkyl or alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms and A represents oxygen or a methylene group or a group of the general formula
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stands in which R2 and R3 are different, including the carbon atom to which these substituents are attached, asymmetric. The racemic form of the compound of the general formula (1) can therefore be split into two or four optically active enantiomeric forms. The invention naturally encompasses the preparation of the racemic forms of the compound of the general formula (1) as well as any optically active enantiomeric form.
If R1 is halogen, the substituent is in particular chlorine or bromine.
Special groups of compounds that can be prepared according to the invention within the definition given above are the following:
Compounds in which R1 is hydrogen, halogen or an alkyl or alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms and A is a group of the general formula
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in which R2 and R3, which can be the same or different from one another, represent hydrogen or alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms and B represents oxygen, sulfur or a methylene group.
Compounds in which R1 is hydrogen, halogen or an alkyl or alkoxy group with 1 to 3 carbon
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represents lenstoffatomen and A represents a group of the general formula
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in which R2 and R3 are hydrogen and B is oxygen, sulfur or a methylene group.
Compounds in which R1 is hydrogen, chlorine or a methyl, methoxy or n-propoxy group and A is oxygen or a methylene group or a group of the general formula
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EMI2.5
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with 1 to 3 carbon atoms and B for oxygen or a methylene or alkylmethylene - (-CH-alkyl) group, the alkyl part of which contains 1 to 3 carbon atoms.
'Compounds in which R1 is hydrogen, halogen or an alkyl or alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms and A is a group of the general formula
EMI2.8
in which R2 and R3, which can be identical or different from one another, represent hydrogen or alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms and B represent oxygen or a methylene group.
Compounds in which Ri is hydrogen, halogen or an alkyl or alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms and A is a group of the general formula
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in which R2 and R3, which can be identical or different from one another, represent hydrogen or alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms and B represents oxygen.
Compounds in which R1 is hydrogen, halogen or an alkyl or alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms and A is a group of the general formula
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where R2 and R are hydrogen and B is oxygen or the methylene group.
Compounds in which R1 is hydrogen, halogen or an alkyl or alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms and A is a group of the general formula
EMI3.2
stands in which n2 and R3 are hydrogen and B is oxygen.
Compounds in which n1 represents hydrogen, chlorine or a methyl, methoxy or n-propoxy group and A represents a group of the general formula
EMI3.3
where R2 and R3, which can be identical or different from one another, represent hydrogen or methyl groups and B represents oxygen, a methylene or methylmethylene (-βHCH3) group.
Compounds in which R1 denotes hydrogen, chlorine or a methoxy or methyl group and A denotes a group of the general formula
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where R2 and R3 are hydrogen and B is oxygen or a methylene group.
Compounds in which R1 denotes hydrogen, chlorine or a methoxy or methyl group and A denotes a group of the general formula
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stands in which R2 and R3 are hydrogen and B is oxygen.
Specific compounds obtainable according to the invention are described in the examples, and from the
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A suitable pharmaceutically acceptable acid addition salt of the morpholine derivative obtainable according to the invention is, for example, a hydrochloride, hydrobromide, phosphate or sulfate or a citrate, acetate, maleate or oxalate.
The process according to the invention is characterized in that the α-arylalkyl or alkyl group in a compound of the general formula
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in the racemic, the (R) or the (S) form, in which formula R and A have the above meaning and R4 represent an a-arylalkyl group with up to 11 carbon atoms or an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, by hydrogen replaced by reacting the compound of the general formula (H) with an aryl or alkyl chloroformate and replacing the aryl or alkyloxycarbonyl group formed by hydrogen, or,
if A is a group of the general formula
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in which B has the meaning given above with the exception of sulfur and R4 represents its α-aryla1kyl group, which is subjected to hydrogenolysis; and then, if the compound of the general formula (I) thus obtained is racemic and a resolved isomer is desired, the compound of the general formula (I) is resolved in a conventional manner.
The α-arylalkyl or alkyl group can be replaced by hydrogen by reacting it with an aryl or alkyl chloroformate and replacing the resulting aryl or alkyloxycarbonyl group with hydrogen. The reaction with the aryl or alkyl chloroformate, for example phenyl, ethyl or 2, 2, 2-trichloroethyl chloroformate, can be carried out in a diluent or solvent, for example toluene or methylene chloride. If the alkyloxycarbonyl derivative contains at least 3 carbon atoms and is substituted on the S carbon atom of the alkyl group by at least one chlorine or bromine atom, the alkoxycarbonyl group can be obtained by reaction with zinc, for example with zinc in the presence of a dilute acid, e.g. B. acetic acid, can be replaced by hydrogen.
The aryl or alkyloxycarbonyl derivative can, however, also be hydrolyzed by reaction with an acid, for example hydrobromic or hydrochloric acid, in a diluent or solvent such as acetic acid, ethanol or water or a mixture of two thereof.
When A is a group of the general formula
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EMI4.4
be replaced by hydrogen. The hydrogenolysis is preferably carried out by means of hydrogen in the presence of a palladium-on-charcoal catalyst. The catalytic hydrogenolysis is advantageously carried out at ambient temperature and atmospheric pressure and is preferably accelerated by the presence of an acidic catalyst, for example hydrochloric acid.
All of the reactions mentioned can be accelerated or completed by the application of heat, for example by heating to the boiling point of the diluent or solvent.
When an optically active enantiomeric form of the compound of general formula (I) is desired, the above process is carried out using an optically active intermediate of general formula (n) or, alternatively, the compound of general formula (I) is used in a conventional manner split.
The starting material of the general formula (s) for the process according to the invention can be
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Setting of the sodium salt of a compound of the general formula
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with a compound of the general formula
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in which Z represents chlorine or bromine or a toluene-p-sulfonyloxy group.
The compounds which can be prepared according to the invention have antidepressant activity in warm-blooded animals, and this can be demonstrated by their ability to counteract the hypothermia generally caused in mice by reserpine. This effect is mainly used by the person skilled in the art to determine the relative antidepressant effectiveness in a number of chemically related compounds. This counteraction can be shown by the reversal of the reserpine-induced hypothermia; this test is known as the RHL test and is described in Askew, Life Sciences, 2 [1963], p. 725. The counteraction can also be achieved through the antagonism of reserpine hypothermia, an experiment known as the RHH test, which was carried out by Garattini et al. in J. Pharm.
Pharmacol., 14 [1962], p. 509, can be demonstrated. The RHL test is carried out as follows.
Mice are kept in a room with a constant temperature of 21 ° C. Reserpine (2 mg base / kg body weight, subcutaneously, as acetate) is administered to each animal in different groups of 4 mice. 17 hours later, the esophageal temperature (To) of each mouse is recorded by means of an orally inserted probe connected to an electric thermometer which is calibrated to OC and can be read to 0.1 C. Immediately after the temperature is measured, the mice are orally administered the test compound or imipramine, each mouse of a group of 4 mice being given the same substance, and the esophageal temperatures are recorded again after 4 hours (T4). The connection to be investigated is in series verdihmungen, z.
100.30, 10.3, 1, 0, 3, 0, 1 mg / kg. Imipramine is used for comparison. In a large number of experiments it has been found that 3 mg / kg of imipramine causes an average temperature rise of 30e in a reserpinized mouse.
At 1 mg / kg it provokes an average increase of 1.7 C. A test compound which, at a given dose, causes a temperature increase equal to or greater than 1 mg / kg imipramine administered to another group of mice on the same day is considered to be effective at this dose.
The RHH test is carried out as follows:
Mice are kept in a room with a constant temperature of 21 ° C. The tube temperature of each mouse in a group of 6 mice is recorded by means of an orally inserted probe connected to an electrical thermometer which is calibrated to OC and can be read to: 0.1 C. Immediately after the temperature is measured, the mice are administered the test compound or saline solution (control experiment). After 1 h, the temperatures are measured again (To) and the mice are treated with reserpine (2 mg base / kg body weight; intravenous, as acetate). Temperatures are recorded 1, 2 and 4 hours after reserp injection (T, T and T, respectively).
The potency of the test compound is calculated from the mean cumulative temperature drop (TD) compared to that of the control animals to which reserpine alone was administered (TR) according to the equation: T., r, = 3 T.- (T. + T2 + T4 ) D or R calculated. The ED6 is the dose of the drug that causes a cumulative temperature drop (TD) that is 6 C less than that of the control animals (TR). All of the compounds listed in the invention are effective in the RHL test or have an ED6 s 100 mg / kg free base in the RHH test.
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The compound 2- (4H-2, 3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) -morpholine hydrogen oxalate which can be prepared according to the invention has an LD50 of 800 mg / kg when administered orally to mice.
The compounds prepared according to the invention can be processed into pharmaceutical preparations which contain as active ingredient a morpholine derivative prepared according to the invention together with a non-toxic pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
The pharmaceutical preparation can, for example, be in a form suitable for oral or parenteral administration, for which purposes it is processed in a conventional manner into tablets, capsules, aqueous or oily solutions or suspensions, emulsions, sterile injectable aqueous or oily solutions or suspensions or dispersible powders can be.
In addition to the morpholine derivative or its salt prepared according to the invention, the pharmaceutical preparation can contain one or more known medicaments selected from neuroleptic sedative agents, e.g. B.
Chlorpromazine, prochlorperazine, trifluoroperazine and haloperidol; change sedatives and tranquilizers, e.g. B. chlordiazepoxide, phenobarbitone, and amylobarbitone; P-adrenergic blockers, e.g. B. propanolol; Agents used to treat Parkinson's disease, e.g. B. benzhexol; and other antidepressant drugs, e.g. B. imipramine, desipramine, amitriptyline and nortriptyline; Amphetamine-type drugs; and inhibitors of monoamine oxidase, e.g. B. phenelzine and mebanazine contain.
A preferred pharmaceutical preparation is a unit dose suitable for oral administration, e.g. tablets and capsules, containing between 20 and 200 mg of active ingredient, or between 0.5 and 4% by weight active ingredient suitable for intravenous or intramuscular injection containing sterile aqueous solution.
The pharmaceutical preparation is generally administered to humans for the treatment or prophylaxis of depressive disorders in such a dose that each patient receives a total oral dose of 50 to 1 g of active ingredient per day or a total intravenous or intramuscular dose of 10 to 200 mg per day received, the preparation being administered two or three times a day.
The invention is illustrated in more detail by the following examples, to which, however, it is not restricted.
Example 1: A solution of 10, 4g4-benzyl-2- (4H-2, 3-dihydro-1, 4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) - - morpholine hydrogen oxalate in 50 ems ethanol and 100 cm3 water is poured over 1 g of 5% palladium on charcoal catalyst hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure until one molar equivalent of hydrogen is absorbed. The mixture is filtered, the solvents are evaporated off in vacuo and the residue obtained is ground with ethanol and then added to a 50% aqueous solution of sodium hydroxide (20 cm?). The mixture is extracted with ethyl acetate and the resulting oil becomes
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The 4-benzyl-2- (4H-2, 3-dihydro-1, 4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) - morpholine hydrogen oxalate used as starting material can be prepared as follows:
A mixture of 12.4 g of 4-benzyl-2-toluene-p-sulfonyloxymethylmorpholine and that of 4H-2, 3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one (5.1 g) and 0.825 g of sodium hydride in 150 cm? The sodium salt produced in dimethylformamide is heated under a reflux condenser at 100 ° C. for 18 h in a nitrogen atmosphere. The dimethylformamide is evaporated in vacuo and the residue is between 200 cm? Ethyl acetate and 200 ems of water distributed.
The organic layer gives an oil which is converted into a crystalline oxalate in a known manner and crystallized from ethanol. 4-Benzyl-2- (4H-2, 3-dihydro-1, 4-benzoxazin-3- -on-4-ylmethyl) morpholine hydrogen oxalate, melting point 165 to 168 C.
Example 2: The procedure described in Example 1 is repeated, but using an equiva-
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(2-oxo-l, pholine hydrogenoxa1ate can be prepared according to the method described in the second part of Example 1 using an equivalent amount of 1, 2, 3,4-tetrahydro-2-oxoquinoline instead of 4H-2, 3-dihydro -1, 4- - benzoxazin-3-one can be produced as starting material.
Example 3: The process described in Example 1 is repeated, but using an equivalent amount of 4-benzyl-2- (4H-2, 3-dihydro-2, 2-dimethyl-1,4-benzoxazin-3-one- 4-ylmethyl) morpholine hydrogen oxalate instead of 4-benzyl 2- (4H-2, 3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one-4-ylmethyl) morpholine hydrogen oxalate as starting material is used. This gives 2- (4H-2, 3-dihydro-2, 2-dimethyl-l, 4-benz-
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morpholine hydrogen oxalate, m.p. 187 to 19000, after recrystallization oil.
The 4-benzyl-2- (4H-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1,4-benzoxazine-3-
<Desc / Clms Page number 7>
-on-4-ylmethyl) -morpholine hydrogen oxalate can according to the method described in the second part of Example 1, an equivalent amount of 4H-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1,4-benzoxazin-3-one Place of 4H-2, 3-dihydro-1, 4-benzoxazin-3-one as starting material. 4-Benzyl -2- (4H-2,3-dihyro-2,2-dimethyl-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl-morpholine hydrogen oxalate, melting point 165 ° to 175 ° C.) is obtained , after recrystallization from ethanol.
Example 4: The procedure described in Example 1 is repeated, except that (2S) -isomers of -Benzyl-2- (4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) -morpholine Hydrogen oxalate is used as starting material in place of the corresponding racemic compound. The maleate salt of the product is obtained by standard procedures and then recrystallized from ethanol. (2S) -2- (4H-
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(c, 1 in methanol).
In a similar manner, using the (2R) isomer of 4-benzyl-2- (4H-2, 3-dihydro-
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1, 4-benzoxazin-3-one-4-ylmethyl) -morpholine (2R) -2- (4H-2, 3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) -1 will. The products are obtained as rubbery oxalates which are used without further purification.
The (2S) and (2R) isomers of 4-benzyl-2-toluene-p-sulfonyloxymethylmorpholine can be obtained as follows:
A solution of 16.0 g of (+) - toluene-p-sulfonylglutamic acid in 50 cm3 of methanol is added to a solution of 18.1 g of 4-benzyl-2- (toluene-p-sulfonyloxymethyl) -morpholine in 100 cm3 of methanol, and the mixture is allowed to crystallize for 12 hours. The mixture is filtered, the filtrate is poured to one side, and the filtered solids (18.3 g) are removed from 150 cm? Recrystallized methanol. The (+) - toluene- - p-sulfonylglutamic acid salt of (2S) -4-benzyl-2- (toluene-p-sulfonyloxymethyl) morpholine (14.0 g), melting point 184 C.
This salt is stirred with a mixture of 2N sodium hydroxide and ether. The ethereal layer is separated, dried, and the ether is distilled off. Optically pure (2S) -4-benzyl-2-
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Methanol).
The filtrate set aside is evaporated in vacuo, and the remaining (2R) -4-benzyl-2- (toluene-
EMI7.4
p-sulfonyloxymethyl) -morpholine-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) -4-phenoxycarbonylmorpholine in 20 cm? Acetic acid is added and the mixture is refluxed for 3 hours. The reaction mixture is diluted with 40 ems of water, a 50% w / v% aqueous sodium hydroxide solution is added to bring the pH to 11, and the mixture is then extracted with ethyl acetate. The extract gives an oil which is converted into a maleate salt in a known manner.
The salt is crystallized, and 2- (8-
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3-dihydro-1, 4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) morpholine hydrogen maleate - phenoxycarbonylmorpholine can be prepared as follows:
A solution of 1.7 g of 6-chloro-2-nitrophenol and 2.1 cm3 of ethyl chloroacetate in 12 cm3 of dimethylformamide with 1.5 g of potassium carbonate is stirred at 75 ° to 80 ° C. for 3 hours. The mixture is poured into 120 cm of water and extracted with ethyl acetate (4 × 50 cm). After evaporation, ethyl 6-chloro-2-nitrophenoxyacetate is obtained as a yellow oil from the organic layer.
A solution of 14.6 g of ethyl 6-chloro-2-nitrophenoxyacetate in 120 cm? Glacial acetic acid and 80 ems of water are treated in portions with 7.0 g of iron powder, and the mixture is refluxed while stirring for 1.5 h. The mixture is filtered, the solvents are evaporated off in vacuo, and a residue is obtained which is distributed between 200 cm of ethyl acetate and 200 cm of water. Evaporation of the organic layer gives a solid which is crystallized from toluene. 8-Chloro-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one, melting point 223 to 2260 ° C. (tight tube) is obtained.
The procedure described in the second part of Example 1 is carried out using an equivalent amount of 8-chloro-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one in place of 4H-2, 3-dihydro-1, 4-benzoxazin-3- - one is repeated as starting material, and so 4-benzyl-2- (8-chloro-4H-2, 3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) is obtained ) morpholine hydrogen oxalate, melting point 170 to 173 C, after recrystallization from etha-
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nol. 5.83 g of 4-benzyl-2- (8-chloro-4H-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-4-ylmethyl) -morpholine are dissolved in 100 cm3 of methylene chloride, and the solution is heated under reflux for 5 h with 2.19 cm3 phenyl chloroformate.
The solvent is evaporated in vacuo and the remaining oil is with
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ethanol and 1 cm3 acetic acid are added, and the mixture is refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture is filtered and the remaining solid is extracted with boiling methanol. The extract and filtrate are combined and the solvents are evaporated in vacuo. The remaining oil is converted into a maleate salt in a known manner. The salt is crystallized from ethanol, and 2- (4H-2,3-dihydro-1,4-benzthiazin-3-on-4-ylmethyl) morpholine hydrogen maleate is obtained, melting point 168 to 1720C.
The 2- (4H-2,3-dihydro-1,4-benzthiazin-3-on-4-ylmethyl) -4- (2,2,2- - trichloroethoxycarbonyl) -morpholine used as starting material can be prepared as follows:
The procedure described in the second part of Example 1 is carried out using an equivalent
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heat, and the methylene chloride is then evaporated in vacuo. The remaining oil is dissolved in ethyl acetate and the solution is washed with n-hydrochloric acid, then with aqueous n-sodium carbonate and finally with water. The solution is dried, the solvent is evaporated and the residue is chromatographed on 60 g of silica gel in 400 cm3 of chloroform.
The column is eluted with ether, and 2- (4H-2,3-dihydro-1,4-benzthiazin-3-on-4-ylmethyl) -4- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) morpholine is obtained as pale yellow oil characterized by infrared absorption at 1715 and 1670 cm-1.
Example 7: The procedure described in Example 1 is followed using an equivalent
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so the following links.
EMI8.4
EMI8.5
<tb>
<tb>
A <SEP> R <SEP> salt <SEP> mp. <SEP> (C) <SEP> recrystallization solvent
<tb> -O-CH2- <SEP> 5-CH3 <SEP> hydrogen- <SEP> 105-109 <SEP> methanol
<tb> maleat
<tb> - <SEP> 0-CH-6-CHO <SEP> Hydrogen-155-158 <SEP> Ethanol
<tb> maleat
<tb> - <SEP> 0-CH-6-n-Cg <SEP> H <SEP> 0 <SEP> Hydrogen-107-113 <SEP> Ethanol <SEP>
<tb> maleat
<tb> - <SEP> 0-CH-7-CH. <SEP> Hydrogen- <SEP> 172-175 <SEP> Ethanol
<tb> maleat
<tb>
<Desc / Clms Page number 9>
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<tb>
<tb> A <SEP> R <SEP> salt <SEP> mp. <SEP> (OC) <SEP> recrystallization solvent
<tb> -CH (CH3) CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> 158-161 * <SEP> Ethanol
<tb> maleat
<tb> -CH2- <SEP> H <SEP> hydrogen- <SEP> 161-163 <SEP> methanol
<tb> maleat
<tb> - <SEP> 0-H <SEP> Hydrogen-245 <SEP> aqueous
<tb> oxalate <SEP> (decomp.) <SEP> methanol
<tb>
* 1:
1 mixture of diastereoisomers
The substituted 4-benzylmorpholines used as starting material can be prepared according to the method described in the second part of Example 1 using an equivalent amount of the corresponding
EMI9.2
EMI9.3
EMI9.4
<tb>
<tb> 3-DihA <SEP> R <SEP> salt <SEP> melting point (C) <SEP> recrystallization solvent
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 5-CH <SEP> Hydrogen- <SEP> (oil)
<tb> oxalate
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 6-CH3O <SEP> Hydrogen- <SEP> 141-145 <SEP> acetone
<tb> oxalate
<tb> - <SEP> O-CH2- <SEP> 6-n-C3H7O <SEP> hydrogen- <SEP> 159-163 <SEP> ethanol
<tb> oxalate
<tb> - <SEP> 0-CH-'7'C <SEP> Hydrogen-176-179 <SEP> Ethanol
<tb> oxalate
<tb> -CH <SEP> (CH3) CH2- <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> 63-70
<tb> oxalate
<tb> - <SEP> CH-H <SEP> Hydrogen-125-132 <SEP> Ethanol
<tb> oxalate
<tb> - <SEP> O- <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> (oil)
<tb> oxalate
<tb>
EMI9.5
<Desc / Clms Page number 10>
4-benzoxazin-3-one can Example 8: The procedure of Example 1 is repeated and the following compounds are obtained in the form of their hydrogen maleates after recrystallization from ethanol.
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EMI10.2
<tb>
<tb>
R <SEP> Fp. <SEP> (C) <SEP>
<tb> Cl <SEP> 132 <SEP> - <SEP> 137 <SEP>
<tb> F <SEP> 146 <SEP> - <SEP> 148 <SEP>
<tb> OCH3 <SEP> 165-168
<tb>
PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of new morpholine derivatives of the general formula
EMI10.3
in which R1 represents hydrogen, halogen or an alkyl or alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms and A represents oxygen or a methylene group or a group of the general formula
EMI10.4
where R2 and R3, which can be the same or different from one another, represent hydrogen or alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms and B represents oxygen, sulfur or a methylene or
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