WO2015049447A1 - Inhibiteurs de 5'-nucléotidases et leurs utilisations thérapeutiques - Google Patents

Inhibiteurs de 5'-nucléotidases et leurs utilisations thérapeutiques Download PDF

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WO2015049447A1
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biphenyl
carboxamide
imidazole
pyrrole
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PCT/FR2014/052447
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Laurent Chaloin
Suzanne Peyrottes
Corinne LIONNE
Zsuzsanna MARTON
David EGRON
Rémi GUILLON
Christian Perigaud
Charles Dumontet
Lars Petter JORDHEIM
Isabelle KRIMM
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Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs -
Hospices Civils De Lyon
Ecole Normale Superieure De Lyon
Universite Claude Bernard Lyon 1
Universite De Montpellier 1
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Definitions

  • the present invention relates to novel compounds having a 6-amino-purine backbone as inhibitors of 5'-nucleotidases, and in particular 5'-nucleotidase cytosolic II (cN-II).
  • the invention also relates to the use of said compounds, alone or in combination with nucleoside and / or nucleobase analogues, in anti-cancer chemotherapy.
  • Nucleoside analogues are a class of therapeutic agents widely used in the treatment of hematological malignancies and solid tumors. Their mode of action is based on an intracellular metabolism in their phosphorylated derivatives (nucleotides) which interfere with the enzymatic systems involved in the biosynthesis of nucleic acids (polymerases, ribonucleotide reductase, thymidilate synthetase ).
  • Nucleobase analogues such as 6-mercapto-purine derivatives have so far been described for the treatment of acute lymphoblastic leukemias, acute myeloblastic leukemias, and chronic myeloid leukemias in adults and children 1 .
  • Pediatric oral anticancer drugs are few, but frequently used in various cases of malignancies such as leukemia, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, brain tumors, etc. Their mode of action is similar to nucleoside analogues.
  • nucleoside analogs nevertheless comes up against the appearance of resistance phenomena, notably involving enzymatic deregulation between the intracellular expression of kinases and 5'-nucleotidases.
  • elevated expression of 5'-nucleotide activity at diagnosis is known to be an unfavorable independent predictor of survival in cancer patients.
  • the elevated expression of cytosolic 5 '-nucleotidase II (cN-II) is clinically observed in patients with acute myeloid leukemia with worse overall survival than other patients.
  • the pharmacological target in this document is membrane (and not cytosolic) and the targeted applications are extremely broad.
  • One of the aims of the present invention is to provide 5 '-nucleotidase inhibiting compounds, which can in particular be used in the treatment of cancer.
  • Another object of the invention is to provide inhibitory 5 '-nucleotidase compounds which, used in combination with cytotoxic nucleoside analogues and / or nucleobases commonly used in cancer chemotherapy, potentiate the therapeutic effect of said analogs of cytotoxic nucleosides and / or nucleobases.
  • the present invention thus relates to a compound having a 6-amino-purine backbone characterized in that it has the formula:
  • R 1 and R 2 which are identical or different, represent, independently of one another, hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acyl (-COR 9 ), amino (-NH 2 ), alkylamino (-NHR 9 ), dialkylamino; (-NRgR'g), acylamino (-NHCOR 9 ), diacylamino (-N (COR 9 ) (COR ' 9 )), trifluoromethyl (-CF 3 ), halogen, hydroxyl (-OH), alkoxy (-OR 9), thio (-SH), thioalkyl (-SR 9 ),
  • R9 and R'9 identical or different, independently of one another, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl,
  • n, ni and n 2 identical or different, independently of one another an integer from 1 to 10 and n 'an integer from 0 to 10,
  • R 5 representing hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, -COR 9 ,
  • R O and R 7 identical or different, representing independently of one another hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, -COR 9, an organic or metallic cation,
  • Y has the same meaning as R 5 ,
  • Ar represents a biphenyl which may be substituted with a substituent R 3 ,
  • R 3 represents hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, -NH 2 , -NHR 9 , -NRgR'9,
  • R4 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, -COR 9, - (CH 2) n -OR 5, - (CH 2) nl -0- (CH 2) n2 R 5, - (CH 2) n - COOR 5 ,
  • R 3 being bonded with Ar in ortho, meta or para position
  • alkyl denotes a hydrocarbon radical, linear or branched, advantageously having from 1 to 12 carbon atoms, and preferably 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl or n-hexyl.
  • alkenyl denotes a hydrocarbon radical, linear or branched, having one or more carbon-carbon double bonds, preferably having from 2 to 12 carbon atoms, and preferably from 2 to 6 carbon atoms with one or two double bonds.
  • alkynyl denotes a hydrocarbon radical, linear or branched, having one or more carbon-carbon triple bonds, preferably having from 2 to 12 carbon atoms, and preferably from 2 to 6 carbon atoms with one or two triple bonds.
  • aryl refers to a mono-, bi- or tricyclic aromatic hydrocarbon system having from 6 to 18 carbon atoms.
  • phenyl C 6 H 5
  • benzyl C 6 H 5 CH 2
  • phenethyl C 6 H 5 CH 2 CH 2
  • tolyl C 6 H 4 CH 3
  • xylyl C 6 H 3 (CH 3 ) 2
  • benzoyl CoHCO
  • biphenyl (or diphenyl) C 2 H 9
  • naphthyl C 10 H 7
  • aryl is to be distinguished in the present application from the abbreviation "Ar" represented in the above general formula or in the formula (I) defined below, and which specifically refers, on the one hand a biphenyl or d on the other hand a biphenyl or a naphthyl, each of which may be substituted with a substituent R 3 with R 3 as defined above.
  • alkyls, alkenyls, alkynyls, aryls as defined in the application may also be substituted by one or more substituents chosen from alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, -NH 2 , -NHR 9 , -NRgR '1, -OH, -OR9, aryloxy, benzyloxy (-OCH 2 C 6 H5), an aromatic heterocycle or unsubstituted 5- or 6-membered ring comprising one or more heteroatoms selected from N, O or S.
  • halogen denotes a fluorine, chlorine, iodine or bromine atom.
  • organic cation mention may be made of an ammonium, trialkylammonium or pyridinium cation.
  • metal cation mention may be made of sodium (Na + ), lithium (Li + ) or potassium (K + ) cation.
  • aryloxy means an aryl radical bonded to an oxygen atom.
  • the substituent R 3 represents a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic hydrogen or heterocycle comprising one or more heteroatoms selected from N, O or S, said heterocyclic may be substituted with a substituent R4 as defined above.
  • R 1 is hydrogen, (-NH 2 ), (-NHR 9), (-NR 9 R 9 ), (-NHCOR 9), (-N (COR 9 ) (COR ' 9 )),
  • R 2 represents hydrogen, benzyl, phenyl,
  • Z represents hydrogen, benzyl, phenyl, - (CH 2) n -OR 5, - (CH 2) n i-0- (CH 2) n2 R 5i
  • n, n 1 , n 2 and n ' which are identical or different, independently of one another an integer of 1 or 2,
  • R 5 represents hydrogen, ethyl, acetyl (-COCH 3), phenyl, R O and R 7, identical or different, representing independently of one another hydrogen, methyl, ethyl, sodium cation (Na +), lithium cation (Li +),
  • Y represents hydrogen
  • the present invention more particularly relates to a compound as defined above, characterized in that it is chosen from the group comprising:
  • the invention also relates to a compound as defined above for its use as a medicament, and preferably for its use in the treatment of cancer.
  • the subject of the present invention is also a compound having a 6-amino-purine backbone characterized in that it has formula (I):
  • R 1, R 2 , R 3 , X, Y and Z are as defined above,
  • Ar represents a biphenyl or a naphthyl, said biphenyl or naphthyl may be substituted by a substituent R 3 , with R 3 being as defined above,
  • R 3 being bonded with Ar in ortho, meta or para position
  • said compound of formula (I) being for use in the treatment of cancer.
  • solid tumors such as tumors of the glandular, cutaneous, mesenchymal, genital and neurological cells, or
  • Hodgkin's or non-Hodgkin's chronic lymphocytic leukemia, hairy lichenocytosis and multiple myeloma.
  • the subject of the invention is also a compound of formula (I) for a use as defined above, and more particularly for inhibiting at least one 5'-nucleotidase chosen from cytosolic 5'-nucleotidase II (cN-II).
  • cytosolic 5 '- nucleotidase IA (cN - IA), cytosolic 5' - nucleotidase IB (cN - IB), cytosolic 5 '- nucleotide IIIA (cN - IIIA), cytosolic 5' - nucleotidase IIIB (cN - IIIB), Pecto-5'-nucleotidase (eN, CD73), cytosolic 5 '(3') -deoxynucleotidase (cdN) or mitochondrial 5 '(3') -desoxynucleotidase (mdN), and in particular 5'- Cytosolic nucleotidase II.
  • At least one compound of formula (I) may be used in combination with at least one nucleoside analogue and / or at least one nucleobase analog to potentiate the anti-cancer effect of said analogue.
  • nucleoside and / or said nucleobase analogue may be used in combination with at least one nucleoside analogue and / or at least one nucleobase analog to potentiate the anti-cancer effect of said analogue.
  • nucleoside and / or said nucleobase analogue nucleoside and / or said nucleobase analogue.
  • the nucleoside analogue used in combination with a compound of formula (I) may for example be chosen from cladribine, fludarabine, clofarabine, cytarabine, gemcitabine, nelarabine, floxuridine or pentostatin.
  • the nucleobase analogue used in combination with a compound of formula (I) may for example be selected from fluorouracil, 6-mercaptopurine or 6-thio guano sine.
  • composition comprising:
  • nucleoside analogue selected from cladribine, fludarabine, clofarabine, cytarabine, gemcitabine, nelarabine, floxuridine or pentostatin, and / or
  • nucleobase analogue chosen from fluorouracil, 6-mercaptopurine or 6-thioguanosine,
  • composition of the invention designates the composition as defined above.
  • the compounds of formula (I) which can advantageously be used in a composition of the invention are more particularly the compounds specifically mentioned above.
  • the invention further relates to the composition as defined above for its use as a medicament, and preferably in the treatment of cancer.
  • composition of the invention as defined above may be used for simultaneous, separate or sequential administration in the treatment of cancer.
  • cancers that can more particularly be treated using a composition of the invention are those described above, namely:
  • solid tumors such as tumors of the glandular, cutaneous, mesenchymal, genital and neurological cells, or
  • acute hematological disorders such as acute myeloblastic leukemias and acute lymphoblastic leukemias
  • chronic myeloproliferative syndromes and chronic lymphoproliferative disorders (such as malignant lymphomas) Hodgkin's or non-Hodgkin's)
  • chronic lymphocytic leukemia hairy lichenocytosis and multiple myeloma.
  • compositions for example, their route of administration, their dosage and their dosage naturally depend on the severity of the pathology, its stage of evolution, the age, the sex, the weight of the subject to be treated, etc.
  • compositions according to the invention can be formulated for topical, oral, systemic, percutaneous, transdermal or parenteral administration.
  • composition according to the invention may be in any galenic form.
  • composition of the invention may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres or nanospheres. or lipid or polymeric vesicles for controlled release.
  • composition according to the invention may be in particular in the form of an aqueous solution or of a lotion or serum-type dispersion, and will be packaged in the form of ampoules, perfusion bottles, etc.
  • compositions are prepared according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • the invention also relates to a compound of formula (I) as defined above, in combination with at least one compound chosen from the group comprising:
  • nucleoside analogue chosen from cladribine, fludarabine, clofarabine, cytarabine, gemcitabine, nelarabine, floxuridine or pentostatin,
  • nucleobase analogue chosen from fluorouracil, 6-mercaptopurine or 6-thioguanosine, and their mixtures,
  • the invention also relates to the use of a compound of formula (I) for the manufacture of a medicament, in particular a medicament for the treatment of cancer.
  • Another subject of the invention also relates to methods of treating a subject suffering from a cancer, in particular a cancer as defined above, comprising the step of administering to said subject a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) or a composition of the invention.
  • terapéuticaally effective amount is meant an amount sufficient to treat and / or stop the progression of said cancer.
  • the invention also relates to a method for preparing a compound of formula (I), characterized in that:
  • Ar is a biphenyl or a naphthyl, said biphenyl or naphthyl being substituted on one of its rings by a substituent R 3 and on its other ring with a substituent Rio,
  • Rio represents -COORn, -CORn, -SO 2 R 11 , with Ru representing hydrogen, alkyl, aryl, or halogen.
  • FIG. 1 illustrates the general synthesis scheme of the compounds of formula (I), in which R 1, R 2 , X, Y, Z, Ar and R 3 are as defined previously.
  • the compound of formula (III) is as defined above.
  • Figures 2 and 3 illustrate the preparation of a compound of formula (III) wherein Ar is biphenyl.
  • FIGS. 2a and 2b exemplify two possible synthetic routes for preparing a compound of formula (III), in which biphenyl is substituted on one of its rings by a substituent R 3 and on its other ring by a substituent COORn.
  • biphenyl is substituted on one of its rings by a substituent R 3 and on its other ring by a substituent COOH.
  • FIG. 4c exemplifies a process for preparing compounds (I) in which
  • FIG. 4d exemplifies a process for the preparation of compounds (I) in which
  • FIG. 5 illustrates the survival of B6D2F1 mice receiving L1210 cells and treated with: - cyclodextrins alone ( ⁇ ),
  • Figure 6 illustrates the percentage of Annexin V labeling for CLL (Fig. 6A) and AML (Fig. 6B) patient cells incubated in the presence of DMSO, fludarabine (10 ⁇ l), cytarabine (100 ⁇ l) or compound (2) of the invention (100 ⁇ ).
  • Example 1 Illustration of 33 compounds corresponding to the formula (I) above defined
  • Tables 1 to 4 below exemplify 33 compounds of formula (I) synthesized by the inventors, and designated respectively by (1) to (33) in the following.
  • N 7 or Ng indicate the position of the substituent Z on the nitrogen respectively at position 7 or 9 of the amino-purine compound (I).
  • the orientation of the group -NH- (S0 2 ) - indicated (para) in Table 4 concerns the position of said group with respect to biphenyl.
  • Figure 1 is a summary diagram that summarizes and generalizes all the steps described below.
  • the inhibitory properties of the compounds (I) of the invention were determined vis-à-vis the purified recombinant target enzyme cN-II (determination of inhibition of 5'-nucleotidic activity).
  • cytotoxic activities of the compounds of the invention were evaluated in different tumor cell lines (determination of ICso).
  • cN-II Cytosolic 5'-nucleotidase II
  • RL Human follicular lymphoma cell line used for cytotoxicity tests (other lines such as CCRF-CEM and MDA-MB-231 have also been tested for certain compounds (I) of the invention),
  • MTT Synergy evaluation test of the synergy of inhibition of cell survival between the compounds (I) of the invention cN-II inhibitors and the anticancer agent known (ie a cytotoxic nucleoside analogue selected from cladribine, fludarabine, clofarabine, cytarabine, gemcitabine, nelarabine, floxuridine or pentostatin).
  • the anticancer agent known ie a cytotoxic nucleoside analogue selected from cladribine, fludarabine, clofarabine, cytarabine, gemcitabine, nelarabine, floxuridine or pentostatin.
  • the activity of the cN-II is measured in vitro by following the appearance of the inorganic phosphate produced during the enzymatic reaction.
  • the recombinant and purified cN-II enzyme is used in the presence of its preferred substrate, inosine 5 '- monophosphate (IMP).
  • IMP inosine 5 '- monophosphate
  • inosine and inorganic phosphate are produced from the IMP.
  • This phosphate is then assayed by a colorimetric method using Malachite Green (kit sold by Gentaur): the absorbance reading at 630 nm makes it possible to quantify inorganic phosphate.
  • the concentration of enzyme (cN-II) is 0.1 ⁇ and that of the IMP 100 ⁇ .
  • the cells are seeded in 96-well plates containing various concentrations of the inhibitor (I) alone, the nucleoside alone or a mixture of the two compounds at a constant ratio (close to the ratio of IC 50 for each compound alone). After 72 hours of incubation, the living cells are quantified using the MTT reagent.
  • the inhibitory concentration 50 (IC 50 ) and the combination index (CI 95 ) are calculated with CompuSyn software software 1.0 (ComboSyn, Inc., USA).
  • IC 5 o is the concentration of a compound that allows 50% survival of the cells.
  • the IC 95 is calculated according to the method of Chou and Talalay 3 with a formula taking into account the concentrations of the two compounds and the fraction affected at these concentrations (ie dead cells). IC 95 values below 0.9 indicate a synergy between the two compounds, values between 0.9 and 1. 1 indicates additivity, and values greater than 1. 1 indicate an antagonism according to the habits of the literature 4 and the software manual (Users Guide Compusyn). This method is the reference method in the evaluation of interactions between molecules 3 ' 5 ' 6 ' 1 .
  • Table 5 below groups together all the experimental data obtained on the inhibitory activity of about twenty compounds of formula (I) of the invention.
  • the compounds (2), (9), (12), (16), (17), (19), (20) and (21) show a synergistic effect with at least one of the three anti-cancer agents of the prior art.
  • the compounds (2), (4), (6), (12), (17) and (21) also show an intrinsic cytotoxic activity on the cell model used with IC 50 of the order of a few micromolar to a few tens micromolar.
  • the compound (2) is solubilized at 10 mM using 2,6-diO-methyl-beta-cyclodextrins.
  • L1210 murine leukemia cells (1 million) are injected into the intraperitoneal cavity of B6D2F1 mice (three mice per group) four weeks old at day 1, and the mice are treated at days 2, 4,
  • Peripheral blood was recovered from patients with chronic lymphoblastic leukemia (CLL) or acute myeloid leukemia (AML) on heparinized tubes. After lysis of the red blood cells, the blood is incubated for 24 hours in the presence of DMSO, fludarabine 10 ⁇ l, cytarabine 100 ⁇ l or the compound of the invention (2) 100 ⁇ l before determining the induction of apoptosis and cell death with Annexin V and propidium iodide markers by flow cytometry. The cells that have undergone an incubation effect are labeled with Annexin V alone or with propidium iodide (see FIG. 6).
  • CLL chronic lymphoblastic leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • the originality of the invention lies in the nature of the pharmacological target (cytosolic and non-membrane). No intracellular 5'-nucleotidase inhibitor (cytosolic) is currently described in the treatment of human pathologies.
  • novel combination of the compounds of the invention, inhibitors of 5'-nucleotidases, and in particular of cN-II, with cytotoxic nucleoside analogues known to date, makes it possible to increase the efficacy of this class of drugs by several mechanisms: (1) by the intrinsic inhibition of cN-II inducing an apoptosis mechanism; (2) by increasing the intracellular concentration of the phosphorylated (nucleotide) forms of the nucleoside analog, forms responsible for its antiproliferative activity; (3) by responding to certain cellular resistance mechanisms associated with overexpression of cN-II.

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Abstract

La présente invention a pour objet des composés possédant un squelette de type 6-amino-purine répondant à la formule(I): dans laquelle R1, R2, R3, X, Y, Z sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, Ar représente un biphényle ou un naphtyle pouvant être substitué par R3, pour une utilisation dans le traitement du cancer.

Description

Inhibiteurs de 5'-nucléotidases et leurs utilisations thérapeutiques
La présente invention concerne de nouveaux composés possédant un squelette de type 6-amino-purine comme inhibiteurs de 5 '-nucléotidases, et notamment de la 5 '- nucléotidase cytosolique II (cN-II). L'invention concerne également l'utilisation desdits composés, seuls ou en association avec des analogues de nucléosides et/ou de nucléobases, en chimiothérapie anti-cancéreuse.
Les analogues de nucléosides représentent une classe d'agents thérapeutiques largement utilisée dans le traitement des hémopathies malignes et des tumeurs solides. Leur mode d'action repose sur une métabolisation intracellulaire en leurs dérivés phosphorylés (nucléotides) qui interfèrent avec les systèmes enzymatiques impliqués dans la biosynthèse des acides nucléiques (polymérases, ribonucléotide réductase, thymidilate synthétase ...).
Les analogues de nucléobases tels que les dérivés du type 6-mercapto-purines ont à ce jour été décrits pour le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques, les leucémies aiguës myéloblastiques, et les leucémies myéloïdes chroniques chez l'adulte et l'enfant1. Les médicaments anticancéreux administrés par voie orale en pédiatrie sont peu nombreux, mais fréquemment utilisés dans divers cas de pathologies malignes tels que les leucémies, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non hodgkiniens, les tumeurs cérébrales, etc. Leur mode d'action est similaire aux analogues de nucléosides.
L'utilisation d'analogues de nucléosides se heurte néanmoins à l'apparition de phénomènes de résistance, impliquant notamment une dérégulation enzymatique entre l' expression intracellulaire de kinases et de 5'-nucléotidases. Ainsi, l'expression élevée de l'activité de 5 '-nucléotisases au diagnostic est connue pour être un facteur prédictif indépendant défavorable de survie chez des patients atteints de cancers. A titre d'exemple, l'expression élevée de la 5 '-nucléotidase cytosolique II (cN-II) est observée cliniquement chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde ayant une survie globale moins bonne que les autres patients. De plus, de récents travaux2a'b ont montré l'existence de mutations stimulant l'activité de la cN-II humaine entraînant une résistance accrue aux traitements par la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanine utilisées en pédiatrie. Aucune réponse thérapeutique n'a cependant été apportée à ce jour à la modulation des concentrations nucléotidiques résultant de l'expression ou de la surexpression de 5 '-nucléotidases.
Le document US 2010/0204182 décrit des inhibiteurs d'ectonucléotidases pour le traitement de maladies diverses et variées telles que la sécheresse oculaire, les maladies respiratoires, la fibrose kystique, les maladies inflammatoires, les maladies du système immunitaire, les troubles gastro -intestinaux, les troubles rénaux, les cancers et les maladies du cerveau.
Cependant, la cible pharmaco logique dans ce document est membranaire (et non cytosolique) et les applications visées sont extrêmement larges.
Le document « Biochem. J. (1989) 262, 203-8 » décrit des inhibiteurs de 5 '- nucléotidases cytosoliques présentes dans des extraits de foie et de cœur de rats; ces composés appartiennent à la famille des 5 '-déoxy-5 '-alkylthio-nucléosides, en particulier les dérivés de l'adénosine et de l'inosine.
L'un des buts de la présente invention est de mettre à disposition des composés inhibiteurs de 5 '-nucléotidases, pouvant notamment être utilisés dans le traitement du cancer.
Un autre but de l'invention est de mettre à disposition des composés inhibiteurs de 5 '-nucléotidases qui, utilisés en association avec des analogues de nucléosides cytotoxiques et/ou de nucléobases habituellement utilisés en chimiothérapie anticancéreuse, potentialisent l'effet thérapeutique desdits analogues de nucléosides cytotoxiques et/ou de nucléobases.
La présente invention a ainsi pour objet un composé possédant un squelette de type 6-amino-purine caractérisé n ce qu'il présente la formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
Ri et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, acyle (-COR9), amino (-NH2), alkylamino (-NHR9), dialkylamino (-NRgR'g), acylamino (-NHCOR9), diacylamino (-N(COR9)(COR'9)), trifluorométhyle (-CF3), halogène, hydroxyle (-OH), alkoxy (-OR9), thio (-SH), thioalkyle (-SR9),
avec R9 et R'9, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre alkyle, alcényle, alcynyle, aryle,
Z se situe sur l'une ou l'autre des positions N7 ou N9 de la purine, et représente hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, -COR9, halogène, -(CH2)n-OR5, -(CH2)nl-0-(CH2)n2R5, -(CH2V-COOR5, -(CH2)n-P(=0)(ORô)(OR7), avec :
n, ni et n2, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre un entier allant de 1 à 10 et n' un entier allant de 0 à 10,
R5 représentant hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, -COR9,
RÔ et R7, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, -COR9, un cation organique ou métallique,
X représente un radical divalent choisi parmi C=0, C=S, C=NRs ou S02, avec : Rs représentant hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, -OH, -OR9,
Y a la même signification que R5,
Ar représente un biphényle pouvant être substitué par un substituant R3,
R3 représente hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, -NH2, -NHR9, -NRgR'9,
-OH, -OR9, aryloxy, benzyloxy (-OCH2CeH5) ; un hétérocycle aromatique ou non à 5 ou 6 chaînons comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S, ledit hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant encore être substitué par un substituant
R4 avec :
R4 représentant hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, -COR9, -(CH2)n-OR5, -(CH2)nl-0-(CH2)n2R5, -(CH2)n -COOR5,
-(CH2)n-P(=0)(OR6)(OR7),
avec R5, R5, R7, n, ni, n2 et n' tels que définis précédemment,
R3 étant lié avec Ar en position ortho, méta ou para,
X étant lié avec Ar en position ortho, méta ou para,
à l'exception du composé 9H-purin-6-yl-[l , l '-biphényl]-4-carboxamide.
Dans la présente demande, le terme alkyle désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, ayant avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, ter-butyle, pentyle, néopentyle ou n-hexyle.
Le terme alcényle désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs doubles liaisons carbone-carbone, ayant avantageusement de 2 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 2 à 6 atomes de carbone avec une ou deux doubles liaisons.
Le terme alcynyle désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs triples liaisons carbone-carbone, ayant avantageusement de 2 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 2 à 6 atomes de carbone avec une ou deux triples liaisons.
Le terme aryle désigne un système hydrocarboné aromatique mono-, bi- ou tricyclique, ayant de 6 à 18 atomes de carbone. A titre d'exemple on peut citer le phényle (C6H5), le benzyle (C6H5CH2), le phénétyle (C6H5CH2CH2) le tolyl (C6H4CH3), le xylyle (C6H3(CH3)2), le benzylidène (C6H5CH=CH), le benzoyle (CôHsCO), le biphényle (ou diphényle) (Ci2H9), le naphtyle (C10H7).
Ce terme aryle doit être différencié dans la présente demande de l'abréviation « Ar » représentée dans la formule générale ci-dessus ou dans la formule (I) définie ci-après, et qui désigne spécifiquement, d'une part un biphényle ou d'autre part un biphényle ou un naphtyle, chacun pouvant être substitué par un substituant R3 avec R3 tel que défini précédemment.
Les alkyles, alcényles, alcynyles, aryles tels que définis dans la demande peuvent en outre être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, -NH2, -NHR9, -NRgR' i, -OH, -OR9, aryloxy, benzyloxy (-OCH2C6H5), un hétérocycle aromatique ou non à 5 ou 6 chaînons comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S.
Le terme halogène désigne un atome de fluor, de chlore, d'iode ou de brome. A titre d'exemple de cation organique on pourra citer un cation ammonium, trialkylammonium ou pyridinium. A titre d'exemple de cation métallique on pourra citer un cation sodium (Na+), lithium (Li+) ou potassium (K+).
Dans le cas où 5 et/ou R7 désigne un cation organique ou métallique, le groupement -(CH2)n-P(=0)(ORe)(OR7) pourra être représenté par l'une des 3 formules suivantes :
-(CH2)n-P(=0)(0" "Cation")(OR7),
Figure imgf000006_0001
"Cation") ou -(CH2)n-P(=0)(0" "Cation")(0~ "Cation"),
la désignation "Cation" impliquant forcément une charge positive.
Le terme aryloxy désigne un radical aryle lié à un atome d'oxygène.
Un hétérocycle à 5 chaînons, aromatique ou non, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S désigne par exemple pyrrole, imidazole, furane, pyrroline, pyrrolidine, tétrahydrofurane, thiophène, tétrahydro-thiophène, pyrazole, oxazole, isoxazole, pyrazoline, imidazoline, pyrazolidine, imidazolidine, dioxolane, thiazole, thiazolidine, isoxazolidine, triazole, oxadiazole, furazane, thiadiazole, tétrazole.
Un hétérocycle à 6 chaînons, aromatique ou non, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S désigne par exemple pyridine, pyrane, dihydro-pyrane, pipéridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, oxazine, dioxine, pipérazine, morpholine, dioxane, thiazine, thiomorpholine, oxathiane, dithiane, triazine, trioxane, thiadiazine, dithiazine, trithiane.
Selon un mode de réalisation de l'invention, pour les composés tels que définis ci- dessus, le substituant R3 représente un hydrogène ou un hétérocycle, aromatique ou non, à 5 ou 6 chaînons comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S, ledit hétérocyclique pouvant être substitué par un substituant R4 tel que défini ci-dessus.
A titre d'exemple d'hétérocycle à 5 chaînons, on pourra citer un pyrrole ou un imidazole, ledit pyrrole ou imidazole pouvant être substitué par un substituant R4 choisi parmi H ou -(CH2)n-P(=0)(OR6)(OR7) tel que défini ci-dessus.
Selon encore un mode de réalisation de l'invention, pour les composés tels que définis ci-dessus :
Ri représente hydrogène, (-NH2), (-NHR9), (-NR9R'9), (-NHCOR9), (-N(COR9)(COR'9)),
R2 représente hydrogène, benzyle, phényle,
Z représente hydrogène, benzyle, phényle, -(CH2)n-OR5, -(CH2)ni-0-(CH2)n2R5i
Figure imgf000007_0001
n, ni, n2 et n', identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre un entier égal à 1 ou 2,
R5 représentant hydrogène, éthyle, acétyle (-COCH3), phényle, RÔ et R7, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre hydrogène, méthyle, éthyle, un cation sodium (Na+), un cation lithium (Li+),
X représente C=0, S02,
Y représente hydrogène.
La présente invention a plus particulièrement pour objet un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant:
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1 , 1 '-biphényl] -3 ' -N-pyrro le-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1 , 1 '-biphényl] -4 ' -N-pyrro le-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1 , 1 '-biphényl] -3 ' -N-pyrro le-3 -carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1 , 1 '-biphényl] -4 ' -N-pyrro le-3 -carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1 , 1 '-biphényl] -3 ' -N-pyrro le-4-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1 , 1 '-biphényl] -4 ' -N-pyrro le-4-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3 '-N-imidazole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -4 '-N-imidazole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3 '-N-imidazole-3-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -4 '-N-imidazo le-3 -carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3 '-C4-imidazole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-4'-C4-imidazole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3 '-C4-imidazole-3-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-4'-C4-imidazole-3-carboxamide,
-9H-purin-6-yl- [1 , 1 '-biphényl] -4 ' -C4-(N;-éthoxyphosphinylméthyl)imidazo le-3 - carboxamide,
- 7-(phénylméthyl)-7H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3-carboxamide,
- 9-(phénylméthyl)-9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3-carboxamide,
- 7-[(phénylméthoxy)méthyl]-7H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 9-[(phénylméthoxy)méthyl]-9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 9-[2-(acétyloxy)éthyl]- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 9-(2-hydroxyéthyl)- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 2-[(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] acétate d'éthyle,
- acide 2-[(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] acétique, -[(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] méthylphosphonate de diéthyle, - acide [(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] méthylphosphonique, et leurs mélanges.
L'invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament, et de préférence pour son utilisation dans le traitement du cancer.
La présente invention a également pour objet un composé possédant un squelette de type 6-amino-purine caractérisé en ce qu'il présente la formule (I) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle
Ri, R2, R3, X, Y et Z sont tels que définis précédemment,
Ar représente un biphényle ou un naphtyle, ledit biphényle ou naphtyle pouvant être substitué par un substituant R3, avec R3 étant tel que défini précédemment,
R3 étant lié avec Ar en position ortho, méta ou para,
X étant lié avec Ar en position ortho, méta ou para,
ledit composé de formule (I) étant destiné à une utilisation dans le traitement du cancer.
II doit être compris que, le composé 9H-purin-6-yl-[l,l '-biphényl]-4-carboxamide rentre bien dans la formule générale (I) telle que ci-dessus décrite et, selon l'invention, est destiné à une utilisation dans le traitement du cancer.
A titre d'exemples de composés de formule (I) pouvant avantageusement être utilisés dans le traitement du cancer, on pourra citer, outre les 27 composés ci-dessus spécifiquement cités:
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-4-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-naphtalène- 1 -carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-naphtalène-2-carboxamide,
- acide (naphtalène-l-carbonylamino-9H-purin-6-yl) méthylphosphonique, - acide (naphtalène-2-carbonylamino-9H-purin-6-yl) méthylphosphonique, - 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-bi hényl]-4-sulfonamide,
et leurs mélanges.
A titre d'exemples de cancers pouvant être traités à l'aide des composés de formule (I), on pourra citer ceux choisis parmi :
- les tumeurs solides, telles que les tumeurs des cellules glandulaires, cutanées, mésenchymateuses, génitales et neurologiques, ou
- les hémopathies aiguës (telles que les leucémies myéloblastiques aiguës et les leucémies lymphoblastiques aiguës), les syndromes myéloprolifératifs chroniques et les syndromes lymphoprolifératifs chroniques (tels que les lymp homes malins
Hodgkiniens ou non Hodgkiniens), la leucémie lymphoïde chronique, la tricholeucocytose et le myélome multiple.
L'invention a aussi pour objet un composé de formule (I) pour une utilisation telle que définie ci-dessus, et plus particulièrement pour inhiber au moins une 5'- nucléotidase choisie parmi la 5 '-nucléotidase cytosolique II (cN-II), la 5 '- nucléotidase cytosolique IA (cN-IA), la 5 '-nucléotidase cytosolique IB (cN-IB), la 5 '-nucléotidase cytosolique IIIA (cN-IIIA), la 5 '-nucléotidase cytosolique IIIB (cN- IIIB), Pecto-5 '-nucléotidase (eN, CD73), la 5'(3 ')-désoxynucléotidase cytosolique (cdN) ou la 5'(3 ')-désoxynucléotidase mitochondriale (mdN), et en particulier la 5'- nucléotidase cytosolique II.
Selon un mode de réalisation de l'invention, au moins un composé de formule (I) pourra être utilisé en association avec au moins un analogue de nucléoside et/ou au moins un analogue de nucléobase pour potentialiser l'effet anti-cancéreux dudit analogue de nucléoside et/ou dudit analogue de nucléobase. Ainsi, l'invention concerne un composé de formule (I) pour une utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que ledit composé de formule (I) est associé avec au moins un analogue de nucléoside et/ou au moins un analogue de nucléobase pour potentialiser l'effet anti-cancéreux dudit analogue de nucléoside et/ou dudit analogue de nucléobase. L'analogue de nucléoside utilisé en association avec un composé de formule (I) pourra par exemple être choisi parmi la cladribine, la fludarabine, la clofarabine, la cytarabine, la gemcitabine, la nélarabine, la floxuridine ou la pentostatine.
L'analogue de nucléobase utilisé en association avec un composé de formule (I) pourra par exemple être choisi parmi le fluorouracile, la 6-mercaptopurine ou la 6- thio guano sine.
L'invention a encore pour objet une composition comprenant :
- au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment, en association avec :
- au moins un analogue de nucléoside choisi parmi la cladribine, la fludarabine, la clofarabine, la cytarabine, la gemcitabine, la nélarabine, la floxuridine ou la pentostatine, et/ou
- au moins un analogue de nucléobase choisi parmi le fluorouracile, la 6- mercaptopurine ou la 6-thioguanosine,
- et éventuellement au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Dans la suite, l'expression « composition de l'invention » désigne la composition telle que définie ci-dessus.
Les composés de formule (I) pouvant avantageusement être utilisés dans une composition de l'invention sont plus particulièrement les composés spécifiquement cités ci-dessus.
L'invention a encore pour objet la composition telle que ci-dessus définie pour son utilisation en tant que médicament, et de préférence dans le traitement du cancer.
Typiquement, la composition de l'invention telle que ci-dessus définie pourra être utilisée pour une administration simultanée, séparée ou séquentielle dans le traitement du cancer.
Les exemples de cancers pouvant plus particulièrement être traités à l'aide d'une composition de l'invention sont ceux décrits ci-dessus, à savoir :
- les tumeurs solides, telles que les tumeurs des cellules glandulaires, cutanées, mésenchymateuses, génitales et neurologiques, ou
- les hémopathies aiguës (telles que les leucémies myéloblastiques aiguës et les leucémies lymphoblastiques aiguës), les syndromes myéloprolifératifs chroniques et les syndromes lymphoprolifératifs chroniques (tels que les lymphomes malins Hodgkiniens ou non Hodgkiniens), la leucémie lymphoïde chronique, la tricholeucocytose et le myélome multiple.
La forme des compositions pharmaceutiques, leur voie d'administration, leur dosage et leur posologie dépendent naturellement de la sévérité de la pathologie, de son stade d'évolution, de l'âge, du sexe, du poids du sujet à traiter, etc.
L'homme du métier veillera donc à adapter les dosages en fonction du patient à traiter.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées pour une administration topique, orale, systémique, percutanée, transdermique, parentérale
(à savoir intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, intradermique) ou autre. Selon le mode d'administration, la composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques.
Pour une administration par voie orale, la composition de l'invention peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.
Pour une administration par voie parentérale, la composition selon l'invention peut se présenter notamment sous forme de solution aqueuse ou de dispersion de type lotion ou sérum, et sera conditionnée sous forme d'ampoules, de flacons de perfusion etc.
Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de l'art.
L'invention concerne encore un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, en association avec au moins un composé choisi dans le groupe comprenant :
- un composé de formule (I),
- un analogue de nucléoside choisi parmi la cladribine, la fludarabine, la clofarabine, la cytarabine, la gemcitabine, la nélarabine, la floxuridine ou la pentostatine,
- un analogue de nucléobase choisi parmi le fluorouracile, la 6-mercaptopurine ou la 6-thioguanosine, et leurs mélanges,
pour une administration simultanée, séparée ou séquentielle dans le traitement du cancer.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la fabrication d'un médicament, en particulier un médicament destiné au traitement du cancer.
Un autre objet de l'invention concerne également des méthodes de traitement d'un sujet souffrant d'un cancer, notamment d'un cancer tel que défini précédemment, comprenant l'étape d'administration audit sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) ou d'une composition de l'invention.
Par "quantité thérapeutiquement efficace" on entend une quantité suffisante pour traiter et/ou arrêter la progression dudit cancer.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce que :
- un composé 6-amino-purine de formule (II) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle Ar est un biphényle ou un naphtyle, ledit biphényle ou naphtyle étant substitué sur un de ses cycles par un substituant R3 et sur son autre cycle par un substituant Rio,
à savoir le composé de formule (III) est représenté par l'une des formules ci- dessous :
Figure imgf000013_0002
Ar = biphényle ou Ar = naphtyle avec :
R3 tel que défini précédemment,
Rio représente -COORn, -CORn, -SO2R11, avec Ru représentant hydrogène, alkyle, aryle, ou halogène.
Plus particulièrement, lorsque Ar représente :
- un biphényle alors Rio représente -COORn ou -SO2R11,
- un naphtyle alors Rio représente -CORn,
avec Rn tel que défini précédemment. L'invention sera mieux comprise à la lumière des exemples non limitatifs et purement illustratifs suivants.
La figure 1 illustre le schéma de synthèse général des composés de formule (I), dans laquelle Ri, R2, X, Y, Z, Ar et R3 sont tels que définis précédemment. Le composé de formule (III) est tel que défini précédemment.
Les figures 2 et 3 exemplifïent la préparation d'un composé de formule (III) dans laquelle Ar représente un biphényle.
Plus particulièrement les figures 2a et 2b exemplifïent deux voies de synthèse possibles pour préparer un composé de formule (III), dans laquelle le biphényle est substitué sur un de ses cycles par un substituant R3 et sur son autre cycle par un substituant COORn. Dans la figure 3, le biphényle est substitué sur un de ses cycles par un substituant R3 et sur son autre cycle par un substituant COOH.
La figure 4 illustre un procédé de préparation de différents composés de formule (I) dans laquelle Y= H, X= (C = 0) ou S 02, Ar = biphényle ou naphtyle éventuellement substitué par un substituant R3, avec Ri, R2, Z et R3 tels que définis précédemment.
Plus particulièrement, les figures 4a et 4b exemplifïent la préparation d'un composé (I) de l'invention dans laquelle Y = H et X = (C=0) et Ar = biphényle. La figure 4c exemplifïe un procédé de préparation de composés (I) dans laquelle
Y = H, X = S02 et Ar = biphényle.
La figure 4d exemplifïe un procédé de préparation de composés (I) dans laquelle
Y = H, X = (C=0) et Ar = naphtyle.
La figure 5 illustre la survie de souris B6D2F1 ayant reçu des cellules L1210 et traitées par : - des cyclodextrines seules (■),
- de la fludarabine (100 mg/kg) (·),
- le composé (2) de l'invention seul (3,94 mg/kg) (A) ou en association avec la fludarabine (100 mg/kg) (Δ),
- le composé (2) de l'invention seul (7,89 mg/kg) (♦) ou en association avec la fludarabine 100 mg/kg ( ).
La figure 6 illustre le pourcentage de marquage Annexin V pour des cellules de patients LLC (Fig. 6A) et LAM (Fig. 6B) incubées en présence de DMSO, de fludarabine (10 μΜ), de cytarabine (100 μΜ) ou du composé (2) de l'invention (100 μΜ).
Exemple 1 : illustration de 33 composés répondant à la formule (I) ci-dessus définie
Les tableaux 1 à 4 ci-dessous exemplifient 33 composés de formule (I) synthétisés par les Inventeurs, et désignés respectivement par (1) à (33) dans ce qui suit.
Dans les composés (1) à (18) du tableau 1 :
Ri = R2 = Y= Z= H, X= (C=0) (carbonyle), Ar = biphényle, ledit biphényle pouvant être substitué par un substituant R3, ledit substituant R3 étant choisi parmi hydrogène, pyrrole ou imidazole, ledit imidazole étant substitué ou non par un substituant R4.
La dénomination chimique des composés (1) à (18) est respectivement la suivante :
- 9H-purin-6-yl-[l , l'-biphényl]-2-carboxamide (1),
- 9H-purin-6-yl-[l , l'-biphényl]-3-carboxamide (2),
- 9H-purin-6-yl-[l , l'-biphényl]-4-carboxamide (3),
- 9H-purin-6-yl-[l, -biphényl]-3 '-N-pyrrole-2-carboxamide (4),
- 9H-purin-6-yl-[l, -biphényl]-4'-N-pyrrole-2-carboxamide (5),
- 9H-purin-6-yl-[l, -biphényl]-3 '-N-pyrrole-3-carboxamide (6),
- 9H-purin-6-yl-[l, -biphényl]-4'-N-pyrrole-3-carboxamide (7),
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3 '-N-pyrrole-4-carboxamide (8),
- 9H-purin-6-yl-[l, -biphényl]-4'-N-pyrrole-4-carboxamide (9),
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3 '-N-imidazole-2-carboxamide (10),
- 9H-purin-6-yl-[l, -biphényl]-4'-N-imidazole-2-carboxamide (1 1), - 9H-purin-6-yl- [1 , 1 '-bi hényl] -3 ' -N-imidazo le-3 -carboxamide (12),
- 9H-purin-6-yl-[l, -biphényl]-4'-N-imidazole-3-carboxamide (13),
- 9H-purin-6-yl-[l, -biphényl]-3 '-C4-imidazole-2-carboxamide (14),
- 9H-purin-6-yl-[l, -biphényl]-4'-C4-imidazole-2-carboxamide (15),
- 9H-purin-6-yl-[l, -biphényl]-3 '-C4-imidazole-3-carboxamide (16),
- 9H-purin-6-yl- [1 , 1 '-biphényl] -4 ' -Q-imidazo le-3 -carboxamide (17),
- 9H-purin-6-yl- [1 , 1 '-biphényl] -4 ' -C4-(N;-éthoxyphosphinylméthyl)imidazo le-3 - carboxamide (18).
L'orientation indiquée dans le tableau 1 (ortho, méta ou para) respectivement pour le groupement -NH-(C=0)- et pour le groupement R3 concerne la position de chacun de ces groupements par rapport au biphényle.
Tableau 1
Figure imgf000016_0001
/^N 1 (13) méta — N ^-j para
-H (14) ortho
N wéifl
-H (15) ortho
N /jflra
-H (16) méta
N wéifl
-H (17) méta
N /jflra
méta -CH2-P(=0)(ONa)(OEt) (18)
N méta
Dans les composés (19) à (28) du tableau 2 :
Ri = R2 =Y= H, X= (C=0) (carbonyle), Ar = biphényle non substitué.
La dénomination chimique des composés (19) à (28) est respectivement la suivante :
- 7-(phénylméthyl)-7H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3-carboxamide (19),
- 9-(phénylméthyl)-9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3-carboxamide (20),
- 7-[(phénylméthoxy)méthyl]-7H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3-carboxamide (21),
- 9-[(phénylméthoxy)méthyl]-9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3-carboxamide (22),
- 9-[2-(acétyloxy)éthyl]- 9H-purin-6-yl-[l, -biphényl]-3-carboxamide (23),
- 9-(2-hydroxyéthyl)- 9H-purin-6-yl-[l, -biphényl]-3-carboxamide (24),
- 2-[(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] acétate d'éthyle (25),
- acide 2-[(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] acétique (26),
- [(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] méthylphosphonate de diéthyle
(27) ,
- acide [(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] méthylphosphonique
(28) .
L'orientation du groupement -NH-(C=0)- indiquée (ortho, méta ou para) concerne la position dudit groupement par rapport au biphényle.
Tableau 2 Z
-NH-(C=0)- orientation Composés (I)
Numéros
-CH2Ph (N7) méta (19)
-CH2Ph (N9) méta (20)
-CH2-0-CH2Ph (N7) méta (21)
-CH2-0-CH2Ph (N9) méta (22)
-(CH2)2-0-Ac (N9) méta (23)
-(CH2)2-OH (N9) méta (24)
-CH2-COOEt (N9) méta (25)
-CH2-COOH (N9) méta (26)
-CH2-P(=0)(OEt)2 (N9) méta (27)
-CH2-P(=0)(OH)2 (N9) méta (28)
N7 ou Ng indiquent la position du substituant Z sur l'azote respectivement en position 7 ou 9 du composé amino-purine (I).
Dans les composés (29) à (32) du tableau 3 :
Ri = R2 = Y = H, X= (C=0) (carbonyle), Ar = naphtyle non substitué.
La définition de Z est indiquée dans le tableau 3 pour chacun des composés (29) à (32).
La dénomination chimique des composés (29) à (32) est respectivement la suivante :
- 9H-purin-6-yl-naphtalène-l-carboxamide (29),
- 9H-purin-6-yl-naphtalène-2-carboxamide (30),
- acide (naphtalène-l-carbonylamino-9H-purin-6-yl) méthylphosphonique (31),
- acide (naphtalène-2-carbonylamino-9H-purin-6-yl) méthylphosphonique (32). L'orientation du groupement -NH-(C=0)- indiquée (1 ou 2) dans le tableau 3 concerne la position dudit groupement par rapport au naphtyle.
Tableau 3
Z -NH-(C=0)- orientation Composés (I)
Numéros
H 1 (29)
H 2 (30)
-CH2-P(=0)(OH)2 (N9) 1 (31)
-CH2-P(=0)(OH)2 (N9) 2 (32) Dans le composé (33) du tableau 4 :
Ri = R2 =Y= H, X= (S02) (sulfonyle), Ar = biphényle non substitué.
La dénomination chimique du composé (33) est la suivante :
9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-4-sulfonamide (33).
Tableau 4
Figure imgf000019_0001
L'orientation du groupement -NH-(S02)- indiquée (para) dans le tableau 4 concerne la position dudit groupement par rapport au biphényle.
Exemple 2 : synthèse de composés de formule (ï)
La figure 1 est un schéma de synthèse qui récapitule et généralise l'ensemble des étapes ci-dessous décrites.
Synthèse des composés de formule (I) dans laquelle Y = H, X = (C=Q) ou SO?, Ar = biphényle ou naphtyle éventuellement substitué par un substituant R3.
1) Préparation du composé biphényle de formule (III) dans lequel R_m = COOR_n (fig. 2a et 2b).
En fonction de la définition des substituants R3 ou Rio, l'homme du métier adaptera les conditions expérimentales ci-dessous décrites.
Synthèse du composé (III) dans lequel Ar = biphényle (fig. 2a)
Dans un ballon à fond rond à trois cols sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, du Pd(PPh3)4 (palladium triphénylphosphine tétrakis) (0,1 éq.), du DMF (diméthylformamide) et du bromure de phényle substitué par un R3 (1 éq.) (fig. 2a). Sont ensuite successivement ajoutés du carbonate de potassium K2C03 (3 éq.) et le dérivé benzèneboronique éthoxycarbonyle correspondant (1,7 éq.). Le mélange est agité sous argon à 100 °C, jusqu'à ce que la chromatographie sur couche mince (CCM) révèle que le produit de départ est consommé. Le mélange est refroidi à température ambiante, dilué avec de l'eau et le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc). Les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium (Na2S04) et filtrées. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est purifié par chromato graphie sur colonne de gel de silice, élué par exemple avec un mélange dichlorométhane/méthanol (DCM/MeOH : 100/0 à 95/5) pour donner le composé ester méthylique ou ester éthylique attendu (III) sous forme d'une huile (fïg. 2a).
Synthèse du composé (III) dans lequel Ar = biphényle (fïg. 2b)
Dans un ballon à fond rond à trois cols sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, du Pd2(dba)3 (dipalladium tris(dibenzylideneacetone) (0,1 éq.), du DMF (diméthylformamide) et du bromure de benzoate de méthyle ou d'éthyle (1 éq.) (fïg. 2b).
Sont ensuite successivement ajoutés du carbonate de potassium K2C03 (3 éq.) et le dérivé benzèneboronique substitué par un R3 (1,2 éq.). Le mélange est agité sous argon à 100 °C, jusqu'à ce que la chromatographie sur couche mince (CCM) révèle que le produit de départ est consommé. Le mélange est refroidi à température ambiante, dilué avec de l'eau, neutralisé par ajout d'une solution d'acide chlorhydrique (1M) et le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc). Les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium (Na2S04) et filtrées. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, élué par exemple avec un mélange éther de pétrole/dichlorométhane (EP/DCM : 100/0 à 20/80) pour donner le composé ester méthylique ou ester éthylique attendu (III) sous forme d'une huile (fïg. 2b).
2) Préparation du composé biphényle (III) dans lequel R_m = COOH (fïg. 3).
A une solution ou suspension du composé ester méthylique ou éthylique (III) tel qu'obtenu à l'étape précédente (point 1) ci-dessus) dans un mélange 1,4- dioxane/éthanol (2/1, v/v) est ajoutée goutte à goutte une solution d'hydroxyde de sodium (NaOH 2M) dans l'eau. Le mélange est agité à 50 °C jusqu'à ce que la CCM révèle l'achèvement de la réaction. Ensuite, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (HC1 1M) est ajoutée jusqu'à ce que le pH soit égal à 3 et le mélange est extrait avec EtOAc. Les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2S04 et filtrées. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, élué par exemple avec DCM/MeOH (100/0 à 90/10) pour donner le composé acide carboxylique attendu (III) sous forme d'une poudre blanche (fïg. 3).
3) Préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Y= H, X = CO et Ar = biphényle (fïg. 4a et 4b).
En fonction de la définition des substituants Ri, R2, Z et R3, l'homme du métier choisira les produits de départ et adaptera si nécessaire les conditions expérimentales ci-dessous décrites.
Synthèse du composé (I) telle qu'exemplifiée à la figure 4a
A une solution sous agitation du composé acide carboxylique (III) (1 éq.) tel qu'obtenu à l'étape précédente (point 2) ci-dessus) dans le DMF à température ambiante, est ajoutée un réactif de couplage approprié, comme par exemple un mélange diimidazole carbonyle/diméthylaminopyridine (CDI (2 éq.)/DMAP (0,2 éq.)). Après 5 minutes, le dérivé 2-amino-purine (2 éq.) de formule (II) est ajouté et le mélange est agité à 100°C jusqu'à la fin de la réaction. Ensuite, le solvant est éliminé sous vide et le résidu est purifié par chromato graphie sur colonne de gel de silice, élué par exemple avec un mélange DCM/MeOH (100/0 à 90/10) pour donner le composé de formule (I) de l'invention avec Y= H et X = CO (fïg. 4a).
Synthèse du composé (I) telle qu'exemplifiée à la figure 4b
A une so lution sous agitation d'un dérivé 2-amino-purine (1 ,25 éq.) de formule
(II) dans la pyridine à température ambiante, est ajoutée le composé chlorure d'acide
(III) commercial souhaité (1 éq.). Le mélange réactionnel est agité à 100 °C jusqu'à la fin de la réaction. Ensuite, le solvant est éliminé sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, élué par exemple avec DCM/MeOH (100/0 à 90/10) pour donner le composé (1°) attendu (fig. 4b).
4) Préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Y= H, X = SO? et Ar = biphényle (fïg. 4c)
A une solution sous agitation d'un dérivé 2-amino-purine (1 ,25 éq.) de formule (II) dans la pyridine à température ambiante, est ajoutée le composé chlorure sulfuryle (III) commercial souhaité (1 éq.). Le mélange réactionnel est agité à 100 °C jusqu'à la fin de la réaction. Ensuite, le solvant est éliminé sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, élué par exemple avec DCM/MeOH (100/0 à 90/10) pour donner le composé (1°) attendu (fig. 4c).
5) Préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Y= H, X = CO et Ar = naphtyle (fig. 4d)
A une solution sous agitation d'un dérivé 2-amino-purine (1,25 éq.) de formule (II) dans la pyridine à température ambiante, est ajoutée le composé commercial chlorure d'acide (III) (avec Ar= naphtyle, voir Fig. 4d) souhaité (1 éq.). Le mélange réactionnel est agité à 100 °C jusqu'à la fin de la réaction. Ensuite, le solvant est éliminé sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, élué par exemple avec DCM/MeOH (100/0 à 90/10) pour donner le composé (1°) attendu (fig. 4d).
Exemple 3 : détermination des propriétés inhibitrices et des activités cytotoxiques des composés (ï) de l'invention
Les propriétés inhibitrices des composés (I) de l'invention ont été déterminées vis-à-vis de l'enzyme cible recombinante purifiée cN-II (détermination de l'inhibition de l'activité 5'-nucléotidasique).
Les activités cytotoxiques des composés de l'invention ont été évaluées dans différentes lignées cellulaires tumorales (détermination de l'ICso).
Une sélection de ces données biologiques est présentée ci-après et concerne les composés de l'invention (I) pour lesquels une activité inhibitrice a été mesurée in vitro mais également en culture cellulaire : effet cytotoxique et/ou effet de synergie avec une des molécules anticancéreuses choisies parmi la cladribine, la fludarabine, la clofarabine, la cytarabine, la gemcitabine, la nélarabine, la floxuridine ou la pentostatine (à savoir analogues de nucléosides).
Les abréviations utilisées signifient :
cN-II : 5'-nucléotidase cytosolique II,
RL : Lignée cellulaire de lymphome folliculaire humain utilisée pour les tests de cytotoxicité (d'autres lignées telles que CCRF-CEM et MDA-MB-231 ont également été testées pour certains composés (I) de l'invention),
MTT Synergie: test d'évaluation de la synergie d'inhibition de la survie cellulaire entre les composés (I) de l'invention inhibiteurs de cN-II et l'agent anticancéreux connu (à savoir un analogue de nucléosides cytotoxique choisi parmi la cladribine, la fludarabine, la clofarabine, la cytarabine, la gemcitabine, la nélarabine, la floxuridine ou la pentostatine).
Le test MTT décrit ci-après permet d'évaluer si l'effet est de nature :
1) « additif » : effets indépendants des composés (I) de l'invention (inhibiteurs de la cN-II) et des anticancéreux connus,
2) « antagoniste » : effets opposés des composés (I) de l'invention et des anticancéreux connus ;
3) « synergique » : effet potentialisateur de F anticancéreux connu par le composé (I) de l'invention, inhibiteur de cN-II.
C'est ce troisième point (effet synergique) qui est recherché dans ce qui suit.
Procédure expérimentale du test d'inhibition de la cN-II :
L'activité de la cN-II est mesurée in vitro en suivant l'apparition du phosphate inorganique produit au cours de la réaction enzymatique. L'enzyme recombinante et purifiée cN-II est utilisée en présence de son substrat préférentiel, l'inosine 5 '- monophosphate (IMP). Au cours de la réaction d'hydrolyse, de l'inosine et du phosphate inorganique sont produits à partir de l'IMP. Ce phosphate est ensuite dosé par une méthode colorimétrique utilisant le Vert de Malachite (kit vendu par la société Gentaur) : la lecture d'absorbance à 630 nm permet de quantifier le phosphate inorganique.
La même expérience est effectuée en présence des composés (I) de l'invention, inhibiteurs de 5'-nucléotidases (gamme de concentrations de 0 à 2 mM). Ce test de criblage « large » permet de déterminer le pourcentage d'inhibition de cN-II par les composés (I) dans la gamme de concentrations étudiées.
Conditions expérimentales :
Les réactifs utilisés sont : tampon imidazole 50 mM, pH = 6.5, NaCl 500 mM et MgCl2 10 mM. La concentration en enzyme (cN-II) est de 0.1 μΜ et celle de l'IMP de 100 μΜ.
Une incubation à 37°C est réalisée pendant 2 à 5 minutes puis stoppée par l'addition du réactif Vert de Malachite qui contient un acide fort. Une gamme de concentration en phosphate est réalisée en parallèle pour la quantification du phosphate produit au cours de la réaction. Pour les composés de l'invention qui ont démontré une inhibition forte avec ce premier test, un second test d'inhibition est réalisé par la mesure de la cinétique enzymatique. Ce test plus long permet de caractériser le mode d'inhibition et de déterminer la constante d'inhibition (Ki).
Procédure expérimentale du test « MTT synergie » :
Pour les essais de synergie entre les composés (I) inhibiteurs de cN-II et les analogues de nucléosides cytotoxiques, les cellules sont ensemencées dans des plaques 96 puits contenant des concentrations variées de l'inhibiteur (I) seul, de l'analogue de nucléoside seul ou d'un mélange des deux composés à un ratio constant (proche du ratio des IC50 pour chaque composé seul). Après 72 h d'incubation, les cellules vivantes sont quantifiées à l'aide du réactif MTT.
La concentration inhibitrice 50 (IC50) et l'index de combinaison (CI95) sont calculés avec le logiciel CompuSyn software 1.0 (ComboSyn, Inc., USA).
L'IC5o correspond à la concentration d'un composé permettant une survie de 50% des cellules.
Le CI95 est calculé selon la méthode de Chou et Talalay3 avec une formule prenant en compte les concentrations des deux composés et la fraction affectée à ces concentrations (i. e. les cellules mortes). Des valeurs de CI95 inférieures à 0.9 indiquent une synergie entre les deux composés, des valeurs comprises entre 0.9 et 1 . 1 indiquent une additivité, et des valeurs supérieures à 1 . 1 indiquent un antagonisme selon les habitudes de la littérature4 et le manuel du logiciel (Users guide Compusyn). Cette méthode est la méthode de référence dans l'évaluation des interactions entre molécules 3' 5' 6' 1.
Le tableau 5 ci-dessous regroupe l'ensemble des données expérimentales obtenues sur l'activité inhibitrice d'une vingtaine de composés de formule (I) de l'invention.
Tableau 5
Comp.(I) Inhibition Force d'inhibition Lignée cancéreuse RL testés cN-II (mM) (Fort/Moyen/faible) ic5„ MTT synergie (N°) in vitro (μΜ)
(200 μΜ)
(1) 17 +/- 5% n.d.* f / 70% inh. à 1 mM 165 Additif avec cladribine
(5) 87 +1-3% n.d. F 51 Additif avec cladribine (4) 69 +/- 9 n.a. F 25 Additif avec cladribine
51 Antagoniste avec
(H) 0 % n.d. i l cladribine &
42% inh. à 0.8 mM clofarabine
Additif avec fludarabine
(15) 0% n.d. i l 107 n.d.
58% inh. à 0.8 mM
(10) 13% n.d. i l 25% inh. à 0.8 168 +/-56 n.d.
mM
(14) 7-40% n.d. f / non reproductible 215 +/-13 n.d.
(6) 56 +/- 13% 1.53 F 11 +1-4 Antagoniste avec cladribine, clofarabine, fludarabine
(7) 28% n.d. M n.d n.d.
(2) 60 +/- 5% 0.8 F/ compétitif 25 Synergie avec cladribine & clofarabine
(13) 10% n.d. f 203 n.d.
(12) 39 +/-l l% n.d. f 34 Synergie avec cladribine & clofarabine Antagoniste avec fludarabine
(16) 47 +/- 12% n.d. f 53 Synergie avec clofarabine Antagoniste avec fludarabine
(17) 21 +/- 10% n.d. f 5 Synergie avec clofarabine Antagoniste avec fludarabine
(19) 68 +/-15% n.d. F 60 Synergie avec cladribine & fludarabine (20) 58 +/-19 % n.d. F 51 Antagoniste avec cladribine & clofarabine Synergie avec fludarabine
(22) 43 +/- 7% n.d. M 188 +/-33 n.d.
(21) 50 +1-2% n.d. M 36 +/- 5 Synergie avec cladribine & clofarabine Additif avec fludarabine
(3) 60 +/- 5% 0.8 F / compétitif 128 n.d.
(9) 0% n.d. Pas d'effet / 98 Synergie avec
Insoluble cladribine
Antagoniste avec fludarabine
(29) 40 +/- 10% n.d. M 130 n.d.
(30) 35 +/- 10% n.d. M 58 n.d.
(31) 10% n.d. f 250 n.d.
(32) 10% n.d. f 145 n.d.
(33) 70 +/- 5% n.d. F 195 n.d.
*n.d. : non déterminé ; n.a. : non applicable car composé insoluble dans le tampon de réaction.
Conclusion
Les composés (2), (9), (12), (16), (17), (19), (20) et (21) montrent un effet synergique avec au moins un des trois agents anti- cancéreux de l'art antérieur.
Les composés (2), (4), (6), (12), (17) et (21) montrent également une activité cytotoxique intrinsèque sur le modèle cellulaire utilisé avec des IC50 de l'ordre de quelques micromolaires à quelques dizaines de micromolaires.
Exemple 4 : évaluation de l'activité antitumorale in vivo et cytotoxique ex vivo d'un composé de l'invention Les propriétés antitumorales du composé (2) de l'invention, à savoir le 9H-purin- 6-yl-[l,r-biphényl]-3-carboxamide, ont été déterminées dans un modèle syngénique de tumeur intrapéritonéale chez la souris. Procédure expérimentale de l'évaluation in vivo :
Afin d'obtenir des solutions du composé (2) à des concentrations compatibles avec les évaluations in vivo, le composé (2) est solubilisé à 10 mM à l'aide de 2,6- diO-méthyle-béta-cyclodextrines. Des cellules de leucémie murine L1210 (1 million) sont injectées dans la cavité intrapéritonéale de souris B6D2F1 (trois souris par groupe) âgées de quatre semaines au jour 1, et les souris sont traitées aux jours 2, 4,
7, 9 et 1 1 par la fludarabine (100 mg/kg), le composé (2) (7,89 mg/kg ou 3,94 mg/kg), une association de fludarabine et du composé (2) ou une solution de cyclodextrines seules. La survie des souris est utilisée comme point final de l'expérience (voir figure 5).
Conclusion :
Une augmentation de la dose du composé (2) de 3,94 à 7,89 mg/kg permet de prolonger la survie des souris indiquant un effet dose dans cette gamme.
L'association entre le composé (2), en particulier à 7,89 mg/kg, et la fludarabine à 100 mg/kg permet de prolonger la survie des souris par rapport à la fludarabine seule, indiquant un effet potentialisateur de cette association.
Procédure expérimentale de l'évaluation ex vivo :
Du sang périphérique a été récupéré de patients atteints de leucémie lymphoblastique chronique (LLC) ou de leucémie aiguë myéloïde (LAM) sur des tubes héparinés. Après lyse des globules rouges, le sang est incubé pendant 24 heures en présence de DMSO, de fludarabine 10 μΜ, de cytarabine 100 μΜ ou du composé de l'invention (2) 100 μΜ avant détermination de l'induction de l'apoptose et de la mort cellulaire avec les marqueurs Annexin V et iodure de propidium par cytométrie en flux. Les cellules ayant subi un effet des incubations sont marquées en Annexin V seul ou avec Γ iodure de propidium (voir figure 6).
Conclusion :
Tous les échantillons LLC sont plus sensibles à une incubation de 100 μΜ du composé (2) de l'invention qu'à une incubation de 10 μΜ de fludarabine (65,3% versus 45,8%), ce qui indique une bonne cytotoxicité du composé (2) pour ces cellules.
Pour les échantillons LAM, deux sur cinq sont plus sensibles à 100 μΜ du composé (2) qu'à 100 μΜ de cytarabine, avec une moyenne sur les cinq échantillons en faveur de la cytarabine (44,5% vs. 38,6%).
CONCLUSION GENERALE
L'originalité de l'invention repose sur la nature de la cible pharmacologique (cytosolique et non membranaire). Aucun inhibiteur de 5 '-nucléotidases intracellulaire (cytosolique) n'est à ce jour décrit dans le traitement de pathologies humaines.
L'association inédite des composés de l'invention, inhibiteurs de 5'-nucléotidases, et en particulier de la cN-II, à des analogues de nucléosides cytotoxiques connus à ce jour, permet d'accroître l'efficacité de cette classe médicamenteuse par plusieurs mécanismes : (1) par l'inhibition intrinsèque de la cN-II induisant un mécanisme d'apoptose ; (2) en augmentant la concentration intracellulaire des formes phosphorylées (nucléotidiques) de l'analogue nucléosidique, formes responsables de son activité antiproliférative ; (3) en permettant de répondre à certains mécanismes de résistance cellulaire associés à la surexpression de la cN-II.
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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Claims

REVENDICATIONS
1. Composé possédant un squelette de type 6-amino-purine caractérisé en ce qu'il présente la formule :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle
Ri et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, acyle (-COR9), amino (-NH2), alkylamino (-NHR9), dialkylamino (-NRgR'g), acylamino (-NHCOR9), diacylamino (-N(COR9)(COR'9)), trifiuorométhyle (-CF3), halogène, hydroxyle (-OH), alkoxy
(-OR9), thio (-SH), thioalkyle (-SR9),
avec R9 et R'9, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre alkyle, alcényle, alcynyle, aryle,
Z se situe sur l'une ou l'autre des positions N7 ou N9 de la purine, et représente hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, -COR9, halogène, -(CH2)n-OR5,
-(CH2)nl-0-(CH2)n2R5, -(CH2V-COOR5,
Figure imgf000030_0002
avec : n, ni et n2, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre un entier allant de 1 à 10 et n' un entier allant de 0 à 10,
R5 représentant hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, -COR9,
5 et R7, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, -COR9, un cation organique ou métallique,
X représente un radical divalent choisi parmi C=0, C=S, C=NRs ou S02, avec : Rs représentant hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, -OH, -OR9,
Y a la même signification que R5,
Ar représente un biphényle pouvant être substitué par un substituant R3,
R3 représente hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, -NH2, -NHR9, -NRgR'9, -OH, -OR9, aryloxy, benzyloxy (-OCH2CeH5) ; un hétérocycle aromatique ou non à 5 ou 6 chaînons comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S, ledit hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant encore être substitué par un substituant R4 avec :
R4 représentant hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, -COR9, -(CH2)n- OR5, -(CH2)nl-0-(CH2)n2R5, -(CH2)n-COOR5,
Figure imgf000031_0001
R3 étant lié avec Ar en position ortho, méta ou para,
X étant lié avec Ar en position ortho, méta ou para,
à l'exception du composé 9H-purin-6-yl-[l, -biphényl]-4-carboxamide.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le substituant R3 représente un hydrogène ou un hétérocycle, aromatique ou non, à 5 ou 6 chaînons comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S, ledit hétérocyclique pouvant être substitué par un substituant R4 tel que défini à la revendication 1.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'hétérocycle à 5 chaînons représente un pyrrole ou un imidazole, ledit pyrrole ou imidazole pouvant être substitué par un substituant R4 choisi parmi hydrogène ou -(CH2)n- P(=0)(ORe)(OR7) tel que défini à la revendication 1.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que :
Ri représente hydrogène, (-NH2), (-NHR9), (-NR9R'9), (-NHCOR9),
(-N(COR9)(COR'9)),
R2 représente hydrogène, benzyle, phényle,
Z représente hydrogène, benzyle, phényle, -(CH2)n-OR5, -(CH2)ni-0-(CH2)n2R5i
Figure imgf000031_0002
n, ni, n2 et n', identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre un entier égal à 1 ou 2,
R5 représentant hydrogène, éthyle, acétyle (-COCH3), phényle,
5 et R7, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre hydrogène, méthyle, éthyle, un cation sodium (Na+), un cation lithium (Li+), X représente C=0, S02,
Y représente hydrogène.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant:
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1,1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1,1 '-biphényl] -3 ' -N-pyrro le-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1,1 '-biphényl] -4 ' -N-pyrro le-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1,1 '-biphényl] -3 ' -N-pyrro le-3 -carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1,1 '-biphényl] -4 ' -N-pyrro le-3 -carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1,1 '-biphényl] -3 ' -N-pyrro le-4-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1,1 '-biphényl] -4 ' -N-pyrro le-4-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3 '-N-imidazole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -4 '-N-imidazole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3 '-N-imidazole-3-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l,l'-biphényl]-4'-N-imidazole-3-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3 '-C4-imidazole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-4'-C4-imidazole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3 '-C4-imidazole-3-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-4'-C4-imidazole-3-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1 ,1 '-biphényl] -4 ' -C4-(N;-éthoxyphosphinylméthyl)imidazo le-3 - carboxamide,
- 7-(phénylméthyl)-7H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3-carboxamide,
- 9-(phénylméthyl)-9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3-carboxamide,
- 7-[(phénylméthoxy)méthyl]-7H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide, - 9-[(phénylméthoxy)méthyl]-9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 9-[2-(acétyloxy)éthyl]- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 9-(2-hydroxyéthyl)- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 2-[(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] acétate d'éthyle,
- acide 2-[(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] acétique,
- [(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] méthylphosphonate de diéthyle,
- acide [(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] méthylphosphonique, et leurs mélanges.
6. Composé possédant un squelette de type 6-amino-purine caractérisé en ce qu'il présente la formule (I) :
Figure imgf000033_0001
dans laquelle
Ri, R2, R3, X, Y et Z sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5,
Ar représente un biphényle ou un naphtyle, ledit biphényle ou naphtyle pouvant être substitué par un substituant R3,
R3 étant lié avec Ar en position ortho, méta ou para,
X étant lié avec Ar en position ortho, méta ou para,
ledit composé étant destiné à une utilisation dans le traitement du cancer.
7. Composé de formule (I) pour une utilisation selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant:
- 9H-purin-6-yl-[l , 1 '-biphényl]-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l , 1 '-biphényl]-3-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l , 1 '-biphényl]-4-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l , 1 '-biphényl]-3 '-N-pyrrole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l , l'-biphényl] -4 ' -N-pyrro le-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l , 1 '-biphényl]-3 '-N-pyrrole-3-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l , l'-biphényl] -4 ' -N-pyrro le-3 -carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l , 1 '-biphényl]-3 '-N-pyrrole-4-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l , l'-biphényl] -4 ' -N-pyrro le-4-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l , 1 '-biphényl]-3 '-N-imidazole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l , l'-biphényl]-4'-N-imidazole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l , 1 '-biphényl]-3 '-N-imidazole-3-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l , l'-biphényl]-4'-N-imidazole-3-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l , 1 '-biphényl]-3 '-C4-imidazole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l , 1 '-biphényl] -4 ' -Q-imidazo le-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l , 1 '-biphényl]-3 '-C4-imidazole-3-carboxamide, - 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-4'-C4-imidazole-3-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1 ,1 '-biphényl] -4 ' -C4-(N;-éthoxyphosphinylméthyl)imidazo le-3 - carboxamide,
- 7-(phénylméthyl)-7H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3-carboxamide,
- 9-(phénylméthyl)-9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3-carboxamide,
- 7-[(phénylméthoxy)méthyl]-7H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 9-[(phénylméthoxy)méthyl]-9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 9-[2-(acétyloxy)éthyl]- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 9-(2-hydroxyéthyl)- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 2-[(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] acétate d'éthyle,
- acide 2-[(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] acétique,
[(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] méthylphosphonate de diéthyle,
- acide [(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] méthylphosphonique, - 9H-purin-6-yl-naphtalène-l -carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-naphtalène-2-carboxamide,
- acide (naphtalène-l-carbonylamino-9H-purin-6-yl) méthylphosphonique,
- acide (naphtalène-2-carbonylamino-9H-purin-6-yl) méthylphosphonique,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -4-sulfonamide,
et leurs mélanges.
8. Composé de formule (I) pour une utilisation selon la revendication 6 ou 7, pour inhiber au moins une 5 '-nucléotidase choisie parmi la 5'-nucléotidase cytosolique II (cN-II), la 5'-nucléotidase cytosolique IA (cN-IA), la 5 '-nucléotidase cytosolique IB (cN-IB), la 5 '-nucléotidase cytosolique IIIA (cN-IIIA), la 5 '-nucléotidase cytosolique IIIB (cN-IIIB), l'ecto-5'-nucléotidase (eN, CD73), la 5 '(3')- désoxynucléotidase cytosolique (cdN) ou la 5'(3')-désoxynucléotidase mitochondriale (mdN).
9. Composé de formule (I) pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce qu'il est associé avec au moins un analogue de nucléoside et/ou au moins un analogue de nucléobase pour potentialiser l'effet anticancéreux dudit analogue de nucléoside et/ou de nucléobase.
10. Composé de formule (I) pour une utilisation selon la revendication 9, dans laquelle :
- l'analogue de nucléoside est choisi parmi la cladribine, la fiudarabine, la clofarabine, la cytarabine, la gemcitabine, la nélarabine, la floxuridine ou la pentostatine,
- l'analogue de nucléobase est choisi parmi le fluorouracile, la 6-mercaptopurine ou la 6-thioguanosine.
11. Composition comprenant :
- au moins un composé de formule (I)
Figure imgf000035_0001
dans laquelle
Ri, R2, R3, X, Y et Z sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5,
Ar représente un biphényle ou un naphtyle, ledit biphényle ou naphtyle pouvant être substitué par un substituant R3,
R3 étant lié avec Ar en position ortho, méta ou para,
X étant lié avec Ar en position ortho, méta ou para,
en association avec :
- au moins un analogue de nucléoside choisi parmi la cladribine, la fiudarabine, la clofarabine, la cytarabine, la gemcitabine, la nélarabine, la floxuridine ou la pentostatine, et/ou
- au moins un analogue de nucléobase choisi parmi le fluorouracile, la 6- mercaptopurine ou la 6-thioguanosine,
- et éventuellement au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
12. Composition selon la revendication 11, dans laquelle le composé de formule (I) est choisi dans le groupe comprenant :
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-2-carboxamide, - 9H-purin-6-yl- [1,1 '-bi hényl] -3 -carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -4-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1,1 '-biphényl] -3 ' -N-pyrro le-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1,1 '-biphényl] -4 ' -N-pyrro le-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1,1 '-biphényl] -3 ' -N-pyrro le-3 -carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1,1 '-biphényl] -4 ' -N-pyrro le-3 -carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1,1 '-biphényl] -3 ' -N-pyrro le-4-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1,1 '-biphényl] -4 ' -N-pyrro le-4-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3 '-N-imidazole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[l,l'-biphényl]-4'-N-imidazole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3 '-N-imidazole-3-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -4 '-N-imidazole-3 -carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3 '-C4-imidazole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-4'-C4-imidazole-2-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3 '-C4-imidazole-3-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-4'-C4-imidazole-3-carboxamide,
- 9H-purin-6-yl- [1 ,1 '-biphényl] -4 ' -C4-(N;-éthoxyphosphinylméthyl)imidazo le-3 - carboxamide,
- 7-(phénylméthyl)-7H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3-carboxamide,
- 9-(phénylméthyl)-9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl]-3-carboxamide,
- 7-[(phénylméthoxy)méthyl]-7H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 9-[(phénylméthoxy)méthyl]-9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 9-[2-(acétyloxy)éthyl]- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 9-(2-hydroxyéthyl)- 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-biphényl] -3 -carboxamide,
- 2-[(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] acétate d'éthyle,
- acide 2-[(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] acétique,
[(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] méthylphosphonate de diéthyle,
- acide [(l, -biphényl)-3-carbonylamino-9H-purin-6-yl] méthylphosphonique, - 9H-purin-6-yl-naphtalène-l -carboxamide,
- 9H-purin-6-yl-naphtalène-2-carboxamide,
- acide (naphtalène-l-carbonylamino-9H-purin-6-yl) méthylphosphonique,
- acide (naphtalène-2-carbonylamino-9H-purin-6-yl) méthylphosphonique, - 9H-purin-6-yl-[ 1 , 1 '-bi hényl]-4-sulfonamide,
et leurs mélanges.
13. Composition selon la revendication 11 ou la revendication 12 pour son utilisation en tant que médicament.
14. Composition pour une utilisation selon la revendication 13, dans le traitement du cancer.
15. Composition pour une utilisation selon la revendication 13 ou 14, pour une administration simultanée, séparée ou séquentielle dans le traitement du cancer.
16. Composé de formule (I) pour une utilisation selon la revendication 6 ou 7 ou composition pour une utilisation selon la revendication 14 ou 15, dans laquelle le cancer est choisi parmi :
- les tumeurs solides, ou
- les hémopathies aiguës, les syndromes myéloprolifératifs chroniques et les syndromes lymphoprolifératifs chroniques, la leucémie lymphoïde chronique, la tricholeucocytose et le myélome multiple.
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