WO2010017870A1 - Bicyclische triazolderivate zur behandlung von tumoren - Google Patents

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WO2010017870A1
WO2010017870A1 PCT/EP2009/005172 EP2009005172W WO2010017870A1 WO 2010017870 A1 WO2010017870 A1 WO 2010017870A1 EP 2009005172 W EP2009005172 W EP 2009005172W WO 2010017870 A1 WO2010017870 A1 WO 2010017870A1
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hal
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Frank Stieber
Oliver Schadt
Dieter Dorsch
Andree Blaukat
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Merck Patent Gmbh
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Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds and the use of
  • the present invention relates to compounds and to the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of Met-kinase signal transduction play a role.
  • Threonine or tyrosine residues were therefore classified according to their specificity of Phosporyl michsortes, ie the serine / threonine kinases and tyrosine kinases. Since phosphorylation is such a widespread process in cells, and because cell phenotypes are largely influenced by the activity of these pathways, it is currently believed that a number of disease states and / or diseases are due to either aberrant activation or functional mutations in the molecular components of kinase cascades. Consequently, considerable attention has been paid to the characterization of these proteins and compounds capable of modulating their activity (For review, see: Weinstein-Oppenheimer et al., Pharm. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
  • the present invention relates to compounds of the formula I which inhibit, regulate and / or modulate signal transduction of the Met kinase, compositions containing these compounds, as well as
  • Diseases and conditions such as angiogenesis, cancer, tumor development, growth and spread, arteriosclerosis, eye diseases such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomerulonephritis, neurodegeneration, psoriasis, restenosis, wound healing, Transplant rejection, metabolic and immune system disorders, including autoimmune diseases, cirrhosis, diabetes and blood vessel diseases, as well as instability and permeability and the like in mammals.
  • Solid tumors especially fast-growing tumors, can be treated with metastases.
  • the present invention is directed to methods for the regulation, modulation or inhibition of Met kinase for the prevention and / or treatment of diseases associated with unregulated or impaired Met kinase activity.
  • the compounds of the formula I can also be used in the treatment of certain forms of cancer.
  • the compounds of formula I can be used to provide additive or synergistic effects in certain existing cancer chemotherapies, and / or can be used to restore the efficacy of certain existing cancer chemotherapies and irradiations. Furthermore, the compounds of the formula I can be used for the isolation and for the investigation of the activity or expression of Met kinase. In addition, they are particularly suitable for use in diagnostic procedures for diseases associated with unregulated or disturbed met kinase activity.
  • the compounds according to the invention have an in vivo antiproliferative action 0 in a xenograft tumor model.
  • the compounds of the invention are administered to a patient with a hyperproliferative disorder, e.g. Example to inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with a lymphoproliferative disease, to inhibit transplant £ - rejection or neurological damage due to tissue repair, etc.
  • a hyperproliferative disorder e.g. Example to inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with a lymphoproliferative disease, to inhibit transplant £ - rejection or neurological damage due to tissue repair, etc.
  • the present compounds are suitable for prophylactic or therapeutic purposes.
  • the term "treating" is to be understood as referring both to the prevention of disease and to the disease
  • Proliferation is prevented by administration of the compounds of the invention prior to the development of the evident disease, e.g. To prevent tumor growth, prevent metastatic growth, reduce cardiovascular surgery-related restenosis, etc.
  • the compounds are used to treat persistent diseases by stabilizing or ameliorating the clinical symptoms of the patient.
  • the host or patient may belong to any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro.
  • a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or inhibit migration, usually between about one hour and one week.
  • cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the unwanted cell population in the target tissue while maintaining patient viability. Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • Suitable models or model systems have been developed by various scientists, eg, cell culture models (eg, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) and models of transgenic animals (eg, White et al , Oncogene, 2001, 20, 7064-7072).
  • cell culture models eg, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93
  • models of transgenic animals eg, White et al , Oncogene, 2001, 20, 7064-7072.
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (eg, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).
  • the compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent signal transduction pathways in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases mentioned in this application.
  • HTR-FRET Homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • FP fluorescence polarization
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody by chemiluminescence
  • the ailments of interest include, but are not limited to, the following conditions.
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment of a variety of conditions in which proliferation and / or migration of smooth muscle cells and / or inflammatory cells into the intimal layer of a vessel results in limited blood flow to that vessel, e.g. In neointimal occlusive lesions.
  • Too occlusive Transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, venous graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty, or
  • triazolo-pyrazines are described as cMet kinase inhibitors in WO 2005/004607, WO 2007/132308 and US 2007/0265272.
  • Triazolo-pyridazine derivatives are described as met-kinase inhibitors in WO 2007/064797, WO 2007/075567, WO 2007/138472, WO 2008/008539, WO 2008/051805.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • X 4 , X 5 are each independently CH or N,
  • R 3 , R 3 are each independently H, F or R 8 ,
  • R 3 and R 3 together also represent an alkylene chain having 2-5 C atoms, in which 1 or 2 nonadjacent CH 2 groups may be replaced by O, NH and / or NR 5 ,
  • R, R are each independently H, A or Hal,
  • R 8 is unbranched or branched alkyl having 1 -6 C atoms
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 5 , N (R 5 ) 2 , SR 5 , NO 2 , CN, COOR 5 , CON (R 5 ) 2 , NR 5 COA, NR 5 SO 2 A, SO 2 N (R 5 ) 2 and / or S (O) m A substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
  • Het a mono-, di- or trinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 5 , N (R 5 ) 2 , SR 5 , NO 2 , CN, COOR 5 , CON (R 5 ) 2 , NR 5 COA 1 NR 5 SO 2 A, SO 2 N (R 5 ) 2 , S (O) m A, CO-Het 1 , Het 1 , [C (R 5 ) 2 ] n N (R 5 ) 2 , [C (R 5 ) 2 ] n OR 5 , [C (R 5 ) 2 ] n Het 1 , O [ C (R 5 ) 2 ] P N (R 5 ) 2 , O [C (R 5 ) 2 ] P OR 5 , O [C (R 5 ) 2 ] n He
  • Hal is F, Cl, Br or I 1m O, 1 or 2, n is 0, 1, 2, 3 or 4, p is 1, 2, 3 or 4, and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including theirs Mixtures in all proportions,
  • solvates of these compounds are deposits of inert solvent molecules to the
  • Solvates are e.g. Mono- or dihydrate or
  • Organism can be rapidly cleaved to the active compounds of the invention.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means an amount which, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in: improved healing, healing, prevention or elimination of one
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of
  • the invention relates to the compounds of formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-14 and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, characterized in that a) a compound of formula II
  • L denotes a boronic acid or boronic ester radical
  • R 6 and R 7 are the meanings given for the formula I, unless expressly stated otherwise.
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5,
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also
  • Pentyl 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-
  • Cyclic alkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl,
  • Cycloalkylene is preferably cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene or cycloheptylene.
  • X 1 , X 4 are preferably CH or N X 2 , X 3 are preferably CH.
  • X 5 is preferably N, furthermore CH.
  • R 1 is preferably H, Hal, A, S (O) 1n A, Ar, Het, O [C (R 5 ) 2 ] n Ar,
  • R 1 particularly preferably denotes H, Hal, A, OR 5 , S (O) m A or
  • Pyrimidinyl, pyrazolyloxy, where the heterocycles may also be mono-, di- or trisubstituted by Hal, A and / or O [C (R 5 ) 2 ] P OR 5 , or mono-, di- or trisubstituted by Hal and / or CN substituted phenyl or phenoxy.
  • R 2 is preferably A, Hal, [C (R 5 ) 2 ] n N (R 5 ) 2l [C (R 5 ) 2 ] n Het,
  • R, R are preferably, in each case independently of one another, H or R, particularly preferably H, methyl, ethyl or propyl, very particularly preferably
  • R 4 , R 6 are preferably H.
  • R 7 is preferably H or Hal.
  • R 5 is preferably H, methyl, ethyl or propyl, most preferably H or methyl.
  • R 8 is preferably alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert
  • Ar is particularly preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A and / or CN substituted phenyl.
  • 6- or 7-benzisothiazolyl 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-,
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated. Regardless of other substitutions Het can thus z.
  • B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -A- or 5-furyl, tetrahydro -2- or -3-furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, 2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or 4-imidazolyl, 2,3-
  • Het 1 is preferably piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl,
  • Oxazolidinyl or imidazolidinyl, where the radicals may also be mono- or disubstituted by COOA, 0 and / or A.
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I, particularly preferably F or Cl.
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • R 1 is H, Hal, A, S (O) 1n A, Ar, Het, O [C (R 5 ) 2 ] n Ar, O [C (R 5 ) 2 ] n Het or OR;
  • R are each independently H or R;
  • Oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, isoxazolyl or imidazolidinyl, where the radicals are also mono- or di-2- by Hal, A, COOR 5 , O [C (R 5 ) 2 ] P OR 5 , [C (R 5 ) 2 ] n Het 1 , O [C (R 5 ) 2 ] n Het 1 and / or O may be substituted, means; in Ii Het 1 piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl,
  • Atoms in which 1-7 H atoms can be replaced by OH, F, Cl and / or Br, or cyclic alkyl having 3-7 C atoms, which may be monosubstituted by OH;
  • X 4 , X 5 are each, independently of one another, CH or N, R 1 is H, Hal, A, S (O) m A, Ar, Het, O [C (R 5 ) 2 ] n Ar, O [C (R 5 ) 2] n Het0 or oR 5,
  • R 7 is H or Hal
  • R 2 A Hal, [C (R 5 ) 2 ] n N (R 5 ) 2 , [C (R 5 ) 2 ] n Het, O [C (R 5 ) 2 ] P N (R 5 ) 2 ,
  • R 3 , R 3 are each, independently of one another, H or R 8 , R 4 , R 6 H, R 5 H or R 8 ,
  • R 8 is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms
  • A is unbranched or branched alkyl with 1-10 C
  • the reaction is carried out under standard conditions of Suzuki coupling. Depending on the conditions used, the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about 10 -30 ° and 140 °, normally between 0 ° and 100 °, in particular between about 60 ° and about 90 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as
  • Butanol or tert-butanol such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane;
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene
  • ⁇ ® glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds like
  • esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Ethanol is particularly preferably toluene, dimethoxyethane.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between 0 ° and 100 °, in particular between about 60 ° and about 90 °.
  • Suitable inert solvents are the abovementioned.
  • acylate free amino groups in the usual manner with an acid chloride or anhydride or alkylate with an unsubstituted or substituted alkyl halide, suitably in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • the compounds of formula I can be further obtained by liberating them from their functional derivatives by solvolysis, in particular hydrolysis, or by hydrogenolysis.
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which contain, instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups, corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which, instead of an H atom, are bonded to an N atom is to carry an amino protecting group, for.
  • amino protecting group is well known and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are in particular unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Moreover, because the amino protecting groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8 C atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in the context of the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl
  • Aralkanoyl such as phenylacetyl
  • Aroyl such as benzoyl or toluyl
  • Aryloxyalkanoyl such as POA
  • Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr, Pbf or Pmc.
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other sites on the molecule. Typical of such groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxy-protecting groups is not critical since they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; preferred are groups with 1-20, in particular 1-10 C atoms.
  • hydroxy protective groups include tert-butoxycarbonyl, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluene sulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • the COOH groups in aspartic acid and glutamic acid are preferably protected in the form of their tert-butyl esters (eg, Asp (OBut)).
  • Derivatives succeed - depending on the protective group used - z. B. with strong acids, useful with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-Toiuolsulfonklare.
  • strong acids useful with TFA or perchloric acid
  • other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-Toiuolsulfonkla.
  • the presence of an additional inert solvent is possible, but not always necessary.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Also suitable are mixtures of the abovementioned solvents. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in the ratio 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut, Pbf, Pmc and Mtr can, for. B. preferably cleaved with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protecting groups may e.g. By cleavage with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon).
  • a catalyst e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon.
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • a hydrogenolysis of CBZ group succeeds z.
  • Sofern C If the compound of formula I contains a carboxylic acid group, one of their suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as
  • Alkali metal alcoholates e.g. Potassium ethoxide and sodium propoxide
  • organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g.
  • Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their 0 corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, Maleate, succinate, citrate,
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and
  • Salts of compounds of formula I 1 derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N 1 N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine,
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, which is not intended to be limiting.
  • hydrochloride dihydrochloride, hydrobromide, maleate,
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines. preferred
  • Metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline,
  • Diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine Diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form is the active ingredient in the Comparison to the free form of the active substance or any other
  • Salt form of the active ingredient which has previously been used, imparts improved pharmacokinetic properties.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient which has previously been used, imparts improved pharmacokinetic properties.
  • Salt form of the drug can also be a desired confer pharmacokinetic properties that it has not previously possessed, and may even positively affect the pharmacodynamics of that drug in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable salts and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a moiety may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof of an active ingredient.
  • such pharmaceutical formulations can be prepared by one of the methods generally known in the pharmaceutical field.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal). Ways, adapt.
  • Such formulations may be prepared by any method known in the pharmaceutical art, such as by including the active ingredient with the carrier (s) or
  • Excipient is brought together.
  • Pharmaceutical formulations adapted for oral administration may be presented as separate entities, such as capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, e.g. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier e.g. Ethanol, glycerin, water and the like.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. highly dispersed silicic acid, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • Lubricants and disintegrants as well as dyes are also incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch,
  • Gelatin natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methylcellulose, agar, bentonite, xanthan gum, etc.
  • the tablets are formulated, for example, by Powder mixture is prepared, granulated or pressed dry, a lubricant and a disintegrating agent are added and the whole is pressed into tablets.
  • a powder mixture is prepared by treating the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder such as carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer such as paraffin Resorptionsbevanter, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate, is mixed.
  • the powder mixture can be granulated by wetting it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymeric materials and pressing through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings to distinguish between different dosage units.
  • Oral fluids such as solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others, may also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard the release, such as by coating or embedding particulate
  • the compounds of the formula I and their salts thereof can also be prepared in the form of liposome delivery systems, e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts thereof may also be prepared using monoclonal antibodies as individual carriers to which the
  • Coupled connection molecules are supplied.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinyl pyrrolidone, pyran
  • Copolymer Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspart- amidphenol or Polyethylenoxidpolylysin substituted with Palmitoylresten include.
  • the compounds can be attached to a class of biological degradable polymers suitable for controlled release of a drug, eg, polylactic acid, polyepsilone-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • Pharmaceutical formulations adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or nebulas containing various types of pressurized dosing dispenser
  • Aerosols, nebulizers or insufflators can be generated.
  • compositions adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and nonaqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed ampoules and vials, and are stored in the freeze-dried (lyophilized) state, so that only the
  • injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including e.g. the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and is ultimately determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention is for the treatment of neoplastic
  • Growth e.g. Colon or breast carcinoma, generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable compounds thereof Salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and at least one other active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules in each of which an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug substance is dissolved or in lyophilized form.
  • the present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment of tyrosine kinase-related diseases.
  • diseases include proliferation of tumor cells, pathological neovascularization (or angiogenesis) that promotes solid tumor growth, neovascularization in the eye (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like), and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis, and the like ).
  • the present invention encompasses the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the preparation a medicine for the treatment or prevention of cancer.
  • Preferred carcinomas for the treatment are from the group of carcinoma of the throat, urogenital tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma.
  • Another group of preferred forms of cancer are monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma.
  • the compounds of the invention of claim 1 and / or their physiologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease involving angiogenesis.
  • One such disease involving angiogenesis is ocular disease such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like.
  • Treatment or prevention of inflammatory diseases is also within the scope of the present invention.
  • inflammatory diseases include, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis, late-type hypersensitivity reaction, and the like.
  • the compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a tyrosine kinase-related disease or tyrosine kinase-related condition in a mammal, which method is to a diseased mammal in need of such treatment , a therapeutically effective amount of a compound of the invention administered.
  • the therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without great effort.
  • the present invention also encompasses the use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates Preparation of a medicament for the treatment or prevention of retinal vascularization.
  • Methods for the treatment or prevention of ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are also part of the invention.
  • ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration
  • inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-type hypersensitivity reactions, as well as the treatment or prevention of bone disorders.
  • tyrosine kinase-related diseases or conditions refers to pathological conditions that depend on the activity of one or more tyrosine
  • tyrosine kinases are dependent.
  • the tyrosine kinases are involved either directly or indirectly in the signal transduction pathways of various cell activities including proliferation, adhesion and migration as well as differentiation.
  • Diseases associated with tyrosine kinase activity include tumor cell proliferation, pathological neovascularization that promotes solid tumor growth, neovascularization in the eye (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like), and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis, and the like) like).
  • the compounds of formula I can be administered to patients for the treatment of cancer, especially fast growing tumors.
  • the invention thus relates to the use of compounds of formula 3 I, and their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of the Signal transduction of
  • Particularly preferred is the use for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are affected by inhibition of Met kinase by the compounds of claim 1. Particularly preferred is the use for treating a disease,
  • the solid tumor is preferably selected from the group of tumors of the lung, the squamous epithelium, the bladder, the stomach, the kidneys, the head and neck, the esophagus, the cervix, the thyroid, the intestine,
  • the solid tumor is further preferably selected from group 25 lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the O0 blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • anticancer agent refers to any agent administered to a patient with cancer for the purpose of treating the cancer.
  • the anticancer treatment as defined herein may be used as a sole therapy or may include conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy in addition to the compound of the present invention.
  • Such chemotherapy may include one or more of the following categories of anti-tumor agents:
  • antiproliferative / antineoplastic / DNA damaging agents and combinations thereof as used in medical oncology, such as alkylating agents (for example, cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, c nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan and nitrosoureas); Antimetabolites (eg antifolates such as fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea and gemcitabine); Antitumor antibiotics (eg anthracyclines, such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, 0
  • Mitomycin C dactinomycin and mithramycin
  • antimitotic agents for example, antimitotic agents
  • vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, and taxoids such as taxol and taxotere
  • Topoisomerase inhibitors for example, epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, amsacrine, 5-topotecan, irinotecan and camptothecin
  • cell differentiating agents for example all-trans-retinoic acid, 13-cis-retinoic acid and fenretinide
  • cytostatic agents such as antioestrogens (for example tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene), estrogen receptor down Q regulating agents (for example fulvestrant), antiandrogens (for example
  • Reductase such as finasteride
  • agents that inhibit the invasion of cancer cells for example, metalloproteinase inhibitors such as marimastat and inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor function;
  • inhibitors of growth factor function include growth factor antibodies, growth factor receptor antibodies (for example, the anti-erbb2 antibody trastuzumab [Herceptin TM] and the anti-erbb1 antibody cetuximab [C225]), Farnesyltransferase inhibitors, tyrosine kinase inhibitors and serine / threonine kinase inhibitors, for example epidermal growth factor family inhibitors (U.S.
  • Example inhibitors of tyrosine kinases of the EGFR family such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD1839), N- (3- Ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline 4-amine (Cl 1033)), for example, platelet-derived growth factor family inhibitors and, for example, inhibitors of the hepatocyte growth factor family;
  • antiangiogenic agents such as those that inhibit the effects of the vascular endothelial growth factor (for example, the vascular endothelial cell growth factor bevacizumab antibody [Avastin TM],
  • Patent applications WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 and WO 98/13354 and compounds which act by other mechanisms (for example, linomide, integrin ⁇ v ⁇ 3 inhibitors and
  • vascular damaging agents such as combretastatin A4 and in international patent applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO
  • antisense therapies for example, those directed against the targets listed above, such as ISIS 2503, an anti-Ras
  • Gene therapy approaches including, for example, approaches to replace altered genes, such as altered p53 or altered BRCA1 or BRCA2, GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy) approaches, those that include cytosine deaminase, thymidine kinase or a bacterial nitroreductase Use enzyme as well as approaches to increase patient tolerance to chemotherapy or radiation therapy, such as multi-drug resistance gene therapy; and
  • immunotherapy approaches including, for example, ex vivo and in vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor, approaches to reducing T Cell anergy, batches using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, batches using cytokine-transfected tumor cell lines, and anti-idiotypic antibody approaches.
  • cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor
  • the medicaments of Table 1 below are combined with the compounds of the formula I.
  • Antitumor antibiotin dactinomycin (actinomycin I amonafide
  • Vinblastine IDN 5109 (Bayer) Vincristine A 105972 (Abbott)
  • Rhizoxin (Fujisawa) ER-86526 (Eisai)
  • Epothilone B Novartis
  • PEG-paclitaxel Enzon
  • Auristatin PE Teikoku azaepothilone B (BMS)
  • Taxoprexin (Protarga)
  • Histone acetyltrans-Tacedinalin Pfizer pivaloyloxymethyl butyrate ferase inhibitors SAHA (Aton Pharma) (titanium)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Therapeutic; Revimid (Celgene)
  • SR-31747 (IL-1 antagonist, Genentech) Sanofi-Synthelabo) gemtuzumab (CD33-CCI-779 (mTOR-kinase antibody, Wyeth Ayerst) inhibitor, Wyeth) PG2 (hematopoietic
  • Bryostatin-1 (PKC stimulant; Urocidin (apoptosis promoter GPC Biotech) Bioniche)
  • CDA-II Apoptosis promoter, Ro-31-7453 (Apoptosis-Everlife) promoter, La Roche)
  • SDX-101 apoptosis promoting brostallicin (apoptosis)
  • Rhizoxin (Fujisawa) ER-86526 (Eisai)
  • Epothilone B Novartis
  • PEG-paclitaxel Enzon
  • Auristatin PE Teikoku azaepothilone B (BMS)
  • Taxoprexin (Protarga)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Therapeutic; Revimid (Celgene)
  • LGD-1550 ligand
  • Immunomodulator Interferon Dexosome Therapy Anosys
  • TLK-286 glutthione-S- (differentiator, NIH)
  • CDA-II Apoptosis promoter promoter, La Roche
  • SDX-101 (Apoptosis promoter, Pharmacia)
  • Such joint treatment can be achieved by simultaneously, sequentially or separately dosing the individual components of the treatment.
  • Such combination products employ the compounds of the invention.
  • Met active, Upstate, catalog No. 14-526
  • the Met kinase is used for the production of proteins in insect cells (Sf21; S. frugiperda) and the subsequent affinity chromatography
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK phospho-antibody binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated antibody (Ross et al., 2002, Biochem. J.). Flashplate method (Met Kinase V.
  • test plates are 96-well Flashplate R microtiter plates from Perkin
  • Bucket (Cat # SMP200). The components of the kinase reaction described below are pipetted into the assay plate.
  • the Met kinase and the substrate poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6: 2: 5: 1). are incubated with radioactively labeled 33 P-ATP in the presence and absence of test substances in a total volume of 100 ul at room temperature for 30 hrs.
  • the reaction is stopped with 150 ⁇ l of a 6OmM EDTA solution.
  • the supernatants are filtered off with suction and the wells are washed three times with 200 ⁇ l each of 0.9% NaCl solution.
  • the measurement of the bound radioactivity is carried out 5 by means of a scintillation meter (Topcount NXT, Perkin-Elmer).
  • the inhibitor-free kinase reaction is used. This should be approximately in the range of 6000-9000 cpm.
  • the pharmacological zero value used is staurosporine at a final concentration of 0.1 mM.
  • Kinase reaction conditions per well 30 ⁇ l assay buffer 5 10 ⁇ l substance to be tested in assay buffer with 10% DMSO 10 ⁇ l ATP (final concentration 1 ⁇ M cold, 0.35 ⁇ Ci 33 P-ATP) 50 ⁇ l mixture Met kinase / substrate in assay buffer; (10 ng enzyme / well, 50 ng pAGLT / well) 0
  • mice Female BALB / c mice (breeder: Charles River
  • mice 3 groups randomized so that each group of 9 mice has a median
  • Tumor volume of 110 ⁇ l (range: 55-165).
  • vehicle 0.25% methylcellulose / 100 mM acetate buffer, pH 5.5
  • the treatment groups were dissolved in 200 mg / kg "A56" and "A91", respectively
  • Vehicle volume also 100 ul / animal administered by gavage daily. After 9 days the controls had a mean volume of 1530 ⁇ l and the experiment was terminated.
  • Haltunqsbedinqonne 4 or 5 animals per cage, feeding with commercial mouse food (Sniff). Above and below, all temperatures are given in ° C.
  • “usual work-up” means: add water if necessary, if necessary, depending on the constitution of the
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry (M + H) + .
  • Step 1
  • reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with 10 l of dichloromethane and washed three times with 5 l of water.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated.
  • the residue is recrystallised from ethyl acetate: methyl 3- [5- (dimethylamino-methyleneamino) -pyrimidin-2-yl] -benzoate as beige crystals; F. 140 ° C; LCMS 285.
  • Step 7 A suspension of 88.0 g (366 mmol) of 3- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) benzoic acid in 1.4 l of methanol is reacted with 32.7 ml (445 mmol) of thionyl chloride and heated to 8O 0 C for 2 hours. Then 20 ml (276 mmol) of thionyl chloride and after 2 hours another 10 ml (138 mmol) of thionyl chloride are added. After each addition, the reaction mixture is stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is reduced in vacuo to a volume of about 300 ml concentrated. The resulting precipitate is filtered off and dried in vacuo: methyl 3- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) benzoate as brownish crystals; LCMS 231.
  • aqueous phase is separated off, brought to a pH of 12 with saturated aqueous sodium hydroxide solution and extracted twice with dichloromethane.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated.
  • the residue is chromatographed on a silica gel column with dichloromethane / methanol as eluent: methyl 3- [5- (3-dimethylamino-propoxy) -pyrimidin-2-yl] -benzoate as colorless crystals; LCMS 316.
  • Step 1
  • a solution of 14.5 g (50.5 mmol) of 5-bromo-2-iodopyrimidine in 50 ml of toluene is treated with a solution of 10.6 g (100 mmol) of sodium carbonate in 50 ml of water and heated to 80 ° C. under nitrogen. Then 351 mg (0.50 mmoles) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and a solution of 9.18 g (50.0 mmol) (3-methoxycarbonylphenyl) boronic acid in 75 ml of ethanol was added and the resulting suspension for 24 hours at 8O 0 C stirred.
  • reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between water and ethyl acetate.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated.
  • the residue is taken up in 100 ml of methanol and admixed with 5.30 g (50 mmol) of sodium carbonate.
  • the resulting suspension is heated to reflux for 32 hours. After cooling to room temperature, the product is filtered off with suction.
  • 2.3 g (3.3 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride are added thereto and then a solution of 50.0 g (329 mmol) of 3- (hydroxymethyl) benzoic acid in 650 ml of ethanol is added dropwise thereto.
  • Reaction mixture is stirred at 80 ° C for 18 hours.
  • the reaction mixture is cooled to room temperature and filtered.
  • the filtrate is charged with 1 l
  • Step 1
  • Step 2 2.4 g (5.4 mmol) of methyl 3- (5-piperazin-1-yl-pyrimidin-2-yl) benzoate are dissolved in 15 ml of DMF, with 2.98 g (21.6 mmol) potassium carbonate and 1.5 ml (7.0 mmol) Added di-tert-butyl dicarbonate and stirred for 30 min at room temperature. The reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate and 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is separated and washed with 50 ml of 1 N HCl, dried over sodium sulfate and concentrated. The product is reacted further without further purification.
  • the following compounds can be prepared.
  • the crude products are purified by column chromatography on silica gel.
  • Step 1
  • the reaction mixture is filtered and the residue is washed with ethyl acetate, the filtrate is evaporated and dissolved in ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the crude product is mixed in 5 ml of dioxane and 5 ml of 4N HCl in dioxane and stirred at room temperature. It forms a precipitate, the organic phase is decanted and the residue dissolved in water.
  • the aqueous phase is washed with ethyl acetate, brought to pH 12 with 32% sodium hydroxide solution and extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated.
  • Step 1
  • Step 1
  • the mixture is then stirred for 4 hours at 65 0 C internal temperature.
  • reaction mixture is concentrated, the residue dissolved in water and neutralized with solid sodium bicarbonate. A brown oil precipitates. It is extracted with a mixture of ethyl acetate and a little methanol. The organic phase is dried and concentrated.
  • Step 1
  • 2,3-diamine are dissolved in 240 ml of water and 240 ml of acetic acid (96%) and mixed with 30.1 g (437 mmol) of sodium nitrite dissolved in 240 ml of water. The mixture is stirred at room temperature for 1 h and at 65 ° C. for 4 h.
  • the reaction mixture is mixed with 53.8 mg (0.234 mmol) di-tert-butyl azodicarboxylate and evacuated again and purged with nitrogen. The batch is shaken at RT for 4 h. Subsequently, another 15.6 ⁇ l (0.156 mmol) of 2- (dimethylamino) ethanol, 77.9 mg (0.234 mmol) of polymer-bound triphenylphosphine and 53.8 mg (0.234 mmol) of di-tert-butyl azodicarboxylate were added and the mixture was shaken for 24 h. The reaction mixture is filtered off with suction through Celite and washed with DMF. The filtrate is then evaporated under reduced pressure and purified by preparative HPLC.
  • Step 1
  • 2-yl] -benzyl ⁇ pyridine-2,3-diamine are dissolved in 2.4 ml of water and 2.4 ml of acetic acid.
  • a solution of 149.4 mg (2.166 mmol) of sodium nitrite in 2.4 ml of water is added and stirred at RT for 1 h.
  • the solution is then stirred at 65 ° C. for 4 h.
  • the reaction mixture is neutralized with NaOH and treated with ethyl acetate and water.
  • the organic phase Q is separated off, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are dried over sodium sulfate.
  • the solvent is evaporated under reduced pressure and purified by column chromatography on silica gel.
  • Step 1
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l bidistilled water with 2 N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • 500 mg of an active compound of the formula I are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in the usual way to tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient ,
  • Example E tablets are pressed, which are then in the usual
  • Water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I) worin X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R3', R4, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere der Met-Kinase und können u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

BICYCLISCHE TRIAZOLDERIVATE ZtTR BEHANDLUNG VON TUMOREN
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von
Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die
Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Met-Kinase eine Rolle spielt.
Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein-Phosphorylie- rung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Proteinkinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-,
Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylierungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (Übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
Die Rolle der Rezeptortyrosinkinase Met bei der menschlichen Onkogenese, sowie die Möglichkeit der Inhibierung der HGF(hepatocycte growth factor)- abhängigen Met-Aktivierung wird von S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, Nr. 31 , Seiten 5387-5393 (2004) beschrieben. Der dort beschriebene Inhibitor SU11274, eine Pyrrol-Indolin-Verbindung, ist potentiell zur Krebsbekämpfung geeignet.
Ein anderer Met-Kinase-Inhibitor zur Krebstherapie ist von J. G. Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63(21 ), 7345-55 beschrieben. Von einem weiterem Tyrosinkinase-lnhibitor zur Krebsbekämpfung berichten H. Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). Die Verbindung PHA-665752, ein Indolderivat, ist gegen den HGF-Rezeptor c-Met gerichtet. Weiter wird dort berichtet, daß HGF und Met erheblich zum malignen Prozess verschiedener Krebsformen, wie z.B. multipler Myeloma, betragen.
Die Synthese von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen, insbesondere der Met- Kinase spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die die Signaltransduktion der Met-Kinase hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie
Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Met-Kinasebedingten
Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neurodegeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transplantatabstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, auch Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der Blutgefässe, dabei auch Instabilität und Durchlässigkeit (Permeabilität) und dergleichen bei Säugetieren.
Feste Tumore, insbesondere schnell wachsende Tumore, können mit Met-
Kinasehemmern behandelt werden. Zu diesen festen Tumoren zählen die
Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation, Modulation oder Hemmung der Met-Kinase zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen der Formel I auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebschemotherapien additive oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahlun- gen wiederherzustellen. Weiterhin können die Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zur Untersuchung der Aktivität oder Expression von Met-Kinase verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative Wirkung 0 aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantat-£- abstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die
Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von 0
Proliferation wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als5 Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet. 0 Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen. Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurück- bleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden. Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten
333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben
(z.B. Campos-Gσnzälez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267,
Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay-Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die
Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191 - 214>'
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar
(Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zeilproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantatstenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder
Stent-Platzierung und dergleichen.
STAND DER TECHNIK
Andere Triazolo-pyrazine sind als cMet-Kinase- Inhibitoren in WO 2005/004607, WO 2007/132308 und US 2007/0265272 beschrieben.
Triazolo-pyridazinderivate sind als Met-Kinase-Inhibitoren beschrieben in WO 2007/064797, WO 2007/075567, WO 2007/138472, WO 2008/008539, WO 2008/051805.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000008_0001
R4 worin
Y1 Y2 Y3 Λ ' ' '
X4, X5 jeweils unabhängig voneinander CH oder N,
R1, R2, R7 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, [C(R5)2]nOR5, N=CR5N(R5J2, SR5, NO2, CN, [C(R5)2]nCOOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N(R5)2, S(O)mA, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]POR5, O[C(R5)2]PN(R5)2,
O[C(R5)2]PN+O\R5)2, O[C(R5)2]nHet, S[C(R5)2]PN(R5)2, S[C(R5)2]pHet, NR5[C(R5)2]nN(R5)2, NR5[C(R5)2]nHet, NHCON(R5)2, NHCONH[C(R5)2]PN(R5)2, NHCONH[C(R5)2]n- Het, NHCO[C(R5)2]nN(R5)2, NHCO[C(R5)2]nHet, tC(R5)2]nCON(R5)2, CONR5[C(R5)2]nN(R5)2, CONR5[C(R5)2]nNR5COOA, [C(R5)2]nNR5COOA,
CONR5[C(R5)2]nOR5, CONR5[C(R5)2]nHet, COHet, COA, CH=CH-COOR5, CH=CH-N{R5)2, CH=CH-CON(R5)2, 0-[C(R5)2]n-cycloalkylen-[C(R5)2]n-Het, O-[C(R5)2]n-cycloalkylen-[C(R5)2]n-N(R5)2,
O-[C(R5)2]n-cycloalkylen-[C(R5)2]n-OR5, [C(R5)2]nAr, O[C(R5)2]nAr, S[C(R5)2]nAr, NR5[C(R5)2)nAr, NHCONH[C(R5)2]nAr, NHCO[C(R5)2]nAr oder CONR5[C(R5)2]nAr oder COAr,
R3, R3 jeweils unabhängig voneinander H, F oder R8,
R3 und R3 zusammen auch eine Alkylenkette mit 2-5 C-Atomen, worin 1 oder 2 nicht benachbarte CH2-Gruppen durch O, NH und/oder NR5 ersetzt sein können,
R , R jeweils unabhängig voneinander H, A oder HaI,
R5 H oder R8,
R8 unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -6 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1 -7 H-Atome durch OH, F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, NR8, NH, S, SO, SO2 und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, das einfach durch OH substituiert sein kann,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR5, N(R5)2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N(R5)2 und/oder S(O)mA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR5, N(R5)2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA1 NR5SO2A, SO2N(R5)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nOR5, [C(R5)2]nHet1, O[C(R5)2]PN(R5)2, O[C(R5)2]POR5, O[C(R5)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R5)2l
NHCOO[C(R5)2]PN(R5)2, NHCOO[C(R5)2]nHet1 , NHCONH[C(R5)2]nN(R5)2, NHCONH[C(R5)2]nHet1 , OCONH[C(R5)2]nN(R5)2, OCONH[C(R5)2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA1 =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, COOA,
OA, OH, HaI und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I1 m O, 1 oder 2, n O, 1 , 2, 3 oder 4, p 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
Unter Verbindungen der Formel I versteht man auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen, ferner pharmazeutisch verwendbare Derivate. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die
Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die
Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen
Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder
Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-
Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im
Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des
Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der
Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im
Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer
Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-14 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000012_0001
worin X1, X2, X3, X4, R1, R3, R3', R4 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
L einen Boronsäure- oder Boronsäureesterrest bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000012_0002
worin X5, R2 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
5 umsetzt,
oder
10 b) einen Rest R1, R2 und/oder R7 durch einen anderen Rest R1, R2 und/oder R7 austauscht, indem ein Halogenatom durch einen Rest Het und/oder Ar, die die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, ersetzt,
15 oder
c) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000013_0001
worin X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R3', R4, R6 und R7 die in θU
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit NaNO2 umsetzt,
35 und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R3', R4,
R6 und R7 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. R5, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch
Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-
Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methyl pentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethyibutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet besonders bevorzugt unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch OH, F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, das einfach durch OH substituiert sein kann.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
Cyclisches Alkyl (Cycloalkyl) bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Cycloalkylen bedeutet vorzugsweise Cyclopropylen, Cyclobutylen, Cylopentylen, Cyclohexylen oder Cycloheptylen.
X1, X4 bedeuten vorzugsweise CH oder N. X2, X3 bedeuten vorzugsweise CH.
X5 bedeutet vorzugsweise N, ferner CH.
R1 bedeutet vorzugsweise H, HaI, A, S(O)1nA, Ar, Het, O[C(R5)2]nAr,
O[C(R5)2]nHet oder OR5.
R1 bedeutet besonders bevorzugt H, HaI, A, OR5, S(O)mA oder
Thiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl,
Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyridinyl,
Pyrimidinyl, Pyrazolyloxy, wobei die Heterocyclen auch ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A und/oder O[C(R5)2]POR5 substituiert sein können, oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder CN substituiertes Phenyl oder Phenoxy.
R2 bedeutet vorzugsweise A, HaI, [C(R5)2]nN(R5)2l [C(R5)2]nHet,
O[C(R5)2]pN(R5)2, O[C(R5)2]nHet, [C(R5)2]nOR5, O[C(R5)2]POR5,
O-[C(R5)2]n-cycloalkylen-[C(R5)2]n-N(R5)2, [C(R5)2]nNR5COOA oder CH=CH-
COOR5. T v 8
R , R bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander, H oder R , besonders bevorzugt H, Methyl, Ethyl oder Propyl, ganz besonders bevorzugt
H oder Methyl.
R4, R6 bedeuten vorzugsweise H. R7 bedeutet vorzugsweise H oder HaI.
R5 bedeutet vorzugsweise H, Methyl, Ethyl oder Propyl, ganz besonders bevorzugt H oder Methyl.
R8 bedeutet vorzugsweise Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert-
Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-
Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N- Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonyl- phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N, N-Di- methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-
Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)- phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-pheny), o-, m- oder p- Methylsulfanylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfony!phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di- bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3- Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2- Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-
3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3- chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6- methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3- Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Ar bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A und/oder CN substituiertes Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5- Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiaz- olyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidin- yl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder
5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-,
6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalin- yl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzo- dioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1 ,3- Benzoxadiazol-5-yl oder Dibenzofuranyl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Ungeachtet weiterer Substitutionen kann Het also z. B. auch bedeuten 2,3- Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetra- hydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3- Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-
Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl,
1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexa- hydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8- chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4- Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzo- furan-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro- 2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl,
2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 3,4-Dihydro-2-oxo-1 H-chinazolinyl, 2,3-Dihydro- benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1 ,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1 ,3-dihydro-indol oder 2-Oxo-2,3-dihydro-benzimidaz- olyl.
Het bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, COOR5, O[C(R5)2]POR5, [C(R5)2]nHet\ O[C(R5)2]nHet1 und/oder =O substituiert sein kann.
Het bedeutet ganz besonders bevorzugt Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl oder Imidazolidinyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch HaI, A, COOR5, O[C(R5)2]P- OR5, [C(R5)2]nHet1, O[C(R5)2]nHet1 und/oder =O substituiert sein können.
Het1 bedeutet vorzugsweise Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl,
Oxazolidinyl oder Imidazolidinyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch COOA, =0 und/oder A substituiert sein können.
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.
Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen
Verbindungen der Formel I1 in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Il ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 H, HaI, A, S(O)1nA, Ar, Het, O[C(R5)2]nAr, O[C(R5)2]nHet oder OR bedeutet;
in Ib R7 H oder HaI bedeutet;
in Ic R2 A, HaI, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]PN(R5)2, O[C(R5)2]nHet, [C(R5)2]nOR5, O[C(R5)2]POR5,
O-[C(R5)2]n-cycloalkylen-[C(R5)2]n-N(R5)2) [C(R5)2]nNR5COOA oder CH=CH-COOR5 bedeutet;
in Id R , R jeweils unabhängig voneinander H oder R bedeuten;
in Ie R4, R6 H bedeuten;
in If R1 H, HaI, A, S(O)mA oder
Thiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazolyloxy, wobei die Heterocyclen auch ein-, zwei- oder dreifach durch HaI1 A und/oder O[C(R5)2]POR5 substituiert sein können, oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder CN substituiertes Phenyl oder Phenoxy bedeutet;
in Ig Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, COOR5, O[C(R5)2]POR5, [C(R5)2]nHet1, O[C(R5)2]nHet1 und/oder =O substituiert sein kann, bedeutet;
in Ih Het Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl,
Oxazolyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl oder Imidazolidinyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach ~ durch HaI, A, COOR5, O[C(R5)2]POR5, [C(R5)2]nHet1 , O[C(R5)2]nHet1 und/oder =O substituiert sein können, bedeutet; in Ii Het1 Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl,
Oxazolidinyl oder Imidazolidinyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch COOA, =0 und/oder A substituiert sein können, bedeutet;
in Ij Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A und/oder CN substituiertes Phenyl, bedeutet;
in Ik A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch OH, F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, das einfach durch OH substituiert sein kann, bedeutet;
in Il X1, X2, X3,
X4, X5 jeweils unabhängig voneinander CH oder N, R1 H, HaI, A, S(O)mA, Ar, Het, O[C(R5)2]nAr, O[C(R5)2]nHet0 oder OR5,
R7 H oder HaI,
R2 A, HaI, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]PN(R5)2,
O[C(R5)2]nHet, [C(R5)2]nOR5, O[C(R5)2]POR5, 5 O-[C(R5)2]n-cycloalkylen-[C(R5)2]n-N(R5)2,
[C(R5)2]nNR5COOA oder CH=CH-COOR5, R3, R3 jeweils unabhängig voneinander H oder R8, R4, R6 H, R5 H oder R8,
R8 unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch OH1 F, Cl und/oder Br ersetzt5 sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, das einfach durch OH substituiert sein kann, Q Ar unsubstituiert.es oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A und/oder CN substituiertes Phenyl, Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder5 dreifach durch HaI, A, COOR5, O[C(R5)2]POR5, [C(R5)2]nHet\ O[C(R5)2]nHet1 und/oder =O substituiert sein kann, Het1 Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl,
Oxazolidinyl oder Imidazolidinyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch COOA, =O und/oder A substituiert sein können, HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2, 3 oder 4, p 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III umsetzt. Die Umsetzung erfolgt unter Bedingungen wie sie dem Fachmann für eine Suzuki-Reaktion bekannt sind.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln Il und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. In den Verbindungen der Formel Il bedeutet L vorzugsweise
Figure imgf000023_0001
Die Umsetzung erfolgt unter Standardbedingungen einer Suzuki-Kopplung. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 10 -30° und 140°, normalerweise zwischen 0° und 100°, insbesondere zwischen etwa 60° und etwa 90°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder 15
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-
Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofυran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen-
^® glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie
25 Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist Ethanol Toluol, Dimethoxyethan.
Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden,
1 7 1 indem man einen Rest R und/oder R durch einen anderen Rest R und/oder R7 austauscht. Vorzugsweise wird ein Halogenatom gegen einen Rest Het und/oder Ar, die die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, ausgetauscht. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter den Bedingungen ^5 einer Suzuki-Kopplung. Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IV vorzugsweise mit NaNO2 umsetzt. Die Umsetzung erfolgt unter Standardbedingungen.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen 0° und 100°, insbesondere zwischen etwa 60° und etwa 90°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten.
Femer kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Die Verbindungen der Formeln I können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH2-Gruppe eine NHR'-Gruppe (worin R1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.
Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R"O- phenylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. FaIIs die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkyl- gruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C- Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxy- alkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Grup- pen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutz- gruppen sind u.a. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluol- sulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Die COOH-Gruppen in Asparaginsäure und Glutaminsäure werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt (z. B. Asp(OBut)).
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Forme! I aus ihren funktionellen
Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toiuolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
5
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharma-
10 zeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt.
Λ C Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie
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Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kalium- ethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindun- 5 gen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren 0 entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat,
Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend 5 zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der
Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat,
Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure),
Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Meta- phosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2- Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen
Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkaltmetallsalze Natrium und
Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I1 die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekun- därer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonen- austauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N1N'- Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethyl- amin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin,
Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine,
Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine
Einschränkung darstellen soll. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1- C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-Ci8)Alkyl- halogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(CrC4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Besonders bevorzugt sind Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Hydrobromid, Maleat,
Mesylat, Phosphat, Sulfat und Succinat.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen. Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte
Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin,
Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt- Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen
Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharma- kokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche
Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierυngseinheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharma- zeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder
Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird. An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser- Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulver- gemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natrium- carbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder
Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natrium- acetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxy- methylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu . .. können. Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem
Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Salze davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die
Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-
Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspart- amidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon- Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihy- droxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Block- copolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und
Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel. An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendem mit
Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefrier- getrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die
Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem
Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten
Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angio- genese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Himkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom. Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist. Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine Augen- krankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.
Die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen. Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina- Vaskularisierung.
Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen-
10 Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Tyrosin-
* c- kinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivitäten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung, die das Wachstum 0 fester Tumore fördert, Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
25 Die Verbindungen der Formel I können an Patienten zur Behandlung von Krebs, insbesondere schnell wachsenden Tumoren, verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der 3Q Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von
Kinasen eine Rolle spielt. 35
Bevorzugt ist hierbei die Met-Kinase. Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
10 Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met-Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit,
.5 wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren der Lunge, des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm,
20 der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen
Systems, des Magens und/oder des Kehlkopfs.
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe 25 Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des O0 Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
35
Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen
Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird.
Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der0 folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen:
(i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, c Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitroso- harnstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5- Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid, Hydroxyhamstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthracycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin,0
Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum
Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase-Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, 5 Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zelldifferenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis-Retinsäure und Fenretinid); (ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und lodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach untenQ regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z.B.
Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (zum
Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5α-5
Reduktase, wie Finasterid; (iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase- Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion);
(iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor-Rezeptor- Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [Herceptin™] und den Anti-erbb1 -Antikörper Cetuximab [C225]), Farnesyltransferase- Inhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin / Threonin-Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum
Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR-Familie, wie N-(3-Chlor-4- fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N-(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3- morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Cl 1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachstumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachstumsfaktor-Familie;
(v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor Bevacizumab [Avastin™],
Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen
Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der lntegrin-αvß3-Funktion und
Angiostatin);
(vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO
00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte
Verbindungen;
(vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras-
Antisense; (viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-) Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und
(ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In- vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumorzellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson Matthc
Tetraplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Ormiplatin Roche)
Iproplatin SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyhamstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La Roche
Idatrexate Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Mitoxantron Gimatecan (Sigma- Tau) lrinotecan (CPT-11 ) Diflomotecan (Beaufour-
7-Ethyl-10- Ipsen) hydroxycamptothecin TAS-103 (Taiho)
Topotecan Elsamitrucin (Spectrum)
Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co)
Pixantron (Novuspharma) BNP-1350 (BioNumerik)
Rebeccamycin-Analogon CKD-602 (Chong Kun Dang
(Exelixis) KW-2170 (Kyowa Hakko)
BBR-3576 (Novuspharma)
Antitumor-Antibiotrt Dactinomycin (Actinomycin I Amonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Azonafid
Deoxyrubicin Anthrapyrazol
Valrubicin Oxantrazol
Daunorubicin (Daunomycin) Losoxantron
Epirubicin Bleomycinsulfat (Blenoxan)
Therarubicin Bleomycinsäure
Idarubicin Bleomycin A
Rubidazon Bleomycin B
Plicamycinp Mitomycin C
Porfiromycin MEN-10755 (Menarini)
Cyanomorpholinodoxorubici G PX- 100 (Gern
Mitoxantron (Novantron) Pharmaceuticals)
Antimitotische Mitt€ Paclitaxel SB 408075 (GlaxoSmithKlir
Docetaxel E7010 (Abbott)
Colchicin PG-TXL (Cell Therapeutics)
Vinblastin IDN 5109 (Bayer) Vincristin A 105972 (Abbott)
Vinorelbin A 204197 (Abbott)
Vindesin LU 223651 (BASF)
Dolastatin 10 (NCI) D 24851 (ASTA Medica)
Rhizoxin (Fujisawa) ER-86526 (Eisai)
Mivobulin (Warner-Lambert; Combretastatin A4 (BMS)
Cemadotin (BASF) Isohomohalichondrin-B
RPR 109881A (Aventis) (PharmaMar)
TXD 258 (Aventis) ZD 6126 (AstraZeneca)
Epothilon B (Novartis) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 900607 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
T 138067 (Tularik) !DN-5109 (lndena)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) AVLB (Prescient
Vinflunin (Fabre) NeuroPharma)
Auristatin PE (Teikoku Azaepothilon B (BMS)
Hormone) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 247550 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 184476 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
BMS 188797 (BMS) CA-4 (OXiGENE)
Taxoprexin (Protarga)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylatsynthas« Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias)
Inhibitoren ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
DNA-Antagonisten Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin (Paligent)
Thymectacin (NewBiotics)
Edotreotid (Novartis)
Famesyltransferas( Arglabin (NuOncology Labs; Tipifarnib (Johnson &
Inhibitoren lonafamib (Schering-Plough Johnson)
BAY-43-9006 (Bayer) Perillylalkohol (DOR
BioPharma)
Pumpen-Inhibitorer CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltrans- Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat ferase-lnhibitoren SAHA (Aton Pharma) (Titan)
MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidredul Marimastat (British Biotech) Tezacitabin (Aventis) se- Galliummaltolat (Titan) Didox (Molecules for Health
Inhibitoren Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Therapeutic; Revimid (Celgene)
Agonisten / AntaCDC-394 (Celgene) gonisten
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezeptor Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand)
Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
Immunmodulatorer Interferon Dexosom-Therapie (Anosys
Oncophage (Antigenics) Pentrix (Austraiian Cancer
GMK (Progenics) Technology)
Adenokarzinom-Impfstoff JSF-154 (Tragen)
(Biomira) Krebsimpfstoff (Intercell)
CTP-37 (AVI BioPharma) Norelin (Biostar)
JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira)
PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenics)
Synchrovax-Impfstoffe (CTL !3-Alethin (Dovetail)
Immuno) CLL-Thera (Vasogen)
Melanom-Impfstoff (CTL
Immuno) p21 -RAS-I mpfstoff (GemVa
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle Mitt konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproat Goserelin
Medroxyprogesteron Leuporelin
Testosteron Bicalutamid
Testosteronpropionat Flutamid
Fluoxymesteron Octreotid
Methyltestosteron Nilutamid
Diethylstilbestrol Mitotan
Figure imgf000048_0001
Tesmilifen (Histamin- ILEX Oncology) Antagonist, YM BioScienceϊ Minodronsäure (Osteoclaste Histamin (Histamin-H2- Inhibitor, Yamanouchi) Rezeptor- Agonist, Maxim) Indisulam (p53-Stimulans, Tiazofurin (IMPDH-Inhibitor, Eisai) Ribapharm) Aplidin (PPT-Inhibitor,
Cilengitid (Integrin-Antagoni PharmaMar) Merck KGaA) Rituximab (CD20-Antikörpe
SR-31747 (IL-1 -Antagonist, Genentech) Sanofi-Synthelabo) Gemtuzumab (CD33- CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst) Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-
10 Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker, Pharmagenesis Cell Pathways) Immunol™ (Triclosan- CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Ci Oralspülung, Endo) Pathways) Thacetyluridin (Uridin-Prodr
AG-2037 (GART-Inhibitor, Wellstat) Pfizer) SN-4071 (Sarkom-Mittel, Signature BioScience)
15 WX-UK1
(Plasminogenaktivator- TransMID-107™ Inhibitor, Wilex) (Immunotoxin, KS Biomedix PBI-1402 (PMN-Stimulans, PCK-3145 (Apoptose- ProMetic LifeSciences) Förderer, Procyon) Bortezomib (Proteasom- Doranidazol (Apoptose- Inhibitor, Millennium) Förderer, PoIa)
20 SRL-172 (T-Zell-Stimulans, CHS-828 (cytotoxisches SR Pharma) Mittel, Leo) TLK-286 (Glutathion-S- trans-Retinsäure Transferase-Inhibitor, Telik) (Differentiator, NIH) PT-100 (Wachstumsfaktor- MX6 (Apoptose-Förderer, Agonist, Point Therapeutics MAXIA) Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-Förderer
25 Novartis) ILEX Oncology)
Bryostatin-1 (PKC-Stimulan; Urocidin (Apoptose-Fördere GPC Biotech) Bioniche) CDA-II (Apoptose-Förderer, Ro-31-7453 (Apoptose- Everlife) Förderer, La Roche)
SDX-101 (Apoptose-Förderc Brostallicin (Apoptose-
30 Salmedix) Förderer, Pharmacia)
Ceflatonin (Apoptose- Förderer, ChemGenex)
35 Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson Matthe
Tetraplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Ormiplatin Roche)
Iproplatin SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyhamstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La Roch«
Idatrexate Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Mitoxantron Gimatecan (Sigma- Tau) lrinotecan (CPT-11 ) Diflomotecan (Beaufour-
7-Ethyl-10- Ipsen) hydroxycamptothecin TAS- 103 (Taiho)
Topotecan Elsamitrucin (Spectrum)
Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co)
Pixantron (Novuspharrna) BNP-1350 (BioNumerik)
Rebeccamycin-Analogon CKD-602 (Chong Kun Dang
(Exelixis) KW-2170 (Kyowa Hakko)
BBR-3576 (Novuspharrna) Antitumor-AntibioW Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Azonafid
Deoxyrubtcin Anthrapyrazol
Valrubicin Oxantrazol
Daunorubicin (Daunomycin) Losoxantron
Epirubicin Bleomycinsulfat (Blenoxan)
Therarubicin Bleomycinsäure
Idarubicin Bleomycin A
Rubidazon Bleomycin B
Plicamycinp Mitomycin C
Porfiromycin MEN-10755 (Menarini)
Cyanomorpholinodoxorubici GPX-100 (Gem
Mitoxantron (Novantron) Pharmaceuticals)
Antimitotische Mitte Paclitaxel SB 408075 (GlaxoSmithKliri
Docetaxel E7010 (Abbott)
Colchicin PG-TXL (Cell Therapeutics)
Vinblastin IDN 5109 (Bayer)
Vincristin A 105972 (Abbott)
Vinorelbin A 204197 (Abbott)
Vindesin LU 223651 (BASF)
Dolastatin 10 (NCI) D 24851 (ASTA Medica)
Rhizoxin (Fujisawa) ER-86526 (Eisai)
Mivobulin (Warner-Lambert) Combretastatin A4 (BMS)
Cemadotin (BASF) Isohomohalichondrin-B
RPR 109881A (Aventis) (PharmaMar)
TXD 258 (Aventis) ZD 6126 (AstraZeneca)
Epothilon B (Novartis) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 900607 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
T 138067 (Tularik) !DN-5109 (lndena)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) AVLB (Prescient
Vinflunin (Fabre) NeuroPharma)
Auristatin PE (Teikoku Azaepothilon B (BMS)
Hormone) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 247550 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 184476 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
BMS 188797 (BMS) CA-4 (OXiGENE)
Taxoprexin (Protarga)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylatsynthas< Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias)
Inhibitoren ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) DNA-Antagonisten Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin (Paligent) Thymectacin (NewBiotics)
Edotreotid (Novartis)
Farnesyltransferas« Arglabin (NuOncology Labs; Tipifarnib (Johnson & Inhibitoren lonafarnib (Schering-Plough Johnson) BAY-43-9006 (Bayer) Perillylalkohol (DOR BioPharma)
Pumpen-Inhibitorer CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly) MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltransfe Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat se- SAHA (Aton Pharma) (Titan)
Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aetema CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidredul Marimastat (British Biotech) Tezacitabin (Aventis) se- Galliummaltolat (Titan) Didox (Molecules for Health
Inhibitoren Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Therapeutic; Revimid (Celgene)
Agonisten/Antagon CDC-394 (Celgene) en
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezeptor Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand) lmmunmodulatorer Interferon Dexosom-Therapie (Anosys
Oncophage (Antigenics) Pentrix (Australian Cancer
GMK (Progenics) Technology)
Adenokarzinom-Impfstoff JSF-154 (Tragen)
(Biomira) Krebsimpfstoff (Intercell)
CTP-37 (AVI BioPharma) Norelin (Biostar)
JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira)
PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenics)
Synchrovax-Impfstoffe (CTL !3-Alethin (Dovetail)
Immuno) CLL-Thera (Vasogen)
Melanom-Impfstoff (CTL
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff (GemVa.
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle Mitt konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproat Goserelin
Medroxyprogesteron Leuporelin
Testosteron Bicalutamid
Testosteronpropionat Flutamid
Fluoxymesteron Octreotid
Methyltestosteron Nilutamid
Diethylstilbestrol Mitotan
Megestrol P-04 (Novogen)
Tamoxifen 2-Methoxyöstradiol
Toremofin (EntreMed)
Dexamethason Arzoxifen (EIi Lilly)
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Theratechnologie; (Yeda)
Motexafin-Gadolinium Lutetium-Texaphyrin
(Pharmacyclics) (Pharmacyclics)
Hypericin
Figure imgf000054_0001
CCI-779 (mTOR-Kinase- PG2 (Hämatopoese-
Inhibitor, Wyeth) Verstärker, Pharmagenesis)
Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-
Cell Pathways) Oralspülung, Endo)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, C Triacetyluridin (Uridin-Prodα
Pathways) Wellstat)
AG-2037 (GART-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel,
Pfizer) Signature BioScience)
WX-UK1 TransMID-107™
(Plasminogenaktivator- (Immunotoxin, KS Biomedix)
Inhibitor, Wilex) PCK-3145 (Apoptose-Fördei
PBI-1402 (PMN-Stimulans, Procyon)
ProMetic LifeSciences) Doranidazol (Apoptose-
Bortezomib (Proteasom- Förderer, PoIa)
Inhibitor, Millennium) CHS-828 (cytotoxisches Mitt
SRL-172 (T-Zell-Stimulans, Leo)
SR Pharma) trans-Retinsäure
TLK-286 (Glυtathion-S- (Differentiator, NIH)
Transferase-Inhibitor, Telik; MX6 (Apoptose-Förderer,
PT-100 (Wachstumsfaktor- MAXIA)
Agonist, Point Therapeutics Apomin (Apoptose-Förderer,
Midostaurin (PKC-Inhibitor, ILEX Oncology)
Novartis) Urocidin (Apoptose-Förderet
Bryostatin-1 (PKC-Stimulan Bioniche)
GPC Biotech) Ro-31-7453 (Apoptose-
CDA-II (Apoptose-Förderer Förderer, La Roche)
Everlife) Brostallicin (Apoptose-
SDX-101 (Apoptose- Förderer, Pharmacia)
Förderer, Salmedix)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. S/o/. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Nati. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
Messung der Met Kinase Aktivität
Die Met Kinase wird laut Herstellerangaben (Met, active, Upstate, Katalog-Nr. 14-526) zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen (Sf21 ; S. frugiperda) und der anschließenden affinitätschromatographischen
Aufreinigung als „N-terminal 6His-tagged" rekombinantes humanes Protein in einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert.
Zur Messung der Kinase-Aktivität kann auf verschiedene zur Verfügung stehender Meßsysteme zurückgegriffen werden. Beim Scintillation-Proximity-
(Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), dem FlashPlate- Verfahren oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv markiertem ATP (32P- ATP, 33P-ATP) gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay- Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-Antikörper bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.). Flashplate-Verfahren (Met Kinase V.
Als Testplatten dienen 96-well FlashplateR Mikrotiterplatten der Firma Perkin
Eimer (Kat.-Nr. SMP200). In die Assay Platte werden die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion pipettiert.
Die Met Kinase und das Substrat poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1 ). werden mit radioaktiv markiertem 33P-ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur 30 Std. inkubiert. Die Reaktion wird mit 150 μl einer 6OmM EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raumtemperatur werden die Überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je 200 μl 0,9% NaCI- Lösung gewaschen. Die Messung der gebundenen Radioaktivität erfolgt 5 mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount NXT, Fa. Perkin-Elmer).
Als Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser sollte ca. im Bereich von 6000-9000 cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in einer Endkonzentration von 0,1 mM verwendet. Eine
Bestimmung der Hemmwerte (IC50) erfolgt unter Verwendung des 0
Programms RS1_MTS ().
Kinase-Reaktionsbedingungen pro well: 30 μl Assaypuffer 5 10 μl zu testende Substanz in Assaypuffer mit 10 % DMSO 10 μl ATP (Endkonzentration 1 μM kalt, 0,35 μCi 33P-ATP) 50 μl Gemisch Met Kinase/Substrat in Assaypuffer; (10 ng Enzym/well, 50 ng pAGLT/well) 0
Verwendete Lösungen:
- Assay-Puffer:
50 mM HEPES
3 mM Magnesiumchlorid g 3 μM Natrium orthovanadat
3 mM Mangan (II) chlorid 1 mM Dithiothreitol (DTT) pH= 7,5 (einzustellen mit Natriumhydroxid)
- Stopp-Lösung:
60 mM Titriplex III (EDTA) 5
- 33P-ATP: Perkin-Elmer;
- Met Kinase: Upstate, Kat.-Nr. 14-526, Stock 1 μg/10 μl; spez. Aktivität 954 U/mg;
10 - Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1 : Sigma Kat.-Nr. P1152
In vivo-Tests
15 Experimenteller Ablauf: Weibliche Balb/C Mäuse (Züchter: Charles River
Wiga) waren bei der Ankunft im Alter von 5 Wochen. Sie wurden 7 Tage lang an unsere Haltungsbedingungen akklimatisiert. Anschließend wurden jeder Maus 4 Millionen TPR-Met / NIH3T3 - Zellen in 100 μl PBS (ohne Ca++ und
Mg++) subkutan im Beckenbereich injiziert. Nach 5 Tagen wurden die Tiere in 20
3 Gruppen randomisiert, so dass jede Gruppe von 9 Mäusen ein mittleres
Tumorvolumen von 110 μl (Spanne: 55 - 165) hatte. Der Kontrollgruppe wurden 100 μl Vehikel (0,25 % Methylzellulose / 100 mM Acetatpuffer, pH 5.5), den Behandlungsgruppen wurden 200 mg/kg "A56" bzw. "A91 " gelöst im
O C
Vehikel (Volumen ebenfalls 100 μl / Tier) per Schlundsonde täglich verabreicht. Nach 9 Tagen hatten die Kontrollen ein mittleres Volumen von 1530 μl und der Versuch wurde beendet.
30 Messung des Tumorvolumens: Die Länge (L) und Breite (B) wurde mit einer Schubleere gemessen und das Tumorvolumen nach der Formel LxBxB/2 berechnet.
35 Haltunqsbedinqungen: je 4 bzw. 5 Tiere pro Käfig, Fütterung mit kommerziellem Mäusefutter (Fa. Sniff). Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
HPLC-Methoden:
Methode A:
Flußrate: 2 ml/min
99:01 - 0:100 Wasser + 0.1 %(Vol.) TFA : Acetonitril + 0.1 %(Vol.) TFA 0.0 bis 0.2 min: 99:01
0.2 bis 3.8 min: 99:01— > 0:100 3.8 bis 4.2 min: 0:100
Säule: Chromolith Performance RP18e; 100 mm lang, Innendurchmesser
3 mm, Wellenlänge: 220nm
Retentionszeit Rt. in Minuten [min].
Methode B:
Gradient: 4.2 min/ Fluss: 2 ml/min 99% (A) : 1 % (B) - 0:100 Wasser + 0.01 %(Vol.) AS (A) : Acetonitril + 0.01%(Vol.) AS (B) 0.0 bis 0.2 min: 99:01
0.2 bis 3.8 min 99:01 - 0:100 3.8 bis 4.2 min 0:100
Methode C:
Gradient: 4.2 min/ Fluss: 2 ml/min 99% (A) : 1 % (B) - 0:100
Wasser + 0.05 %(Vol.) AS (A) : Acetonitril + 0.04%(Vol.) AS (B) 0.0 bis 0.2 min: 99:01
0.2 bis 3.8 min 99:01 - 0:100 3.8 bis 4.2 min 0:100
BEISPIELE
Herstellung der Benzylalkohole
Herstellung von (3-[5-(3-Dimethylamino-propoxyVpyrimidin-2-yll-Dhenyll- methanol
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0003
Figure imgf000061_0004
Stufe 1 :
Zu einer auf 3O0C gehaltenen Suspension von 500 g (3.40 mol) 3-Cyan- benzoesäure in 8 I Methanol werden unter Rühren portionsweise 1382 g (10.0 mol) Kaliumcarbonat gegeben. Anschließend werden bei einer Innentemperatur von 40 - 45°C 695 g (10.0 mol) Hydroxylammoniumchlorid in kleinen Portionen zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 37%iger wässriger Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)- benzoesäure als farblose Kristalle; LCMS 181.
Stufe 2:
Ein Gemisch von 614 g (3.41 mol) 3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-benzoesäure, 756 ml (8.0 mol) Essigsäureanhydrid und 2 I Essigsäure wird 14 Stunden auf eine Temperatur von 118°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 6°C gekühlt und abgesaugt. Der Rückstand wird in 2 I Wasser aufgenommen, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird aus Ethanol /
Wasser umkristallisiert: 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoesäure als farblose Kristalle; F. 225°C; LCMS 205.
Stufe 3:
Eine Suspension von 30.0 g (147 mmol) 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzoesäure in 150 ml Methanol wird mit 7.83 ml (147 mmol) konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktions- gemisch wird im Eisbad gekühlt, mit Wasser versetzt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen: 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzoesäuremethyl- ester als farblose Kristalle; LCMS 219.
Stufe 4:
Eine Lösung von 327 g (1.47 mol) 3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazoi-3-yl)-benzoe- säuremethylester in 3 I Methanol wird mit 150 ml Essigsäure, 150 ml Wasser und 50 g wasserfeuchtem Raney-Nickel versetzt und 18 Stunden bei Raum- temperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in tert.-Butylmethylether aufgenommen, zum Sieden erhitzt und abgesaugt. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet: 3-Methoxycarbonylbenzamidinium-Acetat als farblose Kristalle; LCMS 179. Stufe 5:
Zu einer Suspension von 259 g (1.09 mol) 3-Methoxycarbonylbenzamidinium- Acetat und 528 g (1.08 mol) ({2-Dimethylamino-1-[dimethylimmoniomethyl]- vinylamino}-methylen)-dimethyl-ammonium-di-hexafluorophosphat (hergestellt gemäß C. B. Dousson et al., Synthesis 2005, 1817) in 1 I Methanol werden unter Rühren 2.2 I einer frisch bereiteten 1.5 M Natriummethanolat-Lösung zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch innerhalb von 40 min auf 600C erwärmt und 30 min bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 I Dichlormethan verdünnt und dreimal mit je 5 I Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert: 3-[5-(Dimethylamino-methylenamino)-pyrimidin-2- yl]-benzoesäuremethylester als beige Kristalle; F. 1400C; LCMS 285.
Stufe 6:
Eine Suspension von 103.5 g (364 mmol) 3-[5-(Dimethylamino-methylen- amino)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester in 1.3 I Wasser wird mit 160 ml (2.88 mol) konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und abgesaugt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)-benzoe- säure als bräunliche Kristalle; LCMS 217.
Stufe 7: Eine Suspension von 88.0 g (366 mmol) 3-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)-benzoe- säure in 1.4 I Methanol wird mit 32.7 ml (445 mmol) Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden auf 8O0C erhitzt. Dann werden 20 ml (276 mmol) Thionylchlorid und nach 2 Stunden noch mal 10 ml (138 mmol) Thionylchlorid zugegeben. Nach jeder Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von ca. 300 ml eingeengt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet: 3-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester als bräunliche Kristalle; LCMS 231.
Stufe 8:
Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 6.1 g (26.5 mmol) 3-(5-Hydroxy- pyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester, 10.5 g (39.8 mmol) Triphenyl- phosphin und 4.76 ml (39.8 mmol) 3-(Dimethylamino)-1-propanol in 200 ml THF wird im Eisbad gekühlt und langsam unter Rühren 8.21 ml (39.8 mmol) Diisopropylazodicarboxylat zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und gesättigter wässriger Kalium- hydrogensulfat-Lösung verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natronlauge auf einen pH-Wert von 12 gebracht und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester als farblose Kristalle; LCMS 316.
Stufe 9:
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 12.6 g (40.0 mmol) 3-[5-(3- Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester in 200 ml THF werden unter Rühren 200 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminium- hydrid in THF zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfat-Lösung zugetropft. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Diethylether und Petrolether aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet: {3-[5-(3-Dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]- phenyl}-methanol als weiße Kristalle; F. 103-104 0C; LCMS 288; Rt. = 1.76 min (Methode A).
Analog kann hergestellt werden:
386
Figure imgf000065_0001
Alternative Syntheseroute zur Herstellung des 3-(5-Hydroxy-pyrimidin-2- vD-benzoesäuremethylester
Figure imgf000066_0001
Wasser
Figure imgf000066_0002
Natriumperborat
THF/Wasser
Figure imgf000066_0004
Figure imgf000066_0003
Stufe 1 :
Eine Lösung von 14.5 g (50.5 mmol) 5-Brom-2-iodpyrimidin in 50 ml Toluol wird mit einer Lösung von 10.6 g (100 mmol) Natriumcarbonat in 50 ml Wasser versetzt und unter Stickstoff auf 800C erwärmt. Dann werden 351 mg (0.50 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid und eine Lösung von 9.18 g (50.0 mmol) (3-Methoxycarbonylphenyl)-boronsäure in 75 ml Ethanol zugegeben und die entstandene Suspension 24 Stunden bei 8O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgenommen und mit 5.30 g (50 mmol) Natriumcarbonat versetzt. Die entstandene Suspension wird 32 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt. Der Rückstand wird mit Methanol und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-(5-Brompyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester als sandfarbene Kristalle; LCMS 293/295; 1H-NMR (de-DMSO): δ [ppm] = 3.91 (s, 3H)1 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.14 (dt, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.61 (dt, J = 7.9 Hz, J = 1.4 Hz, 1 H)1 8.96 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.13 (S, 2H).
Stufe 2:
Eine Lösung von 7.44 g (25.4 mmol) 3-(5-Brompyrimidin-2-yl)-benzoesäure- methylester und 7.26 g (27.9 mmol) Bis-(pinacolato)-dibor in 50 ml DMF wird mit 7.47 g (76.2 mmol) Kaliumacetat versetzt und unter Stickstoff auf 800C erhitzt. Dann werden 535 mg (0.76 mmol) Bis(triphenylphosphin)- palladium(ll)-chlorid zugegeben und 18 Stunden bei 8O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird mit tert.Butylmethylether erhitzt, abkühlen lassen und abgesaugt und mit tert.Butylmethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrimidin-2- yl]-benzoesäuremethylester als beige Kristalle;
1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 1.35 (s, 12H), 3.92 (s, 3H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.15 (dt, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.69 (dt, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 9.04 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.07 (s, 2H).
Stufe 3:
Eine Lösung von 1.93 g (5.39 mmol) 3-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxa- borolan-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzoesäuremethylester in 13 ml THF wird mit einer Suspension von 1.24 g (8.09 mmol) Natriumperborat-Tetrahydrat in 13 ml Wasser versetzt und die entstandene zweiphasige Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum auf ca. die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft. Es wird erneut filtriert und das Filtrat mit 10 ml 1 N Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)-benzoe- säuremethylester als hellgelbe Kristalle; LCMS 231 ; 1 H-NMR (Cl6-DMSO): δ [ppm] = 3.91 (s, 3H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 8.49 (s, 2H) 8.52 (dt, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 8.89 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 10.7 (bs, 1 H).
Herstellung von f3-(5-Methyl-pyridin-2-vl)-phenvn-methanol
Figure imgf000068_0001
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Suspension von 849 mg (4.0 mmol) Trikaliumphosphat, 344 mg (2.0 mmol) 2-Brom-5-methylpyridin und 304 mg (2.0 mmol) 3-Hydroxymethylbenzolboronsäure in 12 ml Dioxan und 1 ml Wasser werden 92 mg (0.08 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium gegeben und das Gemisch 18 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: [3-(5-Methyl- pyridin-2-yl)-phenyl]-methanol als gelbliches Öl; LCMS 200.
Herstellung von f3-(5-Methyl-pyrimidin-2-yl)-phenvn-methanol
NaOMe
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000068_0003
Stufe 1 :
Eine Suspension von 2.41 g (10.0 mmol) 3-Carbamimidoyl-benzoesäure- methylester-Acetat in 40 ml Methanol wird mit 1.31 ml (11.0 mmol) 3-
Ethoxymethacrolein und 2.04 ml (11.0 mmol) einer 30%igen Lösung von
Natriumethanolat in Methanol versetzt und die resultierende Lösung 18 Stunden bei 500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 3-(5-Methylpyrimidin-2-yl)- benzoesäuremethylester als farblose Kristalle; LCMS 229.
Stufe 2:
Zu einer Suspension von 400 mg (10.6 mmol) Natriumborhydrid in 20 ml THF werden 600 mg (5.41 mmol) gepulvertes Calciumchlorid gegeben und das
Gemisch 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Suspension wird unter Rühren eine Lösung von 751 mg (3.29 mmol) 3-(5-Methylpyrimidin- 2-yl)-benzoesäuremethylester in 10 ml THF zugetropft und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 10 ml 1 N NaOH,
Wasser und Dichlormethan versetzt und filtriert. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: [3-(5-Methylpyrirnidin-2-yl)-phenylJ-methanol als farbloser Feststoff; LCMS 201.
Herstellung von [3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-phenyll-methanol
Figure imgf000069_0001
Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 95.0 g (332 mmol) 5-Brom-2- iodpyrimidin in 325 ml Toluol wird mit einer Lösung von 70.0 g (660 mmol) Natriumcarbonat in 325 ml Wasser versetzt und das Gemisch auf 80° C erhitzt. Dazu werden 2.3 g (3.3 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(ll)- chlorid gegeben und anschließend eine Lösung von 50.0 g (329 mmol) 3- (Hydroxymethyl)-benzolboronsäure in 650 ml Ethanol zugetropft. Das
Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit 1 I
Ethylacetat und 1 I Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2- Propanol umkristallisiert: [3-(5-Brompyrimidin-2-yl)-phenyl]-methanol als hellgelbe Kristalle; F. 115-116°C; LCMS 265,267.
Herstellung von (E)-3-f2-(3-Hvdroxymethyl-phenyl)-pyrimidin-5-vπ-acrylsäure- methylester
Figure imgf000070_0001
100 mg (0.38 mmol) [3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-methanol und 51 μl (0.56 mmol) Methylacrylat werden in 2 ml DMF suspendiert und mit 20 mg (0.075 mmol) Triphenylphosphin, 222 mg (2.26 mmol) Kaliumacetat und 157 mg (0.57 mmol) Tetra-/?-butylammoniumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird entgast, mit Argon gespült und unter Argonatmosphäre mit 17 mg (0.075 mmol) Palladium(ll)-acetat versetzt. Es wird 2 h auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, wobei sich ein hellgrauer
Niederschlag bildet. Dieser wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt; Ausbeute: 111 mg; HPLC: Rt. = 2.42 min (Methode A); LC-MS:
271 (M+H). Herstellung von {(E)-3-r2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-pyrimidin-5-yr|-allyl}- carbaminsäure-tert-butylester
Figure imgf000071_0001
812 mg (3.06 mmol) [3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-methanol und 722 mg (4.59 mmol) tert.-Butyl-N-allylcarbamat werden in 16 ml DMF suspendiert und mit 160 mg (0.61 mmol) Triphenylphosphin, 1.8 g (4.6 mmol) Kaliumacetat und 1.28 g (4.59 mmol) Tetra-n-butylammoniumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird entgast und mit Argon gespült und unter Argonatmosphäre mit 137 mg (0.0.61 mmol) Palladium(ll)-acetat versetzt. Es wird 2 h auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat in Wasser gegeben und mit 2 x 100 ml Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 380 mg; HPLC: Rt. = 2.66 min (Methode A); LC-MS: 342 (M+H).
Herstellung von (3-f2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-Pyrimidin-5-yll-propyl)- carbaminsäure-tert-butylester
Figure imgf000071_0002
280 mg (0.82 mmol) {(E)-3-[2-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-pyrimidin-5-yl]-allyl}- carbamsäure-tert.-butylester werden in 10 ml THF gelöst, mit 300 mg Platin auf Aktivkohle (5%, enthält 56 % Wasser) unter Wasserstoffatmosphäre 17 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat zum Rückstand eingedampft.
Ausbeute: 289 mg; HPLC: Rt. = 2.60 min (Methode A), LC-MS: 344 (M+H).
Herstellung von (3-f5-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-pyrimidin-2-vπ-phenyl)- methanol
Figure imgf000072_0001
DIBAL
Figure imgf000072_0003
Figure imgf000072_0002
Stufe 1:
10.2 g (35.9 mmol) 3-[5-(Dimethylamino-methylenamino)-pyrimidin-2-yl]- benzoesäuremethylester werden in 1 I Methanol suspendiert. Unter leichter Kühlung (ca. 5-1O0C) werden 5.3 ml (107.3 mmol) rauchende Schwefelsäure tropfenweise zugetropft (Achtung, stark exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird zunächst 30 min bei RT und anschließend bei 880C Ölbadtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mittels HPLC verfolgt. Nach 20 h wird die klare, dunkelgelbe Lösung zum Rückstand abgezogen. Der Rückstand wird in 600 ml Ethylacetat gelöst und mit 2 x 150 mM N NaOH und 2 x 1 N HCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 3 g; HPLC: Rt. = 2.17 min (Methode A); LC-MS: 300 (M+H).
5
Stufe 2:
2.5 g (10.9 mmol) 3-(5-Amino-pyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester werden in 10 ml NMP gelöst, mit 2.59 g (18.5 mmol) Kaliumcarbonat und 3.6 g (18.5
10 mmol) Bis-(2-chlor-ethyl)-ethyl-amin Hydrochlorid versetzt. Die Suspension wird unter Argonatmosphäre 15 h bei 1200C gerührt. Anschließend wird weitere 12 h bei 1400C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Wasser eingerührt. Der entstandene Niederschlag wird über Kieselgur abgesaugt und verworfen. Das Filtrat wird mit 32%-
15 iger NaOH auf pH=14 eingestellt. Die leicht getrübte Lösung wird mit 2 x 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand eingeengt und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird 20 ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 860 mg; HPLC: Rt. = 2.11 min (Methode A); LC-MS: 313 (M+H).
Stufe 3: 25
860 mg (2.75 mmol) 3-[5-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzoe- säuremethylester werden in 16 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur werden 13.8 ml (13.8 mmol) 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in THF zugetropft und das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden
^ weitere 13.8 ml (13.8 mmol) 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in THF zugetropft und das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung mit 3 ml gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt. Das gelartige Gemisch wird mit Dichlormethan versetzt, 30
35 min gerührt und filtriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 300 mg, gelber Feststoff. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt; HPLC: 1.68 min (Methode A); LC-MS: 285 (M+H).
Herstellung von 4-r2-(3-Hvdroxymethyl-phenyl)-pyrimidin-5-viypiperazin-1 - carbonsäure-tert.-butylester
Figure imgf000074_0001
Stufe 1 :
3.2 g (13.95 mmol) 3-(5-Amino-pyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester werden in 80 ml NMP gelöst, mit 4.73 g (25.96 mmol) Bis(2-chlorethyl)- ammoniumchlorid und 3.13 g (23.73 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Suspension wird unter Argonatmosphäre 7 Tage bei 1300C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat wird in 1 I Diethylether eingerührt. Dabei ölt ein Rückstand aus. Die organische Phase wird abgetrennt und verworfen. Der Rückstand wird mit 500 ml Ethylacetat und 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird ohne weitere Aufarbeitung weiter umgesetzt. Ausbeute: 2.4 g; HPLC: Rt. = 2.07 min (Methode A); LC-MS: 299 (M+H).
Stufe 2: 2.4 g (5.4 mmol) 3-(5-Piperazin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-benzoesäuremethylester wird in 15 ml DMF gelöst, mit 2.98 g (21.6 mmol) Kaliumcarbonat und 1.5 ml (7.0 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Ethylacetat und 50 ml gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlösung aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 50 ml 1 N HCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.1 g; HPLC: 3.18 min (Methode A); LC-MS: 399 (M+H).
Stufe 3:
862 mg (2.16 mmol) 4-[2-(3-Methoxycarbonyl-phenyl)-pyrimidin-5-yl]- piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester werden in 15 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur mit 10.8 ml (10.8 mmol) 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung mit 3 ml gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt. Das gelartige Gemisch wird mit 30 ml Dichlormethan und 5 ml Methanol versetzt, 10 min gerührt und über Kieselgur abgesaugt.
Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, filtriert und das Filtrat eingedampft. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt; Ausbeute: 677 mg; HPLC: 2.66 min (Methode A); LC-MS: 371 (M+H).
Herstellung von (3-{5-f1-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-1 H-pyrazol-4-vπ-pyrimidin-2- vD-phenvO-methanol
Figure imgf000076_0001
Unter Argonatmosphäre werden 2.82 g (10 mmol) [3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)- phenyl]-methanol in 100 ml Ethylenglycoldimethylether gelöst, mit 3.38 g (10 mmol) 4-{2-[4-(4 ,4,5,5-Tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyrazol-1 -yl]- ethyl}-morpholin und 4.25 g (20 mmol) Trikaliumphosphat Trihydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal evakuiert und mit Argon gespült. 840 mg (1.2 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid werden zugegeben, nochmals evakuiert und Argon gespült. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemsich wird mit Dichlormethan und Wasser verdünnt und über Celite filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt, erneut mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute: 2.74 g, LCMS: 366 (M+H).
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden. In einigen Fällen werden die Rohprodukte mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0002
Herstellung der Benzylamine aus den Benzylalkoholen
Figure imgf000077_0001
Stufe 1 :
3.66 g (11.6 mmol) {3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-phenyl}- methanol werden mit 16.5 ml (227 mmol) Thionylchlorid versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether versetzt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Der Überstand wird abdekantiert, der Rückstand mit 50 ml Acetonitril verrührt und die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 4.0 g; hellbeigefarbene Kristalle; Rt. 2.24 min (Methode A); LCMS: 334 (M+H).
Stufe 2: 587 mg (2.70 mmol) Di-te/t-butyliminodicarboxylat werden in 10 ml Ethyl- methylketon gelöst, mit 2.64 g (8.10 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt und 90 min gerührt. Anschließend werden 1.0 g (2.70 mmol) 4-{2-[2-(3-Chlormethyl- phenyl)-pyrimidin-5-yloxy]-ethyl}-morpholin und 29 mg (0.22 mmol) Lithium- iodid zugegeben. Das Reaktionsgemsich wird 16 h bei Raumtemperatur und 6 h bei 700C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand mit Ethylacetat gewaschen, das Filtrat wird eingedampft und in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird in 5 ml Dioxan und 5 ml 4N HCl in Dioxan versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Es bildet sich ein Niederschlag, die organsiche Phase wird abdekantiert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat gewaschen, mit 32%iger Natronlauge auf pH 12 gebracht und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 510 mg; Rt. = 1.52 min; LCMS 315 (M+H).
Alternative Syntheseroute:
Figure imgf000078_0001
5.20 g (14.0 mmol) 4-{2-[2-(3-Chlormethyl-phenyl)-pyrimidin-5-yloxy]- ethyl}-morpholin werden in 36 ml 25%iger Ammoniaklösung und 36 ml n- Butanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei 1200C für 20 min in der Mikrowelle bestrahlt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase nochmals mit Butanol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck wird das Butanol abdestilliert und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt; Ausbeute: 2.26 g.
Alternative Synthese zur Herstellung von Benzylaminen aus Benzylalkoholen
Figure imgf000079_0001
Stufe 1 :
5.0 g (18.9 mmol) [3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-methanol und 3.05 g (20.7 mmol) Phtalimid werden in 150 ml THF gelöst, mit 6.9 g (20.7 mmol) polymergebundenem Triphenylphosphin (3 mol/g) versetzt und 15 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird 4.78 g (20.7 mmol) Di-tert.- butylazodicarboxylat zugegeben und unter Stickstoffatmosphäre 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemsisch wird filtriert, der Rückstand intensiv mit DMF und DMF/Methanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt; HPLC: Rt. = 3.41 min (Methode A), LCMS: 394/396 (M+H).
Stufe 2:
Das Produkt von Stufe 1 wird in 60 ml Ethanol versetzt und mit 5 equiv. Hydrazin Hydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei 700C gerührt, eingeengt und in Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt; HPLC: Rt. = 2.11 min (Methode A), LCMS: 264/266 (M+H).
Analog den beschrieben Vorschriften werden folgende Benzylamine hergestellt:
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Herstellung von 6-(1-Methyl-1 H-Dyrazol-4-ylV1-{3-r5-(2-morpholin-4-yl-ethoxyV pyrimidin-2-vπ-benzyl)-1 H-f 1 ,2.31triazolof4.5-b1pyrazin f "A2")
Figure imgf000082_0002
Stufe 1 :
400 mg (1.27 mmol) 3-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzylamin werden mit 800 μl Diisopropylethylamin versetzt. Zu dieser Suspension werden 319 mg (1.26 mmol) 2-Amino-3,5-dibrompyrazin hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 1300C gerührt. Die braune Reaktionslösung wird mit Dichlormethan und Wasser versetzt, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 396 mg braunes Öl; Rt. = 2,20 min (Methode A), LC-MS: 487 (M+H).
Stufe 2: 396 mg (0.81 mmol) 5-Bromo-N*3*-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin- 2-yl]-benzyl}-pyrazin-2,3-diamin werden in 7 ml Wasser/Essigsäure 1 :1 gelöst. Zu dieser orangen Lösung wird eine Lösung aus 562 mg (8.14 mmol)
Natriumnitrit in 3.5 ml Wasser langsam zugetropft. Die Temperatur steigt dabei von 22°C auf 26°C an. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird 4 Stunden bei 650C Innentemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Dabei fällt ein braunes Öl aus. Es wird mit einer Mischung aus Ethylacetat und wenig Methanol extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt.
Ein Teil des Rohproduktes wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt, der Rest ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. Man erhält 6-Brom-1-{3-[5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- b]pyrazin ("A1"); Produkt liegt als TFA-SaIz vor;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.05 (b, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.70 (s, 2H), 8.38 (s, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 7.48-7.54 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 4.58 (b, 2H), 3.98 (b, 2H), 3.1-3.8 (b, 8H).
Stufe 3:
Unter Argonatmosphäre werden 225 mg (0.24 mmol) 6-Brom-1-{3-[5-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazin in 5 ml Ethylenglycoldimethylether gelöst und mit 102 mg (0.48 mmol) Trikaliumphosphat Trihydrat und 55 mg (0.26 mmol) 1-Methyl-4-(4,4,5,5- tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazoi versetzt. Das Reaktions- gemisch wird zweimal evakuiert und mit Argon gespült. 14 mg (0.02 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid werden zugegeben, nochmals evakuiert und Argon gespült. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemsich wird mit 10 ml Wasser versetzt, wobei ein Öl ausfällt. Es wird mit Dichlormethan und mit Dichlormethan mit ca. 10%
MeOH extrahiert, die wässrige Phase mit 32%iger NaOH auf pH 14 gebracht und erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und mittels präparativer HPLC aufgereingt. Man erhält 42 mg 6-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1-{3-[5-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazin ("A2"); Produkt liegt als TFA-SaIz vor; Rt. = 2.26 (Methode A), LCMS: 499 (M+H);
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.01 (b, 1 H), 9.20 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.64 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 6.04 (s, 2H), 4.57 (b, 2H), 3.98 (b, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.1-3.8 (b, 8H).
Herstellung von 6-Brom-1 -[3-(5-brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl1-1 H- π ,2,31triazolo[4,5-blpyrazin ("B1")
Figure imgf000084_0001
Stufe 1 :
17.2 g (55.3 mmol) 3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-benzylamin und 14.3 g (55.3 mmol) 2-Amino-3,5-dibrompyrazin werden mit 50 ml (294 mmol) N-Ethyl-
Λ/,Λ/-diisopropylamin versetzt.. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei 130 0C gerührt. Die Lösung wird filtriert, der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit Wasser zweimal gewaschen. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 24.85 g, HPLC: R» = 3.14 min (Methode B), LC-MS: [M+H]+ = 437. Stuf e 2:
23.9 g (43.7 mmol) 5-Brom-/V3'-[3-(5-brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-pyrazin-
2,3-diamin werden in 240 ml Wasser und 240 ml Essigsäure (96%) gelöst und mit 30.1g (437 mmol) Natriumnitrit gelöst in 240 ml Wasser versetzt. Es wird 1 h bei Raumtemperatur und 4 h bei 65°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der Rückstand abgesaugt. Der Rückstand mit Ether verrührt und ohne Aufreinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 15.5 g, HPLC: Rt = 3.28 min (Methode C), LC-MS: [M+H]+ = 448.
Herstellung von 1-[3-(5-Brom-pyrimidin-2-vπ-benzyll-6-(1-methyl-1 H- Pyrazol-4-vO-1 H-π ,2,31triazolo[4,5-blpyrazin ("B2")
Figure imgf000085_0001
2.00 g (3.67 mmol) 6-Brom-1 -[3-(5-brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazin, 840 mg (4.04 mmol)1-Methyl-4-(4,4,5>5- tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol und 778 mg (7.34 mmol) Natriumcarbonat werden in 3.7 ml (204 mmol) Wasser und 15 ml N1N- Dimethylformamid suspendiert, mehrfach entgast, evakuiert und mit Stickstoff gespült. 257 mg (0.367 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)- chlorid werden hinzugegeben und nochmals evakuiert und mit Stickstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit Ethylacetat gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol verrührt und ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt.
HPLC: R, = 2.96 min (Methode A), LC-MS: [M+H]+ = 448/450, R, = 2.36 min (Methode C); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 9.19 (s, 1 H), 9.07 (s, 2H), 8.62 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.32 (d, J=5.9, 1 H), 7.64 (d, J=7.7, 1 H), 7.55 (t, J=7.7, 1 H), 6.06 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt
3-(3-r3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-benzvn-3H-π ,2,31triazolor4.5-blPyrazin-5- yl)-benzonitril ("B3")
Figure imgf000086_0001
HPLC: R, = 3.34 min (Methode A), LC-MS: [M+H]+ = 469/471 ; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.07 (s, 2H), 8.73 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.33 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H)1 7.76 (m, 1 H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 2.54 (s, 2H),
1-f3-(5-Brom-pyrimidin-2-vO-benzyl1-6-(3,5-difluor-phenyl)-1 H- π ,2,31triazolor4,5-blpyrazin ("B4")
Figure imgf000086_0002
HPLC: Rt = 3.56 min (Methode A), LC-MS: [M+H]+ =480/482.
Herstellung von 1-r3-(5-Brom-pyhmidin-2-yl)-benzvn-6-(1-methyl-1H- pvrazol-4-vloxv)-1 H-M .2,31triazolor4.5-bipyrazin ("B5")
Figure imgf000087_0001
500 mg (0.932 mmol) 6-Brom-1-[3-(5-brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-1 H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazin, 213 mg (1.03 mmol) 1-Methyl-4-(4,4,5,5- tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol und 396 mg (1.86 mmol) tri- Kaliumphosphat Trihydrat werden in 20 ml Ethylenglycoldimethylether suspendiert, mehrfach entgast, evakuiert und mit Stickstoff gespült. 65.4 mg (0.093 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid (15.2% Pd) werden hinzugegeben und nochmals evakuiert und mit Stickstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer eingeengt und säulenchromatisch an Kieselgel aufgereinigt.
Ausbeute: 38 mg, HPLC: Rt = 2.96 min (Methode C), LC-MS: [M+H]+ = 464/466;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.06 (s, 2H), 8.65 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.32 (d, J=7.4, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.58 (d, J=7.6, 1 H), 7.54 (t, J=7.6, 1 H), 6.01 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
3-(3-[3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-benzvn-3H-f1 ,2,31triazolor4,5-b1pyrazin-5- yloxyl-benzonitril ("B6")
Figure imgf000088_0001
Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. HPLC: Rt = 3.25 min (Methode A), LC-MS: [M+H]+ = 485/487; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.06 (s, 2H), 8.73 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.29 (d, J=7.8, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.75 (dd, J=1.5, 7.2, 1 H), 7.68 (m, 1H), 7.51- 7.41 (m, 3H), 5.82 (s, 2H).
1-[3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl1-6-(3,5-difluor-phenoxy)-1 H- π ,2.31triazolor4.5-bipyrazin ("B7")
Figure imgf000088_0002
HPLC: Rt = 3.52 min (Methode A)1 LC-MS: [M+H]+ = 495/497; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.06 (s, 2H), 8.72 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.32-8.28 (m, 1 H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.18 (m, 1 H), 5.87 (s, 2H).
Herstellung von 6-(1-Methγl-1 H-pyrazol-4-yl)-1-(3-(5-M-(2-pyrrolidin-1-yl- ethvH-1 H-pyrazol-4-yll-pyrimidin-2-yl)-benzyl)-1 H-M .2,31triazolor4,5- bipyrazin Hydrochlorid ("A24") K 3 PO 4. Triethylamin, DME
Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll) -Chlorid, 800C1 24h
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000089_0003
50 mg (0.104 mmol) 1-[3-(5-Brom-ρyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-(1-methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazin, 51.5 mg 1 -(2-Pyrrolidin-1 -yl- ethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1 ,2,3]dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol und 44.0 mg (0.207 mmol) tri-Kaliumphosphat Trihydrat werden in 2 ml Ethylenglycol- dimethylether suspendiert, mehrfach entgast, evakuiert und mit Stickstoff gespült. 7.3 mg (0.010 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid
(15.2% Pd) un 1.5 μl Triethylamin werden hinzugegeben und nochmals evakuiert und mit Stickstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter verminderten Druck abdestilliert. Die wässrige Phase wird nochmals mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Beide Rückstände werden zusammen mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit methanolischer HCl versetzt und an der Genevac eingedampft. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor. HPLC: R1 = 2.36 min (Methode A), LC-MS: [M+H]+ = 533; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-de) δ [ppm] 10.13 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 9.16 (s,
2H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1 H), 8.35 (d, J=7.8, 1H), 8.31 (s, 1 H), 8.23 (S1 1 H), 7.61 (d, J=7.8, 1 H), 7.55 (t, J=7.7, 1 H), 6.06 (s, 2H), 4.60 (t, J=6.2, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (t, J=6.1 , 2H)1 3.52- 1.19 (m, 8H).
Herstellung von 2-(3-f6-(1 -Methyl- 1H-pyrazol-4-ylH1 ,2,31triazolor4.5- blpyrazin-1 -ylmethyll-phenyl)-pyrimidin-5-ol ("B8")
Figure imgf000090_0001
800 mg (1.66 mmol) 1-[3-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-benzyl]-6-(1-methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-1H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazin wird in 10ml THF und 1 ml DMF suspendiert, und mit 515 mg (1.99 mmol) Bis(pinacolato)diboron und 488 mg (4.97 mmol) Kaliumacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mehrfach evakuiert und mit Argon gespült. 16.3 mg (0.023 mmol) Bis(triphenyl- phosphin)-palladium(ll)-chlorid wird zugegeben und nochmals evakuiert und mit Argon gespült. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei 800C gerührt. Nach vollständiger Umsetzung des Edukts wird das Reaktionsgemisch mit 255 mg (1.656 mmol) Natriumperborat Trihydrat und 2 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgesaugt und mit Ethylacetat gewaschen. Anschließend wird das Filtrat mit NaOH-Lösung auf pH 12 gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Danach werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 320 mg, HPLC: Rt = 2.42 min, LC-MS: [M+H]+ = 385.
Analog werden hergestellt: 2-(3-f3-(3-Hvdroxyl-pyrimidin-2-yl)-benzvn-3H-f1 ,2.3ltriazolof4.5-bipyrazin- 5-yl)-benzonitril ("B9")
Figure imgf000091_0001
HPLC: R1 = 2.81 min (Methode A), LC-MS: [M+H]+ = 407; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.95 s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.81 (s, 1 H), 8.68 (d, J=8.1 , 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.44 (s, 2H), 8.24 (d, J=7.8, 1 H), 8.09 (d, J=7.7, 1 H), 7.84 (t, J=7.9, 1 H), 7.58 (d, J=7.7, 1 H), 7.49 (t, J=7.7, 1 H), 6.17 (s, 2H).
2-(3-f6-(3.5-Difluor-phenyl)-[1 ,2,3ltriazolo[4,5-blpyrazin-1-ylmethyll- phenyl)-pyrimidin-5-ol ("B10")
Figure imgf000091_0002
HPLC: Rt = 2.97 min (Methode A), LC-MS: [M+H]+ = 418; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.59 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.23 (d, J=7.8, 1H), 8.11 (d, J=6.7, 2H), 7.58 ( d, J=7.7, 1 H), 7.53 (d, J=9.1 , 1 H), 7.49 (m, 1 H), 6.16 (s, 2H).
2-{3-f6-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yloxyVπ ,2,3ltriazolo[4,5-b1pyrazin-1- ylmethvπ-phenyl)-pyrimidin-5-ol ("B 11")
Figure imgf000092_0001
LC-MS: [M+H]+ = 402.
3-(3-f3-(5-Hvdroxy-pyrimidin-2-yl)-benzvπ-3H-f1 ,2.3ltriazolor4,5-bipyrazin- δ-yloxyl-benzonitrii r'B^11)
Figure imgf000092_0002
LC-MS: [M+Hf = 423.
2-{3-[6-(3,5-Difluor-phenoxy)-[1 ,2.31triazolof4,5-b1pyrazin-1-ylmethyll- phenyl)-pyrimidin-5-ol ("B13")
Figure imgf000092_0003
LC-MS: [M+H]+ = 434.
Herstellung von Dimethyl-[2-(2-(3-r6-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)- π,2,3ltriazolof4,5-b1pyrazin-1-ylmethyll-phenyl)-pyrimidin-5-yloxy)-ethyll- amin Hydrochlorid ("B 14'")
Figure imgf000093_0001
60.00 mg (0.156 mmol) 2-{3-[6-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[1 ,2,3]triazolo[4,5- b]pyrazin-1-ylmethyl]-phenyl}-pyrimidin-5-ol und 15.6 μl (0.156 mmol) 2- (Dimethylamino)-ethanol in 5 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Λ/,A/-Dimethyl- formamid werden mit 77.9 mg (0.234 mmol) polymergebundenem Triphenyl- phosphin versetzt. Anschließend wird dieses Reaktionsgemisch evakuiert, mit Stickstoff gespült und 5 min geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 53.8 mg (0.234 mmol) Di-terf.butylazodicarboxylat versetzt und nochmals evakuiert und mit Stickstoff gespült. Der Ansatz wird bei RT 4 h geschüttelt. Anschließend wurden nochmals 15.6 μl (0.156 mmol) 2-(Dimethylamino)- ethanol, 77.9 mg (0.234 mmol) polymergebundenes Triphenylphosphin und 53.8 mg (0.234 mmol) Di-terf.butylazodicarboxylat hinzugegeben und 24 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite abgesaugt und mit DMF gewaschen. Anschließend wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und mittels präparative HPLC aufgereinigt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit methanolischer HCl versetzt und an der Genevac eingedampft. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor. Ausbeute: 20 mg, HPLC: Rt = 2.20 min (Methode A), LC-MS: [M+H]+ = 457; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.31 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.69 (s, 2H), 8.64 (S1 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.27 (d, J=7.8, 1 H), 7.57 (d, J=7.7, 1 H), 7.52 (t, J=7.7, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.60-4.56 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (t, J=4.7, 2H), 2.86 (d, J=4.8, 6H).
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
5.4, 2H)1 3.62 - 3.52 (m, 4H), 2.73 (t, J = 5.6, 2H), 2.40 - 2.50 (m, 4H)
Herstellung von 1 -(3-r5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl1-benzyl)- 1 H-benzotriazol ("A3"):
Figure imgf000106_0001
49 mg (0.41 mmol) 1 H-Benzothazol, 150 mg (0.41 mmol) 4-{2-[2-(3-Chlor- methyl-phenyl)-pyrimidin-5-yloxy]-ethyl}-morpholin Hydrochlorid und 136 mg (1.62 mmol) Natriumhydrogencarbonat werden in 4 ml Acetonitril suspendiert und 18 bei 900C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 14 mg; Rt. = 2.27 min; LCMS: 417 (M+H);
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H)1 8.27 (b, 1H), 8.23 (td, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.38-7.56 (m, 4H), 6.09 (s, 2H), 4.29 (2, 1 H), 3.57 (t, 4H), 2.72 (t, 2H), 2.45-2.49 (b, 4 H).
Analog erhält man 5-Chlor-1-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2- yl]-benzyl}-1 H-benzotriazol ("B35")
Figure imgf000106_0002
HPLC: Rt = 2.23 min (Methode B), LC-MS: [M+H]+ = 451 ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.29 - 8.21 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.8, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.8, 1.8, 1 H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 6.09 (d, J = 12.7, 2H), 4.30 (t, J = 5.6, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 4H), 2.72 (t, J = 5.6, 2H)1 2.49 - 2.41 (m, 4H).
Herstellung von 5-Chlor-3-{3-f5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-vn- benzyl)-3H-f1 ,2,31triazolof4,5-b1pyridin ("A48")
Figure imgf000107_0001
Stufe 1 :
87.8 mg (0.442 mmol) 2,6-Dichlor-3-nitro-pyridin wird in 3 ml Acetonitril gelöst und mit 144 mg (0.442 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend wird auf 00C gekühlt und eine Lösung aus 200 mg (0.442 mmol) 3-[5-(2-Morpholin-4- yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]benzylamin in 3 ml Acetonitril wird zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3.5 h bei RT gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt. Ausbeute: 115 mg, HPLC: R4 = 2.50 min (Methode B), LC-MS: [M+H]+ = 471.
Stufe 2:
115 mg (0.244 mmol) (6-Chlor-3-nitro-pyridin-2-yl)-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-0 ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-amin werden in 7 ml Ethylacetat und 3 ml Ethanol gelöst. 275 mg (1.22 mmol) Zinn(ll)-chlorid-Dihydrat werden zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei 550C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 32%iger NaOH auf pH 7 eingeteilt. Der enstandene 5 Niederschlag wird über Celite abgesaugt und mit EE gewaschen. Das Filtrat wird extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Ausbeute: 95.5 mg, HPLC: R1 = 2.22 min (Methode C), LC-MS: [M+H]+ = 441 .0
Stufe 3:
95.5 mg (0.217 mmol) 6-Chloro-N'2'-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-
2-yl]-benzyl}pyridin-2,3-diamin werden in 2.4 ml Wasser und 2.4 ml Essig-5 säure gelöst. Eine Lösung aus 149.4 mg (2.166 mmol) Natriumnitrit in 2.4 ml Wasser wird zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wird die Lösung 4 h bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit NaOH neutralisiert und mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die organische PhaseQ wird abgetrennt, die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt.
Ausbeute: 45 mg, HPLC: Rt = 2.18 min (Methode C), LC-MS: [M+H]+ = 452; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.67 (d, J=8.6, 1 H)1 8.64 (s, 2H), 8.31 (s, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 7.61 (d, J=8.6, 1 H), 7.50 (t, J=7.6, 1H), 7.45 (d, J=7.7, 1 H), 6.02 (s, 2H), 4.30 (t, J=5.6, 2H), 3,59-3.54 (m, 4H), 2.73 (t, J=5.6, 2H), 2.49 (ddd, J=3.1 , 6.2, 12.6, 4H).
Herstellung von (5-Brom-2-nitro-phenyl)-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- pyrimidin-2-yl]-benzyl}-amin ("B36")
Figure imgf000109_0001
Stufe 1 :
496 mg (0.208 mmol) 4-Brom-2-fluor-1-nitrobenzol wird in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 0.305 g (0.208 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend wird auf 00C gekühlt und eine Lösung aus 1.00 g (0.208 mmol) 3-[5- Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzylamin in 10 ml Acetonitril wird zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3.5 h bei RT gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt; Ausbeute: 1.29 g, HPLC: Rt = 2.61 min (Methode B), LC-MS: 5 [M+H]+ = 514/516.
Stufe 2:
763 mg (1.35 mmol) (5-Brom-2-nitro-phenyl)-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-
10 pyrimidin-2-yl]-benzyl}-amin werden in 14 ml Ethylacetat und 6 ml Ethanol gelöst. 1.53 g (6.75 mmol) Zinn(ll)-chlorid-Dihydrat werden zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei 55°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 32%iger NaOH auf pH 7 eingstellt. Der enstandene Niederschlag wird über
-j e Celite abgesaugt und mit EE gewaschen. Das Filtrat wird extrahiert.
Anschließend wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; Ausbeute: 617 mg, HPLC: R1 = 2.28 min (Methode C), LC-MS: [M+H]+ =
484/486. 20
Stufe 3:
617 mg (1.11 mmol) 4-Bromo-N'-2'-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-
2-yl]-benzyl}-benzen-1 ,2-diamin werden in 7.2 ml Wasser und 7.2 ml 5 Essigsäure gelöst. Eine Lösung aus 776 mg (11.1 mmol) Natriumnitrit in 7.2 ml Wasser wird zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wird die Lösung 4 h bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit NaOH neutralisiert und mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Die organische Phase
OQ wird abgetrennt, die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt; Ausbeute: 484 mg, HPLC: Rt =
2.27 min (Methode C), LC-MS: [M+H]+ = 495/497. 35 Herstellunq von 6-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1-(3-f5-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-pyrimdin-2-yl1-benzyl)-1 H-benzotriazol ("A50")
Figure imgf000111_0001
200 mg (0.352 mmol) 6-Brom-1-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimdin-2- yl]-benzyl}-1 H-benzotriazol, 80.6 mg (0.387 mmol) 1-Methyl-4-(4,4,5,5- tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-y!)-1 H-pyrazol und 150 mg (0.704 mmol) tri-Kaliumphosphat Trihydrat werden in 6 ml Ethylenglykoldimethylether suspendiert, mehrfach entgast evakuiert und mit Stickstoff gespült. 24.7 mg (0.035 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid werden hinzugegeben und nochmals evakuiert und mit Stickstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, mit 32%iger NaOH basisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt; Ausbeute: 41 mg, HPLC: Rt = 2.08 min (Methode C), LC-MS: [M+H]+ = 497; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.26-8.20 (m, 2H), 8.10 (s, 1 H), 8.02 (d, J=8.7, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.63 (dd, J=1.4, 8.7, 1 H), 7.49 (dd, J=1.7, 4.9,2H), 6.05 (s, 2H), 4.29 (t, J=5.6, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61-3.51 (m, 4H), 2.72 (t, J=5.6, 2H), 2.53-2.44 (m, 4H). Herstellung von 3-f3-r5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yll-benzyl)-3H- [1 ■2.31triazolor4,5-blDyridine ("A44'">:
Figure imgf000112_0001
Analog werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt
Figure imgf000112_0002
Figure imgf000113_0001
Herstellung von 5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-f3-f5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- pvrimidin-2-vn-benzvl)-3H-f 1 ,2,31triazolor4.5-dipyrimidin ("A51 "):
Figure imgf000114_0001
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten:
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000115_0001
Herstellung von 1 -(3-f5-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yll-benzyl)-6- (propan-1-sulfonyl)-1 H-benzotriazol ("A55"):
Figure imgf000115_0002
Pharmakoloqische Daten
Tabelle 1 Met-Kinase-Inhibierung
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
IC50: 1 nM - 0,1 μM = A 0,1 μM - 1O μM = B > 10 μM = C
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O1 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffel- stärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem
Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel
Figure imgf000119_0001
worin X1, X2, X3, χ4_ x5 jeweils unabhängig voneinander CH oder N,
R1, R2, R7 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, [C(R5)2]nOR5, N=CR5N(R5)2, SR5, NO2, CN, [C(R5)2JnCOOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N(R5)2, S(O)nA [C(R5)2]nN(R5)2) [C(R5)2]nHet,
O[C(R5)2]POR5, O[C(R5)2]PN(R5)2, O[C(R5)2]PN+O-(R5)2, O[C(R5)2]nHet, S[C(R5)2]pN(R5)2, S[C(R5)2]pHet, NR5[C(R5)2]nN(R5)2, NR5[C(R5)2]nHet, NHCON(R5)2, NHCONH[C(R5)2]PN(R5)2, NHCONH[C(R5)2]nHet, NHCO[C(R5)2]nN(R5)2, NHCO[C(R5)2]nHet, [C(R5)2]nCON(R5)2, CONR5[C(R5)2]nN(R5)2, CONR5[C(R5)2]nNR5COOA, [C(R5)2]nN R5COOA, CONR5[C(R5)2]nOR5, CONR5[C(R5)2]nHet, COHet, COA, CH=CH-COOR5, CH=CH-N(R5)2, CH=CH-CON(R5)2,
O-[C(R5)2]n-cycloalkylen-[C(R5)2]n-Het, O-[C(R5)2]n-cycloalkylen-[C(R5)2]n-N(R5)2, O-[C(R5)2]n-cycloalkylen-[C(R5)2]n-OR5, [C(R5)2]nAr, O[C(R5)2]nAr, S[C(R5)2]nAr, NR5[C(R5)2]nAr, NHCONH[C(R5)2]nAr, NHCO[C(R5)2]nAr oder
CONR5[C(R5)2]nAr oder COAr,
R3, R3 jeweils unabhängig voneinander H, F oder R8,
R3 und R3 zusammen auch eine Alkylenkette mit 2-5 C-Atomen, worin 1 oder 2 nicht benachbarte CH2-Gruppen durch
O, NH und/oder NR5 ersetzt sein können, R4, R6 jeweils unabhängig voneinander H, A oder HaI,
R5 H oder R8, R8 unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch OH, F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O,
NR8, NH, S, SO1 SO2 und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, das einfach durch
OH substituiert sein kann, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A1 OR5, N(R5)2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N(R5)2 und/oder S(O)mA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR5, N(R5)2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N(R5)2, S(O)nA CO-Het1, Het1, [C(R5)2]πN(R5)2, [C(R5)2]nOR5, [C(R5)2]nHet1, O[C(R5)2]PN(R5)2,
O[C(R5)2]POR5, O[C(R5)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R5)2, NHCOO[C(R5)2]pN(R5)2l NHCOO[C(R5)2]nHet1 , NHCONH[C(R5)2]nN(R5)2l NHCONH[C(R5)2]nHet1 , OCONH[C(R5)2]nN(R5)2) OCONH[C(R5)2]nHet1, CO-Hθt1 , CHO1 COA, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, COOA, OA, OH, HaI und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
HaI F1 CI, Br oder I, m O1 1 oder 2, n 0, 1 , 2, 3 oder 4, p 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R1. H, HaI, A1 S(O)mA, Ar, Het, O[C(R5)2]nAr, O[C(R5)2]nHet oder
OR5, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R7 H oder HaI bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R2 A, HaI, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]pN(R5)2,
O[C(R5)2]nHet, [C(R5)2]nOR5, O[C(R5)2]POR5, 5 O-[C(R5)2]n-cycloalkylen-[C(R5)2]n-N(R5)2, [C(R5)2]nNR5COOA oder CH=CH-COOR5, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und 10 Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin , c R3, R3 jeweils unabhängig voneinander H oder R8 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. 20
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin R4, R6 H bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und 25 Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin 30 R1 H, HaI, A, OR5, S(O)mA oder
Thiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl,
Pyrazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyloxy, wobei die Heterocyclen auch ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A und/oder O[C(R5)2]POR5 substituiert sein können, oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder CN substituiertes Phenyl oder Phenoxy, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, COOR5, O[C(R5)2]POR5, [C(R5)2]nHet1, O[C(R5)2]nHet1 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin Het Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl,
Oxadiazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl oder Imidazolidinyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch HaI, A, COOR5, O[C(R5)2]POR5, [C(R5)2]nHet\ O[C(R5)2]nHet1 und/oder =O substituiert sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin Het1 Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl oder Imidazolidinyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch COOA, =O und/oder A substituiert sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -8, worin
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A und/oder CN substituiertes Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch OH, F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, das einfach durch
OH substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin X1, X2, X3,
X4, X5 jeweils unabhängig voneinander CH oder N, R1 H1 HaI, A, S(O)nA Ar, Het, O[C(R5)2]nAr, O[C(R5)2]nHet oder OR5,
R7 H oder HaI,
R2 A, HaI1 [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]PN(R5)2, O[C(R5)2]nHet, [C(R5)2]nOR5, O[C(R5)2]POR5,
O-[C(R5)2]n-cycloalkylen-[C(R5)2]π-N(R5)2, [C(R5H]nNR5COOA oder CH=CH-COOR5, R3, R3 jeweils unabhängig voneinander H oder R8, R4, R6 H,
R5 H oder R8,
Rs unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -6 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C- Atomen, worin 1-7 H-Atome durch OH, F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, das einfach durch
OH substituiert sein kann,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A und/oder CN substituiertes Phenyl,
Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder
S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, COOR5, O[C(R5)2]POR5, [C(R5)2]nHet1, O[C(R5)2]nHet1 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het1 Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl,
Oxazolidinyl oder Imidazolidinyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch COOA, =O und/oder A substituiert sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, m O, 1 oder 2, n O1 1 , 2, 3 oder 4, p 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
14. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-14 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000138_0002
worin X1, X2, X3, X4, R1, R3, R3', R4 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
L einen Boronsäure- oder Boronsäureesterrest bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel IM
Figure imgf000139_0001
worin X5, R2 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
b) einen Rest R1 , R2 und/oder R7 durch einen anderen Rest R1,
R2 und/oder R7 austauscht, indem ein Halogenatom durch einen Rest Het und/oder Ar, die die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, ersetzt,
oder
c) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000139_0002
R4
worin X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R3', R4, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit NaNO2 umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
16. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1-14 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren 10 Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
17. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1-14 15 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und
Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der
Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
18. Verwendung nach Anspruch 17, zur Herstellung eines Arzneimittels 25 zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Met-
Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1-14 beeinflußt werden.
19. Verwendung nach Anspruch 17 oder 18, wobei die zu behandelnde
OU
Krankheit ein fester Tumor ist.
20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der feste Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge stammt.
21. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der feste Tumor aus der
Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige
Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom stammt.
22. Verwendung nach Anspruch 20, wobei der feste Tumor aus der
Gruppe der Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom stammt.
23. Verwendung nach Anspruch 17 oder 18, wobei die zu behandelnde
Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.
24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen
Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt.
25. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
26. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren
Arzneimittelswirkstoffs.
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