NOUVEAUX DERIVES DE PHENYL- (4-PHENYL-PYRIMIDIN-2-YL) -
AMINES, LEUR PREPARATION, A TITRE DE MEDICAMENTS,
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOTAMMENT COMME
INHIBITEURS DE IKK
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de Phenyl- (4-phenyl-pyrimidin-2-yl) -aminés, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés des pyrimidines .
Le brevet WO200164654-A1 mentionne des 2, 4-di- (hétéro) - arylpyrimidines substituées en 5, inhibitrices des kinases CDK2 et FAK, de même d'autres aminopyrimidines inhibitrices de sérine-thréonine kinases et de CDK sont présentées dans WO2003030909-A1. Le brevet WO2004046118- A2 décrit des dérivés des 2, 4-diphénylaminopyrimidines comme inhibiteurs de la prolifération cellulaire.
Une série de 5-cyano-2-aminopyrimidines sont présentées comme inhibitrices des kinases KDR et FGFR, dans WO200078731-A1, d'autres pyrimidines comme inhibitrices de FAK et de IGFR dans WO2004080980A-1, et aussi de ZAP- 70, FAK et/ou Syk tyrosine kinase dans WO2003078404A1, et des polokinases PLK dans WO2004074244-A2, comme agents cytostatiques .
De même d'autres brevets décrivent des pyrimidines inhibitrices de la transcriptase inverse pour le traitement des infections liées à HIV (WO200185700-A2 ; WO200185699-A2 ; WO200027825A1 et WO2003094920A1) .
La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux dérivés de Phenyl- (4-phenyl-pyrimidin-2-yl) -aminés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits de la présente invention peuvent ainsi
notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases. Parmi ces protéines kinases, on cite plus particulièrement la protéine kinase IKK-alpha (IKKα) et IKK-béta (IKKβ) .
Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs de kinase en particulier de IKK-alpha et IKK-béta, par conséquent inhibent l'activité NF-KB (nuclear factor kappa B) , ainsi ils peuvent être utilisés dans le traitement de la prophilaxie et les maladies inflammatoires, dans le cancer et le diabète.
Le NF-kB (Nuclear factor kappa B) appartient à une famille de complexes de facteurs transcriptionnels constitués de différentes combinaisons de polypeptides Rel/NF-KB. Les membres de cette famille de polypeptides reliés à NF-KB régulent l'expression de gènes impliqués dans les réponses immunes et inflammatoires. ( (Bames PJ, Karin M (1997) N Engl J Med 336,1066-1071) et (Baeuerle PA, Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 111-137)). Dans les conditions basales, les dimères de NF-KB sont retenus sous forme inactive dans le cytoplasme, par des protéines inhibitrices membres de la famille IKB (Beg et. al., Gènes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends Genêt. 9:427-43)3), 199'); Haskil et. al., CeIl 65: 1281- 1289, 1991) . Les protéines de la famille IKB masquent le signal de translocation nucléaire de NF-KB. La stimulation de la cellule par différents types de ligands tels que les cytokines, le ligand anti-CD40, le lipopolysaccharide (LPS) , les oxydants, des mitogènes comme le phorbol ester, des virus ainsi que beaucoup d'autres stimulants, entraîne l'activation du complexe IKB-Kinase (IKK) qui va à son tour phosphoryler IKB au niveau des résidus serines 32 et 34. Une fois phosphorylé, IKB sera sujet à des ubiquitinations menant
à sa dégradation par le protéasome (26S) , permettant ainsi la libération et la translocation de NF-KB dans le noyau ou il va se lier à des séquences spécifiques au niveau des promoteurs de gènes cibles induisant ainsi leur transcription.
Dans le complexe IKB-Kinase (IKK), les principales kinases sont IKKl(IKKa) et IKK2 (IKKβ) qui sont capables de phosphoryler directement les différentes classes d'IKB. Dans ce complexe IKK, IKK2 est la kinase dominante (Mercurio et. al., Mol. CeIl Biol., 19:1526, 1999-, Zandi et. al., Science; 28 1: 1 3) 60, 1998; Lee et. al, Proe. Natl. Acad. Sci. USA 95:93) 19, 1998).
Parmi les gènes régulés par NF-KB, beaucoup codent pour des médiateurs pro-inflammatoires, des cytokines, des molécules d'adhésion cellulaire, des protéines de la phase aiguë, qui également vont à leur tour induire l'activation de NF-KB par des mécanismes autocrines ou paracrines . L'inhibition de l'activation de NF-KB semble très importante dans le traitement des maladies inflammatoires .
En plus NF-KB, joue un rôle dans la croissance des cellules normales mais aussi des cellules malignes. Les protéines produites par l'expression de gènes régulés par NF-KB comprennent des cytokines, chemokines, molécules d'adhésion, des médiateurs de la croissance cellulaire, de l ' angiogénèse. Par ailleurs différentes études ont montré que NF-KB joue un rôle essentiel dans les transformations néoplastiques. Par exemple NF-KB peut être associé avec la transformation des cellules in vitro et in vivo suite à des événements de sur-expression, amplification, réarrangement ou translocation (Mercurio, R, and Manning, A. M. (1999) Oncogene, 18:6163-6171). Dans certaines cellules de tumeurs lymphoïdes humaines, les gènes codant pour les différents membres NF-KB sont réarrangés ou amplifiés. Il a été montré que NF-KB peut
promouvoir la croissance cellulaire en induisant la transcription de la cycline D, qui associées à 1 ' hyperphosphorylation de Rb entraîne la transition des phases Gl à S et l'inhibition de l'apoptose. II a été montré que dans un nombre important de lignées de cellules tumorales, on trouve une activité constitutive de NF-KB suite à l'activation de IKK2. NF-KB est constitutivement activé dans les maladies de Hodgkin et l'inhibition de NF-KB bloque la croissance de ces lymphomes. D'autre part, l'inhibition de NF-KB par l'expression du répresseur IKBa induit l'apoptose des cellules exprimant l'allèle oncogénique H-Ras (Baldwin, J. Clin. Invest., 107:241 (2001), Bargou et al., J. Clin. Invest., 100:2961 (1997), Mayo et al., Science 178:1812 (1997).
L'activité constitutive de NF-KB semble contribuer à l'oncogénèse à travers l'activation de plusieurs gènes anti-apoptotiques tels que Al/Bfi-1, IEX-I, MAP, ce qui entraîne ainsi la suppression de la voie de mort cellulaire. A travers l'activation de la cycline D, NF-KB peut promouvoir la croissance des cellules tumorales. La régulation des molécules d'adhésion et des protéases de surface suggèrent un rôle de la signalisation NF-KB dans les métastases. NF-KB est impliqué dans l'induction de la chimiorésistance. NF-KB est activé en réponse à un certain nombre de traitements en chimiothérapie. Il a été montré que l'inhibition de NF-KB par l'utilisation de la forme super-répresseur de IKBa en parallèle au traitement de chimiothérapie augmente l'efficacité de la chimiothérapie dans des modèles de xénogreffe. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :
dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène ou un atome d' halogène ;
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, le radical CN, CONH2, CONHaIk, CON(alk)2, et les radicaux alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical CN,
CONH2, CONHaIk, CON(alk)2, OH ou OCH3, étant entendu que un ou deux de R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou bien R2, R3 et R4 représentent tous trois méthoxy;
R5 représente un atome d' hydrogène ou un atome d' halogène;
Z représente CO ou S02 ; et le radical -N(D) (W) est tel que :
a) soit W représente un radical -cycle (Y) et D représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, 0R8 et NR8R9, les radicaux alkyles que représente D étant de plus éventuellement substitués par un radical hétérocyclique saturé ou insaturé à 5 chaînons attaché par un atome de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ou alcoxy,
et le cycle (Y) est monocyclique ou bicyclique, constitué de 4 à 10 chaînons, saturé ou partiellement saturé avec Y représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S éventuellement oxydé par un ou deux atomes d' oxygène ou un radical choisi parmi NRlO, C=O ou son dioxolanne comme groupement protecteur de la fonction carbonyle, CF2, CH- 0R8 ou CH-NR8R9;
étant entendu que le cycle (Y) lorsque Y représente RIO, peut renfermer un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones,
RIO représente l'atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, CH2-alkényle ou CH2- alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, aryle et hétéroaryle, les radicaux alkyles que représente RIO étant de plus éventuellement substitués par un radical hydroxyle, NR8R9, CONR8R9, phosphonate, alkylthio éventuellement oxydé en sulfone ou hétérocycloalkyle, tous les radicaux aryle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués;
b) soit W et D forme avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle (N)
substitué sur le même atome de carbone par Rl et R6, renfermant 4 à 7 chaînons, étant saturé et pouvant de plus renfermer un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, étant entendu que Rl et Rβ représentent l'une des 6 -§ alternatives suivantes i) à vi) : i) Rl représente -X1-R7 avec Xl représente -(CH2)m- et R7
représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente l'atome d'hydrogène, ou les radicaux hydroxyle, méthyle, méthoxy, -(CH2)mOH, -CO-NRaRb, -CH2- NraRb, -CO2H, et -CO2alk;
ii) Rl représente -X2-R7 avec X2 représente : -0- ; -0-(CH2)m- ; -CH(OH) - (CH2) n-; -CO- ; -CO-NRc- ; -CO-NRc-O- ; -CH(NRaRb)- ; -C=NOH- ; -C=N-NH2- ; - (CH2)nl-NRc-(CH2)n2- ; et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle, ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et Rβ représente hydrogène ou le radical méthyle;
iii) Rl représente -NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO(OEt) 2, -OH, -OaIk, -CF3, -CO-NR8R9 et S02-alk ; et R6 représente hydrogène ; étant entendu que lorsque W représente un atome d'hydrogène alors z représente CO ;
iv) Rl représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO (OEt) 2, -OH, -OEt, -CF3, -CO- N(alk)2 et S02-alk ; et R6 représente hydrogène ;
v) Rl représente -CO-N (Rc) -OR' c et Rβ représente hydrogène ;
vi) Rl représente X3-R7 avec X3 représente -CH(OH)- (CH2)n-;-CO- ,--CH(NRaRb)- ; -C=NOH- ; -C=N-NH2- ; et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle, ou
hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, méthyle, méthoxy, -(CH2)mOH, -CO-NRaRb, -CH2- NraRb et -CO2alk;
avec n, ni et n2, identiques ou différents, représentent un entier de 0 à 3 ; m représente un entier de 1 à 3 ;
Rc et R' c, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène;
R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N (alkyle) 2, -CONH2, -CONHalkyle ou -CON (alkyle) 2, les radicaux alkyles que représente R8 étant de plus éventuellement substitués par un radical phosphonate, alkylthio éventuellement oxdé en sulfone ou par un radical aryle ou hétérocyclique saturé ou insaturé éventuellement substitués ;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NRc, l'aminé cyclique ainsi formée étant elle-même éventuellement substituée; tous les radicaux aryle, naphtyle, phényle, hétérocycliques, hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci- dessus ainsi que l'aminé cyclique que peuvent former R8 et R9 avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène; les radicaux hydroxyle ; cyano ;
NR8R9 ; et les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcoxy, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CN, CF3, OCF3, ou NRaRb; NRaRb est tel que soit Ra et Rb, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, ces radicaux alkyle et cycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle et N (alkyle) 2 ; soit Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NRc, l'aminé cyclique ainsi formée étant elle-même éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux oxo ; hydroxyle ; alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; ou encore par un radical méthyle et un radical hydroxyle sur le même carbone; tous les radicaux hétérocycliques, hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci-dessus étant constitués de 4 à 10 chaînons (sauf spécifié) et renfermant 1 à 4 hétéroatomes choisi (s) le cas échéant parmi O, S éventuellement oxydé, N et NRc ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D ..
La présente invention a pour objet les produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle R2, R3, R4, R5, Z et le radical -N(D) (W) ont les significations indiqués à l'une quelconque des autres revendications et R représente un atome d'halogène ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(D •
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle R2, R3, R4, R5, Z et le radical -N(D) (W) ont les significations indiqués à l'une quelconque des autres revendications et R représente un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle R, R5, Z et le radical -N(D) (W) ont les significations indiqués à l'une quelconque des autres revendications et R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, le radical CN et les radicaux alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical CN, CONH2, CONHaIk ou CON(alk)2, étant entendu que un ou deux de R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou bien R2, R3 et R4 représentent tous trois méthoxy; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle R, R5, Z et le radical -N(D) (W) ont les significations indiqués ci-dessus ou ci-après et R2,R3,R4 sont tels que l'un de R2, R3 et R4 représente un radical CN ou CH2-CN et les deux autres de R2,R3,R4 sont choisis parmi les autres valeurs définies pour ces radicaux càd parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, le radical CN, CONH2, CONHaIk, CON(alk)2, et les radicaux alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical CN, CONH2, CONHaIk, CON(alk)2, OH ou OCH3, étant entendu que un ou deux de R2, R3 et R4 représentent un atome d' hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) . Il est évident que dans ce dernier cas, R2, R3 et R4 ne peuvent pas représenter tous trois méthoxy.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle :
R a la signification indiquée ci-dessus ou ci-dessous,
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène;
R5 représente un atome d' hydrogène ou un atome d'halogène;
Z représente CO ou S02 ;
et le radical -N(D) (W) est tel que :
a) soit W représente un radical -cycle (Y) et D représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, 0R8 et NR8R9, les radicaux alkyles que représente D étant de plus éventuellement substitués par un radical hétérocyclique saturé ou insaturé à 5 chaînons attaché par un atome de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ou alcoxy, et le cycle (Y) est monocyclique ou bicyclique, constitué de 4 à 10 chaînons, saturé ou partiellement saturé avec Y représentant un atome d' oxygène O, un atome de soufre S éventuellement oxydé par un ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi NRlO, C=O ou son dioxolanne comme groupement protecteur de la fonction carbonyle, CF2, CH- 0R8 ou CH-NR8R9;
étant entendu que le cycle (Y) lorsque Y représente
RIO, peut renfermer un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, RIO représente l'atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, CH2-alkényle ou CH2- alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, aryle et hétéroaryle, les radicaux alkyles que représente RIO étant de plus éventuellement substitués par un radical hydroxyle, NR8R9, CONR8R9, phosphonate, alkylthio éventuellement oxydé en sulfone ou hétérocycloalkyle, tous les radicaux aryle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués;
b) soit W et D forme avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle (N)
substitué sur le même atome de carbone par Rl et R6, renfermant 4 à 7 chaînons, étant saturé et pouvant de plus renfermer un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, étant entendu que Rl et R6 représentent l'une des 5 alternatives suivantes i) à v) : i) Rl représente -X1-R7 avec Xl représente -(CH2)m- et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, -(CH2)mOH, -CO-NRaRb, -CH2-NRaRb et, -CO2H, - CO2alk;
ii) Rl représente -X2-R7 avec X2 représente : -0- ; -0-(CH2)m- ; -CH(OH) - (CH2) n-; -CO- ; -CO-NRc- ; -CO-NRc-O- ; -CH(NRaRb)- ; -C=NOH- ; -C=N-NH2- ; - (CH2)nl-NRc- (CH2)n2- ; et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle, ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente hydrogène ;
iii) Rl représente -NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO (OEt) 2, -OH, -OaIk, -CF3, -CO-NR8R9 et SO2-alk ; et R6 représente hydrogène ; étant entendu que lorsque W représente un atome d'hydrogène alors z représente CO ;
iv) Rl représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO (OEt) 2, -OH, -OEt, -CF3, -CO- N(alk)2 et S02-alk ; et R6 représente hydrogène ;
v) Rl représente -CO-N (Rc) -OR' c et R6 représente hydrogène ;
avec n, ni et n2, identiques ou différents, représentent un entier de 0 à 3 ; m représente un entier de 1 à 3 ;
Rc et R' c, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène;
R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2,
NHalkyle, N (alkyle) 2, -CONH2, -CONHalkyle ou
-CON (alkyle) 2, les radicaux alkyles que représente R8 étant de plus éventuellement substitués par un radical phosphonate, alkylthio éventuellement oxdé en sulfone ou par un radical aryle ou hétérocyclique saturé ou insaturé éventuellement substitués ;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi 0, S, N ou NRc, l'aminé cyclique ainsi formée étant elle-même éventuellement substituée; tous les radicaux aryle, naphtyle, phényle,
hétérocycliques, hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci- dessus ainsi que l'aminé cyclique que peuvent former R8 et R9 avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène; les radicaux hydroxyle ; cyano ; NR8R9 ; et les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcoxy, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CN, CF3, OCF3, ou NRaRb;
NRaRb est tel que soit Ra et Rb, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, ces radicaux alkyle et cycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle et N (alkyle) 2 ; soit Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi 0, S, N ou NRc, l'aminé cyclique ainsi formée étant elle-même éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
tous les radicaux hétérocycliques, hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci-dessus étant constitués de 4 à 10 chaînons (sauf spécifié) et renfermant 1 à 4 hétéroatomes choisi (s) le cas échéant parmi 0, S éventuellement oxydé, N et NRc ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant à la formule (IA) :
dans laquelle R, R2, R3, R4, R5, z, D et cycle (Y) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant à la formule (IA) dans lesquels R, R2, R3, R4 ,
R5, Z et D sont choisis parmi les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et cycle (Y) peut être choisi parmi l'une quelconque des valeurs suivantes: - Lorsque cycle (Y) est tel que Y représente C-OH, CF2,
CH-0R8 ou CH-NR8R9, le cycle formé peut notamment être un cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle et particulièrement un cyclohexyle, ces radicaux étant donc substitués notamment en para respectivement par OH, 2 F, le radical 0R8 ou le radical NR8R9 dans lesquels R8 et R9
sont choisis parmi les significations définis ci-dessus.
- Lorsque cycle (Y) est tel que Y représente NRlO, le cycle formé peut notamment être un radical azétidinyle, pyrrolidinyle ou pipéridinyle avec l'atome d'azote N en para ou en meta, qui porte donc le substituant RIO tel que défini ci-dessus : ainsi cycle (Y) peut représenter un radical pyrrolidinyle ou pipéridinyle éventuellement substitués sur l'atome d'azote par RIO qui peut représenter un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle, -NR8R9, -CO-NR8R9, phosphonate, ou alkylthio éventuellement oxydé en sulfone;
- Lorsque cycle (Y) tel que Y représente NRlO renferme un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, le cycle formé peut notamment être le cycle 8-azabicyclo (3, 2, 1) octan- 3yle ou encore un cycle choisi parmi les suivants : le N, 9-diméthyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl, le N, 6- diméthyl-6-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl, le N, 3-diméthyl- 3-azabicyclo [3.2.1] octan-8yl ou encore le N, 3-diméthyl-3- azabicyclo [3.3.1] nonan-9-yl . - Lorsque cycle (Y) est tel que Y représente NRlO, le cycle (Y) formé peut notamment être un radical bicyclique tel que par exemple quinolizinyle ou indolizinyle .
- Lorsque cycle (Y) est tel que Y représente S, le cycle formé peut notamment être un tétrahydrothiopyranyle ou un tétrahydrothiophène : lorsque cycle (Y) est tel que Y représente SO2, le cycle formé peut notamment être un dioxidotétrahydro-3-thiophène .
- Lorsque cycle (Y) est tel que Y représente O, le cycle formé peut notamment être un tétrahydrofurane ou tétrahydropyrane . Lorsque cycle (Y) est tel que Y représente le dioxolanne de C=O, le cycle formé peut notamment être le dioxaspiro (4, 5) dec-8-yl . On peut citer de même:
- Cycle (Y) tel que Y représente -NRlO avec RIO représente H
- Cycle (Y) tel que Y représente -NRlO avec RIO représente
CH3
- Cycle (Y) tel que Y représente -NRlO avec RIO représente cycloalkyle tel que notamment cyclopropyle ;
- Cycle (Y) tel que Y représente -NRlO avec RIO représente un radical alkyle notamment CH3, C2H5 ou C3H7 substitué par un phosphonate
- Cycle (Y) tel que Y représente -NRlO avec RIO représente un radical alkyle notamment CH3, C2H5 ou C3H7 substitué par un alkylthio tel que S-CH3 ou S-C2H5 avec S éventuellement oxydé en sulfone pour former par exemple SO2-CH3 ou SO2-C2H5;
- Cycle (Y) tel que Y représente -NRlO avec RIO représente alkyle tel que notamment CH3 ou C2H5 substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène tel que notament F, et les radicaux phényle et hétérocycle mono ou bicyclique, phényle et hétérocycle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisi (s) parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, OH, CN, CF3, NH2, NHaIk et N(alk)2 : parmi ces hétérocycles que peut porter RIO, on peut citer notamment les hétérocycles insaturés de 5 chaînons renfermant un à quatre hétéroatomes choisi (s) parmi N, O et S: ainsi RIO peut représenter notamment les radicaux -CH2-thiényle, -CH2-thiazolyle (N, S), -CH2- thiadiazolyle (N, N, S), -CH2-furanyle (0), -CH2-pyrazolyle (N, N), -CH2-isoxazolyle (N, O), -CH2-pyrrolyle (NH, NCH3) , ces radicaux, notamment pyrazolyle, isoxazolyle, pyrrolyle, ou tétrazolyle, étant eux-mêmes éventuellement substitués notamment par alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone tel que notamment CH3 ou C2H5.
RIO peut également porter des hétérocycles tels que définis ci-dessus tels que les radicaux pyridinyle (avec N de la pyridine à 3 positions différentes) ; 2,3- Dihydro-lH-indolyle; quinolyle; isoquinolyle ; pyrimidinyle ; 2, 3-Dihydro-benzofuranyle ;
( [1, 8 ] naphthyridinyle ; pyridinyle N oxyde ; 4-
[ (Benzo [1, 2, 5] oxadiazolyle ; (2, 3-Dihydro-benzofuranyle.
- Cycle (Y) tel que Y représente CH-NR8R9 avec NR8R9 tel que R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle tel que notamment CH3 et R9 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié tel que notamment CH3, C2H5 ou -CH2- ou -CH(CH3)- ou -CH (CH3) -CH2- substitués soit par un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ou insaturé éventuellement substitué soit par un radical phényle éventuellement substitué. Parmi les hétérocycles que porte R9, on peut citer notamment les radicaux suivants: pyridine (avec N de la pyridine à 3 positions différentes) ; 2, 3-Dihydro-lH-indolyle ; quinolyle; isoquinolyle; pyrimidinyle; 2, 3-Dihydro-benzofuranyle;
( [1,8] naphthyridine; 4- [ (Benzo [2,1,3] oxadiazolyle; Benzo [2, 1, 3] thiadiazolyle;
De tels hétérocycles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux comme définis ci-dessus ou ci- après . La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant à la formule (IA) dans lesquels R, R2, R3, R4 , R5 et Z et cycle (Y) sont choisis parmi les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et D peut être choisi parmi l'une quelconque des valeurs suivantes: - D représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical NH2, NHaIk, N(alk)2 ou par un hétérocycle saturé ou insaturé de préférence un monocycle à 5 ou 6 chaînons tels que définis ci-dessus et éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après ;
- D représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par NH2 ou bien D représente ce radical alkyle substitué par un hétérocycle saturé ou insaturé de préférence monocyclique à 5 chaînons lui-même
éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus ou ci- après,
- D est choisi parmi les valeurs définis ci-dessus et cycle (Y) représente un radical cyclohexyle substitué par un radical NR8R9 tel que défini ci-dessus
- D représente un radical CH3 éventuellement substitué par un hétérocycle saturé ou insaturé tel que défini ci- dessus et RIO représente un radical CH3
- D représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3 et cycle (Y) représente une pipéridine ou un cycle 8- azabicyclo (3, 2, 1) octan-3yle substitué sur leur atome d'azote par RIO avec RIO tel que défini ci-dessus. Plus précisément :
- D représente H - D représente CH3
- D représente des radicaux alkényle (3C) tel que allyle ou alkynyle (3C) tel que propargyle
- D représente alkyle et notamment CH3, C2H5, C3H7 substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux NH2, NH(alk), N(alk)2, NH-CH2-CH2OH, NH-CH2- C3H7-OH, NH(CH2-CF3), alcoxy, OH, ou un hétérocycle saturé tel que par exemple pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, tétrahydrofuranyle ou un hétérocycle insaturé tel que notamment ceux définis ci-dessus pour RIO.
la présente invention a ainsi pour objet les produits de tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (IA) dans lesquels R, R2, R3, R4, R5 et z ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, D représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par NH2 et notamment CH3 et cycle (Y) est tel que Y représente NRlO avec RIO représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes
de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, phosphonate, sulfone, phényle et hétérocyclique saturé ou insaturé monocyclique ou bicyclique, ces radicaux phényle et hétérocyclique étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci- dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(D •
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (IA) dans lesquels R, R2, R3, R4, R5 et z ont les significations indiquées ci-dessus ou ci- après,
D représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par NH2 et notamment CH3 et cycle (Y) est tel que Y représente NR8R9 dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R9 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, phosphonate, sulfone, phényle et hétérocyclique saturé ou insaturé monocyclique ou bicyclique, ces radicaux phényle et hétérocyclique étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci- dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de
formule (I) tel que définis ci-dessus ou ci-après répondant .a formule (IB) :
dans laquelle R, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, Z et cycle (N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) répondant à la formule (IB) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle R, R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou un radical alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d' halogène;
Z représente CO ou SO2 ; le cycle (N) soit
étant substitué sur le même atome de carbone par Rl et R6, renfermant 4 à 7 chaînons, étant saturé et pouvant de plus renfermer un pont carboné constitué de 1
à 3 carbones, avec Rl et R6 tel que défini ci-dessus ou ci-après,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(D •
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (IB) dans lesquels R, R2, R3, R4, R5, Z et le cycle (N) ont les significations indiquées ci- dessus ou ci-après et Rl et R6 sont tels que Rl représente -X1-R7 avec Xl représente -(CH2)m- et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, -(CH2)mOH, -CO-NRaRb, -CH2-NRaRb -CO2H, et -
CO2alk; avec m, n et NRaRb tels que définis ci-dessus ou ci-après et les radicaux hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, tels que définis ci- dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D • La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (IB) dans lesquels R, R2, R3, R4, R5, Z et le cycle (N) ont les significations indiquées ci- dessus ou ci-après et Rl et R6 sont tels que Rl représente -X2-R7 avec X2 représente : -O-,-O-(CH2)m-,-CH(OH)-(CH2)n-, -CO-, -CO-NRc-,
-CO-NRc-O- , -CH (NRaRb) - , -C=NOH- , -C=N-NH2- , - (CH2 ) nl-NRc- (CH2 ) n2- ; et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle, ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués, et R6 représente hydrogène ; avec n, ni, n2, Rc et NRaRb tels que définis ci-dessus ou ci-après et les radicaux hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, tels que définis ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (IB) dans lesquels R, R2, R3, R4 , R5, Z et le cycle (N) ont les significations indiquées ci- dessus ou ci-après et Rl et R6 sont tels que : soit Rl représente -NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO (OEt) 2, -OH, -OaIk, -CF3, -CO-NR8R9 et SO2-alk et R6 représente hydrogène, étant entendu que lorsque W représente un atome d' hydrogène alors z représente CO; soit Rl représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO (OEt) 2, -OH, -OEt, -CF3, -CO- N(alk)2 et SO2-alk ; et R6 représente hydrogène ; soit Rl représente -CO-N (Rc) -OR' c et R6 représente
hydrogène ; avec Rc, R' c et NR8R9 tels que définis ci-dessus ou ci- après,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(D • Lorsque le cycle (N) des produits de formule (I) répondant à la formule (IB) renferme un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, le cycle formé peut notamment être le cycle 8 aza bicyclo (3,2,l)oct 3yl) ou encore un cycle choisi parmi les suivants : le 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl, le 6-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl, le 3- azabicyclo [3.2.1] octan-8yl ou encore le 3- azabicyclo [3.3.1] nonan-9-yl .
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent : - le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor, chlore ou brome ;
- le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo- pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés ; - le terme radical hydroxyalkyle désigne les radicaux alkyle indiqués ci-dessus substitués par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ;
- le terme radical alkényle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple parmi les valeurs suivantes: éthényle ou vinyle,
propényle ou allyle, 1-propényle, n-butényle, i-butényle, 3-méthylbut-2-ényle, n-pentényle, hexényle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : parmi les valeurs alkényle, on cite plus particulièrement les valeurs allyle ou butényle.
- le terme radical alkynyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple parmi les valeurs suivantes: éthynyle, propynyle ou propargyle, butynyle, n-butynyle, i-butynyle, 3- méthylbut-2-ynyle, pentynyle ou hexynyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : parmi les valeurs alkynyle, on cite plus particulièrement la valeur propargyle . - le terme radical alkylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, issu du radical alkyle ci-dessus et ainsi choisi par exemple parmi les radicaux méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, butylène, isobutylène, sec- butylène, pentylène ;
- le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés ;
-le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle ;
- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques . Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer notamment les radicaux phényle ou naphtyle ; le terme radical hétérocyclique désigne un radical
carbocylique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10 chaînons interrompus par un ou 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons, on peut citer notamment les radicaux renfermant un à quatre hétéroatomes choisi (s) parmi N éventuellement oxydé, 0 et S éventuellement oxydé tels que les radicaux on peut citer les radicaux thiényle tel que 2-thiényle, 3- thiényle, dioxidothiényle, -thiazolyle (N, S), - furyle (O),, 2-furyle, pyrrolyle (NH, NCH3), isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle (N, N, S), 1, 3, 4-thiadiazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle (N, 0), 3- isoxazolyle, 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle
(N, N), groupes triazolyle, tétrazolyle et plus particulièrement les radicaux oxazolyle, isoxazolyle
(N, 0), ou pyrazolyle; tous ces cycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux comme défini ci-dessus ou ci-après, ces substituants se situant bien sûr aux positions chimiquement acceptables pour chacun de ces cycles. parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyridyle N oxyde, pyrimidinyle, pyridazinyle et pyrazinyle ; parmi les radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple les radicaux benzothiényle, benzofuryle, benzofurannyle, benzoxazolyle, indazolyle, indolyle, indolinyle, indolinonyle, quinolyle, isoquinolyle, azaindolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, naphtyridinyle tel que
[1, 8] naphthyridinyle; imidazo (4, 5) pyridinyle ; indolizinyle ; quinazolinyle ; 2, 3-Dihydro-lH-indolyle; 2, 3-Dihydro-benzofuranyle ; 4- [ (Benzo [1, 2, 5] oxadiazolyle ;
(2, 3-Dihydro-benzofuranyle ; parmi les radicaux hétérocycles condensés, on peut citer plus particulièrement les radicaux benzothiényle, benzofuranyle, benzodihydrofuranyle, indolyle, indolinyle, indolinonyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, benzoxodiazolyle , benzothiodiazolyle, naphtyridinyle, indazolyle, quinolyle tel que 4- quinolyl, 5-quinolyl, isoquinolyle, azaindolyle tel que 4-azaindolyl, 3 azaindolyl, imidazo (4 , 5) pyridyle, indolizinyle, quinazolinyle .
Comme Hétérocycloalkyle (saturé) , on peut citer par exemple les radicaux oxiranyle, oxetanyle, tétrahydrofuranyle, dioxolanyle, dithiolanyle, tétrahydropyranyle, dioxanyle, aziridinyle, azétidinyle, pyrrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, diazépinyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, dioxydomorpholinyle, imidazolidinyle; on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle ou morpholinyle ; tous les radicaux cycliques étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après. - les termes radical alkylamino ou NH(alk) et radical dialkylamino ou N(alk)2 désigne ainsi des radicaux amino NH2 substitués respectivement par un ou deux radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, identiques ou différents dans le cas de dialkylamino, choisis parmi les radicaux alkyles tels que définis ci-dessus et éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus ou ci-après: on peut citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino. le terme radical cycloalkylamino désigne ainsi un radical amino substitué notamment par un radical cycloalkyle choisi parmi les radicaux définis ci-dessus: on peut citer ainsi par exemple les radicaux cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino ou
encore cyclohexylamino.
- le terme aminé cyclique désigne un radical monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons dans lequel au moins un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote, ce radical cyclique pouvant renfermer également un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi (s) parmi 0, S, S02, N ou NRc avec Rc tel que défini ci-dessus : comme exemples de telles aminés cycliques, on peut citer par exemple les radicaux pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle. On peut citer plus particulièrement les radicaux pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle ou azétidinyle éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus notamment par un radical oxo ou hydroxyle ou encore hydroxyle et méthyle sur le même carbone.
Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.
Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates. Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem. , 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des
(aminométhyl) -benzoates substitués, dialkylamino- méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d' oxygène ou par un atome d' azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl) benzoates, e.g. 3- ou 4-
(morpholinométhyl) -benzoates, et (4-alkylpiperazin-l- yl) benzoates, e.g. 3- ou 4- (4-alkylpiperazin-l- yl) benzoates . Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer par exemple les sels fournis avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique . Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta- éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques . On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale. Cependant, il existe un autre type de
stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique E/Z ou isomérie cis-trans ou diastéréoisomère. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (IA) dans laquelle :
R a la signification indiquée ci-dessus ou ci-dessous, R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d' halogène; D représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, 0R8 et NR8R9; le cycle (Y) étant monocyclique ou bicyclique, constitué de 4 à 10 chaînons et étant saturé ou partiellement saturé avec Y représentant un atome d'oxygène 0, un atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi NRlO, C=O, CF2, CH- OR8 ou CH-NR8R9 ; RIO représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, phényle et hétéroaryle, les radicaux phényle et hétéroaryle étant
eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHaIk ou N(alk)2 ; les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 7 chaînons et renfermant un 1 à 3 hétéroatomes choisi (s) parmi 0, S, N et NRc;
R8 représente l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone ou les radicaux cycloalkyle renfermant de 3 à 6 chaînons, alkyle et cycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, NH2, NHaIk et N(alk)2;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique choisie parmi les radicaux radicaux pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et pipérazinyle éventuellement substitués sur l'éventuel deuxième atome par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
Notamment le cycle renfermant Y peut être constitué de 4 à 7 chaînons, et saturé avec Y représentant un atome d' oxygène 0, un atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi
N-R7 , CH-NH2, CH-NHaIk ou CH-N (alk) 2, avec R7 tel que défini ci-dessus ou ci-après.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (IA) dans laquelle :
R a la signification indiquée ci-dessus ou ci-dessous,
R2, R3 et R4 , identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor ou de chlore ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène, un atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle ou méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore ; Z représente SO2 ou CO ;
D représente un atome d'hydrogène ou un radical cyclopropyle, méthyle, éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitués par—un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi l'atome de fluor et les radicaux hydroxyle, amino, alkylamino, dialkylamino, pipéridinyle, morpholinyle, azétidinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle et pyrrolyle;
le cycle (Y) est choisi parmi les radicaux cyclohexyle lui-même éventuellement substitué par amino; tétrahydropyranne; dioxidothiényle; et les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle et azépinyle éventuellement substitués sur leur atome d'azote par un radical méthyle, propyle, butyle, isopropyle, isobutyle, isopentyle ou éthyle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle et les radicaux phényle quinolyle, pyridyle éventuellement oxydé sur son atome d'azote, thiényle, thiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle,
pyrazinyle, furyle et imidazolyle, ces derniers radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux idnetiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, méthyle et méthoxy ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (IA) dans laquelle : R a la signification indiquée ci-dessus ou ci-dessous, R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène, un atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle; R5 représente un atome d'hydrogène ;
D représente un radical méthyle; ou un radical éthyle, éventuellement substitués par un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou pyrrolidinyle; le cycle renfermant Y représente un radical cyclohexyle lui-même éventuellement substitué par amino ou un radical pipéridinyle éventuellement substitué sur son atome d'azote par un radical méthyle, propyle, butyle, isopropyle, isobutyle, isopentyle ou éthyle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical choisi parmi hydroxyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle; phényle lui-même éventuellement substitué par halogène ; quinolyle ; pyridyle éventuellement oxydé sur son atome d'azote ;
furyle ; et imidazolyle lui-même éventuellement substitué par alkyle; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
On cite ainsi particulièrement les produits de formule
(I) dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, les autres substituants Rl, R2, R3, R4 et cycle (Y) desdits produits de formule (I) étant choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus.
Lorsque NR8R9 ne forme pas une aminé cyclique, alors notamment NR8R9 est tel que R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R9 est choisi parmi l'ensemble des valeurs définies pour R8.
Le radical NR8R9 peut également représenter les valeurs définies ci-dessus pour NRaRb.
Lorsque l'un de R2, R3, R4 représente alcoxy, on préfère méthoxy.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (IA) dans laquelle : R a la signification indiquée ci-dessus ou ci-dessous, R2, R3 et R4 , identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène un atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle; R5 représente un atome d'hydrogène;
D représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou un radical éthyle éventuellement substitué par NH2; le cycle (Y) est choisi parmi les radicaux
tétrahydropyranyle, dioxidothiényle et les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle et azépinyle éventuellement substitués sur leur atome d'azote (en 2 ou 3 du cycle) par un radical méthyle ou éthyle, propyle ou butyle eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical phényle, pyridyle, thiényle, ou thiazolyle, thiadiazolyle, pyrazinyle, furyle ou imidazolyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (IB) dans lesquels R2, R3, R4, R5 et Z ont les significations indiquées ci-dessus ou ci- après et le cycle (N) représente l'un des cycles définis ci-après : - un cycle azétidinyle ou pyrrolidinyle substitué en position 3 par Rl et R6 tels que définis ci-dessus ou ci- après ; un cycle pipéridinyle et azépinyle substitués en position 3 ou 4 par Rl et R6 tels que définis ci-dessus ou ci-après; un cycle 8 aza bicyclo (3, 2, 1) octan- 3-yl, 6- azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl ou 3-azabicyclo [3.2.1] octan- 8yl); lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(D •
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après
répondant à la formule (IB) dans lesquels R, R2, R3, R4, R5 et Z ont les significations indiquées ci-dessus ou ci- après et le cycle (N) représente un cycle pyrrolidinyle substitué en 3 par Rl et Rβ tels que définis ci-dessus ou ci-après ou un cycle pipéridinyle substitué en position 3 ou 4 par Rl et Rβ tels que définis ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (IB) dans lesquels: R a la signification indiquée ci-dessus ou ci-dessous,
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou un radical alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène;
R5 représente un atome d' hydrogène ou un atome d' halogène; Z représente CO ou S02 ; le cycle (N) soit
représente un radical pyrrolidinyle substitué en 3 par Rl et R6 ou un cycle pipéridinyle substitué en position 3 ou 4 par Rl et R6,
étant entendu que Rl et R6 représentent l'une des 5 alternatives suivantes i) à v) i) Rl représente -X1-R7 avec Xl représente -CH2 et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, phényle ou
hétéroaryle, tous éventuellement substitués ; et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, -CH2OH, -CO-NRaRb et -CO2Et;
ii) Rl représente -X2-R7 avec X2 représente :
-0-,-CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-, -CO-, -CH(NRaRb)-, -C=NOH-, - C=N-NH2- et -(CH2)nl-NRc-(CH2)n2-,
et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, phényle ou hétéroaryle, tous éventuellement substitués, et Rβ représente hydrogène ;
iii) Rl représente -NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical choisi parmi -PO (OEt) 2, -OH, - OEt, -CF3,-CO-NR8R9 et SO2-alk ; et R6 représente hydrogène ; étant entendu que lorsque W représente un atome d'hydrogène alors z représente CO;
iv) Rl représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical SO2-alk ; et Rβ représente hydrogène ;
v) Rl représente -CO-N (Rc) -OR' c et Rβ représente hydrogène ;
avec n, ni et n2, identiques ou différents, représentent un entier de 0 à 2;
Rc et R' c identiques ou différents représentent l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 2 atomes de carbone ; NRaRb est tel que soit Ra et Rb, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un
radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N (alkyle) 2; soit Ra et Rb forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical morpholinyle ou pyrrolidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; tous les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; cyano ; NR8R9 ; et les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcoxy, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, OCF3, CH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3 ou NRaRb ;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont tels que R8 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 6 chaînons, alkyle et cycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hydroxyle ; et R9 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N (alkyle) 2, phényle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène
et les radicaux radicaux hydroxyle, OCH3, CH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3, NH2, NHaIk ou N(alk)2 ; soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une aminé cyclique choisie parmi pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et pipérazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D • Dans les produits de formule (I) répondant à la formule (IB) tel que défini ci-dessus, tous les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle que représente R7 peuvent notamment être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux NR8R9 ; et les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcoxy, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, OCF3, CH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3, NH2, NHaIk, N(alk)2, pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d' halogène .
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (IB) dans lesquels R, R2, R3, R4,
R5, Z et le cycle (N) ont les significations indiquées ci- dessus ou ci-après et Rl et R6 sont tels que : soit Rl représente -X-R7 avec Xl représente -CH2- et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, CH2-OH; -CO-N (CH3) 2, -CO-NHCH3, -CO-NH- (CH2) 2-N (CH3) 2 et -CO2Et; soit Rl représente -X2-R7 avec X représente :
-0-, -CHOH-, -CH(OH)-CH2-, -CO- , -CHNH2-, -NH-CH2-, - N(CH3)-CH2- et CH2-NH-CH2-; et R6 représente hydrogène ; et R7 est choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, tetrahydrofurane, hexaydrofuranyle, phényle, pyridyle, thiényle, thiazolyle, dithiazolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, furyle, imidazolyle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, benzofuranyle, benzodihydrofuranyle, benzoxodiazolyle, benzothiodiazolyle, benzothiényle, quinolyle, isoquinolyle, tous ces radicaux que représente R7 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, méthyle, méthoxy, hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, cyano, NH2, NHaIk, N(alk)2, -CH2-NH2, - CH2-NHalk, -CH2-N (alk) 2, phényle, morpholinyle et CH2-morpholinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CH3, OCH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3, NH2, NHaIk ou N (alk) 2; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(D •
La présente invention a notamment pour objet les produits
de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (IB) dans lesquels R, R2, R3, R4, R5, Z et cycle (N) ont les significations indiquées ci- dessus ou ci-après et Rl et R6 sont tels que : soit Rl représente -X1-R7 avec Xl représente -CH2- et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux hydroxyle, CH2-OH; -CO-N (CH3) 2, -CO-NHCH3, -CO-NH- (CH2 ) 2-N (CH3) 2 et -CO2Et; soit Rl représente -X2-R7 avec X2 représente : -0-, -CHOH-, -CH(OH)-CH2-, -CO- ,-CHNH2-, -NH-CH2-, - N(CH3)-CH2- et CH2-NH-CH2-; et R6 représente hydrogène ;
et R7 est choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyrimidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, tétrahydrofuranyle, phényle, pyridyle, thiényle, thiazolyle, dithiazolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, furyle, imidazolyle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, benzodihydrofuranyle, benzoxodiazolyle, benzothiodiazolyle, benzothiényle, quinolyle, isoquinolyle; tous ces radicaux que représente R7 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, méthyle, méthoxy, hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, cyano, NH2, NHaIk, N(alk)2, -CH2-NH2, - CH2-NHalk, -CH2-N (alk) 2, phényle, morpholinyle et
CH2-morpholinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CH3, OCH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3, NH2, NHaIk ou N (alk) 2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(D • La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après
dans lesquels R, Rl, R5, R6, Z, D, W, cycle (Y) et cycle (N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après ; R2, R3 et R4 , identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy; et R5 représente un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels R, Rl, R6, Z, D, W, cycleY et cycle (N), ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et R2,
R3 et R4 , identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle ;
R5 représente un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D •
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels R, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, W, D, cycle (Y) et cycle (N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et Z représente S02, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et
organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels R, Rl, R2, R3, R4 , R5, R6, W, D, cycle (Y) et cycle (N) ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et Z représente CO, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et Ddiastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant aux noms suivants :
le [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-yl] - (4-{4- [ (2- methanesulfonyl-ethyl) -methyl-amino] -piperidine-1- sulfonyl } -phenyl ) -aminé
le [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-yl] - (4-{4- [ (IH- imidazol-2-ylmethyl) -methyl-amino] -piperidine-1- sulfonyl } -phenyl ) -aminé
- le N- (2-Amino-ethyl) -4- [4- (4-fluoro-phenyl) -pyrimidin- 2-ylamino] -N-piperidin-4-yl-benzènesuifonamide
- le [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -{4- [4- (methyl- pyridin-2-ylmethyl-amino) -piperidine-1-sulfonyl] -phenyl } - aminé
- le [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-yl] - (4-{4- [methyl- (3-methyl-thiophen-2-ylmethyl) -amino] -piperidine-1- sulfonyl } -phenyl ) -aminé
le [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-yl] - { 4- [4- (methyl- quinolin-8-ylmethyl-amino) -piperidine-1-sulfonyl] - phenyl} -aminé
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (D • La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus en utilisant des procédés connus de l'homme du métier.
La présente invention a notamment pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on transforme un produit de formule (II) :
dans laquelle R5' a la signification indiquée ci-dessus pour R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, en un produit de formule (III) :
dans laquelle R5' a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (III) que l'on fait réagir avec l'aniline de formule (IV):
pour obtenir un produit de formule (V) :
dans laquelle R5' a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (V) que l'on transforme en produit de formule (VI) :
dans laquelle R5' a la signification indiquée ci-dessus, voie a) (z=SO2) produit de formule (VI) que l'on fait réagir avec de l'acide chlorosulfonique SO2(OH)C1 pour obtenir le produit correspondant de formule (VII) :
dans laquelle R5' a la signification indiquée ci-dessus,
produit de formule (VII) que l'on fait réagir soit avec une aminé de formule (VIII)I:
dans laquelle D
1 a la signification indiqué ci-dessus D dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et Y a la signification indiquée ci-dessus,
pour obtenir un produit de formule (IX)Al:
dans laquelle R5' , D' et Y ont les significations i*ndiquées ci-dessus,
soit avec une aminé de formule (VIII) 2:
dans laquelle Rl1 et R6' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour Rl et R6, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs,
pour obtenir un produit de formule (IX)A2:
dans laquelle Rl' , R5' et R6' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IX)Al ou (IX)A2 que l'on fait réagir avec un acide phénylboronique de formule (X) :
pour obtenir respectivement un produit de formule (IA)I
dans laquelle R2', R3' , R4', R5' , D' et Y ont les significations indiquées ci-dessus, ou un produit de formule (IA) 2 :
dans laquelle Rl', R2, R3, R4, R5 et R6' ont les significations indiquées ci-dessus,
voie b) produit de formule (III) tel que défini ci- dessus que l'on fait réagir avec l'ester méthylique de l'acide 4-amino benzoïque pour obtenir le produit de formule (XI) :
dans laquelle R5' a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (XI) l'on fait réagir avec un acide phénylboronique de formule (X) tel que défini ci-dessus pour obtenir un produit de formule (XII) :
dans laquelle R2' , R3' , R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (XII) que l'on transforme en son acide correspondant de formule (XIII) :
dans laquelle R2' , R3' , R4' et R5' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (XIII) que l'on fait réagir: soit avec une aminé de formule (VIII)I telle que définie ci-dessus pour obtenir un produit de formule (IB)I: pour obtenir un produit de formule (IB)I:
dans laquelle R2' , R3' , R4', R5' , D' et Y ont les significations indiquées ci-dessus,
soit avec une aminé de formule (VIII) 2 telle que définie ci-dessus pour obtenir un produit de formule (IB) 2:
dans laquelle Rl', R2' , R3' , R4', R5' et R6' ont les significations indiquées ci-dessus,
produits de formule (IA)I, (IA) 2, (IB)I et (IB) 2 qui peuvent être des produits de formule (I) dans lesquelles respectivement z représente SO2 ou CO, et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, b) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, c) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone,
d) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, e) une réaction de salification par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, f) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères . La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IA) telle que définie ci-dessus dans lesquels Y représente le radical NRlO tel que défini ci-dessus avec RIO représente CH2-RZ et RZ représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHaIk ou N(alk)2, procédé caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (XIV) :
dans laquelle R2' , R3' , R4' et R5' ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications respectivement pour R2, R3, R4 et R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et z représente S02 ou CO, à une réaction de déprotection de la fonction carbamate pour obtenir un produit de formule (XV) :
dans laquelle Rl', R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, et D' a la signification indiquée ci-dessus pour D dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, produit de formule (XV) que l'on soumet à des conditions d'amination réductrice en présence de l'aldéhyde ou cétone de formule (XVI) : RZ'-CR8'0 (XVI) dans lequel RZ' et R8' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour RZ et R8, dans lesquelles
les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IA) :
dans laquelle R2' , R3' , R4', R5' , z, D', R8' et RZ' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (IA) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, dans un ordre quelconque, à l'une ou plu- sieurs des réactions de transformations a) à f) telles que définies ci-dessus, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères . Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, les procédés décrits ci-dessus peuvent être réalisés de la façon suivante :
Le produit de formule (II) est transformé en un produit de formule (III) tel que défini ci-dessus notamment dans l'eau en présence de soude et d'iodure de méthyle à température ordinaire.
Le produit de formule (III) ainsi obtenu est soumis à l'action de l'aniline de formule (IV) telle que définie ci-dessus notamment dans un alcool tel que par exemple le butanol ou la diméthylformamide, en présence ou non d'un
acide fort (HCl) en quantité catalytique dans les conditions de reflux pour obtenir un produit de formule
(V) telle que définie ci-dessus.
On transforme le produit de formule (V) tel que définie ci-dessus en un produit de formule (VI) par action de l'oxychlorure de phosphore POC13 entre 90 et 110 0C pendant une à deux heures.
Selon la voie a) définie ci-dessus, le produit de formule
(VI) est soumis à l'action de l'acide chlorosulfonique notamment d'abord à 00C puis à température ambiante pour obtenir un produit de formule (VII) telle que définie ci- dessus .
Le produit de formule (VII) ainsi obtenu est soumis à l'action d'une aminé de formule (VIII)I ou (VIII) 2 tel que défini ci-dessus notamment dans le dichlorométhane ou un mélange dichlorométhane/THF ou la diméthylformamide à température ambiante, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ou la N-Méthyl morpholine, pour obtenir espectivement un produit de formule (IX)Al ou (IX)A2 tel que défini ci- dessus .
On fait réagir le produit de formule (IX)Al ou (IX)A2 avec un acide phenylboronique (X) tel que défini ci- dessus selon les méthodes de couplage de SUZUKI avec un halogènure arylique ou hétéroarylique en présence d'un catalyseur au palladium tel que Pd (OAc) 2 ou Pd(dba)3 ou encore Pd (dba) 2, avec une phosphine la tritertiobutylphosphine ou la DPPF(I, l'- bis (diphénylphosphino) ferrocène) ou la tricyclohexylphosphine . dans un solvent tel que le toluène, le dioxanne,la diméthylformamide, à des températures comprises entre 100 et 1500C, avec des agents alcalins de type K2CO3, Na2CO3,le fluorure de césium CsF pour obtenir ainsi respectivement un produit de formule (IA)I ou (IA) 2 tel que défini ci-dessus.
Selon la voie b) définie ci-dessus, le produit de formule (III) tel que défini ci-dessus est soumis à l'action de l'ester méthylique de l'acide 4-amino benzoïque notamment dans un alcool tel que le butanol à une température de 100 à 1400C, pour donner le produit de formule (XI) tel que défini ci-dessus.
On fait réagir le produit de formule (XI) avec l'acide phénylboronique de formule (X) tel que défini ci-dessus dans les conditions définies ci-dessus pour obtenir un produit de formule (XII) .
On saponifie ce produit de formule (XII en son acide correspondant de formule (XIII) en procédant selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier telles que notamment par action de la soude ou de la potasse dans l'eau.
On fait réagir le produit de formule (XIII) ainsi obtenu avec une aminé de formule (VIII)I ou (VIII) 2 tel que défini ci-dessus selon les méthodes de couplage connues de l'homme du métier telles que par exemple par un couplage amidique en présence d'agent de couplage tel que la BOP, DCC ou TBTU dans un solvant tel que par exemple la diméthylformamide ou le dichlorométhane pour obtenir respectivement un produit de formule (IB)I ou (IB) 2 tel que défini ci-dessus. La réaction de déprotection de la fonction carbamate du composé de formule (XIV) pour obtenir un produit de formule (XV) peut être réalisée en utilisant par exemple un agent acide tel que l'acide trifluoroacétique pur à une température proche de O0C ou à un mélange de cet acide avec un solvant adéquat comme le chlorure de méthylène à environ 00C ou encore en utilisant de l'acide chlorhydrique en solution dans l'éther ou le dioxanne à une température comprise entre O0C et la température ambiante .
Le produit de formule (XV) est soumis à des conditions d' amination réductrice en présence de l'aldéhyde ou de la cétone de formule (XVI) pour obtenir un produit de formule (IA) tel que défini ci-dessus par exemple avec du borocyanure de sodium ou du triacétoxyborohydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol, le tétrahydrofuranne (THF) ou leur mélange en milieu de pH entre 4 et 7.
Selon les valeurs de Rl', R2' , R3' , R4', R5' , R6' , R8', D' et RZ', les produits de formules (IA)I, (IA) 2, (IB)I et (IB) 2 telles que définies ci-dessus peuvent donc constituer des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou peuvent être transformés en produits de formule (I) par les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et par exemple en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) à f) indiquées ci-dessus.
Par ailleurs, on peut noter que de telles réactions de transformation a) à f) de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans les procédés ci- dessus.
Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle,
triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle ;
- les groupements amino peuvent être prptégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert- butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides et peuvent alors être libérées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier. Les réactions auxquelles les produits de formule (I') telle que définie ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après.
Les réactions de saponification peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.
Les réactions de réduction ou oxydation peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple dans un solvant tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane, en présence de borohydrure de sodium ou d'hydrure de lithium aluminium; ou par exemple dans un solvant tel que l'acétone ou le tétrahydrofurane en présence de permanganate de potassium ou de chlorochromate de pyridinium. a) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée
par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide .
L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide. b) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. c) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou cétone par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou par action du permanganate depotassium ou de chlorochromate de pyridinium pour accéder aux cétones pour accéder aux cétones. d) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut notamment être éliminé par l ' hydrazine . On trouvera une liste de différents groupements protec- teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
e) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. f) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci- après .
Les produits de départ de formules (II), (IV), (VIII)I et (VIII) 2 peuvent être connus, peuvent être obtenus commercialement ou être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, notamment à partir de produits de commerciaux par exemple en les soumettant à une ou plusieurs réactions connues de l'homme du métier telles que par exemple des réactions décrites ci-dessus en a) à f) . Les produits de formule (II) qui sont donc des dérivés de la pyrimidine comme par exemple la dichloropyrimidine, la trichloropyrimidine sont des produits commercialisés, de même que les acides boroniques tels que: -l'acide 3, 4, 5-trifluorophenyl boronique -l'acide 2,3,4 -trifluorophenyl boronique
-l'acide 2-chloro- 4, 6-difluorphenyl boronique -l'acide 2, 4, 5-trifluorphenyl boronique -l'acide 4-fluoro-3-méthylphenyl boronique -l'acide 3-chloro-2, 4-difluorophenyl boronique -l'acide 2, 4-dichloro-5-fluorophenyl boronique -l'acide 4-trifluorométhyphenyl boronique.
Les aminés de formule (VIII)I ou (VIII) 2 peuvent également être commerciales comme par exemple la Methyl- ( l-methyl-piperidin-4-yl) -aminé .
Les préparations des aminés de formule (VIII)I ou (VIII) 2 non commerciales peuvent être réalisées selon des méthodes connues de l'homme du métier.
On peut indiquer que pour obtenir des produits de formule (I) répondant à la formule (IA) tels que définis ci- dessus dans lesquels Rl, R2, R3, R4, R5, z et D ont les significations indiquées ci-dessus, et cycle (Y) est tel que Y représente NRlO et renferme un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, on peut utiliser comme produits de départ des aminés bicycliques pouvant être obtenus à partir de composés commerciaux tels que la tropinone, la pseudo-pelletrivine selon les références ci-dessous :
Tetrahedron 2002, 58, 5669-5674 J.Org.Chem. 1996, 61, 3849-3862
J.Med.Chem. 1993, 36, 3703-3720
J.Chem.Soc. Perkin Transi 1991, 1375-1381
J.Med.Chem. 1994, 37, 2831-2840
A titre d'exemples, on peut citer les composés suivants : N, 9-diméthyl-9-azabicyclo [3.3.1] nona-3-amine
N, 6-diméthyl-6-azabicyclo [3.2.1] octan-3-amine
N, 3-diméthyl-3-azabicyclo [3.2.1] octan-8-amine
N, 3-diméthyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-amine
On peut indiquer que pour obtenir des produits de formule (I) répondant à la formule (IB) tel que défini ci-dessus dans lesquels le cycle (N) renferme un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, on peut utiliser comme produits de départ des aminés bicycliques pouvant être obtenus à partir de composés commerciaux tels que la tropinone, la pseudo-pelletrivine selon les références ci-dessous :
Tetrahedron 2002, 58, 5669-5674
J.Org.Chem. 1996, 61, 3849-3862
J.Med.Chem. 1993, 36, 3703-3720
J.Chem.Soc. Perkin Transi 1991, 1375-1381
J.Med.Chem. 1994, 37, 2831-2840
A titre d'exemples de cycle (N) , on peut citer les composés suivants : 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-amine
6-azabicyclo [3.2.1] octan-3-amine
3-azabi-cyclo [3.2.1] octan-8-amine
3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9-amine
Ces bicycles qui constituent des exemples de (cycle) N, étant substitués par Rl et R6 tels que définis ci-dessus et éventuellemment protégés si nécessaire, et ces bicycles étant liés à z par leur azote intracyclique .
Des exemples d'aldéhydes ou de cétones de formule (XVI), sont donnés dans la partie expérimentale à titre d'exemples non limitatifs.
La présente invention concerne également le procédé selon le schéma 1 ci-dessous, de préparation de produits de formule (I) répondant à la formule (IB) tel que défini ci-dessus :
Schéma 1
Dans un tel schéma 1, le radical NR8-CH(RA) (RB) représente certaines valeurs de NR8R9 tel que défini ci- dessus avec R8 tel que défini ci-dessus et R9 représente -CH(RA)(RB) càd, comme défini pour R9, un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N (alkyle) 2, alkylthio, phényle et hétérocycles saturés ou insaturés, phényle et hétérocycle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus.
Notamment RA peut représenter un atome d' hydrogène ou CH3, et RB peut représenter (CH2)p-G avec G représente un radical hétérocycle ou phényle éventuellement substitués
comme défini ci-dessus et p représente un entier de 0 à 5.
Les étapes du procédé de synthèse du schéma 1 ci-dessus peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
La présente invention concerne également le procédé selon le schéma 2 ci-dessous de préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels z représente CO:
Schéma 2
Dans un tel schéma 2, R2' , R3' , R4', R5' , D' et W ont les significations indiquées ci-dessus. Les étapes du procédé de synthèse du schéma 2 ci-dessus peuvent être réalisées en utilisant l'ester méthylique de l'aniline à l'étape 2 et les acides boroniques substitués par R2' , R3' ou R4' à l'étape 6 et en procédant selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier ou comme décrit dans la présente invention.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples non limitatifs de préparation de produits de formule (I)
selon la présente invention et également des exemples de produits de départ non limitatifs utilisés dans ces préparations .
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, certains composés de formules (XIV), (XV), (IX)Al, (IX) A2, (XII) et (XIII).
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques . Les composés de la présente invention peuvent donc inhiber l'activité des kinases, en particulier IKKl et IKK2 avec une IC50 inférieure à 10 μM.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi inhiber l'activation de NF-KB, et la production de cytokines avec des IC50 inférieures à 10 μM.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi inhiber la prolifération d'un large panel de cellules tumorales avec des IC50 inférieures à 10 μM. Les composés de la formule (I) peuvent donc avoir une activité de médicament en particulier comme inhibiteurs de IKKl et IKK2 et peuvent être utilisés dans la prévention ou le traitement de maladies dans lesquelles l'inhibition de IKKl ou IKK2 est bénéfique. Par exemple la prévention ou le traitement de maladies telles que les maladies inflammatoires ou maladies avec une composante inflammatoire comme par exemple l'arthrite inflammatoire y compris l'arthrite rhumatoïde, l' ostéoarthrite spondylique, le syndrome de Reiters, l'arthritis psoriatique, les maladies de résorption osseuse; la scléroses en plaques, les maladies inflammatoires de l'intestin incluant la maladie de Crohn's; l'asthme, l'obstruction pulmonaire chronique, l'emphysème, les rhinites, la myasthénie acquise, la maladie de Graves, le rejet de greffe, le psoriasis, les dermatites, les troubles allergiques, les maladies du système
immunitaire, la cachexie, le syndrome respiratoire aigϋe sévère, le choc septique, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, les lésions de reperfusion, le SIDA, les cancers et les troubles caractérisés par une résistance à l'insuline tels que les diabètes, l'hyperglycémie, l' hyperinsulinémie, la dyslipidémie, l'obésité, les maladies ovariennes polycystiques, l'hypertension, les troubles cardiovasculaires, le Syndrome X, les maladies autoimmunes telles que notamment le lupus systémique, le lupus érythémateux, les glomérulonéphrites induites par des déficiences du système immunitaire, les diabètes autoimmunes insulino-dépendants, les rétinites pigmentaires, les rhinosinusites sensibles à l'aspirine. Les produits de formule (I) selon la présente invention comme modulateurs de l'apoptose, peuvent être utiles dans le traitement de différentes maladies humaines incluant des aberrations dans l'apoptose telles que des cancers: telles que notamment mais à titre non limitatif, les lymphomes folliculaires, les carcinomes avec des mutations p53, des tumeurs hormone-dépendantes du sein, de la prostate et de l'ovaire, et des lésions précancéreuses comme l'adénome familial polyposis, des infections virales (telles que notamment mais à titre non limitatif celles causées par le virus Herpès, le poxvirus, le virus d' Epstein-Barr, virus de Sindbis et l' adénovirus) , les syndromes myélodysplastiques, les désordres ischémiques associés à l'infarctus du myocarde, la congestion cérébrale, l'arythmie, l'athérosclérose, les troubles hépatiques induits par des toxines ou l'alcool, les désordres hématologiques telles que notamment mais à titre non limitatif, l'anémie chronique et l'anémie aplasique, les maladies dégénératives du système musculosquelettal telles que notamment mais à titre non limitatif, l' ostéoporose, les fibroses cystiques, les maladies des reins et les cancers.
II apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité anticancéreuse et une activité dans le traitement des autres maladies prolifératives telles que le psoriasis, la resténose, l ' arthérosclérose, le SIDA par exemple, ainsi que dans les maladies provoquées par la prolifération des cellules du muscle lisse vasculaire de l ' angiogénèse et dans la polyarthrite rhumatoïde, la neuro-fibromatose, l'athérosclérose, les fibroses pulmonaires, les resténoses suivant de l' angioplastie ou de la chirurgie vasculaire, la formation de cicatrices hypertrophiques, l' angiogénèse et le choc endotoxique.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales.
Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des leucémies, des tumeurs solides à la fois primaires et métastasiques, des carcinomes et cancers, en particulier: cancer du sein, cancer du poumon, cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du rectum, cancer des voies respiratoires, de 1 Oropharynx et de 1 ' hypopharynx, cancer de l'œsophage, cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas, cancers des voies urinaires y compris rein, urothélium et vessie, cancers du tractus génital féminin y compris le cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome; cancers du tractus génital masculin y compris cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ;
tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes ; tumeurs malignes hématopoïétiques ; leucémies telles que leucémie aigϋe lymphoïde, leucémie aigϋe myéloïde, leucémie myéloïde chronique, leucémie lymphoïde chronique, chloromes, plasmocytornes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, myélomes, hémopathies malignes diverses. La présente invention a notamment pour objet les combinaisons définies comme suit.
Selon la présente invention, le ou les composés de formule (I) peuvent être administrés en association avec un (ou plusieurs) principe (s) actif (s) anticancéreux, en particulier des composés antitumoraux tels que les agents alkylants tels que les alkylsulfonates (busulfan) , la dacarbazine, la procarbazine, les moutardes azotées (chlorméthine, melphalan, chlorambucil) , cyclophosphamide, ifosfamide; les nitrosourées tels que la carmustine, la lomustine, la sémustine, la streptozocine; les alcaloïdes antinéoplasiques tels que la vincristine, la vinblastine ; les taxanes tel que le paclitaxel ou le taxotère ; les antibiotiques antinéoplasiques tels que l ' actinomycine; les agents intercalants, les antimétabolites antinéoplasiques, les antagonistes des folates, le méthotrexate; les inhibiteurs de la synthèse des purines; les analogues de la purine tels que mercaptopurine, 6-thioguanine; les inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines, les inhibiteurs d'aromatase, la capécitabine, les analogues de la pyrimidine tels que fluorouracil, gemcitabine, cytarabine et cytosine arabinoside; le bréquinar ; les inhibiteurs de topoisomérases tels que la camptothécine ou l'étoposide ; les agonistes et antagonistes hormonaux anticancéreux incluant le tamoxifène; les inhibiteurs de kinase, l'imatinib; les inhibiteurs de facteurs de
croissance; les antiinflammatoires tels que le pentosane polysulfate, les corticostéroïdes, la prednisone, la dexamethasone; les antitopoisomérases tels que l'étoposide, les antracyclines incluant la doxorubicine, la bléomycine, la mitomycine et la méthramycine; les complexes métalliques anticancéreux, les complexes du platine, le cisplatine, le carboplatine, l ' oxaliplatine; l'interféron alpha, le triphénylthiophosphoramide, l ' altrétamine; les agents antiangiogéniques; la thalidomide; les adjuvants d'immunothérapie; les vaccins.
Selon la présente invention les composés de formule (I) peuvent également être administrés en association avec un ou plusieurs autres principes actifs utiles dans une des pathologies indiquées ci-dessus, par exemple un agent anti-émétiques, anti-douleurs, anti-inflammatoires, anticachexie.
La présente invention a ainsi pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
- le [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-yl] - (4-{4- [ (2- methanesulfonyl-ethyl) -methyl-amino] -piperidine-1- sulfonyl } -phenyl ) -aminé
le [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-yl] - (4-{4- [ (IH- imidazol-2-ylmethyl) -methyl-amino] -piperidine-1- sulfonyl} -phenyl) -aminé
- le N- (2-Amino-ethyl) -4- [4- (4-fluoro-phenyl) -pyrimidin- 2-ylamino] -N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide
- le [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -{4- [4- (methyl- pyridin-2-ylmethyl-amino) -piperidine-1-sulfonyl] -phenyl } - aminé
- le [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-yl] - (4-{4- [methyl- (3-methyl-thiophen-2-ylmethyl) -amino] -piperidine-1- sulfonyl } -phenyl) -aminé
le [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -{ 4- [4- (methyl- quinolin-8-ylmethyl-amino) -piperidine-1-sulfonyl] - phenyl } -aminé ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie par l'inhibition de l'activité de la protéine kinase IKK.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à
la prévention d'une maladie choisie parmi les maladies indiquées ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : maladies inflammatoires, diabètes et cancers .
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies inflammatoires.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de diabètes.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association ou sous forme de combinaison tel que défini ci-dessus. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus comme inhibiteurs de IKK.
La présente invention concerne tout particulièrement les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus qui constituent les exemples 1 à 69 de la présente invention. Les exemples suivants illustrent 1 ' invention sans toute- fois la limiter.
Des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus sont préparés selon le schéma 3 ci-dessous.
Procédure la: préparation du Chlorhydrate de Chlorure de 2- [ (2-Chloropyrimidin-:4-yl) amino] -benzenesulfonyle :
Stade 1 : 2- (Methylthio) -pyrimidin-4-ol :
A un mélange contenant 100 g de 2-thio-pyrimidin-4-ol commercial, 60 g de soude dans 800 mL d'eau, on additionne goutte à goutte 38 mL d' iodure de méthyle. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à TA pendant 24 h. La solution est acidifiée avec 135 mL d'acide acétique et laissée 24 h dans un réfrigérateur. Le
précipité blanc est filtré et lavé plusieurs fois à l'eau froide. Après séchage, on obtient 60 g de composé attendu.
Stade 2 : 2-Anilinopyrimidin-4-ol 39 g de la 2- (methylthio) -pyrimidin-4-ol sont dissouts dans 500 mL de DMF contenant 30 mL d'aniline. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à reflux pendant 24 h. Après traitement habituel, on obtient 35.81 g de composé attendu. Stade 3 : 4-Chloro-N-phenylpyrimidin-2-amine
Une solution contenant 15 g de 2-anilinoρyrimidin-4-ol dans 75 mL de POC13 est portée à 110 0C pendant 2 h. Après évaporation de POCL3, le brut réactionnel est tranvasé dans une solution glacée de Na2CO3. On obtient 16.3 g du produit attendu par filtration du précipité.
Stade 4 : Chlorhydrate de Chlorure de 2-[(2- Chloropyrimidin-4-yl) amino] -benzenesulfonyle :
Dans un ballon tricol sous courant d'azote contenant l'acide chlorosulfonique à 0 0C, on additionne par petites portions 16.2 g de 4-chloro-N-phenylpyrimidin-2- amine en maintenant la température autour de 0 0C. Le milieu réactionnel est laissé à TA pendant 18 h. Le mélange est versé goutte à goutte (avec précaution) sur la glace. Le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau distillée. Après dissolution du solide dans 1 L d'acétate d'éthyle, séchage sur Na2SO4 et concentration sous vide, on obtient un huile blanchâtre. Cette huile précipite après dispersion dans 200 mL l'iPr2O. 7,6 g de Chlorhydrate de Chlorure de 2- [ (2-Chloropyrimidin-4- yl) amino] -benzenesulfonyle sont obtenus par filtration de la suspension éthérée. MH+ = 304,2.
Procédure Ib: préparation du Chlorhydrate de Chlorure de 2- [ (5-fluoro, 2-Chloropyrimidin-4-yl) amino] benzenesulfonyle :
Pour préparer ce composé, on utile les mêmes étapes que celle de la procédure la en remplaçant au stade 1 de cette procédure la la 2- (Methylthio) -pyrimidin-4-ol par la 2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-ol .
Procédure 2 : Préparation des aminés
Procédure 2_a : 4- (2-pyrrolidin-l-yl-ethylamino) - piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Un mélange contenant 25 g de la 4-oxo-piperidine-l- carboxylic acid tert-butyl ester, 17.2 g de 2-pyrrolidin- 1-yl-ethylamine et 37.24 g de NaHB (OAc) 3 dans 250 mL de DCE est laissé sous agitation à TA pendant 2h30. Le milieu réactionnel est transvasé dans une ampoule à décanter et lavé par 2 fois une solution 10 % de Na2CO3. La phase organique est séchée, concentré et on obtient ainsi 37 g de produit attendu pur sans autre purification.
Procédure Zb : 4- (2-pyrrolidin-l-yl-ethylamino) - tétrahydropyrane
Suivant le mode opératoire de la procédure 2a, à partir de 2.15 g de la tetrahydropyran-4-one et de 3 g de 2- pyrrolidin-1-yl-ethylamine, on obtient 3.7 g de la 4- amino tetahydro-pyrane attendu.
Procédure 2c : 4-Pyrrolidin-l-ylmethyl-piperidin-4-ol
Etape 1 : l-0xa-6-aza-spiro [2.5] octane-6-carboxylic acid tert-butyl ester
A une suspension de 15 g de 4-0xo-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester dans 150 mL de toluène, on ajoute 18.22 g d' iodure de trimethylsulfoxonium et 485 mg de bromure de tetrabutylammonium. On additione goutte à goutte une solution de soude 4.5 g dans 20 mL d'eau. On laisse sous agitation pendant 3 h à 80 0C. On reprend par du toluène, on décante, lave à l'eau , sèche et concentre à sec. Après chromatographie sur colonne de silice (DCM /
AcOEt : 90 / 10), on obtient 13 g de produit attendu.
Etape2 : 4-Hydroxy-4-pyrrolidin-l-ylmethyl-piperidine-l- carboxylic acid tert-butyl ester
2.2 g de produit obtenu à l'étape précédente sont mis en solution avec 1.46 g de pyrrolidine et 25 mL de EtOH dans un tube scellé. Le milieu réactionnel est chauffé à 75 °C pendant 18 h. Apres concentration à sec, reprise à l'eau, extraction par DCM, séchage et concentration on obtient 2.9 g de produit désiré.
Etape 3 : Dichlorhydrate de 4-Pyrrolidin-l-ylmethyl- piperidin-4-ol
Dans un mélange dioxane-MeOH (50 mL) , 2.9 g de produit ci- dessus, en présence d'une solution 4 M d'HCl dans du
dioxane, on agite 4 h à TA. On concentre sous vide et on triture dans l'ether isopropylique et on filtre le solide que l'on utilise tel quel dans la réaction de couplage avec le chlorure de sulfonyle
Exemple 1 : [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-yl] - [4- (4- methylamino-piperidine-l-sulfonyl) -phenyl] -aminé
Stade 1 : { 1- [4- (4-Chloro-pyrimidin-2-ylamino) - benzenesulfonyl] -piperidin-4-yl }-methyl-carbamic acid tert-butyl ester:
Dans une solution de 3 g du composé de la procédure la dans 90 mL de DCM, on additionne 2.114 g d'aminé de la procédure 2a puis 13.74 mL de DIPEA. Le mélange réactionnel est laisse sous agitation à TA pendant 18 h. Le milieu réactionnel est lavé par une solution 10 % de Na2CO3 puis par une solution saturée de NaCl, séchée sur MgSO4. Après filtration et concentration, on obtient 3.5 g de produit attendu. Stade 2 : 1-tert-Butoxy-l- [ (l-{ 4- [4- (4-fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl } -piperidin-4-yl) - methyl-amino] -ethanol :
3.55 g de produit obtenu au stade 1 sont mis en réaction avec 1.524 g d'acide 4-fluorophényl boronique en présence de 268 mg de palladiumtris (tricyclohexylphosphine) , de 35 mL d'une solution 10 % de Na2CO3 dans 70 mL de dioxane. Après une nuit de réaction, le milieu réactionnel est traité suivant le traitement habituel de la réaction de suzuki. Après chromatographie sur colonne de silice
(éluant : DCM-MeOH : 9-1), on obtient 1.77 g de produit attendu.
Stade 3 : [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-yl] - [4- (4- methylamino-piperidine-1-sulfonyl) -phenyl] -aminé : Le produit obtenu (1.77 g) au stade 2 est mis dans le MeOH puis un grand volume de solution 2N de HCl dans le dioxane est additionné. Après une nuit de réaction, le brut réactionnel est concentré à sec puis repris dans un mélange AcOEt/NaOH (IN) . La phase acqueuse est extraite par AcOEt. Après séchage sur MgSO4 et concentration sous vide, on obtient 1.3 g de produit attendu.
MH+ = 442.2
Point de fusion = 202.9 0C (Ether isopropylique / dichloromethane) IH RMN (DMSO) :
1.29 (m, 2); 1.80 (dd, 2); 2.17 (s, 3); 2.27 (m, 1); 2.47 (t, 2); 3.36 (d, 2); 7.42 (t, 2); 7.55 (d, 1); 7.69 (d, 2); 8.10 (d, 2); 8.29 (dd, 2); 8.65 (d, 1); 10.26 (s, 1). Le pic à 2.5 ppm est attribué au DMSO-D6 (Solvant RMN) Le pic à 3.33 ppm est attribué à DOH
Exemple 2: [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-yl] - (4-{4- [ (2-methanesulfonyl-ethyl) -methyl-amino] -piperidine-1- sulfonyl} -phenyl) -aminé
400 mg de produit de l'exemple 1 est mis en solution dans
18 mL de méthanol contenant 0.38 mL de TEA. On additionne 144 mg de methanesulfonyl-ethene et le milieu réactionnel
est laissé toute la nuit sous agitation. Le milieu réactionnel est concentré à sec. Le brut est trituré dans
L' isopropanol et filtré, on obtient ainsi 420 mg de produit attendu.
MH+ = 548.1
Point de fusion = 166.5 0C (Ether isopropylique / dichloromethane) .
IH RMN (DMSO) :
1.47 (qd, 2); 1.70 (dd, 2); 2.12 (s, 3); 2.26 (t, 2);
2.34 (m, 1); 2.76 (t, 2); 2.93 (s, 3); 3.17 (t, 2); 3.62
(d, 2); 7.42 (t, 2); 7.56 (d, 1); 7.70 (d, 2); 8.11 (d,
2); 8.29 (dd, 2); 8.66 (d, 1); 10.30 (s, 1).
Le pic à 2.5 ppm est attribué au DMSO-D6 (Solvant RMN ).
Le pic à 3.33 ppm est attribué à DOH.
Exemple 3: [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-yl] - (4-{4- [ (lH-imidazol-2-ylmethyl) -methyl-amino] -piperidine-1- sulfonyl} -phenyl) -aminé
400 mg de produit obtenu à l'exemple 1 sont mis en réaction en présence de 105 mg de lH-imidazole-2- carbaldehyde et 384 mg de NaBH (Oac) 3 dans 20 mL de méthanol . La réaction est agité pendant 1 h à 70 0C. Après traitement habituel et chromatographie sur colonne de SiO2 [gradient DCM puis DCM-MeOH (2%) ]. On obtient le produit attendu.
MH+ = 522.1
Point de fusion = 140 0C (Ether isopropylique / dichloromethane)
IH RMN (DMSO) :
1.49 (qd, 2); 1.80 (d, 2); 2.08 (s, 3); 2.20 (t, 2); 2.27
(m, 1); 3.54 (s, 2); 3.64 (m, 2); 6.73 (s, 1); 6.95 (s,
1); 7.41 (t, 2); 7.55 (d, 1); 7.68 (d, 2); 8.09 (d, 2);
8.28 (dd, 2); 8.64 (d, 1); 10.2 (s, 1); 11.7 (si, 1).
Le pic à 2.5 ppm est attribué au DMSO-D6 ( Solvant RMN ).
Le pic à 3.33 ppm est attribué à DOH.
Exemple 4: 4- [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-ylamino] -N- methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide
Stade 1 : 4-{ [4- (4-Chloro-pyrimidin-2-ylamino) - benzenesulfonyl] -methyl-amino} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Suivant le procédé décrit au stade 1 de la procédure 2, à partir de 7 g du composé de la procédure la et de 4.932 g de 4-methylamino-piperidine-l-carboxylic acid tert- butyl esterester, on obtient 8.8 g de produit attendu.
Stade 2 : 4- ( { 4- [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2- ylamino] -benzenesulfonyl } -methyl-amino) -piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester
Suivant le mode opératoire du stade 2 de la procédure 2, à partir de 2 g de composé obtenu au stade 1 et de 872 mg d'acide 4-fluorophényl boronique, on obtient 1.8 g de produit attendu.
Stade 3 : 4- [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-ylamino] -N- methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide
Par une réaction de décarboxylation identique à la reaction décrite au stade 3 de la procédure 2, à partir de 1.8 g de composé du stade 2, on obtient 744 mg de produit attendu. MH+ = 442.2
Point de fusion = 115.6 0C (Ether isopropylique / dichloromethane) Exemple 5 : N- (2-Amino-ethyl) -N- (l-benzyl-piperidin-4-yl) - 4- [4- (4-fluoro-phenyl) -p yrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonamide
Stade 1 : (2-{ (l-Benzyl-piperidin-4-yl) - [4- (4-chloro- pyrimidin-2-ylamino) -benzenesulfonyl] -amino} -ethyl) - carbamic acid tert-butyl ester
Suivant le procédé décrit au stade 1 de la procédure 2, à partir de 5.98 g du composé de la procédure la et de 6.55 g de [2- (l-Benzyl-piperidin-4-ylamino) -ethyl] - carbamic acid tert-butyl ester, on obtient 2.76 g de produit attendu.
Stade 2 : [2- ( (l-Benzyl-piperidin-4-yl) -{ 4- [4- (4-fluoro- phenyl) -pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyl } -amino) - ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester
Suivant le mode opératoire du stade 2 de la procédure 2, à partir de 710 mg de composé obtenu au stade 1 et de 248
mg d'acide 4-fluorophényl boronique, on obtient 668 mg de produit attendu.
Stade 3 : N- (2-Amino-ethyl) -N- (l-benzyl-piperidin-4-yl) - 4- [4- (4-fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-ylamino] - benzenesulfonamide
Par une réaction de décarboxylation identique à la réaction décrite au stade 3 de la procédure 2, à partir de 250 mg de composé du stade 2, on obtient 172 mg de produit attendu. MH+ = 561.2 ; Point de fusion = 194.4 0C (Ether isopropylique / dichloromethane)
IH RMN (DMSO) : 1.34 à 1.76 (massif, 2); 2 à 2.4 (massif, 2); 3.03 (m,
4); 3.31 (m, 4); 3.65 à 4.16 (massif, 1); 4.10 à 4.88(s, 2); 6.60 (d, 1); 7.27 (t, 2); 7.43 (m, 2); 7.56 à 7.70
(dd, 3); 7.82 (m, 4); 8.18 (d, 1); 8.20 à 8.50 ( massif,
3) ; 11.00 (si, 3) .
Exemple 6: N- (2-Amino-ethyl) -4- [4- (4-fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-ylamino] -N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide
Stade 1 : [2- ( { 4- [4- (4-Fluoro-phenyl) -pyrimidin-2- ylamino] -benzenesulfonyl } -piperidin-4-yl-amino) -ethyl] - carbamic acid tert-butyl ester On procède par une réaction d' hydrogénolyse à partir de 250 mg de du composé obtenu au stade 1 de l'exemple 5 que l'on fait réagir présence de 50 mg de formiate d'ammonium et de 20 mg de Pd/C avec 3 mL de MeOH dans un réacteur à micro-ondes (250 W ; 80 0C ; pendant 5 mn) . On obtient ainsi 90 mg de produit attendu.
Stade 2 : N- (2-Amino-ethyl) -4- [4- (4-fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-ylamino] -N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide
Par une réaction de décarboxylation identique à la réaction décrite au stade 3 de la procédure 2, à partir de 90 mg de composé du stade 1, on obtient 22 mg de produit attendu. MH+ = 471.1
IH RMN (DMSO) : .
1.56(In, 2); 1.82 (m, 2) ; 2.68-4.21 (massif, 9); 6.50(d, 1); 7.16(t, 1); 7.40 (m, 1); 7.55 (m, 1); 7.90(s, 4); 8.03- 8.2(dl, 4); 8.9(sl, 2); 10.60-11.25 (si, 2).
Exemples 7 à 31
De la même façon qu'à l'exemple 2 [réaction du sulfonamide de l'exemple 1 avec les aldéhydes (ou cétones) commerciaux] les produits suivants (25 composés dans tableau ci-dessous qui constituent les exemples 7 à 31 de la présente invention) sont obtenus en adaptant la procédure suivant le mode opératoire décrit ci-après: A 0.10 mmole du produit de la procédure 2 dans 2.0 mL de THF, une solution de 0.12 mmole d'aldéhyde dans 1.0 mL de THF et 0.3 mL d'AcOH est additionné. Finalement, 128 mg de polymer portant CNBH3 sont additionnés et le mélange est laissé sous agitation sous atmosphère d'argon toute la nuit à TA. Le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est lavé avec 5 ml de THF et concentré sous vide. Le brut réactionnel est dissout dans 2 ml de DMF et
purifié par HPLC préparative préparative pour donner le produit attendu décrit sous forme de sel d'acide trifluoro acétique.
Ex STRUCTURE MH+ NOM
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] -{4- [4- 533 ,21 (methyl-pyridin-2-ylmethyl- amino) -piperidine-1- sulfonyl] -phenyl} -aminé
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl]-{4-[4- 533 ,23 (methyl-pyridin-3-ylmethyl- amino) -piperidine-1- sulfonyl] -phenyl} -aminé
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] -{4- [4- 533 , 23 (methyl-pyridin-4-ylmethyl- amino) -piperidine-1- sulfonyl] -phenyl}-aminé
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] - (4-{4-
10 552 ,22 [methyl- (3-methyl-thiophen-2- ylmethyl) -amino] -piperidine- 1-sulfonyl} -phenyl) -aminé
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] - (4-{4-
11 552 ,20 [methyl- (5-methyl-thiophen-2- ylmethyl) -amino] -piperidine-
1-sulfonyl }-phenyl) -aminé
(4-{4-[(l,5-Dimethyl-lH- pyrazol-4-ylmethyl) -methyl- amino] -piperidine-1- sulfonyl} -phenyl) - [4- (4- fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-
yl] -aminé
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] - (4-{4-
536 24 [methyl" (5-methyl-3H-
' imidazol-4-ylmethyl) -amino] -piperidine-1-sulfonyl}- phenyl) -aminé
{4- [4- (Benzofb] thiophen-3- ylmethyl-methyl-amino) -
588 19 PiPeridine~1~sulfonY1l~ ' phenyl }
- [4- (4-fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] -aminé
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] - (4-{4- 536 24 [methyl- (2-methyl-lH-
' imidazol-4-ylmethyl) -amino] - piperidine-1-sulfonyl } -
phenyl) -aminé
(4- {4- [ (2 , 3-Dihydro- benzofuran-5-ylmethyl) - methyl-amino] -piperidine-1-
sulfonyl } -phenyl) - [4- (4- fluoro-phenyl) -pyrimidin-2- yl] -aminé
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] -{4- [4- 534 , 21 (methyl-pyrazin-2-ylmethyl- amino) -piperidine-1- sulfonyl] -phenyl}-aminé
(4-{4-[ (4,5-Dimethyl- thiophen-2-ylmethyl) -methyl-
566 22 amino] -piperidine-1-
' suifonyl}-phenyl)-[4-(4- fluoro-phenyl) -pyrimidin-2-yl] -aminé
(4-{4-[(2,5-Dimethyl-2H- pyrazol-3-ylmethyl) -methyl-
550 43 3111100J -piperidine-1-
' suif onyl } -phenyl ) - [ 4 - ( 4 - f luoro-phenyl) -pyrimidin-2-
yl] -aminé
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] -{4- [4- 583,20 (methyl-quinolin-8-ylmethyl- amino) -piperidine-1- sulfonyl] -phenyl } -aminé
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] -{4- [4- 534 ,22 (methyl-pyrimidin-5-ylmethyl- amino) -piperidine-1- sulfonyl] -phenyl} -aminé
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] -{4- [4- 583,23 (methyl-quinolin-7-ylmethyl-
amino) -piperidine-1- sulfonyl] -phenyl } -aminé
,2,5] thiadiazol-5- -methyl-amino) - ne-1-suifonyl]- [4- (4-fluoro-phenyl) •
n-2-yl] -aminé
4-{ [ (l-{4-[4-(4-Fluoro- phenyl) -pyrimidin-2-ylamino] - benzenesulfonyl } -piperidin-4-
yl) -methyl-amino] -methyl}- 3 , 5-dimethyl-lH-pyrrole-2- carbonitrile
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] - (4-{4- 547 ,20 [methyl- (3-methyl-pyridin-2- ylmethyl) -amino] -piperidine-
1-suifonyl } -phenyl) -aminé
4-{[ (l-{4-[4-(4-Fluoro- phenyl) -pyrimidin-2-ylamino] - benzenesulfonyl } -piperidin-4-
yl) -methyl-amino] -methyl}- 1 , 5-dimethyl-lH-pyrrole-2- carbonitrile
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] - (4-{4-
27 537 , 19 [methyl- (5-methyl-isoxazol-3- ylmethyl) -amino] -piperidine- l-sulfonyl}-phenyl) -aminé
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] -{4- [4-
28 538 , 18 (methyl-thiophen-2-ylmethyl- amino) -piperidine-1-
sulfonyl] -phenyl} -aminé
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] - (4- { 4-
29 547 , 20 [methyl- (6-methyl-pyridin-2- HcAo ylmethyl) -amino] -piperidine- 1-sulf onyl } -phenyl) -aminé
[4- (4-Fluoro-phenyl) - pyrimidin-2-yl] -{4- [4-
30 539,19 (methyl-thiazol-5-ylmethyl- amino) -piperidine-1- sulfonyl] -phenyl} -aminé
(4- { 4- [ (2 , 4-Dimethyl-thiazol- 5-ylmethyl) -methyl -amino] -
31 567 , 22 piperidine- 1- suif onyl } - phenyl) - [4- (4-f luoro-phenyl) -
pyrimidin-2-yl] -aminé
Les exemples 32 à 47 sont synthétisés suivants la procédure décrite au stade 2 de l ' exemple 1 à partir du composé de la procédure 3a ( ci-dessous ) et des acides boroniques correspondants
Procédure 3a : 1- [ 4- ( 4-Chloro-pyrimidin-2-ylamino ) - benzenesulfonyl ] -4-pyrrolidin-l-yl methyl-piperidin-4-ol
Suivant la procédure décrite au stade 1 de l'exemple l,à partir de 3.8 g du composé obtenu au stade 4 de la procédure la et de 3.2134 g d'aminé obtenu à la procédure 2b, on obtient 5.15 g de produit attendu (91 % de pureté) .
MH+ = 452 . 1
Les exemples 48 à 69 sont synthétisés suivants la procédure décrite au stade 2 de l'exemple 1 à partir du composé de la procédure 3b ou de la procédure 3c (ci- dessous) et des acides boroniques correspondants
Procédure 3b : (4-{4- [Amino-R- (4-fluoro-phenyl) -methyl] - piperidine-l-sulfonyl}-phenyl) - (4-chloro pyrimidin-2-yl) -aminé
Suivant la procédure décrite au stade 1 de l'exemple 1,, à partir de 2.5 g du composé obtenu au stade 4 de la procédure la et de 2.15 g de la R- (4- fluorophenyl) (piperidin-4yl) methanamine, on obtient 1.8 g de produit attendu.
MH+ = 476.0
Procédure 3c (4-{4- [Amino-S- (4-fluoro-phenyl) -methyl] - piperidine-l-sulfonyl}-phenyl) - (4-chloro pyrimidin-2-yl) -aminé
Suivant la procédure décrite au stade 1 de l'exemple 1, à partir de 2.5 g du composé obtenu au stade 4 de la procédure la et de 2.15 g de la S-(4- fluorophenyl) (piperidin-4yl)methanamine, on obtient 2 g de produit attendu.
MH+ = 476.0
(4-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- methyl]-piperidine-1 -sulfonyl}- phenyl)-[4-(4-fluoro-phenyl)- R 536.3 pyrimidin-2-yl]-amine
(4-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- methyl]-piperidine-1 -sulfonyl}- R phenyl)-[4-(4-methoxy-phenyl)- 548.18 pyrimidin-2-yl]-amine
(4-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- R 586.3 methyl]-piperidine-1 -sulfonyl}- phenyl)-[4-(4-trifluoromethyl- phenyl)-pyrimidin-2-yl]-amine
4-[2-(4-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro- R phenyl)-methyl]-piperidine-1 - sulfonyl}-phenylamino)-pyrimidin- 544.32
4-yl]-benzonitrile
(4-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- R methyl]-piperidine-1-sulfonyl}- phenyl)-[4-(4-trifluoromethoxy- 602.29 phenyl)-pyrimidin-2-yl]-amine
{4-[2-(4-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro- phenyl)-methyl]-piperidine-1- sulfonyl}-phenylamino)-pyrimidin- 549.33
(4-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- R 550.31
; ,jσOc methyl]-piperidine-1-sulfonyl}- phenyl)-[4-(3-fluoro-4-methyl- phenyl)-pyrimidin-2-yl]-amine
{4-[2-(4-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro- phenyl)-methyl]-piperidine-1 - sulfonyl}-phenylamino)-pyrimidin- 557.33
4-yl]-phenyl}-acetonitrile
(4-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- R methyl]-piperidine-1-sulfonyl}- phenyl)-[4-(3-fluoro-4-methoxy- 566.32 phenyl)-pyrimidin-2-yl]-amine
(4-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- methyl]-piperidine-1-sulfonyl}- phenyl)-[4-(3,4-dimethoxy-phenyl)- 578.34 pyrimidin-2-yl]-amine
(4-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- methyl]-piperidine-1 -sulfonyl}- phenyl)-[4-(3-methoxy-4-methyl- 562.33 phenyl)-pyrimidin-2-yl]-amine
(4-{4-[(S)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- methyl]-piperidine-1 -sulfonyl}-
FtXO'% phenyl)-[4-(3-chloro-4-fluoro- 570.27 phenyl)-pyrimidin-2-yl]-amine
(4-{4-[(S)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- methyl]-piperidine-1 -sulfonyl}- phenyl)-[4-(3-chloro-4-fluoro- 549.32 phenyl)-pyrimidin-2-yl]-amine
(4-{4-[(S)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- 586.3 methyl]-piperidine-1 -sulfonyl}- phenyl)-[4-(4-trifluoromethyl- phenyl)-pyrimidin-2-yl]-amine
4-[2-(4-{4-[(S)-Amino-(4-fluoro- 544.32 phenyl)-methyl]-piperidine-1- sulfonyl}-phenylamino)-pyrimidin-
4-yl]-benzonitrile
(4-{4-[(S)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- methyl]-piperidine-1-sulfonyl}- phenyl)-[4-(4-trifluoromethoxy- 602.29 phenyl)-pyrimidin-2-yl]-amine
{4-[2-(4-{4-[(S)-Amino-(4-fluoro- phenyl)-methyl]-piperidine-1- sulfonyl}-phenylamino)-pyrimidin- 548.33
4-yl]-phenyl}-methanol
(4-{4-[(S)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- methyl]-piperidine-1-sulfonyl}- phenyl)-[4-(3-fluoro-4-methyl- 550.3 phenyl)-pyrimidin-2-yl]-amine
{4-[2-(4-{4-[(S)-Amino-(4-fluoro- phenyl)-methyl]-piperidine-1 - sulfonyl}-phenylamino)-pyrimidin- 557.33
4-yl]-phenyl}-acetonitrile
(4-{4-[(S)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- 566.32 methyl]-piperidine-1 -sulfonyl}- phenyl)-[4-(3-fluoro-4-methoxy- phenyl)-pyrimidin-2-yl]-amine
(4-{4-[(S)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- methyl]-piperidine-1-sulfonyl}- pheπyl)-[4-(3,4-dimethoxy-phenyl)- 578.34 pyrimidin-2-yl]-amine
(4-{4-[(S)-Amino-(4-fluoro-phenyl)- 572.27 methyl]-piperidine-1 -sulfonyl}- phenyl)-[4-(3-methoxy-4-methyl-
phenyl)-pyrimidin-2-yl]-amine
Exemple 70: Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de 1 ' exemple 2 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à I g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .
L'exemple 2 est pris à titre d'exemple dans la préparation pharmaceutique qui constitue l'exemple 32 ci- dessus, cette préparation pharmaceutique pouvant être réalisée différemment comme indiqué ci-dessus et si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.
Partie pharmacologique :
Protocoles d'essais biochimiques sur IKK.
I) Evaluation des composés sur IKKl et IKK2:
Les composés sont testés pour l'inhibition de IKKl et
IKK2 en utilisant un test kinase sur support flash-plate. Les composés à tester sont dissous à 10 mM dans du DMSO puis dilués dans du tampon kinase (50 mM Tris, pH 7.4 contenant 0.1 mM EGTA, 0.1 mM sodium orthovanadate et 0.1% de p- mercaptoéthanol) . Des dilutions en série de 3 en 3 sont réalisées à partir de cette solution. 10 μl de chaque dilution sont ajouté dans les puits d'une plaque 96 puits en duplicata. 10 μl de tampon kinase est ajouté dans les puits contrôles qui serviront de 0% inhibition et 10 μl de 0.5 mM EDTA est ajouté aux puits contrôles (100% d'inhibition) . 10 μl du mélange IKKl ou IKK2 ( 0.1 μg/puits), peptide substrat 25-55 IKB-biotinilé et BSA (5 μg) est ajouté à chaque puit. pour démarrer la réaction kinase, 10 μl du mélange de 10 mM magnésium acétate, 1 μM ATP froid et 0.1 μCi
33P- ATP est ajouté à chaque puit pour un volume final de 30 μl . La réaction est incubée à 300C pendant 90 min puis stoppée par l'ajout de 40 μl de 0.5 mM EDTA. Après agitation, 50 μl sont transférés vers une plaque flash- plate recouverte de streptavidine .
30 min après, les puits sont lavés 2 fois par une solution de 50 mM Tris-EDTA pH7.5 et la radioactivité déterminée sur un compteur microbeta.
Les composés de l'invention testés dans cet essai montrent une IC50 inférieure à 10 μM, ce qui montre qu'il peuvent être utilisés pour leur activité thérapeutique.
II) Evaluation des composés sur la viabilité et la prolifération des cellules tumorales:
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur activité anticancéreuse •
Les composés de formule (I) selon la présente invention ont été testés in vitro sur un panel de lignées tumorales d'origine humaine provenant : - de cancer du sein: MDA-MB231 (American Type culture collection, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26) , MDA-Al ou MDA-ADR (dite lignée multi-drug résistant MDR, et décrite par E.Collomb et al., dans Cytometry, 12(1): 15-
25, 1991), et MCF7 (ATCC-HTB22) , - de cancer de la prostate: DU145 (ATCC-HTB81) et PC3
(ATCC-CRL1435) ,
- de cancer du colon: HCT116 (ATCC-CCL247 ) et HCT15 (ATCC-CCL225) ,
- de cancer du poumon: H460 (décrite par Carmichael dans Cancer Research 47 (4): 936-942, 1987 et délivré par le
National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA) , de glioblastome (SF268 décrite par Westphal dans
Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1) : 284-289, 1985 et délivré par le National Cancer
institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA) ,
- de leucémie (CMLTl décrite par Kuriyama et al. dans Blood, 74: 1989, 1381-1387, par Soda et al. dans British Journal of Haematology, 59: 1985, 671-679 et par Drexler, dans Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 et délivré par la société DSMZ, Mascheroder Weg Ib, 38124 Braunschweig, Germany) . La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3- (4, 5- diméthylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxyméthoxyphényl) -2- (4- sulfophényl) -2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al., Oncology, 2003, 64 (4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation d'un composé de formule (I) selon l'invention. Les concentrations en composé selon l'invention, qui conduisent à 50 % de perte de prolifération et de viabilité cellulaire (CI50) sont inférieure à 10 μM, selon la lignée tumorale et le composé testé.
Ainsi, selon la présente invention, il apparaît que les composés de formule (I) entraînent une perte de prolifération et de viabilité des cellules tumorales avec une IC50 inférieure à 10 μM.