WO2008015340A2 - Derives de pyrazolo[4,3-d]thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de pyrazolo[4,3-d]thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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WO2008015340A2
WO2008015340A2 PCT/FR2007/001326 FR2007001326W WO2008015340A2 WO 2008015340 A2 WO2008015340 A2 WO 2008015340A2 FR 2007001326 W FR2007001326 W FR 2007001326W WO 2008015340 A2 WO2008015340 A2 WO 2008015340A2
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methyl
phenyl
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pyrazolo
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Gilles Doerflinger
Jean-Christophe Carry
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Sanofi-Aventis
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • - alkoxy group a -O-alkyl group where the alkyl group is as defined above;
  • the subject of the present invention is a compound of formula (I):
  • R 3 and R 4 represent an alkyl group optionally substituted with one or more groups (for example 1 to 3) groups, which are identical to or different from each other, chosen from halogen atoms and alkoxy groups, -OH, haloalkyl (such as -CF 3 ), -NO 2 , -CN, -COOH, -COOalkyl, haloalkoxy (such as -OCF 3 , -OCH 2 F, -OCHF 2 ), CONR 7 R 8, NR 7 R 8 and S (O) x Me, or R 3 and R 4 together with the carbon to which they are attached form a 3- to 6-membered cycloalkyl group, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, optionally substituted with one or more groups, which are identical; or different from each other, selected from halogen atoms and -alkyl, -alkoxy, -
  • R 7 and R 8 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a group - (CrCOalkyl, cycloalkyl, or haloalkyl (such as -CF 3 or -CH 2 -CF 3 ) and where x may be 0 to 2
  • R 2 represents a hydrogen atom (unsubstituted phenyl ring).
  • the compounds of the invention may also exist in the form of addition salts.
  • the salts are also part of the invention.
  • the compounds of the invention comprising a basic residue may optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid in an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
  • step 1 can be carried out with ethylvinyl ether, in the presence of a catalytic amount of an acid such as hydrochloric acid, in an inert solvent such as that toluene at a temperature between 20 0 C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the amidification reaction (b) can be carried out in the presence of the amine of formula (R 2 ) Ph-C (R 3 ) (R 4 ) -NI-1 2 and trimethylaluminium in a solvent such as toluene or dimethylformamide at a temperature between 0 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium.
  • a solvent such as toluene or dimethylformamide
  • the reaction (f) can be carried out in the presence of a cyanide derivative such as zinc cyanide, a palladium derivative (O) such as tris (dibenzylidene-acetone) dipalladium (O) and a ligand such as 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, in an inert solvent such as dimethylformamide at a temperature of between 20 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium.
  • a cyanide derivative such as zinc cyanide
  • a palladium derivative (O) such as tris (dibenzylidene-acetone) dipalladium (O)
  • a ligand such as 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene
  • HaI represents a halogen atom connected to an aryl group or to a (C 1 -C 3 ) alkyl group having a leaving group function and possibly being a chlorine, bromine or fluorine atom.
  • the compounds (IIIa) or (HIb) can be prepared according to the method of Scheme 1.
  • RR represents a 2-thienyl substituted at 4 or 5 by a 4-alkyl-piperazin-1-yl group (in particular 4-methyl-piperazin-1-life) (Scheme 3)
  • LC / MS analyzes method A LC / MS analyzes were performed on an HPLC apparatus equipped with Shimadzu model LC-10AD pumps, a Gilson model 215 autosampler, a UV detector Shimadzu model SPD-10A.
  • the MS spectra were made in electrospray (ES7ES " ) on a PE Sciex API 100LC apparatus The separation was carried out on a YMC basic S5 column eluting with a gradient of acetonitrile containing 0.1% (v / v) d trifluoroacetic acid in water at a flow rate of 0.1 ml / min
  • the data were analyzed using the Micromass MassLynx software The main ions observed are described.
  • LC / MS analyzes were performed on an HPil Agilent model HP1100.
  • MS spectra were acquired in electrospray (ESVES ") on a Waters ZQ model device. The separation was performed on a Waters Xbridge C18 column (3x50 mm, porosity 2.5 m) maintained at a temperature of 7O 0 C eluting by a gradient of acetonitrile in water containing 0.1% (v / v) formic acid at a flow rate of 0.9 ml / min
  • the gradient has the following profile: 5 to 100% acetonitrile in 5 minutes 30 seconds, 100% constant acetonitrile for 20 seconds, then back to 5% acetonitrile in 40 seconds
  • Abundance of the products was measured using a diode array detector over a 210 to 400 nm wavelength range and a Sedere Sedex 85 light scattering detector. The acquisition of the mass spectra was
  • N- (1-methyl-1-phenyl-ethyl) - (5-methylsulfanyl-thiazole) -2-carboxamide In a 250 ml tricolor, a solution of 6.1 g (24.8 mmol) is introduced under argon. ) N- (1-methyl-1-phenylethyl) -thiazole-2-carboxamide in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran previously dried over molecular sieves. After cooling to -78 ° C. with stirring, 31 ml (49.6 mmol) of n-butyllithium are slowly poured in with a syringe. A dark brown precipitate forms immediately.
  • Tie2 is a member of a family of tyrosine kinase receptors, specific for endothelial cells. Tie2 is the first tyrosine kinase receptor known to have both the agonist (angiopoietin 1 or Ang1) that stimulates receptor autophosphorylation and cell signaling [S. Davis et al (1996) CeII 87, 1161-1169] and the antagonist (angiopoietin 2 or Ang2) [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]. Angiopoietin 1 can synergize with VEGF in the late stages of neoangiogenesis [AsaharaT. Wax.
  • the human Tie2 coding sequence corresponding to the amino acids of the 776-1124 intracellular domain was generated by PCR using cDNA isolated from human placenta as a template. This sequence was introduced into a baculovirus expression vector pFastBacGT as a GST fusion protein.

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Abstract

L'invention est relative à un composé de formule (I), dans laquelle : (i) R1 représente un groupe -NHR<SUB>5</SUB>, dans lequel R<SUB>5</SUB> est sélectionné parmi un atome d'hydrogène ou un groupe -COR<SUB>6</SUB>, où R<SUB>6</SUB> est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkényle, aryle, hétéroaryle, alkyle-aryle, alkyle- hétéroaryle, -aryle-alkyle, -aryle-cycloalkyle, -aryle-alkyle-cycloalkyle, -aryle- hétérocycloalkyle, -aryle-alkyle-hétérocycloalkyle, -hétéroaryle-alkyle, hétéroaryle-hétérocycloalkyle, -hétéroaryle-alkyle-hétérocycloalkyle où tous les substituants R<SUB>6 </SUB>sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe(s), identiques ou différents les uns des autres, choisi(s) parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy, oxo, -OH, -CH<SUB>2</SUB>OH, -NO<SUB>2</SUB>, -CN, -COOH, -COO-alkyle, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, CONR<SUB>7</SUB>R<SUB>8</SUB>, NR<SUB>7</SUB>R<SUB>8 </SUB> et S(O)<SUB>x</SUB>Me, où R<SUB>7</SUB> et R<SUB>8</SUB> représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou halogénoalkyle et où x peut prendre les valeurs de O à 2; (ii) R<SUB>2</SUB> représente le ou les substituant(s) éventuel(s) du cycle phényle pouvant être choisi(s), indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi un atome- d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, -OH, halogénoalkyle (tel que -CF<SUB>3</SUB> ou -CH<SUB>2</SUB>-CF<SUB>3</SUB>), -NO<SUB>2</SUB>, -CN, -COOH ou un groupe -COO-alkyle, halogénoalcoxy, -hétéroaryle, -hétérocycloalkyle, CONR<SUB>7</SUB>R<SUB>8</SUB>, NR<SUB>7</SUB>R<SUB>8</SUB> et S(O)<SUB>x</SUB>Me, où les groupes alkyles et alcoxy sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy, -OH, halogénoalkyle, - NO<SUB>2</SUB>, -CN, -COOH, -COO-alkyle, halogénoalcoxy, CONR<SUB>7</SUB>R<SUB>8</SUB>, NR<SUB>7</SUB>R<SUB>8</SUB> et S(O)<SUB>x</SUB>Me, où R<SUB>7</SUB>, R<SUB>8</SUB> et x sont tels que définis précédemment; R<SUB>3</SUB> et R<SUB>4</SUB> représentent un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy, -OH, halogénoalkyle, -NO<SUB>2</SUB>, - CN, -COOH, -COOalkyle, halogénoalcoxy, CONR<SUB>7</SUB>R<SUB>8</SUB>, NR<SUB>7</SUB>R<SUB>8</SUB> et S(O)<SUB>x</SUB>Me, ou R<SUB>3</SUB> et R<SUB>4</SUB> forment ensemble avec le carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle de 3 à 6 chaînons, tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes -alkyle, -alcoxy, -OH, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, -NO<SUB>2</SUB>, -CN, -COOH, -COO-alkyle, CONR<SUB>7</SUB>R<SUB>8</SUB>, NR<SUB>7</SUB>R<SUB>8</SUB> et S(O)<SUB>x</SUB>Me, où R<SUB>7</SUB>, R<SUB>8</SUB> et x sont tels que définis précédemment.

Description

DÉRIVÉS DE PYRAZOLO[4,3-c/JTHIAZOLE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de pyrazolo[4,3-c/]thiazole, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés ainsi qu'à certains des produits intermédiaires.
[Domaine technique] A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. La recherche de nouveaux agents anticancéreux s'est orientée ces dernières années vers des thérapies ciblant des enzymes ou d'autres biomolécules exprimées et/ou activées majoritairement dans les cellules cancéreuses. Une classe importantes d'enzymes ayant fait l'objet de nombreuses études est la famille des protéines kinases.
[L'art antérieur]
La demande EP 1510516 décrit des composés inhibiteurs de kinases JNK, pouvant être utilisés dans des maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson). La demande WO 2004/013146 décrit des composés inhibiteurs de kinases, pouvant être utilisés dans le traitement des cancers. La demande US 2005/0176786 décrit des composés inhibiteurs de kinases tyrosine, pouvant être utilisés dans le traitement des cancers. La demande US 2005/0187209 décrit des composés inhibiteurs de kinases, notamment Aurora 2, pouvant être utilisés dans le traitement des cancers. La demande WO 2005/095420 décrit des composés inhibiteurs de certaines kinases, pouvant être utilisés dans le traitement du psoriasis ou du cancer du cerveau.
Les demandes WO 2005/074922 et US 2005/0026984 décrivent des composés du type thiéno [2,3-c]pyrazoles. La demande WO 2005/068473 décrit pour X=S, des composés du type thiazolo [2,4-d]pyrazoles. La demande WO 2007/059341 décrit des composés ayant pour formule :
Figure imgf000004_0001
Aucun de ces documents ne décrit ni ne suggère les composés du type thiazolo [4,3- djpyrazoles de la présente invention.
[Description de l'invention]
L'invention est relative à un composé de formule (I) :
Figure imgf000004_0002
tel que défini à l'une des revendications 1 à 11. Ce composé peut aussi exister sous forme d'hydrate ou de solvat et/ou de sel d'addition.
L'invention est aussi relative à un médicament comprenant le composé précédent ainsi qu'à une composition pharmaceutique comprenant ledit composé ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention est aussi relative à l'utilisation du composé précédent pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies dans lequelles des enzymes métaboliques choisis parmi les kinases sont impliquées. Le médicament est destiné au traitement ou à la prévention du cancer.
L'invention est relative aussi au procédé d'obtention du composé ainsi qu'à certains des intermédiaires.
[Description détaillée de l'invention] La présente demande revendique la priorité de la demande française N°0607128 antérieure déposée le 3 août 2006 qui est intégralement incorporée ici par référence. Définitions utilisées
Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on utilise les définitions suivantes : - atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ;
- groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatigue saturé, linéaire ou ramifiée, comprenant de préférence de 1 à 20 atomes de carbone, avantageusement de 1 à 6, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone de carbone. On peut notamment citer les groupes suivants : méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, octadécyle, isopropyle, isobutyle, tertiobutyle, 2-éthylhexyle ;
- groupe alkényle : un groupe alkyle comprenant une ou plusieurs double(s) liaison(s) C=C. On peut citer les groupes suivants : allyle, pentènyle, hexènyle, octènyle ; - groupe alkynyle : un groupe alkyle comprenant une ou plusieurs triple(s) liaison(s) C≡C. On peut citer notamment les groupes suivants : hexynyle, heptynyle, octynyle ;
- groupe haloqénoalkyle : un groupe alkyle tel que défini précédemment dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par au moins un atome d'halogène. De préférence, il comprend de 1 à 4 atomes de carbone et de 1 à 6 atomes d'halogène. On peut citer les groupes suivants : -CH2F, CHF2, -CF3 et -CH2CF3 ;
- groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que défini précédemment ;
- groupe halogénoalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par au moins un atome d'halogène. De préférence, il comprend de 1 à 4 atomes de carbone et de 1 à 6 atomes d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -OCF3, -OCH2F et -OCHF2 ;
- groupe cvcloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant de préférence de 3 à 8 atomes de carbone engagés dans la structure cyclique. On peut citer notamment les groupes suivants : cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; - groupe cvcloalkényle : un groupe cycloalkyle tel que défini précédemment comprenant une ou plusieurs double(s) liaison(s) C=C engagée(s) dans le cycle ;
- groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant de préférence de 6 à 14 atomes de carbone. Le groupe aryle est avantageusement mono- ou bicyclique. On peut citer notamment les groupes suivants : phényle, napthyle ; - groupe hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique de 5 à 14 chaînons comprenant comme atomes formant le cycle, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. Le groupe hétéroaryle est avantageusement mono- ou bicyclique. De préférence, il comprend entre 2 et 13 atomes de carbone et entre 1 et 8 hétéroatomes. On peut citer les groupes suivants : pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, thiazolyle, imidazolyle, furyle et thiényle ; - groupe hétérocvcloalkyle : un groupe cycloalkyle tel que défini précédemment comprenant en outre comme atomes formant le cycle, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. De préférence, il comprend de 1 à 4 hétéroatomes. On peut citer les groupes suivants : azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle et pipérazinyle. On entend aussi par pipéridinyle les N-alkyle-pipéridinyle de
— N N-alkyle formule — , par exemple le N-méthyl-pipéridinyle ;
- groupe hétérocycloalkényle : un groupe hétérocycloalkyle tel que défini précédemment comprenant comprenant une ou plusieurs double(s) liaison(s) C=C engagée(s) dans le cycle ;
- C0 : représente une liaison covalente ou un atome d'hydrogène.
On utilise dans la présente demande la nomenclature suivante pour désigner les associations de groupes ; par exemple : « groupe -aryle-(C0-C3)alkyle- hétérocycloalkyle » désigne un groupe aryle lié soit à un groupe alkyle lui-même lié à un groupe hétérocycloalkyle soit à un groupe hétérocycloalkyle (dans le cas de C0). Par exemple, « groupe -aryle-alkyle-cycloalkyle » désigne un groupe aryle lié à un groupe alkyle lui-même lié à un groupe cycloalkyle.
Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
(i) R1 représente un groupe -NHR5, dans lequel R5 est sélectionné parmi un atome d'hydrogène ou un groupe -COR6, où R6 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkényle, aryle, hétéroaryle, alkyle-aryle, alkyle- hétéroaryle, -aryle-alkyle, -aryle-cycloalkyle, -aryle-alkyle-cycloalkyle, -aryle- hétérocycloalkyle, -aryle-alkyle-hétérocycloalkyle, -hétéroaryle-alkyle, hétéroaryle-hétérocycloalkyle, -hétéroaryle-alkyle-hétérocycloalkyle où tous les substituants R6 sont éventuellement substitués par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupe(s), identiques ou différents les uns des autres, choisi(s) parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy, oxo, -OH, - CH2OH, -NO2, -CN, -COOH, -COO-alkyle, halogénoalkyle (tel que -CH2F, -CF3), halogénoalcoxy (tel que -OCF3, -OCH2F, -OCHF2), CONR7R8, NR7R8 et S(O)xMe, où R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou halogénoalkyle (tel qu'un groupe
-CF3 ou -CH2-CF3) et où x peut prendre les valeurs de O à 2 ;
(ii) R2 représente le ou les substituant(s) éventuel(s) du cycle phényle pouvant être choisi(s), indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi un atome- d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, -OH, halogénoalkyle (tel que
-CF3 ou -CH2-CF3), -NO2, -CN, -COOH ou un groupe -COO-alkyle, halogénoalcoxy (tel que -OCF3, -OCH2F, -OCHF2), -hétéroaryle, - hétérocycloalkyle, CONR7R8, NR7R8 et S(O)xMe, où les groupes alkyles et alcoxy sont éventuellement substitués par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy, -OH, halogénoalkyle (tel que -CF3), -NO2, - CN, -COOH, -COO-alkyle, halogénoalcoxy (tel que -OCF3, -OCH2F, -OCHF2), CONR7R8, NR7R8 et S(O)xMe, où R7, R8 et x sont tels que définis précédemment ;
(iii) R3 et R4 représentent un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy, -OH, halogénoalkyle (tel que -CF3), -NO2, -CN, -COOH, -COOalkyle, halogénoalcoxy (tel que -OCF3, -OCH2F, -OCHF2), CONR7R8, NR7R8 et S(O)xMe, ou R3 et R4 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle de 3 à 6 chaînons, tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes -alkyle, -alcoxy, -OH, halogénoalkyle (tel qu'un groupe -CF3 ou -CH2-
CF3), halogénoalcoxy (tel que -OCF3, -OCH2F, -OCHF2), -NO2, -CN, -COOH, -COO-alkyle, CONR7R8, NR7R8 et S(O)xMe, où R7, R8 et x sont tels que définis précédemment.
Plus particulièrement, (i) R1 représente un groupe -NHR5, dans lequel R5 est sélectionné parmi un atome d'hydrogène ou un groupe -COR6, où R6 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe -(C1-C6)alkyle, -(C-ι-C6)alkényle, -(CrC6)alkynyle, -(C3- C7)cycloalkyle, -(C3-C7)cycloalkényle, -(C3-C7)hétérocycloalkyle, -(C3- C7)hétérocycloalkényle, -(C6-Ci4)aryle, -(C4~C14)hétéroaryle, -(CrC6)alkyl-aryle, -(C1-C6)alkyl-hétéroaryle, -aryle-(CrC6)alkyle, -aryle-(C0-C3)alkyle-cycloalkyle, - aryle-(Co-C3)alkyle-hétérocycloalkyle, -hétéroaryle-(C1-C6)alkyle, -hétéroaryle- (C0-C3)alkyle-hétérocycloalkyle où tous les substituants R6 sont éventuellement substitués par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupe(s), identiques ou différents les uns des autres, choisi(s) parmi les atomes d'halogène et les groupes -(C-i-C6)alcoxy, oxo, -OH,
-CH2OH, -NO2, -CN, -COOH, -COO-(C1-C4)alkyle, halogénoalkyle (tel que - CH2F, -CF3), halogénoalcoxy (tel que -OCF3, -OCH2F, -OCHF2), CONR7R8, NR7R8 et S(O)xMe, où R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe -(CrCOalkyle, cycloalkyle, ou halogénoalkyle (tel qu'un groupe -CF3 ou -CH2-CF3) et où x peut prendre les valeurs de O à 2
> et/ou
(ii) R2 représente le ou les substituant(s) éventuel(s) du cycle phényle pouvant être choisi(s), indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi un atome d'halogène, un groupe -(C^C^alkyle, ~(CrC6)alcoxy, -OH, halogénoalkyle (tel que -CF3), -NO2, -CN, -COOH ou un groupe -COO-(C1- C4)alkyle, halogénoalcoxy (tel que -OCF3, -OCH2F, -OCHF2), -(C4- Ci4)hétéroaryle, -(C3-C7)hétérocycloalkyle, -CONR7R8, -NR7R8 et -S(O)xMe, où les groupes alkyles et alcoxy sont éventuellement substitués par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupe(s), identiques ou différents les uns des autres, choisi(s) parmi les atomes d'halogène et les groupes -(CrC4)alcoxy, - OH, halogénoalkyle (tel que -CF3), -NO2, -CN, -COOH, -COO-(CrC4)alkyle, halogénoalcoxy (tel que -OCF3, -OCH2F, -OCHF2), -CONR7R8, -NR7R8 et - S(O)xMe, où R7, R8 et x sont tels que définis précédemment ; (c'est-à-dire que R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -(C1- C4)alkyle,
Figure imgf000008_0001
-OH, halogénoalkyle (tel que -CF3), -NO2, -CN, -COOH ou un groupe -COO-(CrC4)alky[e, halogénoalcoxy (tel que -OCF3, -OCH2F, -OCHF2), - (C4-C14)hétéroaryle, -(C3-C7)hétérocycloalkyle, -CONR7R8, -NR7R8 et -S(O)xMe, où les groupes alkyles et alcoxy sont éventuellement substitués par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupe(s), identiques ou différents les uns des autres, choisi(s) parmi les atomes d'halogène et les groupes -(CrC4)alcoxy, -OH, halogénoalkyle (tel que -CF3), -NO2, -CN, -COOH, -COO-(Ci-C4)alkyle, halogénoalcoxy (tel que -OCF3, -OCH2F, -OCHF2), -CONR7R8, -NR7R8 et -S(O)xMe, où R7, R8 et x sont tels que définis précédemment) ; et/ou (iii) R3 et R4 représentent un groupe -(Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 1 à 3) groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes -(d-C4)alcoxy, -OH, halogénoalkyle (tel que -CF3), -NO2, -CN, -COOH, -COOalkyle, halogénoalcoxy (tel que -OCF3, -OCH2F, -OCHF2), - CONR7R8, -NR7R8 et -S(O)xMe, ou R3 et R4 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle de 3 à 6 chaînons, tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s), identiques ou différents les uns des autres, choisi(s) parmi les atomes d'halogène et les groupes -(CrC4)alkyle, -(C1- C4)alcoxy, -OH, halogénoalkyle (tel qu'un groupe -CF3 ou -CH2-CF3), halogénoalcoxy (tel que -OCF3, -OCH2F, -OCHF2), -NO2, -CN, -COOH, -COO- (CrC4)alkyle, -CONR7R8, -NR7R8 et S(O)xMe, où R7, R8 et x sont tels que définis précédemment.
Un sous-groupe de composés conformes à l'invention particulièrement préférés est celui ou R7 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe -(CrC4)alkyle.
Un autre sous-groupe des composés conformes à l'invention est celui où R3 et R4 représentent chacun un groupe méthyle.
Un autre sous-groupe des composés conformes à l'invention est celui où R2 représente un atome d'hydrogène (cycle phényle non substitué).
On peut également citer le sous-groupe des composés dans lesquels R1 représente un groupe -CO-R6 où R6 est choisi parmi un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, -(CrC3)alcoxy, -(C0-C3)alkyle- hétérocycloalkyle (tel que morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle). Le groupe aryle est notamment un phényle et le groupe hétéroaryle est un thiényle ou une pyridine.
Dans le cas où R6 représente un groupe -aryle-(C0-C3)alkyle-hétérocycloalkyle, plus particulièrement dans le cas où l'aryle désigne phényle, thiényle ou pyridine, l'hétérocycloalkyle comprend au moins un atome d'azote sur lequel est relié le groupe
-aryle-(C0-C3)alkyle-N aryle ou alkyle (c'est-à-dire le groupe est de la forme L'hétérocycloalkyle est plus particulièrement morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle ou pipéridinyle.
On peut également citer le sous-groupe des composés dans lequel Ri représente un groupe -CO-R6 où R6 représente un phényle substitué par le groupement -(C1- C3)alkyle-NR9R10, plus particulièrement -CH2NR9R10, dans lequel R9 et Ri0 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, -(CrC6)alkyle, aryle, hétéroaryle, -(C1-C6)alkyle-aryle, -(C-ι-C6)alkyle-hétéroaryle, éventuellement substitués.
On peut également citer plus particulièrement les composés suivants :
N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-(3-amino-1 H- N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyI)-3-{[4-(4-méthyl-pipérazin- pyrazolo[4,3-c/|thiazole)-5-carboxamide 1-yl)-thiophène-2-carbonyl]-amino}-1H-pyrazolo[4,3- d]thiazole-5-carboxamide
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-3-[4-(4-méthyl- N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-{[5-(4-méthyl-pipérazin- pipérazin-1-yl)-beπzoylamino]-1H-pyrazolo[4,3- 1 -yl)-thiophène-2-carbonyl]-amino}-1 H-pyrazolo[4,3- c(|thiazole-5-carboxamide d]thiazole-5-carboxamide
Figure imgf000010_0003
N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-3-(4-morpholin-4-yl- N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-[(pyridine-2-carbonyl)- benzoylamino)-1 H-pyrazolo[4,3-c/]thiazole-5- amino]-1H-pyrazolo[4,3-d]thiazole-5-carboxamide carboxamide
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-(4-méthoxy- N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-[(pyrïdine-3-carbonyl)- benzoylamino)-1-H-pyrazolo[4,3-c(]thiazole-5- amino]-1H-pyrazolo[4,3-d]thiazole-5-carboxamide carboxamide
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0004
N-(1 -méthyl-1 -phényl~éthyl)-3-[(thiophène-3- N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-[(pyridine-4-carbonyl)- carbonyl)-amino]-1H-pyrazolo[4,3-c/]thiazole-5- amino]-1H-pyrazolo[4,3-d]thiazole-5-carboxamide carboxamide
Figure imgf000011_0005
Figure imgf000011_0006
N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-(4-morpholin-4- N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-{[2-(4-méthyl-pipérazin- ylméthyl-benzoylamino)-1 H-pyrazolo[4,3- 1-yl)-pyridine-4-carbonyl]-amino}-1H-pyrazoIo[4,3- d]thiazole-5-carboxamide d]thiazole-5-carboxamide
Figure imgf000011_0007
N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-[4-(4-méthyl- N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-{[6-(4-méthyl-pipérazin- piperazin-1 -ylméthyl)-benzoylamino]-1 H- 1-yl)-pyridine-2-carbonyl]-amino}-1H-pyrazolo[4,3- pyrazolo[4,3-d]thiazole-5-carboxamide d]thiazo[e-5-carboxamide
Figure imgf000012_0001
Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent aussi exister sous forme de sels d'addition. Les sels font également partie de l'invention. Les composés de l'invention comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de l'invention font également partie de l'invention. Des sels pharmaceutiquement acceptables incluent les chlorures, nitrates, sulfates, hydrogénosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogénophosphates, dihydrogénophosphates, métaphosphates, pyrophosphates, acétates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, décanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimélates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phénylacétates, mandélates, sébacates, subérates, benzoates, phtalates, méthanesulfonates, propanesulfonates, xylènesulfonates, salicylates, cinnamates, glutamates, aspartates, glucuronates, galacturonates.
Les composés de l'invention comportant un reste acide peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec des bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une aminé ou d'un sel d'aminé sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles. Des bases pharmaceutiquement acceptables incluent des hydroxydes de cations de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que Li, Na, K, Mg, Ca, des composés aminés basiques tels qu'ammoniac, arginine, lysine histidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, triéthylamine.
Certains composés selon l'invention sont eux-mêmes prodrogues de composés parents actifs, afin d'augmenter leur biodisponibilité orale selon des méthodes connues de l'homme de l'art.
Selon un deuxième aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principe actif un composé selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable (selon le mode d'administration choisi). La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants. Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée. La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec au moins un autre anticancéreux. Celui-ci peut être par exemple choisi parmi :
• un agent alkylant et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et Phexaméthylmélamine ;
• les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou Poxaliplatine ;
• les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine ; • les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) ;
• les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone ;
• les agents inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex ;
• les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine ;
• les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine ;
• les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine ;
• le méthotrexate et l'acide folinique ;
• les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques ; • les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Selon un troisième aspect, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention, pour la fabrication d'un médicament. De préférence, il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer.
Selon un quatrième aspect, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention comme inhibiteur d'une protéine kinase, de préférence choisie parmi Aurora 1, Aurora 2 et Tie2. Une kinase particulièrement préférée est Aurora 2.
Selon un cinquième aspect, l'invention a aussi pour objet le procédé de préparation des composés selon l'invention. Les composés de formule (I) peuvent être préparés à partir des composés de formule (la), selon le Schéma 1 :
Figure imgf000015_0001
Schéma 1 étape 1
L'étape 1 correspond à une étape de protection du NH du cycle thiazole à l'aide du groupement protecteur PG. La fonction de PG est d'éviter les réactions secondaires non désirées lors d'une ou de plusieurs étape(s) réactionnelles. On trouvera des exemples de groupements protecteurs dans l'ouvrage : T.W. Greene et coll. Protective Groups in Organic Synthesis, third édition, 1999, Wiley-lnterscience ou encore dans: J.F.W. McOmie in Protectivβ Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, 1973. Comme exemple de groupement protecteur préféré, on peut citer le tert- butyloxycarbonyle (BOC) ou le 1 -éthoxy-éthyle
Lorsque PG désigne le ferf-butyloxycarbonyle, l'étape 1 peut s'effectuer avec le di-tert- butyldicarbonate en présence d'une base (telle que la triéthylamine ou la pyridine) et éventuellement en présence de N,N-diméthylamino-pyridine, dans un solvant inerte (dichlorométhane par exemple) ou dans la base organique elle-même à une température comprise entre -100C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Lorsque PG désigne le 1 -éthoxy-éthyle, l'étape 1 peut s'effectuer avec l'éthylvinyl éther, en présence d'une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, au sein d'un solvant inerte tel que ie toluène à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
étape 2
La réaction d'acylation de l'étape 2 est conduite avec un agent acylant qui permet d'introduire R6. Ce dernier peut être par exemple : • un chlorure d'acide R6C(O)CI. La réaction est alors conduite de préférence en présence d'une base, telle que par exemple la triéthylamine, la pyridine, la diisopropyléthylamine, le carbonate de potassium ou de sodium. La réaction peut être conduite dans un solvant inerte (diméthylformamide, tetrahydrofuranne par exemple) ou dans la base organique elle-même à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du milieu réactionnel (G.Daidone et coll, Heterocycles, 1996, 43(11), 2385) ;
• un anhydride (R6CO)2O. La réaction est conduite dans un solvant inerte (diméthylformamide, tetrahydrofuranne, dichlorométhane par exemple) ou dans l'anhydride lui-même à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du milieu réactionnel (F.AIbericio, Synth. Commun.,
2001, 31(2), 225, G. Procter, Tetrahedron, 1995, 51 (47), 12837) ;
• un acide R6C(O)H. La réaction est conduite de préférence en présence d'un agent d'activation tel que Phexafluorophosphate de O-(7-aza-benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tétraméthyluronium (HATU) en présence d'une base (pyridine, diisopropyléthylamine ou triéthylamine par exemple) dans un solvant inerte
(diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M.Bodanszky et coll., Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verleg, New York, NY, 1984, 9-58) ou de la formation d'un amide.
étape 3
Le composé (la) est finalement obtenu après une étape de déprotection (étape 3). Lorsque PG désigne le fe/f-butyloxycarbonyle, l'étape 3 peut s'effectuer en présence d'iodotriméthylsilane, ou en milieu acide (acide trifluoroacétique, ou acide chlorhydrique dans un solvant tel que l'éthanol, le dichlorométhane ou le dioxanne par exemple) à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou bien en milieu basique (carbonate de potassium au sein d'un solvant tel qu'un alcool (méthanol de préférence) à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du milieu réactionnel et éventuellement sous irradiation par des micro-ondes), ou en milieu neutre dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol de préférence) sous irradiation par des micro-ondes. Lorsque PG désigne le groupement 1-éthoxy-éthyle), l'étape 3 peut être conduite en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou l'eau, à une température comprise entre 2O0C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, ou encore selon les méthodes bien connues de déprotection de la fonction aminé (T.W. Greene et coll.).
Après l'étape (3), les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
L'invention a donc également pour objet le procédé de préparation d'un composé de formule (Ib) suivante à partir d'un composé de formule (II) :
Figure imgf000017_0001
dans lesquelles R2, R3, R4 et R6 ont les mêmes significations que décrites précédemment et PG désigne un groupement protecteur de la fonction NH du thiazole, et comprenant dans l'ordre les étapes suivantes : - l'acylation du composé de formule (II) avec un agent acylant permettant d'introduire R6 (étape 2) ;
- la déprotection du composé issu de l'étape précédente (étape 3).
L'étape 2 est précédée d'une étape de protection de la fonction NH du composé de formule (la) par le groupement protecteur PG (étape 1 ).
Préparation des composés de formule (la)
Les composés de formule générale (la) peuvent être préparés à partir du 2- triméthylsilyl-thiazole, selon le Schéma 2 :
Figure imgf000018_0001
Schéma 2
La réaction (a) peut s'effectuer en présence de chloroformiate d'éthyle, dans un solvant inerte tel que le toluène à une température comprise entre O0C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, par adaptation de la méthode décrite dans J. Org. Chem. 1988, 53, 1748.
La réaction d'amidification (b) peut s'effectuer en présence de l'aminé de formule (R2)Ph-C(R3)(R4)-NI-l2 et de triméthylaluminium dans un solvant tel que le toluène ou le diméthylformamide à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
La réaction (c) peut s'effectuer en présence d'une base telle qu'un alkyllithien (le n- butyllithium de préférence) et de diméthyldisulfure, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tetrahydrofuranne de préférence) à une température comprise entre -78°C et 00C.
La réaction de bromation (d) peut s'effectuer en présence d'un agent de bromation tel que le N-bromosuccinimide, dans un solvant inerte tel que le chloroforme à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
La réaction d'oxydation (e) peut s'effectuer en présence d'OXONE® (peroxymonosulfate de potassium) ou d'acide 3-chloro-peroxybenzoïque, dans un solvant inerte tel que respectivement le tetrahydrofuranne ou le diméthylformamide dans le premier cas ou le dichlorométhane dans le deuxième cas, à une température comprise entre -200C et la température ambiante.
La réaction (f) peut s'effectuer en présence d'un dérivé de cyanure tel que le cyanure de zinc, d'un dérivé de palladium (0) tel que le tris(dibenzylidène-acétone)dipalladium (0) et d'un ligand tel que le 1 ,1'-bis-(diphénylphosphino)ferrocène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 2O0C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Lorsque PG représente un groupe tert-butyloxycarbonyle, la réaction (g) peut être conduite en présence de N-(fe/t-butyloxycarbonyl)-hydrazine et d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
La réaction de cyclisation (h) peut s'effectuer en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique (acide chlorhydrique sec dans le dioxanne de préférence) ou l'acide sulfurique, dans un solvant inerte tel qu'un alcool (éthanol de préférence) à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. La réaction (h) conduit in fine au composé (la) ou bien directement au composé (II) utilisé dans le Schéma 1 (auquel cas, l'étape 1 du Schéma 1 n'est plus nécessaire). On obtient l'un ou l'autre des composés selon les conditions opératoires. Par exemple, dans le cas où PG représente un groupe terf-butyloxycarbonyle (groupement protecteur préféré pour le Schéma 2), on a constaté que l'on obtient (la) ou (II) selon la durée de la réaction de cyclisation (h). Les composés intermédiaires (3), (4), (5), (6), (7) et (8) font également partie de l'invention.
Variante du procédé du Schéma 1
Pour certains groupes de composés détaillés ci-dessous, on peut utiliser une variante du procédé décrit sur le Schéma 1 s'appuyant sur l'utilisation des composés intermédiaires (INa) ou (I I Ib) et d'une étape (a) avant l'étape (3) :
Figure imgf000020_0001
HaI représente un atome d'halogène relié à un groupe aryle ou à un groupe (C1- C3)alkyle ayant une fonction de groupe partant et pouvant être un atome de chlore, de brome ou de fluor. Les composés (llla) ou (HIb) peuvent être préparés selon le procédé du Schéma 1.
Cas où RR représente un thiényle-2 substitué en position 4 ou 5 par un groupement 4- alkyle-pipérazin-1-yle (en particulier 4-méthyl-pipérazin-1 -vie) (Schéma 3)
Figure imgf000020_0002
(Id)
Schéma 3
ou bien RB représente un pyridyle-2 ou -3 substitué en position 6 ou pyridyle-3 substitué en position 6 par un groupement 4-alkyle-pipérazin-1-yle (en particulier 4- méthyl-pipérazin-1-yle) (Schéma 4)
Figure imgf000021_0001
(IHf)
Figure imgf000021_0002
Schéma 4
La réaction (a) peut s'effectuer:
• lorsque HaI représente un atome de chlore ou de brome à l'aide de 4-méthyl- pipérazine, en présence d'iodure de cuivre (I), d'une aminé telle qu'un acide aminé (la L-proline par exemple) ou le frans-1 ,2-diaminocyclohexane ou alternativement d'un diol, et d'une base telle que le carbonate de potassium, le phosphate tripotassique ou le carbonate de césium. On utilise un solvant inerte tel que le dioxanne, le diméthylsulfoxyde ou l'isopropanol à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, éventuellement sous irradiation par des micro-ondes selon les méthodes générales décrites par D.Ma et al., Synthesis 2005, 496; Org. Letters 2003, 5, 2453 et par S. L.Buchwald et al., Org. Letters 2002, 4, 581 ;
• lorsque HaI représente un atome de chlore ou de brome à l'aide de 4-méthyl- pipérazine, en présence d'un dérivé de palladium(O) (tris(dibenzylidène- acétone)dipalladium (0) par exemple), d'un ligand tel qu'un dérivé de phosphine (2-dicyclohexy!phosphino-2'-(N,N-diméthylamino)biphényle ou 2-(di- f-butylphosphino)biphényle par exemple), et d'une base, telle que le tert- butylate de sodium, le phosphate tripotassique ou le carbonate de césium. On utilise un solvant inerte tel que le toluène ou le diméthoxyéthane, à une température comprise entre 2O0C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, éventuellement sous irradiation par des micro-ondes, selon les méthodes générales décrites par S. L. Buchwald et al., J.Org.Chem. 2000, 65, 1158; J.Org.Chem. 2000, 65, 1144; Org.Letters 2003, 5, 2413 et par J.G.Verkade et al., J.Org.Chem. 2003, 68, 8416 ; lorsque HaI représente un atome de chlore ou de fluor à l'aide de 4-méthyl- pipérazine, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium et éventuellement en présence d'un agent complexant tel qu'un éther couronne (18-couronne-6 de préférence). On utilise un solvant inerte tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 2O0C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
-aryle-(CrC3)alkyle-N
Cas où R6 représente ou bien un phényle substitué par un groupement -(Ci-C3IaIkVIe-NR SgURlIL-
Figure imgf000022_0001
HN )
La réaction (a) peut s'effectuer en présence d'une aminé de type HNR9R10 ou —^ , en présence d'un sel tel que l'iodure de tetrabutylammonium au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
L'invention a donc aussi pour objet un procédé de préparation des composés (IMb) à partir des composés (NIa) comprenant l'étape suivante :
Figure imgf000022_0002
dans laquelle :
Figure imgf000023_0001
A la suite de l'étape (a), on applique l'étape 3 de déprotection.
Les composés suivants font également partie de l'invention :
Figure imgf000023_0002
II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire en plus de PG un ou plusieurs autre(s) groupement(s) protecteur(s) permettant de protéger une ou plusieurs autre(s) groupe(s) chimique(s), éliminé(s) par la suite.
[Exemples] L'invention est également décrite par les exemples suivants, donnés à titre d'illustration de l'invention.
Méthodes de caractérisation : analyses par LC/MS méthode A Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil HPLC équipé de pompes Shimadzu modèle LC-10AD, d'un passeur d'échantillons Gilson modèle 215, d'un détecteur UV Shimadzu modèle SPD-10A. Les spectres MS ont été réalisés en électrospray (ES7ES") sur un appareil PE Sciex API 100LC. La séparation a été effectuée sur une colonne YMC basic S5 en éluant par un gradient d'acétonitrile contenant 0,1% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau à un débit de 0,1 ml/mn. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. Les principaux ions observés sont décrits.
analyses par LC/MS méthode B
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil HPLC Agilent modèle HP1 100. Les spectres MS ont été réalisés en électrospray (ES+/ES") sur un appareil Waters modèle ZQ. La séparation a été effectuée sur une colonne Waters Xbridge C18 (3x50 mm, porosité 2,5 μm) maintenue à une température de 600C en éluant par un gradient d'acétonitrile dans l'eau contenant 0,1% (v/v) d'acide formique à un débit de 1 ,1 ml/mn. Le gradient a le profil suivant: 5 à 100% acétonitrile en 5 minutes, 100% acétonitrile constant pendant 0,5 minute, puis retour à 5% acétonitrile en 1 minute. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 minutes. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrettes de diodes sur une gamme d'onde de 210 à 400 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedere Sedex 85. L'acquisition des spectres de masse a été réalisée sur une gamme de 100 à 1200 unités de masse atomique. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. Les principaux ions observés sont décrits.
analyses par LC/MS méthode C
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil HPLC Agilent modèle HP1100. Les spectres MS ont été réalisés en électrospray (ESVES") sur un appareil Waters modèle ZQ. La séparation a été effectuée sur une colonne Waters Xbridge C18 (3x50 mm, porosité 2,5 μm) maintenue à une température de 7O0C en éluant par un gradient d'acétonitrile dans l'eau contenant 0,1% (v/v) d'acide formique à un débit de 0,9 ml/mn. Le gradient a le profil suivant: 5 à 100% acétonitrile en 5 minutes 30 secondes, 100% acétonitrile constant pendant 20 secondes, puis retour à 5% acétonitrile en 40 secondes. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 minutes. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrettes de diodes sur une gamme d'onde de 210 à 400 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedere Sedex 85. L'acquisition des spectres de masse a été réalisée sur une gamme de 100 à 1200 unités de masse atomique. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. Les principaux ions observés sont décrits.
analyses par LC/MS méthode D Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil HPLC Waters modèle Acquity UPLC. Les spectres MS ont été réalisés en électrospray (ES+/ES") sur un appareil Waters modèle ZQ. La séparation a été effectuée sur une colonne Waters UPLC BeH C18 (2,1x50 mm, porosité 1,7 μm) maintenue à une température de 550C en éluant par un gradient d'acétonitrile dans l'eau contenant 0,1% (v/v) d'acide formique à un débit de 1 ,2 ml/mn. Le gradient a le profil suivant: 5 à 100% acétonitrile en 3 minutes, puis retour à 5% acétonitrile en 1 minute. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 4,5 minutes. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrettes de diodes sur une gamme d'onde de 210 à 400 nm. L'acquisition des spectres de masse a été réalisée sur une gamme de 100 à 1200 unités de masse atomique. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. Les principaux ions observés sont décrits.
analyses par RMN 1H
Les analyses ont été réalisées à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX- 400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) mesurés dans le diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303 K.
Exemple 1 : N-(1-méthyl-1-phényI-éthyl)-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-rfIthia2θle)-5- carboxamide (R1=NH2, R5=H, R3=R4=Me, R2=H)
Figure imgf000025_0001
1.1 2-thiazolecarboxylate d'éthyle (2):
On charge un ballon de 2 litres sous argon avec 10 g (63,7 mmol) de 2-triméthylsilyl- thiazole (1) et 435 ml de toluène. On agite et refroidit le mélange réactionnel à l'aide d'un bain de glace, puis lorsque la température atteint environ 8°C on ajoute une solution de 12,2 ml (0,128 mol) de chloroformiate d'éthyle dans 500 ml de toluène. Quand la totalité est coulée, on laisse s'écouler environ 10 min avant de laisser la température remonter à 250C. Après 20 h d'agitation, on coule 200 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium et on agite pendant 30 min. Après décantation, la phase organique est lavée avec 200 ml d'eau saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (mSiijCe=200 g ; éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 60/40). On obtient ainsi 5,12 g de 2-thiazolecarboxylate d'éthyle (2) sous forme d'un liquide verdâtre qui cristallise. Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle : 50/50) = 0,52.
1.2 N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-thiazole-2-carboxamide: Dans un tricol de 1 litre, on introduit 7.13 ml (50.0 mmol) de cumylamine et 156 ml de toluène sous agitation et sous atmosphère inerte. On coule ensuite goutte à goutte 24,8 ml (49,6 mmol) de triméthylaluminium, une fumée blanche se dégage. On attend que le milieu s'éclaircisse puis on coule une solution de 3,9 g (24,8 mmol) de 2- thiazolecarboxylate d'éthyle (2) dans 195 ml de toluène. On laisse agiter pendant VA h, puis on chauffe à reflux. Après 15 h de chauffage, on jette le milieu réactionnel sur 300 ml d'une solution d'acide citrique 1 M diluée par 200 ml d'eau et le tout est filtré sur Celite®. On lave la Celite® par 100 ml d'acétate d'éthyle et on extrait la phase aqueuse par 2 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium et après évaporation sous pression réduite on purifie le résidu par chromatographie flash (mSiiice=200 g ; éluant : dichlorométhane). On obtient ainsi 4,1 g de N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-thiazole-2-carboxamide sous forme d'un solide rouge brique. Rf (dichlorométhane)=0,4.
1.3 N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-(5-méthylsulfanyl-thiazole)-2-carboxamide: Dans un tricol de 250 ml, on introduit sous argon une solution de 6,1 g (24,8 mmol) de N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-thiazole-2-carboxamide dans 60 ml de tetrahydrofuranne anhydre préalablement séchée sur tamis moléculaire. Après refroidissement à -78°C sous agitation, on coule doucement à l'aide d'une seringue 31 ml (49,6 mmol) de n- butyllithium. Un précipité marron foncé se forme aussitôt. On laisse agiter pendant 2 heures à -78°C, puis l'on coule 4,4 ml (49,6 mmol) de diméthyle disulfure et au bout d'une heure d'agitation à -780C, on laisse la température remonter à 250C et on agite pendant une heure à cette température. On jette ensuite le milieu réactionnel dans 200 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (mSiiice=200 g ; éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 75/25). On obtient ainsi 5,2 g de N-(1- méthyl-1-phényl-éthyl)-(5-méthylsulfanyl-thia2ole)-2-carboxamide sous forme d'un solide jaune qui cristallise. Pfκ=68°C.
1.4 N-(1-méthyl~1-phényl-éthyl)-(4-bromo~5-méthylsulfanyl-thiazole)-2- carboxamide:
Dans un tricol de 250 ml, on dissout 5,2 g (17,8 mmol) du N-(1 -méthyl-1 -phényl- éthyl)-(5-méthylsulfanyl-thiazole)-2-carboxamide dans 50 ml de chloroforme sous argon. On ajoute 3,49 g (19,6 mmol, 1 ,1 éq) de N-bromosuccinimide et on agite le mélange réactionnel pendant 7 h. On lave ensuite le milieu réactionnel par 3 fois 50 ml d'eau, puis on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash g ; éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle : 80/20). On obtient ainsi 6,5 g N- (1-méthyl-1-phényl-éthyl)-(4-bromo-5-méthylsulfanyl-thiazole)-2-carboxamide sous forme d'une huile jaunâtre. Rf (acétate d'éthyle/cyclohexane : 50/50) = 0,88.
1.5 N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-(4-bromo-5-méthanesulfonyl-thiazole)-2- carboxamide:
Dans un tricol de 500 ml, on dissout 6,5 g (0,018 mol) de N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)- (4-bromo-5-méthylsulfanyl-thiazole)-2-carboxamide dans 250 ml de diméthylformamide sous argon. On refroidit par un bain d'eau et on ajoute ensuite progressivement à la spatule 43 g (0,07 mol, 4 éq) d'Oxone® (peroxymonosulfate de potassium). A la fin de l'addition on enlève le bain et l'on agite le mélange réactionnel sous argon pendant 15 h à 25°C. On rajoute ensuite 11 g (0,018 mol, 1 éq) d'Oxone® et on continue l'agitation pendant 15 h à 250C. On rajoute ensuite 11 g (0,018 mol, 1 éq) d'Oxone® et on continue l'agitation pendant 15 h à 250C. On jette ensuite le milieu réactionnel dans 300 ml d'eau, puis on extrait par 4 fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, les extraits organiques réunis sont concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 400 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 6,7 g de N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-(4-bromo-5-méthanesulfonyl-thiazole)-2-carboxamide sous forme d'un solide crème. Pfκ=146°C.
1.6 N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-(4-cyano-5-méthanesulfonyl-thiazole)-2- carboxamide: Dans un tricol de 250 ml, on dissout 4,5 g (11 ,2 mmol) du N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)- (4-bromo-5-méthanesulfonyl-thiazole)-2-carboxamide dans 60 ml de diméthylformamide sous argon et sous agitation. On charge ensuite 1,3 g (11,1 mmol) de cyanure de zinc, 1 ,24 g (2,24 mmol) de 1 ,1'-bis-(diphénylphosphino)ferrocène (dppf), et 1 ,13 g (1,23 mmol) de tris(dibenzylidène-acétone)dipalladium (0) (Pd2(dba)3). On fait dégazer le mélange sous argon par un tube téflon plongeant dans la solution pendant 2 minutes puis on remonte le tube au dessus de la solution en continuant le balayage d'argon et on chauffe le mélange réactionnel à 120° C pendant 15 h. On jette ensuite le milieu réactionnel dans 200 ml d'eau puis l'on extrait par 200 ml d'acétate d'éthyle. On filtre sur Celite® et on extrait la phase aqueuse par 2 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 300 ml de dichlorométhane et lavé par 5 fois 30 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (msi|iCe=100 g ; éluant : 98/2 dichlorométhane/méthanol). On obtient ainsi 3,31 g de N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-(4- cyano-5-méthanesulfonyl-thiazole)-2-carboxamide sous forme d'un solide beige. Pfκ=209°C.
1.7 N-(terf-butyloxycarbonyl)-N-[4-cyano-2-(1-méthyl-1-phényl-éthylcarbamoyl)- thiazol-5-yl]-hydrazine:
Dans un tricol de 50 ml, on dissout 1 ,03 g (2,95 mmol) du N-(1-méthyl-1-phényl- éthyl)-(4-cyano-5-méthanesulfonyl-thiazole)-2-carboxamide dans 40 ml de diméthylformamide sous argon. On ajoute ensuite progressivement 0.407 g de carbonate de potassium (2,95 mmol) et 0,42 g (3,18 mmol) de N-(tert- butyloxycarbonyl)-hydrazine. Après agitation pendant 15 h à 400C, on concentre le milieu réactionnel à sec sous pression réduite (bain de chauffage 65°C max). Le résidu est repris par 40 ml de dichlorométhane et 40 ml d'eau et l'émulsion obtenue est cassée par l'addition de sel. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 ml de dichlorométhane et 30 ml d'eau. L'émulsion obtenue est cassée par l'addition de sel. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (mεiiiC6=50 g ; éluant : 98/2 dichlorométhane/méthanol). On obtient ainsi 0,308 g de N-(ferf-butyloxycarbonyl)~N-[4-cyano-2-(1 -méthyl-1 -phényl-éthylcarbamoyl)-thiazol- 5-yl]-hydrazine sous forme d'une meringue jaune. Pfκ=70°C. 1.8 N-(1 -méthyl-1-phényl-éthyl)-(3-amino-1 H-pyrazolo[4,3-dlthiazole)-5- carboxamide:
Dans un ballon de 50 ml, on dissout 0,083 g (0,21 mmol) du N-(fe/f-butyloxycarbonyl)- N-^-cyano^-CI-méthyl-i-phényl-éthylcarbamoyO-thiazol-δ-yO-hydrazine dans 5 ml d'éthanol. On ajoute ensuite progressivement 1 ml (4,0 mmol) d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxanne et l'on agite pendant 15 h à 25°C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (400C) et le résidu est repris par 20 ml de dichlorométhane et 20 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée par une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (msiiiOβ=30 g ; éluant : 90/10 dichlorométhane/méthanol). On obtient ainsi 28 mg de N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-(3- amino-1H-pyrazolo[4,3-c/|thiazole)-5-carboxamide sous forme d'une meringue jaune. Pfκ=110°C. Rf(dichlorométhane/méthanol 90/10)=0,48. RMN 1H (400 MHz, DMSO dδ) : δ ppm 1 ,70 (s, 6H) ; 6,17 (m étalé, 2H) ; 7,21 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,32 (t, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,42 (d large, J=7,5 Hz, 2H) ; 8,10 (m étalé, 1H) ; 12,2 (m étalé, 1H).
Exemple 2: N-(1 -méthyl-1-phényI-éthyl)-3-[4-(4-méthyI-pipérazin-1 -yl)- benzoylamino]-1 H-pyrazolo[4,3-d]thiazole-5-carboxamide
Figure imgf000029_0001
2.1 3-amino-5-(1-méthyl-1-phényl-éthylcarbamoyl)-1H-pyrazolo[4,3-c(]thiazole-1- carboxylate de tert-butyle
Dans un ballon de 100 ml, on dissout 0,115 g (0,38 mmol) du N-(1-méthyl~1-phényl- éthyl)-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-cdthiazole)-5-carboxamide dans 5 ml de pyridine. On ajoute ensuite progressivement 0,092 g (0,42 mmol) de di-ferf-butyl-dicarbonate et l'on agite le mélange réactionnel pendant 15 h à 250C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (400C) et le résidu est repris par 40 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 20 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,144 g de 3-amino-5-(1-méthyl-1-phényl-éthylcarbamoyl)-1 H-pyrazolo[4,3-cl]thiazole-1- carboxylate de ferf-butyle sous forme d'une meringue jaune. LC-MS-DAD-ELSD : tR = 4,7 min, m/z = 402.
2.2 5-(1-méthyl-1-phényl-éthylcarbamoyl)-3-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- benzoylamino]-1 H-pyrazolo[4,3-c/]thiazole-1 -carboxylate de ferf-butyle
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 2,0 g (5,0 mmol) de 3-amino-5-(1-méthyl-1- phényl-éthylcarbamoyl)-1 H-pyrazolo[4,3-cf]thiazole-1 -carboxylate de ferî-butyle qui est dissous dans 40 ml de pyridine sous argon. On ajoute ensuite progressivement 1.56 g (5,0 mmoi) de chlorure de 4-(4-méthylpiperazin-1-yl)-benzoyle; dichlorhydrate (préparé selon WO 2005/113494) et l'on agite pendant 15 h à 25°C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (400C) et le résidu est repris par 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau que l'on alcalinise par une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N. L'émulsion obtenue est résorbée par saturation avec du chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (msi|iCΘ=30 g ; éluant : 95/5 dichlorométhane/méthanol). On obtient ainsi 1,32 g de 5-(1 -méthyi-1 -phényl-éthylcarbamoyl)-3-[4-(4-méthyl-pipérazin-1 -yl)-benzoylamino]- 1 H-pyrazolo[4,3-c/]thiazole-1 -carboxylate de te/if-butyle sous forme d'une meringue jaune. RMN-1H (400 MHz, DMSO dδ) : δ ppm 1,62 (s, 9H) ; 1,70 (s, 6H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,44 (m, 4H) ; 3,32 (m, 4H) ; 7,02 (d, J=8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (t, J=7,5 Hz, 1H) ; 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,40 (d, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,95 (d, J=8,5 Hz, 2H) ; 8,71 (s, 1H) ; 11 ,05 (s, 1H). LC-MS-DAD-ELSD : 602(-)=(M-H)(-) ; 604(+)=(M+H)(+).
2.3 N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-3-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-y!)-benzoylamino]-1H- pyrazolo[4,3-dlthiazole-5-carboxamide:
Dans un ballon de 500 ml, on introduit 2,47 g (4,1 mmol) du 5-(1-méthyl-1-phényl- éthy(carbamoyl)-3-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-y!)-benzoylamino]-1 H-pyrazolo[4,3- d]thiazole-1 -carboxylate de ferf-butyle qui est dissous dans 120 ml d'éthanol. On coule ensuite au goutte à goutte 21 ml (84 mmol) d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxanne 4 M et l'on agite le mélange réactionnel pendant 15 h à 25°C. On rajoute ensuite 21 ml (84 mmol) de solution d'acide chlorhydrique dans le dioxanne 4 M et l'on agite pendant 15 h à 25°C. Le milieu réactionnel est alors concentré à sec soυs pression réduite (400C) et le résidu est repris par 500 ml de dichlorométhane et 500 ml d'eau que l'on alcalinise par une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N. L'émulsion obtenue est résorbée par saturation avec du chlorure de sodium. Lors de la décantation, on isole par filtration 1 ,27 g d'un solide blanc cassé qui est purifié par chromatographie flash (msi|jCe=30 g ; éluant: 90/10 dichlorométhane/méthanol). On obtient ainsi 0,92 g de N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-3-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- benzoylamino]-1 H-pyrazolo[4,3-c/]thiazole-5-carboxamide sous forme d'une meringue jaune. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (400C). Le résidu jaune est purifié par chromatographie flash (msi|iOβ=30 g ; éluant: 90/10 dichlorométhane/méthanol). On obtient ainsi 0,61 g de N-(1-méthyI-1-phényl-éthyl)-3-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- benzoylamino]-1H-pyrazolo[4,3-c/]thiazoIe-5-carboxamide sous forme d'une meringue jaune. Les deux lots sont réunis, triturés dans 20 ml d'éther diéthylique, filtrés et séchés sous pression réduite (40°C). On obtient ainsi 1 ,45 g de N-(1-méthyl-1-phényl- éthyl)-3-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzoylamino]-1 H-pyrazolo[4,3-c/]thiazole-5- carboxamide sous forme d'un solide jaune. Pfκ=264°C. RMN-1H (400 MHz, DMSO d6) : δ ppm 1 ,71 (s, 6H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,45 (m, 4H) ; 3,32 (m, 4H) ; 7,02 (d, J=8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (t, J=7,5 Hz, 1H) ; 7,31 (t, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,41 (d, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,97 (d, J=8,5 Hz, 2H) ; 8,49 (s large, 1 H) ; 10,8 (m étalé, 1 H) ; 13,5 (m, étalé, 1 H).
Exemple 3: N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-(4-moφholin-4-yl-benzoylamino)-1 H- pyrazolo[4,3-d]thiazole-5-carboxamide
Figure imgf000031_0001
3.1 5-(1 -méthyl-1 -phényl-éthylcarbamoyl)-3-(4-morpholin-4-yl-benzoylamino)-1 H- pyrazolo[4,3-c/Ithiazole-1-carboxylate de fe/if-butyle:
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 0,40 g (0.998 mmol) de 3-amino-5-(1 -méthyl-1 - phényl-éthylcarbamoyl)-1H-pyrazolo[4,3-c/]thiazole-1-carboxylate de tert-butyle qui est dissous dans 10 ml de pyridine sous argon. On ajoute ensuite progressivement 0,25 g (0,996 mmol) de chlorure de 4-(morpholin-4-yl)-benzoyle; dichlorhydrate (préparé selon WO 95/04729) et l'on agite pendant 15 h à 25°C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (40°C) et le résidu est repris par 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau que l'on alcalinise par une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N. L'émulsion obtenue est résorbée par saturation avec du chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (mSiiiœ=30 g ; éluant : 99/1 dichlorométhane/méthanol). On obtient ainsi 0,19 g de 5-(1 -méthyl-1 -phényl-éthylcarbamoyl)-3-(4-morphoIin-4-yl-benzoylamino)-1 H- pyrazolo[4,3-o]thiazole-1-carboxylate de terf-butyle sous forme d'une meringue jaune. RMN-1H (400 MHz, DMSO d6) : δ ppm 1 ,61 (s, 9H) ; 1 ,70 (s, 6H) ; 3,29 (m masqué, 4H) ; 3,75 (m, 4H) ; 7,03 (d, J=8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,30 (t, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,40 (d, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,97 (d, J=8,5 Hz, 2H) ; 8,69 (s, 1 H) ; 11 ,1 (m étalé, 1 H). LC-MS-DAD-ELSD : 591(+)=(M+H)(+) ; 535(+)= 591 (+HBu+H.
3.2 N-(1 -Méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-(4-morpholin-4-yl-benzoylamino)-1 H- pyrazolo[4,3-Q]thiazole-5-carboxamide: Dans un ballon de 50 ml, on introduit 0,19 g (0,32 mmol) du 5-(1 -méthyl-1 -phényl- éthylcarbamoyI)-3-(4-morpholin-4-yl-benzoylamino)-1 H-pyrazolo[4,3-c/]thiazole-1- carboxylate de te/t-butyle qui est dissous dans 7 ml d'éthanol. On coule ensuite 1 ,6 ml (6,4 mmol) d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxanne 4 M et l'on agite le mélange réactionnel pendant 15 h à 25°C. On rajoute ensuite 1 ,6 ml (6,4 mmol) de solution d'acide chlorhydrique dans le dioxanne 4 M et l'on agite pendant 15 h à 25°C. Le milieu réactionnel est alors concentré à sec sous pression réduite (400C) et le résidu est repris par 40 ml de dichlorométhane et 40 ml d'eau que l'on alcalinise par une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N. L'émulsion obtenue est résorbée par saturation avec du chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (4O0C). Le résidu jaune est purifié par chromatographie flash (mSjiiCe=30 g ; éluant: 97/3 dichlorométhane/méthanol). On obtient ainsi 0,097 g de N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3- (4-morpholin-4-yl-benzoylamino)-1H-pyrazolo[4,3-c/]thiazole-5-carboxamide sous forme d'une meringue jaune. Pfκ=266°C. RMN-1H (400 MHz, DMSO d6) : δ ppm 1 ,70 (s, 6H) ; 3,29 (m masqué, 4H) ; 3,75 (m, 4H) ; 7,04 (d, J=8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (t, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,41 (d, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,99 (d, J=8,5 Hz, 2H) ; 8,50 (s large, 1H) ; 10,8 (m étalé, 1 H) ; 13,6 (m étalé, 1 H).
Exemple 4: N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-(4-méthoxy-benzoyIamino)-1 -H- pyrazolo[4,3-c/]thiazoIe-5-carboxamide
Figure imgf000032_0001
4.1 3-(4-méthoxy-benzoylamino)-5-(1 -méthyl-1 -phényl-éthylcarbamoyl)-1 H- pyrazolo[4,3-c/]thiazole-1-carboxylate de terf-butyle:
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 0,20 g (0,50 mmol) de 3-amino-5-(1 -méthyl-1 - phényl-éthylcarbamoyl)-1 H-pyrazolo[4,3-c/]thiazole-1-carboxylate de terf-butyle qui est dissous dans 5 ml de pyridine sous argon. On ajoute ensuite au goutte à goutte une solution de 0,09 g (0,53 mmol) de chlorure de 4-méthoxy-benzoyle (préparé selon J. Org. Chem. 1976, 41, 2566) dans 2,0 ml de tetrahydrofuranne et l'on agite pendant 15 h à 25°C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (400C) et le résidu est repris par 30 ml de dichlorométhane et 30 ml d'eau que l'on alcalinise par une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N. L'émulsion obtenue est résorbée par saturation avec du chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (msiiiCe=30 g ; éluant : 95/5 dichlorométhane/méthanol). On obtient ainsi 0,05 g de 3-(4-méthoxy-benzoylamino)-5- (1 -méthyl-1 -phényl-éthylcarbamoyl)-1 H-pyrazolo[4,3-o(]thiazole-1-carboxylate de tert- butyle sous forme d'une meringue crème. On obtient par ailleurs 0,16 g d'un lot impur qui est repurifié par chromatographie flash (msiijce =3θ g ; éluant : 95/5 dichlorométhane/méthanol). On obtient ainsi 0,04 g de 3-(4-méthoxy-benzoylamino)-5- (1 -méthyl-1 -phényl-éthylcarbamoyl)-1 H-pyrazolo[4,3-c/]thiazole-1-carboxylate de tert- butyle sous forme d'une meringue crème. RMN-1H (400 MHz, DMSO d6) : δ ppm 1 ,61 (s, 9H) ; 1 ,71 (s, 6H) ; 3,86 (s, 3H) ; 7,10 (d, J=8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,30 (t, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,40 (d, J=7,5 Hz, 2H) ; 8,07 (d, J=8,5 Hz, 2H) ; 8,71 (s, 1 H) ; 11 ,25 (s large, 1H). LC-MS-DAD-ELSD : 534(-)=(M-H)(-) ; 536(+)=(M+H)(+).
4.2 N-(1 -Méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-(4-méthoxy-benzoylamino)-1 -H-pyrazolo[4,3- c/]thiazole-5-carboxamide:
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 0,16 g (0,31 mmol) du 3-(4-méthoxy- benzoylamino)-5-(1 -méthyl-1 -phényl-éthylcarbamoyl)-1 H-pyrazolo[4,3-c/]thiazole-1 - carboxylate de fe/t-butyle qui est dissous dans 7 ml d'éthanol. On coule ensuite 1 ,5 ml (6,0 mmol) d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxanne 4 M et l'on agite le mélange réactionnel pendant 15 h à 250C. On rajoute ensuite 1 ,5 ml (6,0 mmol) de solution d'acide chlorhydrique dans le dioxanne 4 M et l'on agite pendant 15 h à 25°C. Le milieu réactionnel est alors concentré à sec sous pression réduite (40°C) et le résidu est repris par 30 ml de dichlorométhane et 30 ml d'eau que l'on alcalinise par une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N. L'émulsion obtenue est résorbée par saturation avec du chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (400C). Le résidu est purifié par chromatographie flash (mSiiiCe=30 g ; éluant: 95/5 dichlorométhane/méthanol). On obtient ainsi 0,103 g de Λ/-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3- (4-méthoxy-benzoylamino)-1 -H-pyrazolo[4,3-c(]thiazole-5-carboxamide sous forme d'une meringue crème. Pfκ=226°C. RMN-1H (400MHz, DMSO d6) : δ ppm 1 ,70 (s, 6H) ; 3,86 (s, 3H) ; 7,09 (d, J=8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,30 (t, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,41 (d, J=7,5 Hz, 2H) ; 8,07 (d, J=8,5 Hz, 2H) ; 8,53 (s large, 1 H) ; de 10,0 à 15,0 (m très étalé, 2H).
Exemple 5: N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-[(thiophène-3-carbonyl)-amino]-1 H- pyrazolo[4,3-c/]thiazole-5-carboxamide
Figure imgf000034_0001
5.1 5-(1 -Méthyl-1 -phényl-éthylcarbamoyl)-3-[(thiophène-3-carbonyl)-amino]-1 H- pyrazolo[4,3-û(]thiazole~1-carboxylate de ferî-butyle: Dans un ballon de 50 ml, on introduit 0,20 g (0,50 mmol) de 3-amino-5-(1-méthyl-1- phényl-éthylcarbamoyl)-1 H-pyrazolo[4,3-c/|thiazole-1-carboxylate de te/t-butyle qui est dissous dans 5 ml de pyridine sous argon. On ajoute ensuite au goutte à goutte une solution de 0,07 g (0,50 mmol) de chlorure de thiophène-3-carbonyle (préparé selon FR 2411188) dans 2,0 ml de tetrahydrofuranne et l'on agite pendant 15 h à 25°C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (400C) et le résidu est repris par 30 ml de dichlorométhane et 30 ml d'eau que l'on alcalinise par une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N. L'émulsion obtenue est résorbée par saturation avec du chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (msi|iCe=30 g ; éluant : 95/5 dichlorométhane/méthanol). On obtient ainsi 0,074 g de 5-(1 -méthyl-1 -phényl-éthylcarbamoyl)-3-[(thiophène-3- carbonyl)-amino]-1H-pyrazolo[4,3-c(]thiazole-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une meringue crème. On obtient par ailleurs 0,14 g d'un lot impur qui est repurifié par chromatographie flash (mSiiiCe=30 g ; éluant : 95/5 dichlorométhane/méthanol). On obtient ainsi 0,013 g de 5-(1 -méthyl-1 -phényl-éthylcarbamoyl)-3-[(thiophène-3- carbonyl)-amino]-1 H-pyrazolo[4,3-c/lthiazole-1-carboxylate de fe/f-butyle sous forme d'une meringue crème et 0,11 g d'un lot impur qui est repurifié par chromatographie flash (msi|ice=30 g ; éluant : 95/5 dichlorométhane/méthanol). On obtient ainsi 0,04 g de 5-(1 -méthyl-1 -phényl-éthylcarbamoyl)-3-[(thiophène-3-carbonyl)-amino]-1 H- pyrazolo[4,3-c/]thiazole-1-carboxylate de te/f-butyle sous forme d'une meringue crème. RMN-1H (400 MHz, DMSO d6) : δ ppm 1 ,62 (s, 9H) ; 1 ,71 (s, 6H) ; 7,20 (t, J=7,5 Hz, 1H) ; 7,30 (t, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,41 (d, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,70 (d, J=2,0 Hz, 2H) ; 8,50 (t, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,70 (s, 1 H) ; 11 ,25 (s, 1 H). LC-MS-DAD-ELSD : 510(-)=(M-H)(-) ; 512(+)=(M+H)(+).
5.2 N-(1 -Méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-[(thiophène-3-carbonyl)-amino]-1 H- pyrazolo[4,3- c(]thiazole-5-carboxamide: Dans un ballon de 100 ml, on introduit 0,16 g (0,32 mmol) du 5-(1 -méthyl-1 -phényl- éthylcarbamoyl)-3-[(thiophène-3-carbonyl)-amino]-1 H-pyrazolo[4,3-Gθthiazole-1- carboxylate de tert-butyle qui est dissous dans 7 ml d'éthanol. On coule ensuite 1 ,6 ml (6,4 mmol) d'une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxanne 4 M et l'on agite le mélange réactionnel pendant 15 h à 250C. On rajoute ensuite 1 ,6 ml (6,4 mmol) de solution d'acide chlorhydrique dans le dioxanne 4 M et l'on agite pendant 15 h à 25°C. Le milieu réactionnel est alors concentré à sec sous pression réduite (400C) et le résidu est repris par 30 ml de dichlorométhane et 30 ml d'eau que l'on alcalinise par une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N. L'émulsion obtenue est résorbée par saturation avec du chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (40°C). Le résidu est purifié par chromatographie flash (mSi!ice =30 g ; éluant: 95/5 dichlorométhane/méthanol). On obtient ainsi 0,104 g de N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3- [(thiophène-3-carbonyl)-amino]-1 H-pyrazolo[4,3-c/]thiazole-5-carboxamide sous forme d'une meringue crème. Pfκ=221°C. RMN-1H (400 MHz, DMSO d6) : δ ppm 1 ,70 (s, 6H) ; 7,20 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (t, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,41 (d, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,69 (m, 2H) ; 8,46 (s large, 1 H) ; 8,53 (s large, 1 H) ; de 10,0 à 15,0 (m très étalé, 2H).
Activité inhibitrice
De nombreuses protéines impliquées dans la ségrégation des chromosomes et l'assemblage du fuseau ont été identifiées dans la levure et la drosophile. La désorganisation de ces protéines conduit à la non ségrégation des chromosomes et à des fuseaux monopolaires ou désorganisés. Parmi ces protéines, certaines kinases, dont Aurora et IpH , provenant respectivement de drosophile et de S. cerevisiae, sont nécessaires pour la ségrégation des chromosomes et la séparation du centrosome. Un analogue humain de IpM de levure a été récemment clone et caractérisé par différents laboratoires. Cette kinase, nommée Aurora 2, STK15 ou BTAK appartient à la famille des kinases à sérine/thréonine. Bischoff et al. ont montré que Aurora 2 est oncogène, et est amplifié dans les cancers colorectaux humains (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Cela a également été exemplifié dans des cancers impliquant des tumeurs épithéliales telles que le cancer du sein.
Tie2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase, spécifique des cellules endothéliales. Tie2 est le premier récepteur à activité tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste (angiopoïetine 1 ou Ang1) qui stimule l'autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S. Davis et al (1996) CeII 87, 1161-1169] et l'antagoniste (angiopoïetine 2 ou Ang2) [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]. L'angiopoïetine 1 peut synergiser avec le VEGF dans les derniers stades de la néo-angiogénèse [AsaharaT. Cire. Res.(1998) 233-240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de l'expression de Tie2 ou de Ang1 conduisent à des animaux qui présentent des défauts de vascularisation [DJ. Dumont et al (1994) Gènes Dev. 8, 1897-1909 et C. Suri (1996) CeII 87, 1171- 1180]. La liaison d'Angi à son récepteur conduit à l'autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle pour la néovascularisation ainsi que pour le recrutement et l'interaction des vaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses ; ces phénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux nouvellement formés [P.C. Maisonpierre et al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95, 8829- 8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisation tumorale, ainsi qu'une diminution des métastases de poumon, lors d'infections adénovirales ou d'injections du domaine extracellulaire de Tie-2 (Tek) dans des modèles de xénogreffes de tumeur du sein et de mélanome.
Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une néovascularisation se fait de façon inappropriée (c'est-à-dire dans la rétinopathie diabétique, l'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome de Kaposi, la néovascularisation chronique due à la dégénération maculaire, l'arthrite rhumatoïde, l'hémoangiome infantile et les cancers). Détermination de l'inhibition des kiπases Aurora 1 et Aurora 2
L'effet inhibiteur de composés vis-à-vis des kinases Aurora 1 et Aurora 2 est déterminé par un test enzymatique utilisant une détection de radioactivité. L'activité kinase de Aurora 1 et Aurora 2 est évaluée par la phosphorylation du substrat Numa- histidine en présence d'ATP radiomarqué ([33P]ATP) en utilisant des plaques 96 puits
Flash plate où le nickel-chelate est fixé à la surface de la microplaque. La quantité de phosphate 33P incorporé au substrat NuMA est proportionnelle à l'activité de l'enzyme
Aurora 1 ou Aurora 2.
Aurora 1 : complexe recombinant Aurora-B/INCENP-C3, purifié à environ 50% dont l'extrémité N-terminale de Aurora-B a été marquée à l'histidine.
Aurora 2 : protéine recombinante entière comprenant une queue histidine en N- terminal, a été exprimée dans E.coli et purifiée à plus de 82 %. NuMA (protéine nucléaire qui s'associe avec l'appareil mitotique) : fragment de 424 acides aminés, exprimé dans E.coli dont l'extrémité N-terminale a été marquée à l'histidine et utilisé comme substrat pour les deux enzymes Aurora.
Les microplaques utilisées sont des plaques Flash-Plate, 96 puits, nickel chélate ( Perkin Elmer, modèle SMP107). Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 100 μl par puits, en présence de 10 nM de Aurora 1 ou Aurora 2, 500 nM de substrat NuMA dans un tampon composé de 50 mM de Tris/HCI (pH 7,5), 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2 (Aurora-B) ou 10 mM MgCI2 (Aurora-A) et 1 mM de DTT, à
370C. Dans chaque puits, 80 μl du tampon d'incubation enzyme/substrat sont distribués puis 10 μl du produit à évaluer, en concentrations variables. La réaction est initiée par addition de 1 μM d'ATP final contenant 0,2 μCi de [33P]ATP (10 μl). Après 30 minutes d'incubation, la réaction est arrêtée par simple élimination du tampon réactionnel et chaque puits est lavé deux fois avec 300 μl du tampon Tris/HCI. La radioactivité est alors mesurée dans chaque puits à l'aide d'un appareil à scintillation, modèle Packard, Top count.
L'activité enzymatique contrôle d'Aurora est exprimée par le nombre de coups par minute obtenu en 30 minutes après déduction du bruit de fond (mélange réactionnel ne contenant pas l'enzyme). L'évaluation des divers produits testés est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité Aurora par rapport au contrôle. Dans ce test, les composés inhibent les kinases Aurora 1 et Aurora 2, à des concentrations généralement comprises entre 1 nM et 10 μM, de préférence inférieures à 2 μM.
Détermination de l'inhibition de la kinase Tie2 :
La séquence codante de Tie2 humain correspondant aux acides aminés du domaine intracellulaire 776-1124 a été générée par PCR en utilisant le cDNA isolé de placenta humain comme modèle. Cette séquence a été introduite dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBacGT sous forme de protéine de fusion GST.
L'effet inhibiteur des molécules est déterminé dans un test de phosphorylation de PLC par Tie2 en présence de GST-Tie2 purifiée à environ 80 % d'homogénéité. Le substrat est composé des fragments SH2-SH3 de la PLC exprimée sous forme de protéine de fusion GST.
L'activité kinase de Tie2 est mesurée dans un tampon MOPS 2OmM pH 7,2, contenant 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 10 mM de glycérophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPIate maintenue sur glace, on dépose un mélange réactionnel composé de 70 μl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme GST-Tie2 par puits. Ensuite 10 μl de la molécule à tester diluée dans du DMSO à une concentration de 10 % maximum sont ajoutés. Pour une concentration donnée, chaque mesure est effectuée en quatre exemplaires. La réaction est initiée en ajoutant 20 μl de solution contenant 2 μg de GST-PLC, 2 μM d'ATP froid et 1 μCi d'33P[ATP]. Après 1 heure d'incubation à 370C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 μl) d'EDTA à 200 mM. Après élimination du tampon d'incubation, les puits sont lavés trois fois avec 300 μl de PBS. La radioactivité est mesurée sur un MicroBeta1450 Wallac.
L'inhibition de l'activité Tie2 est calculée et exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé. Les composés inhibent la kinase Tie 2, à des concentrations généralement comprises entre 1 nM et 10 μM.
Les composés selon l'invention sont donc des inhibiteurs des kinases Aurora 1 , Aurora 2 et Tie2. Par conséquent, ils peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs des kinases Aurora 1 , Aurora 2 et Tie2 .

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :
Figure imgf000040_0001
dans laquelle :
(i) R1 représente un groupe -NHR5, dans lequel R5 est sélectionné parmi un atome d'hydrogène ou un groupe -COR6, où R6 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkényle, aryle, hétéroaryle, alkyle-aryle, alkyle- hétéroaryle, -aryle-alkyle, -aryle-cycloalkyle, -aryle-alkyle-cycloalkyle, -aryle- hétérocycloalkyle, -aryle-alkyle-hétérocycloalkyle, -hétéroaryle-alkyle, hétéroaryle-hétérocycloalkyle, -hétéroaryle-alkyle-hétérocycloalkyle où tous les substituants R6 sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe(s), identiques ou différents les uns des autres, choisi(s) parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy, oxo, -OH, -CH2OH, -NO2, -CN,
-COOH, -COO-alkyle, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, CONR7R8, NR7R8 et S(O)xMe, où R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou halogénoalkyle et où x peut prendre les valeurs de 0 à 2 ;
(ii) R2 représente le ou les substituant(s) éventuel(s) du cycle phényle pouvant être choisi(s), indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi un atome- d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, -OH, halogénoalkyle (tel que -CF3 ou -CH2-CF3), -NO2, -CN, -COOH ou un groupe -COO-alkyle, halogénoalcoxy, -hétéroaryle, -hétérocycloalkyle, CONR7R8, NR7R8 et
S(O)xMe, où les groupes alkyles et alcoxy sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy, -OH, halogénoalkyle, -NO2, -CN, -COOH, -COO-alkyle, halogénoalcoxy, CONR7R8, NR7R8 et S(O)xMe, où R7, R8 et x sont tels que définis précédemment ; (iii) R3 et R4 représentent un groupe alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy, -OH, halogénoalkyle, -NO2, -CN, -COOH, -COOalkyle, halogénoalcoxy, CONR7R8, NR7R8 et S(O)xMe, ou R3 et R4 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle de 3 à 6 chaînons, tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes -alkyle, -alcoxy, -OH, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, -NO2, -CN, -COOH, -COO-alkyle, CONR7R8, NR7R8 et S(O)xMe, où R7, R8 et x sont tels que définis précédemment.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : (i) R1 représente un groupe -NHR5, dans lequel R5 est sélectionné parmi un atome d'hydrogène ou un groupe -COR6, où R6 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe -(CrC^alkyle, -(Ci-C6)alkényle, -(CrC6)alkynyle, -(C3- C7)cycloalkyle, -(C3-C7)cycloalkényle, -(C3-C7)hétérocycloalkyle, -(C3- C7)hétérocycloalkényle, -(C6-C14)aryle, -(C4-C14)hétéroaryle, -(CrC6)alkyl-aryle, -(C-|-C6)alkyl-hétéroaryle, -aryle-(CrC6)alkyle, -aryle-(C0-C3)alkyle-cycloalkyle, - aryle-(C0-C3)alkyle-hétérocycloalkyle, -hétéroaryle-(C-ι-C6)alkyle, -hétéroaryle-
(C0-C3)alkyle-hétérocycloalkyle où tous les substituants R6 sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupe(s), identiques ou différents les uns des autres, choisi(s) parmi les atomes d'halogène et les groupes -(C-|-C6)alcoxy, oxo, -OH, -CH2OH, -NO2, - CN, -COOH, -COO-(CrC4)alkyle, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, CONR7R8,
NR7R8 et S(O)xMe, où R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe -(Ci-C4)alkyle, cycloalkyle, ou halogénoalkyle et où x peut prendre les valeurs de O à 2 ; et/ou (ii) R2 représente le ou les substituant(s) éventuel(s) du cycle phényle pouvant être choisi(s), indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi un atome d'halogène, un groupe -(CrC4)alkyle, -(CrC6)alcoxy, -OH, halogénoalkyle (tel que -CF3), -NO2, -CN, -COOH ou un groupe -COO-(C1- C4)alkyle, halogénoalcoxy, -(C4-Ci4)hétéroaryle, -(C3-C7)hétérocycloalkyle, - CONR7R8, -NR7R8 et -S(O)xMe, où les groupes alkyles et alcoxy sont éventuellement substitués par un ou plusieurs, identiques ou différents les uns des autres, choisi(s) parmi les atomes d'halogène et les groupes -(Cr C4)alcoxy, -OH, halogénoalkyle, -NO2, -CN, -COOH, -COO-(CrC4)alkyle, halogénoalcoxy, -CONR7R8, -NR7R8 et -S(O)xMe, où R7, R8 et x sont tels que définis précédemment ; et/ou
(iii) R3 et R4 représentent un groupe -(Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s), identiques ou différents les uns des autres, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes -(C-i-C4)alcoxy, -OH, halogénoalkyle, -NO2, -CN, -COOH, -COOalkyle, halogénoalcoxy (tel que -OCF3, -OCH2F, -OCHF2), -CONR7R8, -NR7R8 et -S(O)xMe, ou R3 et R4 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle de 3 à 6 chaînons, tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s), identiques ou différents les uns des autres, choisi(s) parmi les atomes d'halogène et les groupes -(CrC4)alkyle, -(C-i-C4)alcoxy, -OH, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, -
NO2, -CN, -COOH, -COO-(CrC4)alkyle, -CONR7R8, -NR7R8 et S(O)xMe, où R7, R8 et x sont tels que définis précédemment.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe -(CrC4)alkyle.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que R3 et R4 représentent chacun un groupe méthyle.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que R6 est choisi parmi un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, -(Ci-C3)alcoxy, -(C0-C3)alkyle- hétérocycloalkyle
7. Composé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le groupe aryle est un phényle et le groupe hétéroaryle est un thiényle ou une pyridine.
8. Composé selon l'une des revendications 6 ou 7 caractérisé en ce que
l'hétérocycloalkyle est de la forme : ^- y .
9. Composé selon la revendication 6 à 8 caractérisé en ce que l'hétérocycloalkyle est choisi parmi morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que R6 représente un phényle substitué par le groupement -(d-C3)alky!e- NR9R10, plus particulièrement -CH2NRgRi0, dans lequel R9 et R10 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (Ci-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, -(Ci-C6)alkyle-aryle, -(CrC6)alkyle-hétéroaryle, éventuellement substitués.
11. Composé selon la revendication 1 choisi dans la liste suivante : • N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-c(]thiazole)-5-carboxamicle ;
• N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-3-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-y!)-beπzoylamino]-1 H-pyrazolo[4,3- c(]thiazole-5-carboxamide ;
• N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-3-(4-morpholin-4-yl-benzoylamino)-1 H-pyrazolo[4,3-c/]thiazole-5- carboxamide ; • N-(1 -méthyl-1 -phéπyl-éthyl)-3-(4-méthoxy-benzoylamino)-1 -H-pyrazolo[4,3-c/]thiazole-5- carboxamide ;
• N-CI-méthyl-i-phényl-éthyO-S-Kthiophène-S-carbonylJ-aminol-IH-pyrazolo^.S-c/lthiazole-S- carboxamide ;
• N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-3-(4-morpholin-4-ylméthyl-benzoylamino)-1H-pyrazolo[4,3- d]thiazole-5-carboxamide ;
• N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-[4-(4-méthyl-piperazin-1 -ylméthyl)-benzoylamino]-1 H- pyrazolo[4,3-d]thiazole-5-carboxamide ;
• N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-(4-pipéridin-1 -ylméthyl-benzoylamino)-1 H-pyrazolo[4,3- d]thiazole-5-carboxamide ; • N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylméthyl-benzoylamino)-1H-pyrazolo[4,3- d]thiazole-5-carboxamide ;
• N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-{[4-(4-méthyl-pipérazin-1 -yl)-thiophèπe-2-carbonyl]-amino}-1 H- pyrazolo[4,3-d]thiazole-5-carboxamide ;
• N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-3-{[5-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-thiophène-2-carbonyl]-amino}-1H- pyrazolo[4,3-d]thiazole-5-carboxamide ;
• N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-[(pyridine-2-carbonyl)-amino]-1 H-pyrazolo[4,3-d]thiazole-5- carboxamide ; • N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-[(pyridiπe-3-carboπyl)-amino]-1 H-pyrazolo[4,3-d]thiazole-5- carboxamide ;
• N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-[(pyridine-4-carbonyl)-amino]-1 H-pyrazolo[4,3-d]thiazole-5- carboxamide ; • N-(1 -méthyl-1 -phényl-éthyl)-3-{[2-(4-méthyl-pipérazin-1 -yl)-pyridine-4-carbonyl]-amino}-1 H- pyrazolo[4,3-d]thiazole-5-carboxamidθ ;
• N-(1-méthyl-1-phény!-éthyl)-3-{[6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-pyridine-2-carbonyl]-amino}-1 H- pyrazolo[4,3-d]thiazole-5-carboxamide ;
• N-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-3-{[6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-pyridine-3-carbonyl]-amiπo}-1H- pyrazolo[4,3-d]thiazole-5-carboxamide.
12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 sous forme d'hydrate ou de solvat et/ou de sel d'addition.
13. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.
14. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
15. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies dans lesquelles des enzymes métaboliques choisies parmi les kinases sont impliquées.
16. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention du cancer.
17. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ib) suivante à partir d'un composé de formule (II) :
Figure imgf000044_0001
formules dans lesquelles R2, R3, R4 et R6 sont tels que définis à l'une quelconque des revendications "là 12 et PG désigne un groupement protecteur de la fonction NH du thiazole, et comprenant dans l'ordre les étapes suivantes : - Pacylation du composé de formule (II) avec un agent acylant permettant d'introduire R6 (étape 2) ; - la déprotection du composé issu de l'étape précédente (étape 3).
18. Procédé selon la revendication 17 dans lequel l'agent acylant est un chlorure d'acide R6C(O)CI, un anhydride (R6CO)2O ou un acide R6C(O)H.
19. Procédé selon la revendication 17 ou 18 dans lequel l'étape 2 est précédée d'une étape de protection de la fonction NH du composé de formule (la) par le groupement protecteur PG :
Figure imgf000045_0001
20. Procédé de préparation de composés (Illb) à partir de composés (Illa) comprenant l'étape suivante :
Figure imgf000045_0002
dans laquelle
et Y représente
Figure imgf000045_0003
X représente et Y représente
Figure imgf000045_0005
ou bien
Figure imgf000045_0004
Figure imgf000045_0006
Pf****"?- H Ptvsv-^J et dans laquelle R2, R3, Rg, R10 et PG sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12.
21. Composé répondant à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000046_0001
dans lesquelles R2, R3, R4 et PG sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12.
22. Composé répondant à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000046_0002
dans laquelle R2, R3, R4 et PG sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12 et
/TVHaI (C1-C3JaIkYIe-HaI
X représente
Figure imgf000046_0003
Y représente /Λ-Oa'kï"; (^^^"^'Q^,^^
Figure imgf000046_0004
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