IT201600110051A1

IT201600110051A1 - Metodo di generazione di un indice diagnostico per malattia di alzheimer, apparato elettronico di implementazione del metodo e sistema

Info

Publication number: IT201600110051A1
Application number: IT102016000110051A
Authority: IT
Inventors: Alessandro Padovani; Barbara Borroni; Alberto Benussi; Alessandro Depari
Original assignee: Univ Degli Studi Di Brescia
Priority date: 2016-11-02
Filing date: 2016-11-02
Publication date: 2018-05-02
Also published as: US20200054268A1; WO2018083580A1; EP3534790A1

Description

DESCRIZIONE

Forma oggetto della presente invenzione un metodo di generazione di un indice diagnostico per facilitare la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer; in particolare, è oggetto della presente invenzione anche un apparato elettronico e un sistema per l’implementazione del metodo.

La diagnosi precoce di malattia di Alzheimer necessita di marcatori diagnostici affidabili e attendibili. Gli studi scientifici finora eseguiti hanno identificato numerosi marcatori biologici di accumulo o di danno neuronale, attraverso il dosaggio di proteine liquorali (ad es. Tau, beta-amiloide) o tramite metodiche di imaging cerebrale (ad es. PET con tracciante per l'amiloide o quantificazione dell'atrofia cerebrale con risonanza magnetica nucleare).

Tuttavia, la diagnosi precoce della malattia risulta attualmente difficoltosa per l'assenza di marcatori biologici affidabili e attendibili. In aggiunta, la diagnosi differenziale con altre patologie neurodegenerative dementigene non-Alzheimer, spesso prevede l’acquisizione di biomarcatori mediante l’utilizzo di metodiche invasive, o costose, come la rachicentesi o la somministrazione di traccianti radiomarcati, procedure oltretutto non sempre attuabili in tutti i centri, perché non disponibili.

Uno degli scopi della presente invenzione è fornire un metodo di generazione di un indice diagnostico adatto a facilitare la diagnosi precoce della malattia, superando le suddette limitazioni della tecnica nota. In particolare, uno degli scopi della presente invenzione è proporre una metodica meno invasiva rispetto ai suddetti metodi della tecnica nota e al tempo stesso in grado di facilitare una diagnosi sia precoce che differenziale della malattia, rendendola attuabile nella maggior parte dei centri preposti all’indagine diagnostica.

Tale scopo è raggiunto da metodo di generazione di un indice diagnostico, da un apparato elettronico e da un sistema di gestione stimolazione secondo le rivendicazioni indipendenti allegate; le rivendicazioni da queste dipendenti descrivono varianti di realizzazione preferite.

Le caratteristiche ed i vantaggi del metodo, dell’apparato e del sistema secondo la presente invenzione saranno evidenti dalla descrizione di seguito riportata, data a titolo esemplificativo e non limitativo, in accordo con le tavole allegate, in cui: - la figura 1 rappresenta in forma schematica tre diversi protocolli di stimolazione per la valutazione di short-interval intracortical inhibition (SICI), intracortical facilitation (ICF) e short-latency afferent inhibition (SAI);

- la figura 2 rappresenta in forma schematica un sistema di gestione stimolazione 100, comprendente un apparato elettronico 1 secondo una variante di realizzazione della presente invenzione;

- la figura 3 rappresenta in forma schematica un sistema di gestione stimolazione 100, comprendente un apparato elettronico 1 secondo la medesima variante di realizzazione mostrata in figura 2, ma in un’altra configurazione;

- la figura 4 rappresenta in forma schematica un sistema di gestione stimolazione 100, comprendente un apparato elettronico 1 secondo un’altra variante di realizzazione della presente invenzione, in cui l’apparato elettronico è un dispositivo integrato:

- la figura 5 illustra due grafici rappresentanti i risultati di uno studio clinico descritto di seguito nel testo, in cui uno dei due grafici intitolato ISI-ICF illustra i dati relativi alle medie (con standard error rappresentati mediante barre) dei rapporti tra le ampiezze dei pontenziali evocati motori rilevati per ciascun paradigma (SICI e ICF) a ciascun ISI e l’ampiezza della media dei potenziali evocati motori di controllo, e in cui l’altro grafico, intitolato SAI, illustra i dati relativi alle medie (con standard error rappresentati mediante barre) dei rapporti tra le ampiezze dei pontenziali evocati motori rilevati per il paradigma SAI a ciascun ISI e l’ampiezza della media dei potenziali evocati motori di controllo; le suddette medie per i paradigmi SICI, ICF e SAI sono illustrate per tutti i gruppi di soggetti dello studio: sani (HC), con malattia di Alzheimer (AD) e con malattia frontotemporale (FTD);

- la figura 6 illustra le curve ROC per i parametri neurofisiologici in SICI, ICF, SAI e loro rapporto nella differenziazione della malattia di Alzheimer rispetto alla malattia frontotemporale.

La stimolazione magnetica transcranica è una tecnica non invasiva basata sul principio dell’induzione elettromagnetica, che prevede la somministrazione sullo scalpo di un soggetto di un impulso magnetico attraverso una bobina (o coil) che induce nella superficie cerebrale sottostante una corrente elettrica transitoria, che determina l’attivazione selettiva di determinate popolazioni di neuroni corticali. Preferibilmente, la bobina viene posizionata sull’area dello scalpo sovrastante la corteccia motoria di sinistra (come mostrato ad esempio in figura 1), con il manico della bobina rivolto posteriormente e lateralmente di 45° rispetto alla linea mediana del cranio. Tale posizione permette di evocare un potenziale evocato motorio (MEP) che viene preferibilmente registrato come un segnale elettrico a livello del primo muscolo interosseo dorsale (FDI) della mano destra tramite un dispositivo di rilevazione o acquisizione di segnali elettromiografici.

In accordo con l’invenzione, il metodo di generazione di un indice diagnostico per facilitare la diagnosi della malattia di Alzheimer utilizza la suddetta tecnica non invasiva di stimolazione transcranica magnetica, di per sé nota nel settore per indagare altre tipologie di patologie.

Con riferimento alle figure allegate, il metodo secondo l’invenzione comprende le seguenti fasi:

a1) stimolare un soggetto mediante stimolazione magnetica transcranica con almeno un primo stimolo condizionante (indicato con C1 in figura 1) e, dopo un primo intervallo di tempo predeterminato (indicato con ISI1, inter-stimulus interval, in figura 1), stimolare ulteriormente il soggetto mediante stimolazione magnetica transcranica con uno stimolo di controllo (indicato con T in figura 1) e registrare l’ampiezza di un primo potenziale evocato motorio (indicato con MEP1 i figura 1) generato da una regione del corpo del soggetto, ad esempio in prossimità del primo muscolo interosseo dorsale, per effetto di detti stimoli condizionante e di controllo;

b1) generare un primo indice di confronto mediante un confronto tra detta ampiezza del primo potenziale evocato motorio MEP1 e l’ampiezza di un potenziale evocato motorio di controllo (indicato con MEPc in figura 1);

a2) stimolare un soggetto mediante stimolazione magnetica transcranica con almeno un secondo stimolo condizionante C2 e, dopo un secondo intervallo di tempo predeterminato ISI2 maggiore di tale primo intervallo di tempo predeterminato ISI1, stimolare ulteriormente il soggetto mediante stimolazione magnetica transcranica con uno stimolo di controllo T e registrare l’ampiezza di un secondo potenziale evocato motorio MEP2 generato dalla regione del corpo del soggetto per effetto di detti secondo stimolo condizionante C2 e di controllo T;

b2) generare un secondo indice di confronto mediante un confronto tra l’ampiezza del secondo potenziale evocato motorio MEP2 e l’ampiezza del potenziale evocato motorio di controllo MEPc;

a3) stimolare un soggetto mediante stimolazione elettrica nervosa di un nervo associato a detta regione del corpo con almeno uno stimolo condizionante elettrico C3 e, dopo un terzo intervallo di tempo predeterminato ISI3, stimolare ulteriormente il soggetto mediante stimolazione magnetica transcranica con uno stimolo di controllo T e registrare l’ampiezza di un terzo potenziale evocato motorio MEP3 generato dalla regione del corpo del soggetto per effetto di detti terzo stimolo condizionante C3 e di controllo T; b3) generare un terzo indice di confronto mediante un confronto tra detta ampiezza del terzo potenziale evocato motorio MEP3 e l’ampiezza del potenziale evocato motorio di controllo MEPc;

c) elaborare detti primo indice di confronto, secondo indice di confronto e terzo indice di confronto per ottenere un indice di confronto diagnostico in funzione di detti primo indice di confronto, secondo indice di confronto e terzo indice di confronto.

Preferibilmente, l’indice di confronto diagnostico è un rapporto tra detti primo indice di confronto, secondo indice di confronto e terzo indice di confronto, preferibilmente nell’ordine indicato.

Preferibilmente, inoltre, il primo indice di confronto, il secondo indice di confronto e il terzo indice di confronto sono ottenuti rispettivamente dal rapporto tra l’ampiezza di ciascun potenziale evocato motorio MEP1, MEP2 e MEP3 e l’ampiezza del potenziale evocato motorio di controllo MEPc.

Ancor più preferibilmente, il metodo le fasi a1), a2) e a3) precedentemente descritte sono ripetute un numero predeterminato di volte, in modo che in ciascuna di dette fasi a1), a2) e a3) vengono registrate una molteplicità di ampiezze di primi MEP1, secondi MEP2 e terzi MEP3 potenziali evocati motori. Inoltre, in ciascuna delle fasi b1), b2) e b3) la generazione di detti primo, secondo e terzo indice di confronto comprende rispettivamente:

- per il primo indice di confronto, la fase di calcolo di un rapporto tra una media delle ampiezze di detta molteplicità di primi potenziali evocati motori MEP1 e una media delle ampiezze di una molteplicità di potenziali evocati motori di controllo MEPc;

- per il secondo indice di confronto, la fase di calcolo di un rapporto tra una media delle ampiezze di detta molteplicità di secondi potenziali evocati motori MEP2 e una media delle ampiezze di una molteplicità di potenziali evocati motori di controllo MEPc;

- per il terzo indice di confronto, la fase di calcolo di un rapporto tra una media delle ampiezze di detta molteplicità di terzi potenziali evocati motori MEP3 e una media delle ampiezze di una molteplicità di potenziali evocati motori di controllo MEPc.

Preferibilmente, il potenziale evocato motorio di controllo MEPc (rappresentato con linea tratteggiata in figura 1 e sovrapposto ai potenziali evocati motori MEP1, MEP2 e MEP3 solo per un confronto virtuale) è registrato nella regione del corpo del soggetto, preferibilmente in prossimità del primo muscolo interosseo dorsale (FDI), ed è ottenuto per effetto di una stimolazione magnetica transcranica con uno stimolo di controllo, generato da uno stimolatore magnetico, di preferenza avente un’intensità tale da evocare un potenziale evocato motorio pari a circa 1mV a livello di tale regione del corpo del soggetto (FDI).

Preferibilmente, una volta definita la soglia motoria a riposo come la minima intensità dello stimolo generato dallo stimolatore magnetico adatta ad evocare un potenziale evocato motorio di ampiezza almeno uguale a 50 μV (micro Volt) nella regione del corpo del soggetto in almeno il 50% dei casi di una serie di stimolazioni, il primo e/o il secondo stimolo condizionante C1, C2 hanno un’intensità inferiore a tale soglia motoria a riposo e preferibilmente circa pari al 70% della soglia motoria a riposo.

Preferibilmente, il primo intervallo di tempo predeterminato ISI1 ha una durata minore o uguale a 3 ms, e preferibilmente maggiore o uguale a 1ms.

Inoltre, preferibilmente il secondo intervallo di tempo predeterminato ISI2 ha una durata minore o uguale a 10 ms e maggiore di 3 ms, preferibilmente maggiore o uguale a 7ms.

In altre parole, una variante preferita di realizzazione dell’invenzione prevede di impostare lo stimolatore magnetico in modo che generi un impulso magnetico (stimolo di controllo T) ad un’intensità necessaria ad evocare un potenziale evocato motorio di circa 1mV a livello del muscolo interosseo dorsale. Quando lo stimolo di controllo T viene preceduto da uno stimolo (magnetico) condizionante C1, C2 di diversa intensità, o da uno stimolo (elettrico) condizionante C3, l’ampiezza del potenziale evocato motorio registrato risulta essere modulata in senso positivo o negativo (cioè amplificata o ridotta), a seconda dell’intervallo di tempo ISI intercorso tra lo stimolo condizionante C1, C2, C3 e lo stimolo di controllo T (così come illustrato in figura 1, in cui a seconda del protocollo di stimolazione i potenziali evocati motori MEP1, MEP2 e MEP3 rappresentati a tratto continuo hanno un’ampiezza maggiore o minore del potenziale evocato motorio di controllo MEPc rappresentato a tratto discontinuo). Questa tecnica, definita a doppio impulso, permette di valutare i circuiti intracorticali inibitori e facilitatori.

In particolare, le fasi del metodo da a1) a b1) permettono di valutare la cosiddetta short-interval intracortical inhibition (SICI), cioè si possono indagare i circuiti intracorticali inibitori. Da studi di neurofarmacologia, si ipotizza che la SICI sia dipendente dall'attività dei recettori GABAA (Kujirai T et al. Corticocortical inhibition in human motor cortex. J Physiol. 1993;471:501-519). Come descritto in precedenza, la SICI viene preferibilmente valutata tramite la somministrazione di due stimoli, uno stimolo condizionante C1, preferibilmente pari al 70% della soglia motoria a riposo (definita come minima intensità dello stimolatore in grado di evocare un potenziale evocato motorio dell’ampiezza di almeno 50 μV in 5 su 10 prove consecutive), e lo stimolo di controllo T. La distanza temporale tra i due stimoli C1 e T varia preferibilmente in maniera casuale è include i seguenti intervalli interstimolo (ISI1): 1, 2, 3 ms.

Preferibilmente, viene somministrata al soggetto una serie di coppie di stimoli condizionante C1 – controllo T per ogni intervallo (ad esempio 10 coppie di stimolo condizionante - stimolo di controllo) e una serie di stimoli di controllo T in assenza dello stimolo condizionante (ad esempio 14 stimoli di controllo). L’ampiezza del potenziale evocato motorio MEP1 viene registrata per ogni serie di coppie di stimoli e viene rapportata con la media delle ampiezze dei potenziali evocati motori di controllo MEPc della serie degli stimoli di controllo T acquisiti in assenza di stimolo condizionante.

Un esempio di realizzazione prevede di calcolare la media delle ampiezze di una serie di potenziali evocati motori MEP1 (ad esempio 10 potenziali evocati motori) per ciascun intervallo interstimolo (ad esempio di 1 ms, 2 ms e 3 ms) e dividerla per la media delle ampiezze della serie di potenziali evocati motori di controllo MEPc (ad esempio 14) ottenuti con il solo stimolo di controllo T in assenza dello stimolo condizionante, ottenendo quindi un rapporto medio SICI per ciascun intervallo interstimolo ISI1.

Di preferenza, in una seconda fase, viene quindi calcolata la media dei suddetti rapporti medi SICI ottenuti per ciascun determinato intervallo interstimolo (ad esempio, per la SICI, viene effettuata la media dei rapporti medi SICI ottenuti per ciascun intervallo interstimolo ISI1 predefinito, ad esempio la media dei rapporti ottenuti a 1, 2 e 3 ms). La media dei suddetti rapporti medi SICI rappresenta quindi il primo indice di confronto (o indice medio SICI).

Preferibilmente, il metodo consente inoltre di valutare anche la intracortical facilitation (ICF), che permette di indagare l'effetto combinato della facilitazione secondaria a meccanismi inibitori ed eccitatori mediati dai recettori GABAA e NMDA, rispettivamente (Ziemann U et al. Interaction between intracortical inhibition and facilitation in human motor cortex. J Physiol.

1996;496:873-881). La intracortical facilitation viene valutata eseguendo le fasi del metodo da a2) a b2) sopra descritte. In altre parole, viene utilizzato il medesimo metodo di stimolazione utilizzato per la valutazione della SICI ma, questa volta, ampliando l’intervallo interstimolo ISI2 a valori maggiori rispetto a quelli utilizzati nella SICI (ad esempio a valori di 7, 10 e 15 ms) e utilizzando preferibilmente lo stesso numero di stimoli utilizzati nella SICI.

Un esempio di realizzazione prevede di calcolare la media delle ampiezze di una serie di potenziali evocati motori MEP2 (ad es. 10 potenziali evocati motori) per ciascun intervallo interstimolo ISI2 (ad esempio di 7 ms, 10 ms e 15 ms) e dividerla per la media delle ampiezze della serie di potenziali evocati motori di controllo MEPc (ad esempio 14) ottenuti con il solo stimolo di controllo T in assenza dello stimolo condizionante C2, ottenendo quindi un rapporto medio ICF per ciascun intervallo interstimolo ISI2.

Successivamente, come per la valutazione della SICI, viene poi calcolata la media dei suddetti rapporti medi ICF ottenuti per ciascun determinato intervallo interstimolo ISI2 (ad esempio a 7, 10 e 15 ms). Tale media dei suddetti rapporti medi ICF rappresenta quindi il secondo indice di confronto (o indice medio ICF). Sono ottenuti, così, due valori: l’indice medio SICI (preferibilmente calcolato come media dei rapporti medi SICI a 1, 2, 3 ms) e l’indice medio ICF (preferibilmente calcolato come media dei rapporti medi ICF a 7, 10, 15 ms).

Un’altra fase del metodo, consente di valutare la short-latency afferent inhibition (SAI), in modo da determinare in maniera non invasiva i circuiti inibitori nella corteccia sensitivo-motoria (Tokimura H et al. Short latency inhibition of human hand motor cortex by somatosensory input from the hand. J Physiol.

2000;523:503-513). La SAI viene pertanto utilizzata per determinare in vivo il deficit di attività colinergica. In questa fase, lo stimolo condizionante C3 non viene più somministrato attraverso la stessa bobina per stimolazione magnetica in cui viene dato lo stimolo di controllo T, ma viene somministrato attraverso uno stimolatore elettrico posizionato su un’ulteriore regione del corpo del soggetto, preferibilmente sul braccio, ad esempio sul nervo mediano, in prossimità del polso (destro o sinistro a seconda dell’area stimolata sul cranio).

Preferibilmente, lo stimolo condizionante elettrico C3 per stimolazione elettrica nervosa ha una durata di 200 μs, preferibilmente con il catodo posizionato prossimalmente (verso il gomito) ad una distanza di 4 cm dall’anodo.

Preferibilmente, lo stimolo è somministrato mediante un elettrodo a barra.

Preferibilmente, l’intensità dello stimolo elettrico è regolata in modo da essere adatta ad evocare un lieve movimento a livello del pollice della mano destra (o sinistra).

Anche in questo caso, un esempio di realizzazione prevede di calcolare la media delle ampiezze di una serie di potenziali evocati motori MEP3 (ad es. 10 potenziali evocati motori) per ciascun intervallo interstimolo ISI3 (ad esempio di 20 ms e 24 ms) e dividerla per la media delle ampiezze della serie di potenziali evocati motori di controllo MEPc (ad esempio 14) ottenuti con il solo stimolo di controllo T in assenza dello stimolo condizionante C3, ottenendo quindi un rapporto medio SAI per ciascun intervallo interstimolo ISI3.

Come per la valutazione della SICI e della ICF, viene poi calcolata la media dei suddetti rapporti medi SAI ottenuti per ciascun determinato intervallo interstimolo (ad esempio a 20 e 24 ms). Tale media dei suddetti rapporti medi SAI rappresenta quindi l’indice medio SAI (terzo indice di confronto).

Alla fine della procedura si ottengono quindi i tre indici di confronto: l’indice medio SICI (1, 2, 3 ms), l’indice medio ICF (7, 10, 15 ms) e l’indice medio SAI (20, 24 ms).

Preferibilmente, in un’ulteriore fase si calcola quindi l’indice di confronto diagnostico, dato dal rapporto: (indice medio SICI)/(indice medio ICF)/(indice medio SAI).

In maniera particolarmente innovativa e vantaggiosa, il suddetto indice di confronto diagnostico permette di suddividere i pazienti in due gruppi, poiché i pazienti affetti da demenza di Alzheimer hanno valori inferiori a 0.98, mentre, ad esempio, pazienti affetti da malattia frontotemporale presentano valori maggiori 0.98.

Il metodo sin qui descritto è implementato mediante un apparato elettronico 1, altresì oggetto della presente invenzione, opportunamente configurato e descritto di seguito con particolare riferimento alle figure da 2 a 4. In particolare le figure 2 e 3 illustrano in maniera schematica un sistema di gestione stimolazione secondo una prima variante di realizzazione, in cui nella figura 2 viene illustrata la configurazione per la sola stimolazione magnetica (ad esempio nel caso di valutazione della SICI e della ICF), mentre nella figura 3 viene illustrata la configurazione del sistema per la stimolazione magnetica preceduta da uno stimolo condizionante elettrico (ad esempio come nel caso di valutazione della SAI).

La figura 4, illustra un sistema in grado di gestire contemporaneamente tutte le configurazioni mediante un dispositivo integrato, illustrato in seguito.

L’apparato elettronico 1 secondo la presente invenzione è adatto alla gestione di uno stimolatore 2 per stimolazione magnetica transcranica, di uno stimolatore elettrico 3 per stimolazione elettrica nervosa e di un dispositivo di acquisizione di dati o segnali elettromiografici 4. L’apparato elettronico 1 comprende:

- un’interfaccia di sincronizzazione 10 adatta ad essere collegata allo stimolatore 2 per stimolazione magnetica transcranica e allo stimolatore elettrico 3; - una prima interfaccia di comunicazione 11 adatta a comunicare con un dispositivo remoto di configurazione ed elaborazione dati 12, ad esempio un computer;

- una seconda interfaccia di comunicazione 13, adatta a comunicare con un’unità di rilevazione e/o acquisizione di segnali elettromiografici 4;

- un’unità di generazione impulsi e sincronizzazione 14 operativamente connessa con l’interfaccia di sincronizzazione 10, con la prima 11 e la seconda interfaccia di comunicazione 13 e comprendente un’unità logica di elaborazione 141, ad esempio un processore o un’unità basata su field programmable gate array (FPGA).

L’unità logica di elaborazione 141 è configurata per generare un primo impulso elettrico di innesco (trigger) A adatto ad essere ricevuto dallo stimolatore 2 per stimolazione magnetica transcranica e/o un secondo impulso elettrico di innesco A’ adatto ad essere ricevuto da uno stimolatore elettrico 3 per stimolazione elettrica nervosa attraverso l’interfaccia di sincronizzazione 10. L’unità logica di elaborazione 141 è configurata per generare, dopo un intervallo di tempo predeterminato, un terzo impulso elettrico di innesco B adatto ad essere ricevuto dallo stimolatore 2 per stimolazione magnetica transcranica.

Preferibilmente, l’unità logica di elaborazione 141 è configurata per generare un quarto impulso elettrico di sincronizzazione S adatto ad essere ricevuto dal dispositivo di acquisizione di segnali elettromiografici 4.

In una variante di realizzazione, tale quarto impulso elettrico di sincronizzazione S è il medesimo terzo impulso elettrico di innesco B.

In una variante vantaggiosa di realizzazione, ad esempio illustrata in figura 4, l’apparato elettronico 1 è un dispositivo integrato, cioè un unico dispositivo, comprendente inoltre una scheda elettronica di elaborazione, comunicazione e controllo 15 (preferibilmente una single-board computer, ad esempio del tipo Raspberry Pi) comprendente la prima interfaccia di comunicazione 11 adatta a comunicare il dispositivo remoto di configurazione ed elaborazione dati 12 (ad esempio un computer), la seconda interfaccia di comunicazione 13 adatta a comunicare con l’unità di rilevazione e/o acquisizione di segnali elettromiografici 4 e un’interfaccia di comunicazione e configurazione 151 operativamente comunicante con l’unità di generazione impulsi e sincronizzazione 14. Inoltre, tale scheda elettronica di elaborazione, comunicazione e controllo 15 comprende almeno un processore 152 e mezzi di memorizzazione, in cui il processore 152 è configurato per trasmettere segnali o dati relativi a parametri di configurazione dell’unità logica di elaborazione 141 memorizzati nei mezzi di memorizzazione all’unità di generazione impulsi e sincronizzazione 14.

Nella variante di realizzazione in cui l’apparato elettronico 1 è un dispositivo integrato (figura 4), preferibilmente il dispositivo remoto di configurazione ed elaborazione dati 12 è configurato solo per effettuare la configurazione iniziale della scheda elettronica di elaborazione comunicazione e controllo 15 ed eventualmente dell’unità di generazione impulsi e sincronizzazione 14 attraverso l’interfaccia di comunicazione e configurazione 151 con la scheda elettronica di elaborazione comunicazione e controllo 15. Preferibilmente, in questa variante, una volta effettuata la configurazione della scheda elettronica di elaborazione comunicazione e controllo 15 e dell’unità di generazione impulsi e sincronizzazione 14 l’apparato elettronico 1 è adatto ad eseguire i compiti per cui è stato configurato in modo autonomo (senza la necessità di essere connesso al dispositivo remoto di configurazione ed elaborazione dati 12). Ciò accade in virtù del fatto che il processore 152 è configurato per svolgere tutte le elaborazioni descritte nel metodo secondo la presente invenzione, adatte ad ottenere i tre indici di confronto: l’indice medio SICI, l’indice medio ICF, l’indice medio SAI e l’indice di confronto diagnostico. Preferibilmente, l’output dei risultati di tali elaborazioni è fornito tramite stampa di un indice di diagnosi mediante stampante 17 o altro dispositivo di visualizzazione a schermo.

Preferibilmente, inoltre, l’apparato elettronico 1 comprende un dispositivo elettronico di adattamento livelli 16 adatto a elevare o diminuire il livello di tensione degli impulsi elettrici di innesco e sincronizzazione A, A’, B, S per adattarli ai valori di tensione ricevibili da ciascuno di detti stimolatore 2 per stimolazione magnetica transcranica, stimolatore elettrico 3 per stimolazione elettrica nervosa e dispositivo di acquisizione di dati o segnali elettromiografici 4.

E’ altresì chiaro che è oggetto della presente invenzione un sistema di gestione stimolazione 100 comprendente un apparato elettronico 1 descritto nei paragrafi precedenti e almeno uno stimolatore 2 per stimolazione magnetica transcranica, uno stimolatore elettrico 3 per stimolazione elettrica nervosa e un dispositivo di acquisizione di dati o segnali elettromiografici 4, collegati a tale apparato elettronico.

Con riferimento alla figura 2, viene di seguito descritto nel dettaglio il funzionamento del sistema di gestione stimolazione. Lo stimolatore 2 per stimolazione magnetica transcranica (ad esempio un Magstim BiStim<2>system, Magstim Company, Oxford, UK) genera lo stimolo condizionante e lo stimolo di controllo in corrispondenza del fronte di salita degli impulsi di innesco (trigger) A e B provenienti dall’unità di generazione impulsi e sincronizzazione 14 (ad esempio un dispositivo BIOPAC Systems UIM100C). Tali stimoli condizionante e di controllo sono erogati mediante la bobina 20 per stimolazione magnetica sul cranio del soggetto. Preferibilmente, l'ampiezza degli impulsi di innesco A e B è 5 V. Inoltre, l'ampiezza degli impulsi magnetici è regolata manualmente tramite rotellina sul pannello dello stimolatore, selezionandola tramite un adeguato protocollo che considera l’ampiezza del potenziale motorio evocato acquisito.

Preferibilmente, la durata degli impulsi di innesco A e B è pari a 20 ms.

Preferibilmente, il software utente sul computer gestisce sia la fase di configurazione degli impulsi di innesco, sia la fase di acquisizione e analisi dei dati ricevuti (ad esempio i potenziali evocati motori).

In figura 3, è illustrata la configurazione del sistema di gestione stimolazione 100, quando è presente lo stimolatore elettrico per stimolazione nervosa (ad esempio durante la valutazione della SAI). In questa configurazione, lo stimolatore elettrico 3 per stimolazione elettrica nervosa (ad esempio un BIOPAC STMISOLA, BIOPAC Systems Inc.) genera lo stimolo condizionante elettrico in funzione dell’impulso di innesco (trigger) A’ proveniente dall’unità di generazione impulsi e sincronizzazione 14 (il dispositivo BIOPAC Systems UIM100C). Tale stimolo condizionante elettrico è erogato mediante l’elettrodo a barra 30 applicato sul braccio del soggetto. L’impulso di innesco (trigger) A’ è configurato per determinare sia la durata dello stimolo condizionante elettrico (che sarà pari alla lunghezza dell’impulso di innesco A’) sia l'ampiezza dello stimolo (che ad esempio sarà pari a circa 20 volte l’ampiezza dell’impulso di innesco A’).

Preferibilmente, la durata degli impulsi di innesco A’ e B è pari a 200 μs e 20 ms.

In figura 4, è illustrato la configurazione del sistema di gestione stimolazione 100, in cui l’apparato elettrico è un dispositivo integrato come descritto in precedenza.

In questa variante, la scheda elettronica di elaborazione, comunicazione e controllo 15 (il singleboard computer) è configurata per gestire l’acquisizione dei dati elettromiografici, la comunicazione Ethernet/Wifi con il dispositivo remoto (computer) 12, la comunicazione USB/Wifi con un’eventuale stampante 17 e l’interazione con l’utente mediante un’interfaccia utente (ad esempio switch, pulsanti, indicatori LED e display 7 segmenti).

Inoltre, la scheda elettronica di elaborazione, comunicazione e controllo 15 è configurata per inviare i segnali di configurazione all’unità di generazione impulsi e sincronizzazione 14 in funzione del protocollo di stimolazione (numero impulsi, sequenza, distanze temporali…); ad esempio, i segnali di configurazione comprendono una specifica configurazione dell’unità logica di elaborazione basata su FPGA adatta a generare i segnali di innesco e sincronizzazione specifici per un determinato protocollo di stimolazione).

Inoltre, preferibilmente, la scheda elettronica di elaborazione, comunicazione e controllo 15 è configurata per elaborare i segnali elettromiografici e generare i risultati dell’elaborazione.

In questa variante di realizzazione, l’unità di generazione impulsi e sincronizzazione 14 è una scheda basata su FPGA (ad esempio una scheda Terasic DE0). Tale unità è configurata per generare gli impulsi di innesco A, A’, B e di sincronizzazione S adeguatamente temporizzati e sincronizzati. Inoltre, di preferenza, la scheda FPGA gestisce l’interfaccia utente a basso livello. In altre parole, preferibilmente l’interfaccia utente (switch, pulsanti, indicatori LED e display 7 segmenti) è fisicamente collegata alla scheda FPGA che è configurata per leggere e/o scrivere i valori fisici (tensioni). Quindi, ad esempio, per inviare un messaggio all’utente mediante display, la scheda elettronica di elaborazione, comunicazione e controllo 15 (ad esempio il single board computer) invia il messaggio alla scheda FPGA, la quale a sua volta configura e invia i valori fisici al display per far apparire il messaggio.

L’efficacia del metodo e dell’apparato secondo la presente invenzione sono stati altresì valutati mediante uno studio su 81 pazienti che soddisfacevano i criteri clinici correnti per la malattia di Alzheimer (AD) (Dubois et al., Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease: the IWG-2 criteria. The Lancet Neurology 2014; 13: 614–629) e su 61 pazienti che soddisfacevano i criteri clinici correnti per la malattia frontotemporale (FTD) (Gorno-Tempini et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology 2011; 76: 1006–1014; Rascovsky et al. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain 2011; 134: 2456–2477), reclutati in maniera consecutiva dal Centro per l'invecchiamento del cervello e malattie neurodegenerative del Dipartimento di Scienze cliniche e sperimentali dell’Università degli Studi di Brescia e della Fondazione Santa Lucia, Roma, Italia. Inoltre 32 soggetti sani di pari età sono stati reclutati tra coniugi e volontari sani come gruppo di controllo (HC).

La valutazione diagnostica ha coinvolto una revisione della storia medica completa, un esame neurologico semi-strutturato, una valutazione dello stato mentale completa per valutazione neuropsicologica standardizzata, e una scansione cerebrale MRI.

Tutti i soggetti inclusi erano farmaci ingenui o avevano smesso da settimane le cure mediche prima della partecipazione allo studio.

Pieno consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i soggetti in base alla Dichiarazione di Helsinki. Il protocollo di studio è stato approvato dal comitato etico locale.

In questo caso, la stimolazione magnetica transcranica è stata eseguita con una bobina a “forma di otto” (con ciascun cerchio della “forma a otto” di diametro 70 mm) collegata ad un sistema Magstim Bistim2 (Magstim Company, Oxford, UK). Gli stimoli magnetici avevano una forma d'onda di corrente monofase (tempo di salita di 100 ms, con tempo di decadimento a zero oltre gli 800 ms). I potenziali evocati motori sono stati registrati dal primo muscolo interosseo dorsale (FDI) della mano destra attraverso elettrodi Ag / AgCl superficiali posti in un montaggio “belly-tendond” e acquisiti utilizzando un elettromiografo Biopac MP-150 (BIOPAC Systems Inc., Santa Barbara, CA , Stati Uniti d'America), o un amplificatore Digitimer D360 (Digitimer, UK). I segnali EMG sono stati filtrati con un filtro passa banda (10 Hz-1 kHz), campionati (frequenza di campionamento: 5 kHz) e memorizzati su un computer per l'analisi off-line.

La bobina di stimolazione magnetica transcranica è stata tenuta tangenzialmente sulla regione dello scalpo corrispondente all'area primaria motoria della mano controlaterale al muscolo bersaglio, con il manico bobina indicate 45° posteriormente e lateralmente al piano sagittale. L’hot spot motorio è stato definito come la posizione in cui la stimolazione magnetica ha prodotto costantemente il più grande potenziale evocato motoria, quando stimolato al 120% della soglia motoria a riposo (RMT) del muscolo bersaglio ed è stato segnato con un pennarello sul cuoio capelluto per garantire il costante posizionamento della bobina durante tutto l'esperimento.

La soglia motoria a riposo RMT è stata definita come l'intensità dello stimolo minima necessaria per produrre potenziali evocati motori con un'ampiezza di almeno 50 mV in 5 su 10 ripetizioni consecutive in un completo rilassamento muscolare.

SICI e ICF sono stati valutati a riposo attraverso un paradigma di paired-pulse, come riportato in precedenza (Kujirai T et al. Corticocortical inhibition in human motor cortex. J Physiol. 1993;471:501-519; Ziemann U et al., Interaction between intracortical inhibition and facilitation in human motor cortex. J Physiol 1996; 496: 873–881). In sintesi, lo stimolo condizionante (CS) è stato fissato a un'intensità pari al 70% dell’RMT, mentre lo stimolo di controllo (TS) è stato regolato per evocare un potenziale evocato motorio di circa 1 mV picco-picco nel primo muscolo interosseo dorsale rilassato. Diversi intervalli interstimolo (ISIS) tra il CS e TS sono stati impiegati per studiare preferenzialmente sia SICI (1, 2, 3, 5 ms) che ICF (7, 10, 15 ms) (Kujirai T et al. Corticocortical inhibition in human motor cortex. J Physiol. 1993;471:501-519; Ziemann U et al., Interaction between intracortical inhibition and facilitation in human motor cortex. J Physiol 1996; 496: 873–881).

La SAI è stata studiata utilizzando una tecnica precedentemente descritta (Tokimura et al., Short latency inhibition of human hand motor cortex by somatosensory input from the hand. J Physiol 2000; 523 Pt 2: 503–513). Gli stimoli di controllo erano impulsi singoli (200 μs) di stimolazione elettrica applicati attraverso elettrodi bipolari al nervo mediano destro del polso (catodo prossimale). L'intensità dello stimolo condizionante è stata fissata ad un valore di poco superiore alla soglia motrice adatta ad evocare una contrazione visibile dei muscoli tenar, mentre lo stimolo di controllo è stato regolato per evocare un potenziale motorio di circa 1 mV picco-picco. Lo stimolo condizionante al nervo periferico ha preceduto lo stimolo di controllo a diversi ISI (-4, 0, 4, 8 ms). Ciascun ISI è stato determinato rispetto alla latenza della componente N20 del potenziale evocato somatosensoriale indotto dalla stimolazione del nervo mediano destro.

Sono stati erogati dieci stimoli per ogni ISI per tutti i paradigmi di stimolazione (SICI, ICF e SAI) e sono stati registrati quattordici potenziali evocati di controllo in risposta agli stimoli di controllo solo, per ogni paradigma, a tutti i partecipanti in una sequenza pseudo randomizzata. L'ampiezza dei potenziali evocati di condizionamento è stata espressa in rapporto alla media delle risposte evocate incondizionate (potenziali evocati di controllo). L'intervallo tra una prova e l’altra è stato fissato a 5 sec (± 10%).

Durante tutto l'esperimento, è stato monitorato il completo rilassamento muscolare mediante un feedback audio-video, laddove appropriato. Qualora la qualità dei dati fosse risultata degradata dal movimento del paziente, il protocollo è stato nuovamente ripetuto, e i dati iniziali scartati. Le prove sono state scartate se l'attività elettromiografica ha superato i 100 μV nei 250 ms precedenti l’erogazione dello stimolo di stimolazione magnetica. Tutti i pazienti sono stati in grado di capire le istruzioni e ottenere il rilassamento muscolare completo.

Tutti i pazienti AD e FTD, così come tutti gli HC, sono stati sottoposti a valutazione sia SICI-ICF che SAI. Il confronto delle caratteristiche cliniche è stato effettuato utilizzando un test one-way ANOVA o un test Fisher-Freeman-Halton esatto, a seconda dei casi.

I parametri neurofisiologici sono stati confrontati mediante misure ripetute ANOVA con ISI (1, 2, 3, 5, 7, 10, 15 ms per SICI-ICF; -4, 0, 4, 8 ms per SAI) come fattore intra-soggetti e GROUP (HC vs FTD vs AD) come fattore tra-soggetti. Quando è stato raggiunto un significativo effetto principale, sono stati condotti test post hoc con correzione di Bonferroni per confronti multipli per analizzare differenze fra i gruppi ai rispettivi ISI. Il test di Mauchly è stato utilizzato per verificare ipotesi di sfericità, mentre la Greenhouse-Geisser epsilon determination è stata utilizzata per la correzione in caso di violazione della sfericità.

L’analisi della curva ROC (Receiver Operating Characteristics) (Figura 6) è stata utilizzata per determinare l'area sotto la curva (AUC) comprendente valori al 95% di intervallo di confidenza (CI) e punti di cut-off sono stati stabiliti per ottenere elevati livelli di sensibilità e specificità.

La significatività statistica è stata assunta ad un p value minore di 0.05.

Risultati

Ottantuno pazienti AD (età 71.2±8.1), sessantuno FTD (età 65.6±9.2), e trentadue HC (età 61.5±10.3) sono stati inclusi nello studio.

Il test repeated measures ANOVA eseguito su SICI-ICF ha rivelato una significativa interazione ISIxGROUP, F (6,45, 551,76) = 24.33, p <0.001, η2 parziale = 0,22, ε = 0,54. I confronti post hoc hanno rivelato una differenza significativa tra AD e FTD a ISI 1, 2, 7, 10, 15 ms (tutti i p-values < 0,001), una differenza significativa tra FTD e HC a ISI 2, 3, 7, 10, 15 ms (tutti i p-values < 0,001) e differenze significative tra AD e HC a tutti gli ISI (vedi Figura 5).

Per il paradigma SAI, il test repeated measures ANOVA ha rivelato una significativa interazione ISIxGROUP, F (4,69, 400,57) = 8.85, p <0.001, η2 parziale = 0,09, ε = 0,78. I confronti post hoc hano rivelato una differenza significativa tra FTD e HC per valori di ISI 0 e 4 ms (tutti i valori p <0,001). Non sono state osservate differenze significative tra FTD e HC (vedi Fig. 5).

Una curva ROC (figura 6) è stata tracciata per confrontare l'efficacia delle misure neurofisiologiche nella differenziazione di pazienti con AD da quelli con FTD. La media SICI-ICF (1, 2, 3, 7, 10, 15 ms) ha rivelato un AUC di 0,86 (p <0,001, intervallo confidenza 95% 0,80-0,92), e la media SAI (0, 4 ms) ha rivelato un AUC di 0,90 (p <0,001, intervallo confidenza 95% 0,84-0,95). La combinazione di misurazioni multiple, in particolare il rapporto SICI/ICF/SAI ha rivelato un AUC di 0,93 (p <0,001, intervallo confidenza 95% 0,90-0,97) (vedi figura 5). Al miglior punteggio cut-off di 0,98, la sensibilità è stata del 91,8%, la specificità dell’88,6%, e l’accuratezza del 90,0%.

Innovativamente, la presente invenzione permette di calcolare un indice diagnostico che consente da un lato di facilitare la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer in maniera non invasiva e dall’altro permette inoltre di migliorare la diagnosi differenziale nei confronti di altre patologie di demenza (malattia frontotemporale).

Inoltre, in maniera innovativa l’apparato secondo la presente invenzione consente di ottenere in maniera non invasiva un indice di diagnosi sia precoce che differenziale della malattia, rendendola altresì attuabile nella maggior parte dei centri preposti all’indagine diagnostica.

Ulteriormente, in maniera vantaggiosa, l’apparato elettronico consente sia di ottenere la corretta temporizzazione e sincronizzazione degli stimoli magnetici e/o elettrici con la registrazione dei segnali elettromiografici sia di facilitare l’automatizzazione del metodo di generazione dell’indice diagnostico descritto.

Vantaggiosamente, inoltre, lo stesso apparato elettronico, soprattutto nella sua configurazione integrata, facilita l’applicazione del metodo secondo la presente invenzione nella pratica clinica, anche grazie alla relativa rapidità di ottenimento del risultato e al relativo abbattimento dei costi rispetto alle tecniche dell’arte nota che utilizzano traccianti radiomarcati.

In modo particolare, l’apparato elettronico nella configurazione integrata è adatto ad interfacciarsi direttamente con lo stimolatore magnetico, eliminando la necessità di dover programmare strumentazioni elettroniche complesse e fornendo un risultato (ad esempio l’indice diagnostico) immediato (il tempo di esecuzione del metodo secondo la presente invenzione può anche essere inferiore a 10 minuti) e di facile interpretazione.

È chiaro che un tecnico del ramo, al fine di soddisfare esigenze contingenti e specifiche, potrà apportare modifiche all’invenzione sopra descritta, tutte peraltro contenute nell'ambito di tutela come definito dalle rivendicazioni seguenti.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Metodo di generazione di un indice diagnostico, comprendente le fasi di: a1) stimolare un soggetto mediante stimolazione magnetica transcranica con almeno un primo stimolo condizionante e, dopo un primo intervallo di tempo predeterminato, stimolare ulteriormente il soggetto mediante stimolazione magnetica transcranica con uno stimolo di controllo e registrare l’ampiezza di un primo potenziale evocato motorio generato da una regione del corpo del soggetto, ad esempio in prossimità del primo muscolo interosseo dorsale, per effetto di detti stimoli condizionante e di controllo; b1) generare un primo indice di confronto mediante un confronto tra detta ampiezza del primo potenziale evocato motorio e l’ampiezza di un potenziale evocato motorio di controllo; a2) stimolare un soggetto mediante stimolazione magnetica transcranica con almeno un secondo stimolo condizionante e, dopo un secondo intervallo di tempo predeterminato maggiore di detto primo intervallo di tempo predeterminato, stimolare ulteriormente il soggetto mediante stimolazione magnetica transcranica con uno stimolo di controllo e registrare l’ampiezza di un secondo potenziale evocato motorio generato dalla regione del corpo del soggetto per effetto di detti secondo stimolo condizionante e di controllo; b2) generare un secondo indice di confronto mediante un confronto tra detta ampiezza di un secondo potenziale evocato motorio e l’ampiezza di un potenziale evocato motorio di controllo; a3) stimolare un soggetto mediante stimolazione elettrica nervosa di un nervo associato a detta regione del corpo con almeno uno stimolo condizionante elettrico e, dopo un terzo intervallo di tempo predeterminato, stimolare ulteriormente il soggetto mediante stimolazione magnetica transcranica con uno stimolo di controllo e registrare l’ampiezza di un terzo potenziale evocato motorio generato dalla regione del corpo del soggetto per effetto di detti terzo stimolo condizionante e di controllo; b3) generare un terzo indice di confronto mediante un confronto tra detta ampiezza di un terzo potenziale evocato motorio e l’ampiezza di un potenziale evocato motorio di controllo; c) elaborare detti primo indice di confronto, secondo indice di confronto e terzo indice di confronto per ottenere un indice di confronto diagnostico in funzione di detti primo indice di confronto, secondo indice di confronto e terzo indice di confronto.
2. Metodo secondo la rivendicazione 1, in cui l’indice di confronto diagnostico è un rapporto tra detti primo indice di confronto, secondo indice di confronto e terzo indice di confronto, preferibilmente nell’ordine indicato.
3. Metodo secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il primo indice di confronto, il secondo indice di confronto e il terzo indice di confronto sono ottenuti rispettivamente dal rapporto tra l’ampiezza di detto primo potenziale evocato motorio e l’ampiezza di un potenziale evocato motorio di controllo, tra l’ampiezza di detto secondo potenziale evocato motorio e l’ampiezza di un potenziale evocato motorio di controllo e tra l’ampiezza di detto terzo potenziale evocato motorio e l’ampiezza di un potenziale evocato motorio di controllo.
4. Metodo secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui le fasi a1), a2) e a3) sono ripetute un numero predeterminato di volte, in modo che in ciascuna di dette fasi a1), a2) e a3) vengono registrate una molteplicità di ampiezze di primi, secondi e terzi potenziali evocati motori e in cui in ciascuna delle fasi b1), b2) e b3) la generazione di detti primo, secondo e terzo indice di confronto comprende rispettivamente: - per il primo indice di confronto, la fase di calcolo di un rapporto tra una media delle ampiezze di detta molteplicità di primi potenziali evocati motori e una media delle ampiezze di una molteplicità di potenziali evocati motori di controllo; - per il secondo indice di confronto, la fase di calcolo di un rapporto tra una media delle ampiezze di detta molteplicità di secondi potenziali evocati motori e una media delle ampiezze di una molteplicità di potenziali evocati motori di controllo; - per il terzo indice di confronto, la fase di calcolo di un rapporto tra una media delle ampiezze di detta molteplicità di terzi potenziali evocati motori e una media delle ampiezze di una molteplicità di potenziali evocati motori di controllo.
5. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il potenziale evocato motorio di controllo è registrato in detta regione del corpo del soggetto, preferibilmente in prossimità del primo muscolo interosseo dorsale, ed è ottenuto per effetto di una stimolazione magnetica transcranica con uno stimolo di controllo, in assenza di stimolo condizionante.
6. Metodo secondo la rivendicazione 5, in cui lo stimolo di controllo è generato da uno stimolatore magnetico e ha un’intensità tale da evocare un potenziale evocato motorio pari a circa 1mV a livello di detta regione del corpo del soggetto.
7. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detti primo e/o secondo stimolo condizionante sono generati da uno stimolatore magnetico e in cui, definita una soglia motoria a riposo come la minima intensità dello stimolo generato dallo stimolatore magnetico adatta ad evocare un potenziale evocato motorio di ampiezza almeno uguale a 50 mV in detta regione del corpo del soggetto in almeno il 50% dei casi di una serie di stimolazioni, detto primo e/o secondo stimolo condizionante hanno un’intensità inferiore a detta soglia motoria a riposo.
8. Metodo secondo la rivendicazione 7, in cui l’intensità di detto primo e/o secondo stimolo condizionante è circa pari al 70% della soglia motoria a riposo.
9. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto primo intervallo di tempo predeterminato ha una durata minore o uguale a 3 ms, e preferibilmente maggiore o uguale a 1ms.
10. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto secondo intervallo di tempo predeterminato ha una durata minore o uguale a 10 ms e maggiore di 3 ms, preferibilmente maggiore o uguale a 7ms.
11. Apparato elettronico (1) per la gestione di uno stimolatore (2) per stimolazione magnetica transcranica, di uno stimolatore elettrico (3) per stimolazione elettrica nervosa e di un dispositivo di acquisizione di dati o segnali elettromiografici (4), comprendente - un’interfaccia di sincronizzazione (10) adatta ad essere collegata allo stimolatore (2) per stimolazione magnetica transcranica e allo stimolatore elettrico (3); - una prima interfaccia di comunicazione (11) adatta a comunicare con un dispositivo remoto di configurazione ed elaborazione dati (12), ad esempio un computer; - una seconda interfaccia di comunicazione (13), adatta a comunicare con un’unità di rilevazione e/o acquisizione di segnali elettromiografici; - un’unità di generazione impulsi e sincronizzazione (14) operativamente connessa con l’interfaccia di sincronizzazione (10), con la prima e la seconda interfaccia di comunicazione (11, 13) e comprendente un’unità logica di elaborazione (141), ad esempio un processore o una unità basata su field programmable gate array (FPGA), detta un’unità logica di elaborazione (141) essendo configurata per generare un primo impulso elettrico di sincronizzazione (A) adatto ad essere ricevuto dallo stimolatore (2) per stimolazione magnetica transcranica e/o un secondo impulso elettrico di sincronizzazione (A’) adatto ad essere ricevuto da uno stimolatore elettrico (3) per stimolazione elettrica nervosa attraverso l’interfaccia di sincronizzazione (10) e, dopo un intervallo di tempo predeterminato, detta un’unità logica di elaborazione (141) essendo configurata per generare un terzo impulso elettrico di sincronizzazione (B) adatto ad essere ricevuto dallo stimolatore (2) per stimolazione magnetica transcranica.
12. Apparato elettronico secondo la rivendicazione 11, in cui l’unità logica di elaborazione (141) è configurata per generare un quarto impulso elettrico di sincronizzazione (S) adatto ad essere ricevuto dal dispositivo di acquisizione di segnali elettromiografici (4).
13. Apparato elettronico secondo la rivendicazione 12, in cui detto quarto impulso elettrico di sincronizzazione (S) è il medesimo terzo impulso elettrico di sincronizzazione (B).
14. Apparato elettronico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 13, comprendente - una scheda elettronica di elaborazione, comunicazione e controllo (15) comprendente la prima interfaccia di comunicazione (11) adatta a comunicare il dispositivo remoto di configurazione ed elaborazione dati (12), ad esempio un computer, la seconda interfaccia di comunicazione (13) adatta a comunicare con l’unità di rilevazione e/o acquisizione di segnali elettromiografici (4), un’interfaccia di comunicazione e configurazione (151) operativamente comunicante con l’unità di generazione impulsi e sincronizzazione (14), almeno un processore (152) e mezzi di memorizzazione, detto processore essendo configurato per trasmettere segnali o dati relativi a parametri di configurazione dell’unità logica di elaborazione (141) memorizzati nei mezzi di memorizzazione all’unità di generazione impulsi e sincronizzazione (14).
15. Apparato elettronico secondo la rivendicazione 14, in cui il processore (152) è configurato per elaborare detti primo indice di confronto, secondo indice di confronto e terzo indice di confronto per ottenere un indice di confronto diagnostico in funzione di detti primo indice di confronto, secondo indice di confronto e terzo indice di confronto ottenuti dal metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10.
16. Apparato elettronico (1) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 15, comprendente inoltre un dispositivo elettronico di adattamento livelli (16) adatto a elevare o diminuire il livello di tensione degli impulsi elettrici di sincronizzazione (A, A’, B, S) per adattarli ai valori di tensione ricevibili da ciascuno di detti stimolatore (2) per stimolazione magnetica transcranica, stimolatore elettrico (3) per stimolazione elettrica nervosa e dispositivo di acquisizione di dati o segnali elettromiografici (4).
17. Apparato elettronico secondo la rivendicazione 16, in cui detto apparato elettronico (1) è un unico dispositivo integrato comprendente la scheda elettronica di elaborazione, comunicazione e controllo (15), l’unità di generazione impulsi e sincronizzazione (14) e il dispositivo elettronico di adattamento livelli (16).
18. Apparato elettronico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 17, in cui l’unità logica di elaborazione (141) è un dispositivo basato su Field Programmable Gate Array.
19. Apparato elettronico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 18, in cui la scheda elettronica di elaborazione, comunicazione e controllo (15) è una single-board computer, ad esempio del tipo Raspberry Pi.
20. Apparato elettronico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 14 a 19, in cui detto apparato elettronico (1) è un dispositivo integrato, direttamente collegabile allo stimolatore (2) per stimolazione magnetica transcranica e allo stimolatore elettrico (3).
21. Sistema di gestione stimolazione comprendente un apparato elettronico (1) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 11 a 20 e almeno uno stimolatore (2) per stimolazione magnetica transcranica, uno stimolatore elettrico (3) per stimolazione elettrica nervosa e un dispositivo di acquisizione di dati o segnali elettromiografici (4), collegati all’apparato elettronico.