DE19914474A1 - Aminosäurederivate - Google Patents

Aminosäurederivate

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DE19914474A1
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Michael Richard Attwood
David Nigel Hurst
Philip Stephen Jones
Paul Brittain Kay
Tony Michael Raynham
Francis Xavier Wilson
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Die Erfindung betrifft Aminosäurederivate der Formel DOLLAR F1 worin E -CHO oder -B(OH)¶2¶ bedeutet und R·1·, R·2·, R·3·, R·4·, R·5·, R·6·, R·7·, R·8· und R·9· die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben und Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen, die Inhibitoren von viralen Proteinasen sind, die als antivirale Mittel geeignet sind, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe von Infektionen, die durch Hepatitits C, Hepatitis G und Human-GB-Viren verursacht werden.

Description

Die Erfindung betrifft Aminosäurederivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft auch pharmazeu­ tische Präparate, die diese Derivate enthalten, und die Ver­ wendung dieser Derivate als Arzneimittel, insbesondere anti­ virale Arzneimittel.
Die Aminosäurederivate, die mit der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt werden, sind Verbindungen der allge­ meinen Formel
worin
E -CHO oder -B(OH)2 bedeutet;
R1 einen Niedrigalkyl-, Halogenniedrigalkyl-, Cyanoniedrig­ alkyl-, Niedrigalkylthio-Niedrigalkyl-, Aryl-Niedrig­ alkylthio-Niedrigalkyl-, Aryl-Niedrigalkyl-, Heteroaryl- Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylrest bedeutet;
R2 R2a oder R2b bedeutet;
R2a einen Niedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-, Carboxynied­ rigalkyl-, Aryl-Niedrigalkyl-, Aminocarbonyl-Niedrig­ alkyl- oder Niedrigcycloalkyl-Niedrigalkylrest bedeutet;
R2b einen Aryl-Niedrigalkoxy-Aryl-Niedrigalkyl- oder Hetero­ aryl-Niedrigalkylrest bedeutet;
R3 Wasserstoff oder einen Niedrigalkylrest bedeutet oder
R2 und R3 zusammen einen Di- oder Trimethylenrest bedeuten, der gegebenenfalls mit Hydroxyresten substituiert ist;
R4 einen Niedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-, Niedrigcy­ cloalkyl-Niedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkyl-, Aryl-Nied­ rigalkyl-, Niedrigalkylthio-Niedrigalkyl-, Cyanoniedrig­ alkylthio-Niedrigalkyl-, Aryl-Niedrigalkylthio-Niedrig­ alkyl-, Niedrigalkenyl-, Aryl-, oder Niedrigcycloalkyl­ rest bedeutet;
R5 R5a oder R5b bedeutet;
R5a einen Niedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-, Niedrigal­ kylthio-Niedrigalkyl-, Aryl-Niedrigalkyl-, Aryl-Niedrig­ alkylthio-Niedrigalkyl-, Cyanoniedrigalkylthio-Niedrigal­ kyl- oder Niedrigcycloalkylrest bedeutet;
R5b einen Niedrigcycloalkyl-Niedrigalkylrest bedeutet;
R6 Wasserstoff oder einen Niedrigalkylrest bedeutet;
R7 R7a oder R7b bedeutet;
R7a einen Niedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-, Carboxynied­ rigalkyl-, Aryl-Niedrigalkyl-, Niedrigcycloalkyl-Nied­ rigalkyl- oder Niedrigcycloalkylrest bedeutet;
R7b einen Aryl-Niedrigalkylthio-Niedrigalkyl-, Aryl-Nied­ rigalkoxy-Aryl-Niedrigalkyl-, Aryl-Niedrigalkoxycarbo­ nyl-Niedrigalkyl-, Aryl-Niedrigalkylcarbonyl-Niedrig­ alkyl-, Nitroguanidino-Niedrigalkyl-, Arylsulfonylguani­ dino-Niedrigalkyl-, Niedrigalkylsulfonyl-Niedrigalkyl-, Acetamidomethylthio-Niedrigalkyl-, Aryl- oder Heteroa­ ryl-Niedrigalkylrest bedeutet;
R8 R8a oder R8b bedeutet;
R8a einen Niedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-, Carboxynied­ rigalkyl- oder Aryl-Niedrigalkylrest bedeutet;
R8b einen Mercaptoniedrigalkyl-, Niedrigalkylsulfonyl-Nied­ rigalkyl-, Aryl-Niedrigalkoxy-Niedrigalkyl- oder Aryl- Heteroaryl-Niedrigalkylrest bedeutet;
R9 R9a oder R9b bedeutet;
R9a einen Niedrigalkylcarbonyl-, Carboxyniedrigalkylcar­ bonyl-, Arylcarbonyl-, Niedrigalkylsulfonyl-, Arylsul­ fonyl-, Niedrigalkoxycarbonyl-, oder Aryl-Niedrigalkoxy­ carbonylrest bedeutet und
R9b einen Aryl-Niedrigalkylcarbonyl-, Heteroaryl-Niedrig­ alkylcarbonyl-, Arylaminocarbonyl-Niedrigalkylcarbonyl-, Heteroarylthio-Niedrigalkylcarbonyl-, Heteroarylcarbo­ nyl-, Hydroxyfluorenylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- Niedrigalkylcarbonyl-, Niedrigalkoxy-Niedrigalkylcarbo­ nyl-, Arylcarbonyl-Niedrigalkylcarbonyl-, Niedrigalkoxy- Niedrigalkoxy-Niedrigalkoxy-Niedrigalkylcarbonyl-, Arylcarbonylamino-Niedrigalkylcarbonyl-, Niedrigcycloal­ kyl-Niedrigalkylcarbonyl-, Niedrigalkylcarbonyl-Niedrig­ cycloalkyl-Niedrigalkylcarbonyl-, Niedrigalkylcarbonyl­ amino-Niedrigalkylcarbonyl-, Heterocyclylcarbonyl-, Niedrigalkylcarbonyloxy-Niedrigalkylcarbonyl-, Niedrig­ alkoxycarbonyl-Niedrigalkylcarbonyl-, Aryloxy-Niedrig­ alkylcarbonyl-, Niedrigalkinylcarbonyl- oder Niedrigcy­ cloalkylcarbonylrest bedeutet;
mit dem Vorbehalt, daß R2, R5, R7, R8 und R9 nicht gleichzei­ tig R2a, R5a, R7a, R8a bzw. R9a bedeuten;
und Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen.
Die Verbindungen der Formel I hemmen Proteinasen viralen Ur­ sprungs und können zur Behandlung von Vireninfektionen ver­ wendet werden, insbesondere Vireninfektionen, die von Hepati­ tis C-, Hepatitis G- und Human-GB-Viren verursacht werden.
Der Ausdruck "Niedrigalkylrest", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 7, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentylrest und dgl. Der Ausdruck "Niedrigalkenylrest" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, z. B. einen Vinyl-, n-Propenyl-, n-Butenylrest und dgl. und der Ausdruck "Alkinylrest" bedeutet eine geradketti­ ge oder verzweigtkettige Alkinylgruppe mit 2 bis 7 Kohlen­ stoffatomen, z. B. einen Propargyl-, 5-Hexinyl-, 6-Heptinyl­ rest und dgl. Der Ausdruck "Cycloalkylrest" bedeutet eine Cy­ cloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, d. h. einen Cy­ clopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cyclo­ heptylrest. Der Ausdruck "Niedrigalkoxyrest" bezeichnet eine Niedrigalkylgruppe, wie vorher definiert, die über ein Sauer­ stoffatom gebunden ist, z. B. einen Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy­ rest und dgl. Der Ausdruck "Arylrest" bezeichnet eine monocy­ clische oder polycyclische aromatische Gruppe, z. B. einen Phenyl-, Naphthylrest oder dgl., der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die z. B. ausgewählt sind aus Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Halo­ gen-, d. h. Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Halogenniedrigalkyl-, z. B. Trifluormethyl-, Hydroxy-, Sulfamoyl- und Acetamidore­ sten. Der Ausdruck "Heteroarylrest" bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die N, O und/oder S als Heteroatom(e) enthält und die gegebenenfalls benz­ kondensiert und/oder gegebenenfalls auf gleiche Weise, wie die vorher definierte Arylgruppe, substituiert ist. Furyl-, Thienyl-, Pyridiyl-, Pyrimidinyl-, Benzofuranyl-, Benzothie­ nyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolylreste und dgl. sind Beispiele für Heteroarylgruppen. Der Ausdruck "Heterocyclyl­ rest" bedeutet eine gesättigte oder teilweise ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die N, O und/oder S als Heteroatom(e) enthält und die gegebenenfalls benzkonden­ siert ist und/oder gegebenenfalls auf gleiche Weise, wie die oben definierte Arylgruppe substituiert ist und/oder mit Oxo und/oder Thioxo substituiert ist. Beispiele für Heterocyclyl­ gruppen sind Thiazolidinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidinyl-, Hexahydropyrimidinyl-, 5,6-Dihydropyranylgruppen und dgl. Es versteht sich, daß die vorher erwähnten Definitionen auf die jeweiligen Gruppen zutreffen, wenn sie alleine stehen oder mit weiteren Gruppen kombiniert sind.
Die folgenden Untergruppen von Verbindungen der Formel I sind bevorzugt:
worin E, R1, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R6, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a und R9b die vorher angegebene Bedeutung haben.
In den Formeln I und IA bis IF bedeutet R1 bevorzugt einen Niedrigalkyl- oder Halogenniedrigalkylrest, insbesondere ei­ nen Fluorniedrigalkylrest. R2a bedeutet bevorzugt einen Nied­ rigalkylrest. R3 bedeutet bevorzugt Wasserstoff. R4 bedeutet bevorzugt einen Niedrigalkylrest. R5a bedeutet bevorzugt ei­ nen Aryl-Niedrigalkylrest. R6 bedeutet bevorzugt Wasserstoff. R7a bedeutet bevorzugt einen Niedrigalkyl-, Carboxyniedrigal­ kyl-, Aryl-Niedrigalkyl-, Niedrigcycloalkyl-Niedrigalkyl- oder Niedrigcycloalkylrest. R7b bedeutet bevorzugt einen Ni­ troguanidinoniedrigalkyl-, Acetamidomethylthioniedrigalkyl- oder Niedrigalkylsulfonyl-Niedrigalkylrest. Bevorzugte Bedeu­ tungen für R8a sind Carboxyniedrigalkyl-, Hydroxyniedrigal­ kyl- oder Aryl-Niedrigalkylreste. R8b bedeutet bevorzugt ei­ nen Aryl-Heteroaryl-Niedrigalkylrest. Bevorzugt bedeutet R9a einen Niedrigalkylcarbonyl-, Carboxyniedrigalkylcarbonyl- oder Arylcarbonylrest. R9b bedeutet bevorzugt einen Hetero­ arylcarbonyl-, Hydroxyfluorenylcarbonyl-, Heterocyclylcar­ bonyl-, Heteroarylcarbonyl-Niedrigalkylcarbonyl-, Heteroaryl- Niedrigalkylcarbonyl- oder Aryl-Niedrigalkylcarbonylrest.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen, die unter die Formeln IA bis IF fallen:
Formel IA
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl]-L- α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-O- benzyl-L-tyrosyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl]-L- α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-O- (2,6-dichlorbenzyl)-L-tyrosyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyr­ aldehyd und
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl]-L- α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-2-(3- thienyl)-L-alanyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd.
Formel IB
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl]-O- benzyl-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl]-N6- nitro-L-arginyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]- L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl]-S- (acetamidomethyl)-L-cysteinyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl]-S- benzyl-L-cysteinyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl]-3- (3-thenyl)-D-alanyl)-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl]-D- tryptophyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl]-O- benzyl-D-tyrosyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]- L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl]-S- (4-methoxybenzyl)-D-cysteinyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl]-O- benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl]-O- benzyl-D-threonyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-L-seryl)]- Q-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]- L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-Acetamidobenzoyl)-L-seryl)]-O- benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Hydroxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-L- seryl)]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl- L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-Ethylbutyryl)-L-seryl)]-O-benzyl-D- seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-Acetyl-L-α-aspartyl)-S,S-dioxo-L- methionyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]propylboronsäure und
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-Acetyl-L-α-aspartyl)-S-[(acetamido)­ methyl]-L-cysteinyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure.
Formel IC
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-1-(2,4-dinitrophenyl)-L-histi­ dyl]-O-benzyl-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-Acetyl-1-(2,4-dinitrophenyl)-L-histi­ dyl]-O-benzyl-N6-(p-toluolsulfonyl)-L-arginyl]-2-methyl-L- phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboron­ säure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-1-(2,4-dinitrophenyl)-L-histi­ dyl]-O-benzyl-D-tyrosyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-1-(2,4-dinitrophenyl)-L-histi­ dyl]-4-nitro-D-phenylalanyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-1-(2,4-dinitrophenyl)-L-histi­ dyl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-l-(2,4-dinitrophenyl)-L-histi­ dyl]-D-2-phenylglycyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-Acetyl-O-benzyl-L-seryl]nitro-L-argi­ nyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]­ amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-O-benzyl-L-seryl]-S-benzyl-L- cysteinyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-O-benzyl-L-seryl]-D-tryptophyl]- 2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]­ propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N2-(N-Acetyl-S,S-dioxo-L-methionyl]-N6- nitro-L-arginyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]- L-leucyl]amino]propylboronsäure und
2(RS)-[[N-[N-[N-[N2-(N-Acetyl-L-tyrosyl)-N6-nitro-L-arginyl]- 2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]- 4,4,4-trifluorbutyraldehyd.
Formel ID
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-S,S-dioxo-L- methionyl]-D-valyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-S,S-dioxo-S- methyl-L-cysteinyl]-D-valyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-1-(2,4-dinitro­ phenyl)-L-histidyl]-D-valyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-cysteinyl]-D- valyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]­ amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd und
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-l-(2,4-dinitrophenyl)-L-histi­ dyl]-L-2-cyclohexylglycyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl- L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure.
Formel IE
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[4-(4-Methylphenyl)butyryl]-L-α- aspartyl]-L-cL-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[3-(4-Methylbenzoyl)propionyl]-L-α- aspartyl]-L-cx-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxyacetyl]-L- α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl- L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(4-Oxo-2-thioxo-3-thiazolidinyl)­ acetyl]-L-α-aspartyl]-IJ-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylala­ nyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyr­ aldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[3-(2-Methyl-4-nitro-1-imidazolyl)pro­ pionyl]-L-α-aspartyl]-L-α-glut amyl]-2-methyl-L-phenylala­ nyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyr­ aldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(5-Hexinoyl)-L-α-aspartyl]-L-α-gluta­ myl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]­ amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-Chinolyl)carbonyl]-L-α-aspartyl]- L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-Oxo-3-pyranyl)carbonyl]-L-α- aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)acetyl]-L-α- aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(5,6-Dihydro-6,6-dimethyl-4-oxo-4H- pyran-2-yl)carbonyl]-L-α-aspartyl]-L-cx-glutamyl]-2-methyl-L- phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-tri­ fluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2-Naphthyl)acetyl]-L-α-aspartyl]- L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Benzamidopropionyl)-L-α-aspartyl]- L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5- pyrimidinyl)carbonyl]-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl- L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4- trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Methyl-2-thenoyl)-L-α-aspartyl]-L- α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-Cyclohexylacetyl)-L-α-aspartyl]-L- α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2(RS)-(4-Nitrophenyl)propionyl]-L-α- aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-Oxo-6H-pyran-3-yl)carbonyl]-L-α- aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-Acetamidobutyryl)-L-α-aspartyl]-L- α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl)-L- leucyl]amino]propylboronsäure und
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[-N-(2-Acetoxyacetyl)-L-α-aspartyl]-L-α- glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]propylboronsäure.
Formel IF
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2,4,6-Trimethylphenyl)acetyl]-L- seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(IH-Benzotriazol-5-yl)carbonyl-L- seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[4-(Phenylcarbamoyl)butyryl]-L-seryl]- O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]- L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)thio]­ acetyl]-L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]- 3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]aminoj-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(2-Chlor-3-pyridyl)carbonyl]-L-seryl]- O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]- L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(9-Hydroxy-9-fluorenyl)carbonyl-L- seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(2-Furoyl)-L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]- 2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]- 4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2(RS)-(4-Nitrophenyl)propionyl]-L- seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2-Chlorphenyl)acetyl)-L-seryl]-O- benzyl-D-seryl)-2-methyl-L-phenylalanyl)-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-Ethoxyacetyl)-L-seryl]-O-benzyl-D- seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd und
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)acetyl]-L- seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd.
Gemäß dem erfindungsgemäß bereitgestellten Verfahren werden die Verbindungen der Formel I und die Salze der sauren Ver­ bindungen der Formel I mit Basen hergestellt, indem
  • a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin E CHO bedeutet, indem ein Acetal der allgemeinen Formel
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die vorher ange­ gebene Bedeutung haben, mit den Vorbehalt, daß jede Car­ boxy-, Hydroxy- und/oder Aminocarbonylgruppe, die vorhan­ den ist, in geschützter Form ist, und R10 und R11 jeweils Niedrigalkylreste bedeuten, deacetalisiert wird und, falls erforderlich, die Schutzgruppen abgespalten werden oder
  • b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin E B(OH)2 bedeutet, bei einem substituierten Dioxaborolan der allgemeinen Formel
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die oben ange­ gebene Bedeutung haben, mit dem Vorbehalt, daß jede Car­ boxy-, Hydroxy- und/oder Aminocarbonylgruppe, die vorhan­ den ist, in geschützter Form ist, und Q eine Gruppe der Formel
    bedeutet, worin R12, R13, R14, R15, R16 und R17 jeweils Was­ serstoff oder Niedrigalkylreste bedeuten, der Ring geöff­ net wird und, falls erforderlich, Schutzgruppen abgespal­ ten werden und
  • c) falls erwünscht, eine saure Verbindung der Formel I mit einer Base in ein Salz umgewandelt wird.
Geschützte Carboxy-, Hydroxy- und Aminocarbonylgruppen, die in dem Acetalausgangsmaterial der Formel II vorhanden sind und die in dem substituierten Dioxaborolanausgangsmaterial der Formel III vorhanden sein können, sind Carboxy-, Hydroxy- bzw. Aminocarbonylgruppen, die mit einer üblichen Schutzgrup­ pe geschützt sind, die aus der Peptidchemie bekannt ist. Ins­ besondere können R2, R4, R7, R8 und/oder R9 bevorzugt tert.- Butoxycarbonyl-Niedrigalkylreste als geschützte Carboxyreste bedeuten, R2, R4, R5, R7, R8 und/oder R9 können bevorzugt Nied­ rigalkyl-O-tert.-Butylether als geschützte Hydroxyreste be­ deuten und R2 kann bevorzugt eine Tritylaminocarbonyl- Niedrigalkylgruppe als geschützte Aminocarbonylniedrigalkyl­ gruppe bedeuten.
Die Deacetalisierung eines Acetals der Formel II, bevorzugt von einem, bei dem R10 und R11 jeweils Methylreste bedeuten, gemäß der Ausführungsform a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Sie wird gewöhnlich bewirkt unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder einer äquivalenten starken Säure in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Dichlormethan, und in Gegenwart von Wasser. Geeigneterweise wird die Deacetalisie­ rung etwa bei Raumtemperatur durchgeführt. Wenn geschützte Carboxy-, Hydroxy- und/oder Aminocarbonylgruppen in dem Ace­ talausgangsmaterial vorhanden sind, werden diese in freie Carboxy-, Hydroxy- und/oder Aminocarbonylgruppen unter den Bedingungen der Deacetalisierung umgewandelt.
Gemäß einer Variante der Ausführungsform a) des erfindungsge­ mäßen Verfahrens wird ein Acetalausgangsmaterial der Formel II an ein Festphasenpeptid-Syntheseharz gebunden. In diesem Fall findet die Abspaltung von dem Harz unter den für die De­ acetalisierung verwendeten Bedingungen statt.
Die Ringöffnung eines substituierten Dioxaborolans der Formel III, worin Q eine Gruppe der Formel (a) bedeutet, bevorzugt eine, bei der R12, R13, R14 und R15 jeweils Methylreste bedeu­ ten, gemäß der Ausführungsform b) des erfindungsgemäßen Ver­ fahrens kann auch in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Üblicherweise wird die Ringöffnung unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder einer äquivalenten starken Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, z. B. einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser. Geeigneterweise wird die Ringöffnung etwa bei Raumtemperatur durchgeführt. Wenn geschützte Carboxy-, Hydroxy- und/oder Aminocarbonylgruppen in dem substituierten Dioxaborolanaus­ gangsmaterial vorhanden sind, werden diese in freie Carboxy-, Hydroxy- und/oder Aminocarbonylgruppen unter den Bedingungen der Ringöffnung umgewandelt.
Die Ringöffnung eines substituierten Dioxaborolans der Formel III, worin Q eine Gruppe der Formel (b) bedeutet, insbesonde­ re, wenn einer der Reste R16 und R17 Wasserstoff bedeutet und der andere eine Methylgruppe bedeutet gemäß der Ausführungs­ form b) des erfindungsgemäßen Verfahrens, kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Üblicherweise wird die Ringöffnung unter Verwendung eines Periodats durchgeführt, insbesondere eines Alkaliperiodats, z. B. Natriumperiodat in einen gepuf­ ferten wäßrig-organischen Medium, geeigneterweise etwa bei Raumtemperatur. Vorteilhafterweise besteht das Medium aus ei­ ner Mischung aus einen inerten mit Wasser mischbaren organi­ schen Lösungsmittel, z. B. Aceton, und wäßrigem Ammoniumace­ tat. Jede geschützte Carboxy-, Hydroxy- und/oder Aminocar­ bonylgruppe, die in dem substituierten Dioxaborolanausgangs­ material vorhanden ist, wird in an sich bekannter Weise abge­ spalten, z. B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure vor der Ringöffnung.
Gemäß einer Variante der Ausführungsform b) des erfindungsge­ mäßen Verfahrens wird ein substituiertes Dioxaborolan der Formel III, worin Q eine Gruppe der Formel (a) bedeutet, an ein Festphasensyntheseharz gebunden. Die Bindung erfolgt ty­ pischerweise über eine Alkylgruppe R12, R13, R14 oder R15, die an das Harz über eine Amidbrücke gebunden wird. Die Abspal­ tung von dem Harz findet unter den für die Durchführungsform b) des Verfahrens verwendeten Bedingungen statt.
Gemäß der Ausführungsform c) des Verfahrens können saure Ver­ bindungen der Formel I mit Basen in Salze umgewandelt werden, z. B. mit Alkalisalzen, wie Natrium- oder Kaliumsalzen, Erdal­ kalisalzen, wie Calcium- oder Magnesiumsalzen, Salzen mit or­ ganischen Basen, z. B. Salzen mit Aminen, wie N-Ethylpipe­ ridin, Procain oder Dibenzylamin, oder Salzen mit basischen Aminosäuren, wie Salzen mit Arginin oder Lysin. Die Bildung und Isolierung solcher Salze kann mit an sich bekannten Me­ thoden durchgeführt werden.
Die Acetalausgangsmaterialien der Formel II sind neu und bil­ den auch einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können z. B. hergestellt werden, indem zuerst ein Hydroxamat der allgemeinen Formel
worin R1, R10 und R11 die vorher angegebenen Bedeutungen ha­ ben, und Q1 eine Aminoschutzgruppe, z. B. eine tert.-Butoxy­ carbonylgruppe bedeutet, mit einem Alkalialuminiumhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, reduziert wird, das Produkt mit methanolischer Salzsäure behandelt wird, um das Hydrochlorid­ salz einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1, R10 und R11 die oben angegebene Bedeutung haben, zu erhalten und anschließend entweder dieses einer aufeinander­ folgenden Kupplung mit den jeweiligen Aminosäuren unterzogen wird oder ein während einer solchen sequentiellen Kupplung erhaltenes Fragment einer weiteren Kupplung mit einem Peptid­ derivat geeigneter Länge unterzogen wird. Alternativ kann eine Verbindung der Formel V mit einem geeigneten Pentapeptid gekuppelt werden.
Die vorher erwähnten Kupplungsreaktionen können in in der Peptidchemie an sich bekannter Weise durchgeführt werden, üb­ licherweise unter Verwendung der jeweiligen Aminosäure oder des in geeigneter Weise geschützten Di-, Tri-, Tetra- oder Pentapeptids, wie oben beschrieben, und auch indem jede Ami­ nogruppe, die vorhanden ist, mit Fmoc [(9-Fluorenyl)methoxy­ carbonyl] in Gegenwart von Hydroxybenzotriazol, 1-(3-Dime­ thylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und N-Methyl­ morpholin in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, ge­ schützt wird.
Die Hydroxamate der Formel IV, die zur Herstellung des Ace­ talausgangsmaterials der Formel II erforderlich sind, sind bekannte Verbindungen oder Analoga von bekannten Verbindun­ gen, die in analoger Weise zu bekannten Verbindungen herge­ stellt werden können.
Das Acetalausgangsmaterial der Formel II kann auch aus einer Verbindung der Formel V auf einem Festphasenpeptid-Synthese­ harz synthetisiert werden. Dieses Verfahren ist bekannt und wird im Detail im Handbook from Fourth International Symposi­ um on Solid Phase Synthesis and Combinatorial Chemical Libra­ ries, Edinburgh, 1995, beschrieben.
Die substituierten Dioxaborolane der Formel III, die als Aus­ gangsmaterialien für die Ausführungsform b) des erfindungsge­ mäßen Verfahrens verwendet werden, sind neu und bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können z. B. hergestellt werden, wie im folgenden Schema A erläutert, worin R1 und Q die vorher angegebene Bedeutung haben:
Schema A
Im Hinblick auf Schema A wird in Stufe a) eine Verbindung der Formel VI mit einem Alkalibis[tri(niedrigalkyl)silyl]amid, z. B. Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, in einem inerten organi­ schen Lösungsmittel, wie Ether, z. B. Diethylether oder Te­ trahydrofuran, umgesetzt und dann mit einer starken Säure, z. B. Trifluoressigsäure, versetzt, was eine Verbindung der Formel VII ergibt.
In Stufe b) wird eine Verbindung der Formel VII in eine Ver­ bindung der Formel III umgewandelt, entweder durch Kupplung mit einem Pentapeptid, durch sequentielle Kupplung mit den jeweiligen Aminosäuren oder durch Kupplung eines während des sequentiellen Kuppelns erhaltenen Fragment s mit einem Peptid­ derivat der gewünschten Länge, wobei die Aminosäure oder das Peptid, die verwendet werden, in geeigneter Weise geschützt werden, wie oben beschrieben, und auch jede vorhandene Amino­ gruppe mit Fmoc geschützt wird. Diese Kupplungsreaktionen können in an sich bekannter Weise, wie in der Peptidchemie bekannt, durchgeführt werden, z. B. unter Verwendung der Ami­ nosäure oder des Peptids in Form eines gemischten Anhydrids, das mit einem Niedrigalkylhalogenformiat, wie Isobutylchlor­ formiat, gebildet wird und indem die Kupplung in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. einer tertiären organischen Base, wie N-Methylmorpholin, durchgeführt wird.
Substituierte Dioxaborolane der Formel III, die bei der vor­ hergehenden Kupplung erhalten wurden, und die eine Schutz­ gruppe am Substituenten von R2, R4, R5, R7, R8 und/oder R9 tra­ gen, können selektiv in üblicher Weise von den Schutzgruppen befreit werden, z. B. unter Verwendung von Trifluoressigsäure, und in die entsprechenden Verbindungen umgewandelt werden, die eine freie Carboxy-, Hydroxy- und/oder Aminocarbonylgrup­ pe an dem jeweiligen Substituenten tragen, während der ge­ schützte Boronsäureanteil, der mit Q bezeichnet wird, erhal­ ten bleibt. Diese selektiv von Schutzgruppen befreiten Ver­ bindungen sind auch aktiv als Inhibitoren von Proteinasen vi­ ralen Ursprungs und können zur Behandlung von viralen Infek­ tionen auf gleiche Weise, wie die Verbindungen der Formel I, verwendet werden.
Verbindungen der Formel VI können z. B. hergestellt werden aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
Cl2CH-Q (VIII)
worin Q die vorher angegebene Bedeutung hat, die eine bekann­ te Verbindung ist oder ein Analog einer bekannten Verbindung ist, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R1-MgHal, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Hal Halogen bedeutet, bevorzugt Brom. Die Reaktion wird unter den übli­ chen Bedingungen für eine Grignard-Reaktion durchgeführt, z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran. Wenn Q eine Gruppe der Formel (b) bedeutet, wird die Reaktion in Gegen­ wart von Zinkchlorid durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel VI, in der R1 einen Brom- Niedrigalkyl- oder Fluor-Niedrigalkylrest bedeutet und Q eine Gruppe der Formel (a) bedeutet, kann z. B. hergestellt werden, indem ein Brom- oder Fluor-Niedrigalken, z. B. 3-Brompropen oder 3-Fluorpropen, hydroboriert wird, das Hydroborierungs­ produkt mit einem Diol der Formel R12R13C(OH)-C(OH)R14R15 umge­ setzt wird, worin R12, R13, R14 und R15 die oben angegebene Be­ deutung haben, z. B. 2,3-Dimethyl-2,3-butandiol, und das ent­ stehende 2-(Brom- oder Fluor-Niedrigalkyl)-1,3,2-dioxaborolan mit Dichlormethan in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamin um­ gesetzt wird. Die Hydroborierung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. unter Verwendung von Phenylboron­ säure bei erhöhter Temperatur, z. B. etwa 100°C in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder unter Verwendung eines Boran- Dimethylsulfidkomplexes in Gegenwart von Cyclohexen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethoxyethan, bei etwa 0°C, woran sich eine Behandlung mit Trimethylamin-N-oxid anschließt.
Ein substituiertes Dioxaborolan der Formel III, worin Q eine Gruppe der Formel (a) bedeutet, kann auch synthetisiert wer­ den an einem Festphasenpeptid-Syntheseharz. Z.B. kann ein 4- Methylbenzhydrylharz mit einer Dioxaborolanyl-Valeriansäure der allgemeinen Formel
worin R1, R2, R12, R14, R15 und Q1 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden und das Produkt kann in das erforder­ liche harzgebundene Ausgangsmaterial umgewandelt werden durch aufeinanderfolgende Abspaltung der Schutzgruppen und Kupplung mit einer geschützten Aminosäure.
Verbindungen der Formel IX können in geeigneter Weise herge­ stellt werden, indem ein tert.-Butyl-6,7-dihydroxy-3,6,7- tri(niedrigalkyl)-6-octenoat mit Dichlormethyldiisopropoxybo­ ran versetzt wird, die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel
worin R12, R14 und R15 die angegebene Bedeutung haben, mit ei­ ner Verbindung der Formel R1MgHal, worin R1 die oben angege­ bene Bedeutung hat, und Hal Halogen, bevorzugt Brom bedeutet, unter den Bedingungen einer Grignard-Reaktion umgesetzt wird, die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1, R12, R14 und R15 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalibis [tri(niedrigalkyl)silyl]amid umgesetzt wird, das die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1, R12, R14 und R15 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer geschützten Aminosäure der allgemeinen Formel
Q2HN-CH(R2)-COOH (XIII)
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat und Q2 Fmoc bedeu­ tet, kondensiert und die entstehende Verbindung der allgemei­ nen Formel
worin R1, R2, R12, R14, R15 und Q2 die oben angegebene Bedeutung haben, verseift.
Wie vorher erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I und Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen Inhibi­ toren von Proteasen viralen Ursprungs. Die Aktivität gegen­ über einer solchen Protease, nämlich HCV-Protease, kann unter Verwendung des folgenden Tests gezeigt werden:
Konstruktion eines Plasmids zur Expression von MBP-NS3''Gly12- NS4A-Enzym in E. coli
Die Nucleotidsequenz dieses Expressionsplasmids ist in SEQ ID Nr. 1 angegeben, das als Anlage beigefügt ist, und die Ami­ nosäuresequenz des Expressionsproduktes ist in SEQ ID Nr. 2, das ebenfalls als Anlage beigefügt ist, angegeben. Sie ba­ siert auf dem pMAL®-c2-Vektor, der von New England Biolabs, Inc. (32 Tozer Rd., Beverly, MA, USA) geliefert wird. Das. Prinzip der Konstruktion bestand darin, eine im Leserahmen befindliche Fusion des Maltosebindungsprotein-(MBP)-Gens, das von dem pMAL-c2-Vektor beigetragen wird, mit Sequenzen des HCV-Genoms, die notwendig sind für die NS3-Proteinase- Aktivität, zu erzeugen. Diese HCV-Sequenzen wurden zwischen den EcoRI- und HindIII-Stellen des pMAL-c2-Polylinkers einge­ setzt (Positionen 2695 bzw. 3556 der in SEQ ID Nr. 1 angege­ benen Sequenz).
Die HCV-Sequenzen stammten von den Plasmiden pDS 3348-4045 und pBFK 3348-6062, die von Bartenschlager et al., 1993 (Journal of Virology, 67, 3835-3844) beschrieben werden. Die Regionen, die die NS3-Proteinasedomäne umfassen (Aminosäuren 1007-1219) und die NS4A-Domäne (Aminosäuren 1658-1711) wurden isoliert und in den pMAL-c2-Vektor insertiert unter Verwen­ dung von Standardtechniken der Gentechnologie, einschließlich einer PCR-Amplifizierung der erforderlichen Sequenzen. Zwi­ schen der NS3- und NS4A-Domäne wurde eine Linkerregion kon­ struiert unter Verwendung von synthetischen Oligonucleotiden (Positionen 3343-3390; Aminosäuren 606-621). Das entstehende Plasmid wurde verwendet, um E. coli-(Stamm MC 1061)-Zellen zu transformieren und die Expression des MBP-NS3''Gly12-NS4A- Enzyms wurde induziert, wie unten beschrieben.
Proteinexpression und Reinigung
E. coli-(Stamm MC 1061)-Zellen, die mit den vorhergehenden Plasmid transformiert waren, wurden bei 37°C in Luria-Brühe gezüchtet, die Ampicillin (100 µg/ml) enthielt. Die Zellen wurden gezüchtet, bis eine optische Dichte von 0,5 bei 600 nm erreicht war, und die Enzynexpression wurde dann induziert, indem 1 mM Isopropylthiogalactosid zugegeben wurde und bei 37°C weitere 3 Stunden lang inkubiert wurde. Die Zellen wur­ den durch Zentrifugation geernet und bei -80°C aufbewahrt.
Ein Pellet von 4 l einer Bakterienkultur wurde in E. coli- Lysepuffer (20 mM Tris-HCl, pH 7,5, der 150 mM NaCl, 1 mM EDTA und 10 mM Dithiothreitol enthielt) resuspendiert und die Zellyse wurde erreicht durch zwei Passagen durch eine French- Presse. Der klare Überstand, der durch Zentrifugation (18 000 g, 30 Minuten) erhalten wurde, wurde dann auf eine Amylose­ harzsäule (4×1 cm) (New England Biolabs) aufgetragen, die mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl, pH 8,5, das 200 mM NaCl, 1 mM Dithiothreitol und 5% Glycerin enthielt, equilibriert war. Die Säule wurde sorgfältig mit dem Equilibrierungspuffer ge­ waschen und gebundenes Protein wurde eluiert unter Verwendung des Equilibrierungspuffers, der 10 mM Maltose enthielt. Frak­ tionen mit jeweils 1 ml wurden gesammelt, wobei die Fraktio­ nen, die das Enzym enthielten, zusammengefaßt wurden und bei -80°C aufbewahrt wurden. Die Enzymkonzentration wurde unter­ sucht mit der Methode von M.B. Bradford, Analytical Biochemi­ stry, 1976, Band 72, Seite 248.
Test
Verbindungen der Formel I (routinemäßig hergestellt als Vor­ ratslösung in DM50) wurden auf ihre Fähigkeit untersucht, die Abspaltung eines Substrats mit gelöschter Fluoreszenz [NS4A/B.F. Peptid (N-[4-[4-(Dimethylamino)phenylazo]benzoyl]- L-α-aspartyl-L-α-glutamyl-L-methionyl-L-α-glutamyl-L-α-glu­ tamyl-L-cysteinyl-L-alanyl-L-seryl-L-histidyl-N5-[2-(5-sulfo- 1-naphthylamino)ethyl]-L-glutaminamid); Wilkinson et al., So­ ciety for General Microbiology Meeting, University of War­ wick, England, 28. März 1996] basierend auf der NS4A/4B- Spaltungsstelle das Enzym MBP-NS3''Gly12-NS4A zu hemmen in Mi­ krotiterplatten wie folgt:
Das Enzym (0,4 bis 0,6 µg) wurde zu einer Mischung (200 µl Endvolumen), die 50 mM Tris-HCl, pH 8,5, mit 1 mM NaCl, 0,1 mM EDTA, 1 mM Dithiothreitol, 0,1% Triton X-100, 10 µM NS4A/B.F.-Peptid und die Testverbindung der Formel I, die als Vorratslösung in DMSO hergestellt worden war, enthielt, zuge­ geben und es wurde soviel DMSO zugegeben, daß eine 10%ige Endkonzentration entstand. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur 60 Minuten lang inkubiert und die Reaktion be­ endet durch Zugabe von 100 µl 2 M Natriumdihydrogenorthophos­ phat. Das Fortschreiten der Reaktion wurde ausgewertet mit einem Millipore Cytofluor 2350 unter Verwendung einer Anre­ gungswellenlänge von 360 nm und einer Emissionswellenlänge von 530 nm. Die Reduktion der Fluoreszenz in Gegenwart des Inhibitors wurde gemessen und aufgetragen ,gegen die Inhibi­ torkonzentration. Die Inhibitorkonzentration, die eine 50%ige Reduktion verursachte (IC50), wurde durch manuelle Graph- Analyse berechnet.
Die im vorhergehenden Test erhaltenen Ergebnisse mit den je­ weiligen Verbindungen der Formel I sind in der folgenden Ta­ belle aufgestellt:
Tabelle
Verbindungen
A = 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl- L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]- O-benzyl-L-tyrosyl)amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd.
B = 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl- O-benzyl-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl- L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd.
C = 2(RS)-[[N-[N-[N-[N2-(N-Acetyl-L-tyrosyl)-N6-nitro-L- arginyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd.
D = 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-cysteinyl]- D-valyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd.
E = 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-Acetamidobutyryl)-L-α-aspartyl- L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]- L-leucyl]amino]propylboronsäure.
F = 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(9-Hydroxy-9-fluorenyl)carbonyl]-L- seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4- trifluorbutyraldehyd.
Die Verbindungen der Formel I und Salze von sauren Verbindun­ gen der Formel I mit Basen können als Arzneimittel verwendet werden, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die pharmazeutischen Präparate können enteral, z. B. oral in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, nasal, z. B. in Form von Nasensprays, oder rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, verabreicht werden. Sie können jedoch auch parenteral verabreicht werden, z. B. in Form von Injektionslö­ sungen.
Die Verbindungen der Formel I und die vorher erwähnten Salze können mit pharmazeutisch inerten, organischen oder anorgani­ schen Trägern für die Herstellung von pharmazeutischen Präpa­ raten verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder ihre Salze und dgl. können verwendet werden, z. B. als Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind z. B. pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dgl.; abhängig von der Art des aktiven Inhaltsstoffs sind jedoch gewöhnlich im Fall von Weichgelatinekapseln keine Träger erforderlich. Ge­ eignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose und dgl. Geeignete Träger für Zäpfchen sind z. B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dgl.
Die pharmazeutischen Präparate können auch Konservierungsmit­ tel, Löslichkeitsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmit­ tel, Enulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zur Variation des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmit­ tel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch ande­ re therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel I oder ein Salz einer sauren Verbindung der Formel I mit einer Base zusammen mit einem kompatiblen pharmazeutischen Träger enthalten, sind auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ebenso wie ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel, das umfaßt, daß man ein oder mehrere dieser Verbindungen oder Salze und, falls erwünscht, ein oder mehrere andere therapeutisch wert­ volle Substanzen in eine galenische Verabreichungsform bringt zusammen mit einem kompatiblen pharmazeutischen Träger.
Wie vorher erwähnt können die Verbindungen der Formel I und Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen erfin­ dungsgemäß als therapeutisch aktive Substanzen, insbesondere als antivirale Mittel verwendet werden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und wird natürlich je nach den individuellen Erfordernissen in jeden speziellen Fall an­ gepaßt. Im allgemeinen sollte im Fall der Verabreichung an Erwachsene eine übliche tägliche Dosierung etwa 3 mg bis etwa 3 g, bevorzugt etwa 10 mg bis 1 g sein. Die tägliche Dosie­ rung kann als einzelne Dosis oder in Form von verteilten Do­ sen verabreicht werden und zusätzlich kann die obere Dosie­ rungsgrenze, auf die vorher Bezug genommen wurde, überschrit­ ten werden, wenn sich dies als indiziert erweist.
Schließlich ist auch die Verwendung von Verbindungen der For­ mel I und Salzen von sauren Verbindungen der Formel I mit Ba­ sen zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von anti­ viralen Arzneimitteln, Gegenstand der Erfindung.
Beispiel 1
0,02 g (0,006 mmol) 5-[4-[[N-[N-[N-[(9-Fluorenyl)methoxycar­ bonyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]- N-[3,3,3-trifluor-1(RS)-(dimethoxymethyl)propyl]amino]­ methyl]-3,5-dimethoxyphenoxy]-N-(4-methyl-α-(RS)phenyl­ benzyl)valeramid-Polystyrol-Konjugat wurden in 0,7 ml Dime­ thylformamid/Piperidin (4 : 1) suspendiert und gerührt. Nach 5 Minuten wurde das Harz entwässert und dann mit 0,7 ml Dime­ thylformamid/Piperidin (4 : 1) weitere 5 Minuten wieder suspen­ diert und gerührt. Das Harz wurde dann entnommen und fünfmal mit 1,5 ml Dimethylformamid gewaschen.
Das Harz wurde dann in einer Lösung aus 0,028 g (0,06 mmol) N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure in 0,3 ml Dimethylformamid suspendiert und dann eine Mischung von 0,019 g (0,06 mmol) 2-(IH-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluorborat und 0,012 g (0,12 mmol) N-Methylmorpholin, gelöst in 0,3 ml Dimethylformamid, zugege­ ben. Nach zweistündigem Rühren wurde das Harz entnommen und fünfmal mit 1,5 ml Dimethylformamid gewaschen.
Das Harz wurde wieder in 1,5 ml Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) suspendiert und gerührt. Nach 5 Minuten wurde das Harz entnommen und wieder in Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) wei­ tere 5 Minuten suspendiert und gerührt. Dann wurde das Harz entnommen und fünfmal mit 1,5 ml Dimethylformamid gewaschen.
Das Harz wurde dann in einer Lösung von 0,025 g (0,06 mmol) N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-tert.-butyl-L-α-aspara­ ginsäure in 0,3 ml Dimethylformamid suspendiert und dann eine Mischung von 0,019 g (0,06 mmol) 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat und 0,012 g (0,12 mmol) N-Methylmorpholin gelöst in 0,3 ml Dimethylformamid zu­ gegeben. Nach zweistündigem Rühren wurde das Harz entnommen und fünfmal mit 1,5 ml Dimethylformamid gewaschen.
Das Harz wurde wieder in 1,5 ml Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) suspendiert und gerührt. Nach 5 Minuten wurde das Harz entnommen und wieder in Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) wei­ tere 5 Minuten lang suspendiert und gerührt. Dann wurde das Harz entnommen und fünfmal mit 1,5 ml Dimethylformamid gewa­ schen.
Das Harz wurde dann in einer Lösung von 0,01 g (0,06 mmol) tert.-Butylhydrogensuccinat in 0,3 ml Dimethylformamid sus­ pendiert und mit einer Mischung aus 0,019 g (0,06 mmol) 2- (1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluor­ borat und 0,012 g (0,12 mmol) N-Methylmorpholin, gelöst in 0,3 ml Dimethylformamid, versetzt. Nach zweistündigem Rühren wurde das Harz entnommen und fünfmal mit 1,5 ml Dimethylfor­ mamid und dann zweimal mit 1,5 ml Dichlormethan gewaschen.
Das Harz wurde mit 0,8 ml Trifluoressigsäure/Wasser (19 : 1) versetzt und dann 30 Minuten lang gerührt. Es wurde dann ab­ filtriert und mit 0,8 ml Trifluoressigsäure/Wasser (19 : 1) ge­ waschen. Die vereinigten Trifluoressigsäure/Wasser-Mischungen wurden dann in einer Vakuumzentrifuge eingedampft, zentrifu­ giert und der Rückstand in 0,8 ml Acetonitril/Wasser (1 : 1) suspendiert und gefriergetrocknet. Es wurden 6,3 mg 2(RS)- [[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspartyl]-O-benzyl- L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd (1 : 1-Mischung von Diastereomeren) als weißer Feststoff erhalten; M5: m/e 963,4 [M+H]⁺.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
i) 18 g (60,0 mmol) N,O-Dimethyl-2(RS)-(tert.-butoxyform­ amido)-4,4,4-trifluorbutyrohydroxamat wurden in 230 ml was­ serfreiem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. 48 ml (48 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumalumini­ umhydrid in Tetrahydrofuran wurde dann tropfenweise zugege­ ben, während die Temperatur auf 0°C gehalten wurde. Die Mi­ schung wurde 10 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann wurde der Ansatz durch tropfenweise Zugabe von gesättigter Kalium­ hydrogensulfatlösung auf pH 1 abgeschreckt, während die Tem­ peratur unter 20°C gehalten wurde. Die entstehende weiße Auf­ schlämmung wurde stark weitere 30 Minuten lang gerührt und dann in 3 gleiche Aliquots in Diethylether aufgeteilt. Die vereinigten Diethyletherfraktionen wurden mit gesättigter Na­ triumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsul­ fat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wur­ de dann in 100 ml wasserfreier gesättigter methanolischer Hy­ drogenchloridlösung gelöst und über Nacht auf 4°C gelassen. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand mit Dichlor­ methan verrieben. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rück­ stand auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 5% Methanol, 3% Essigsäure und 1,5% Wasser in Dichlormethan für die Elution. Es wurden 8,80 g 3,3,3-Trifluor-2(RS)-(dimeth­ oxymethyl)propylaminhydrochlorid als weißer Feststoff erhal­ ten. 1H-NMR: (CDCl3) δ: 2,60-2,96 (n, 2H), 3,49 (d, 6H), 3,57-3,69 (q, 1H), 4,66 (d, 1H), 8,72 (br 5, 3H).
ii) Zu einer gerührten Mischung von 5,6 g (25,0 mmol) 3,3,3- Trifluor-2(RS)-(dimethoxymethyl)propylaminhydrochlorid, 3,65 ml Triethylamin, 7,8 g (25,0 mmol) 4-[4-(Ethoxy­ carbonyl)butoxy]-2,6-dimethoxybenzaldehyd und 25 g 3-Å-Molekularsieben in Dichlormethan wurden 5,8 g (27,5 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Nach 3 Stunden wurden die Molekularsiebe durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde dann mit drei gleichen Aliquots gesättigter Natriumbi­ carbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsul­ fat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das entstehende orange Öl wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 60% Ethyl­ acetat in Hexan für die Elution. Es wurden 10,4 g Ethyl-5-[4- [[3,3,3-Trifluor-1(RS)-(dimethoxymethyl)propylamino]methyl]- 3,5-dimethoxyphenoxy]valerat als fahloranges Öl erhalten;
1H-NMR: (CDCl3) δ: 1,25 (t, 3H), 1,78-1,87 (m, 4H), 2,18-2,52 (m, 4H), 2,86-2,92 (m, 1H), 3,33 (d, 6H), 3,77 (s, 6H), 3,81 (d, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,13 (q, 2H), 4,26 (d, 1H), 6,18 (s, 2H); MS: m/e 482,2 [M+H], 504,2 [M+Na].
iii) Eine Lösung von 6,6 g (18,7 mmol) N-[(9-fluorenyl)- methoxycarbonyl]-L-leucin und 9,7 g (18,7 mmol) 7-Azabenzo­ triazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurden dann 6,0 g (12,4 mmol) Ethyl-5-[4-[[3,3,3-trifluor-1(RS)-(dimeth­ oxymethyl)propylamino]methyl]-3,5-dimethoxyphenoxy]valerat und 4,3 ml (24,8 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde die Mischung mit Dichlor­ methan verdünnt und aufeinanderfolgend mit Wasser, 10% Citro­ nensäurelösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungs­ mittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 30% Ethyl­ acetat in Hexan für die Elution. Es wurden 8,06 g Ethyl-5-[4- [[N-[N-[(9-fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-leucyl]-N-[3,3,3- trifluor-1(RS)-(dimethoxymethyl)propyl]amino]methyl]-3,5- dimethoxyphenoxy]valerat erhalten; MS: m/e 839,4 [M+Na], 855,3 [M+K].
iv) 8,0 g (9,8 mmol) 5-[4-[[N-[N-[(9-fluorenyl)methoxycarbo­ nyl]-L-leucyl]-N-[3,3,3-trifluor-1(RS)-(dimethoxymethyl)pro­ pyl]amino]methyl]-3,5-dimethoxyphenoxy]valerat und 40 ml Pi­ peridin wurden in 145 ml trockenem Dichlormethan gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Sie wurde dann in einem Vakuum eingedampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 2% Methanol, 49% Dichlormethan und 49% Hexan gefolgt von 5% Methanol, 47,5% Dichlormethan und 47,5% Hexan für die Elution. Es wur­ den 4,09 g Ethyl-5-[4-[[N-[3,3,3-trifluor-1(RS)-(dimethoxyme­ thyl)propyl]-N-(L-leucyl)amino]methyl]-3,5-dimethoxyphenoxy]­ valerat als klares festes Öl erhalten; MS: m/e 595 [M+H].
v) Eine Lösung von 2,76 g (7,8 mmol) N-[(9-Fluorenyl)- methoxycarbonyl]-3-methyl-L-valin, 1,60 g (8,5 mmol) 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 1, 60 g (10,7 mmol) N-Hydroxybenzotriazol in 70 ml Dichlormethan wurde 15 Minuten lang bei 0°C gerührt. Es wurden dann 4,06 g (7,1 mmol) Ethyl-5-[4-[[N-[3,3,3-trifluor-1(RS)-(dimethoxyme­ thyl)propyl]-N-(L-leucyl)amino]methyl]-3,5-dimethoxyphenoxy]­ valerat und 2,7 ml (21,3 mmol) N-Ethylmorpholin in 70 ml Dichlormethan zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtem­ peratur wurde die Mischung aufeinanderfolgend mit 10% Citro­ nensäurelösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 35% Ethylacetat in Hexan für die Elution. Es wurden 6,11 g Ethyl-5-[4-[[N-[N-[N-[(9-fluorenyl)methoxy­ carbonyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]-N-[3,3,3-trifluor- 1(RS)-(dimethoxyethyl)propyl]amino]methyl]-3,5-dimethoxyphen­ oxy]valerat als weißer Schaum erhalten; MS: m/e 952,5 [M+Na], 968,5 [M+K].
vi) 5,8 g (6,3 mmol) Ethyl-5-[4-[[N-[N-[N-[(9-fluorenyl)­ methoxycarbonyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]-N-[3,3,3-tri­ fluor-1(RS)-(dimethoxyethyl)propyl]amino]methyl]-3,5-dimeth­ oxyphenoxy]valerat und 18 ml Piperidin wurden in 90 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Sie wurde dann eingedampft und der Rück­ stand auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 3% Methanol, 48,5% Dichlormethan und 48,5% Hexan für die Elu­ tion. Es wurden 4,1 g Ethyl-5-[4-[[N-[3,3,3-trifluol-1(RS)- (dimethoxymethyl)propyl]-N-[N-(3-methyl-L-valyl)-L-leucyl]­ amino]methyl]-3,5-dimethoxyphenoxy]valerat als weißer Schaum erhalten; MS: m/e 708,6 [M+H], 730,5 [M+Na].
vii) 4,0 g (5,7 mmol) Ethyl-5-[4-[[N-[3,3,3-trifluor-1(RS)- (dimethoxymethyl)propyl]-N-[N-(3-methyl-L-valyl)-L-leucyl]­ amino]methyl]-3,5-dimethoxyphenoxy]valerat wurden in 40 ml Methanol gelöst. 2,4 g (17,3 mmol) Kaliumcarbonat und 8,0 ml Wasser wurden dann zugegeben und die Mischung 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Ver­ dampfen entfernt und der Rückstand in 20 ml Wasser und 20 ml Dioxan gelöst. 2,9 g (8,6 mmol) N-[(9-Fluorenyl)methoxycar­ bonyloxy]succininid wurden dann zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang gerührt. Der pH der Mischung wurde mit 10% Citronensäure auf 3 eingestellt und dann mit 3 gleichen Ali­ quots Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 4% tert.-Butylmethyl­ ether in Dichlormethan für die Elution. Es wurden 5,12 g 5- [4-[[N-[N-[N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]-N-[3,3,3-trifluor-1(RS)-(dimethoxymethyl)­ propyl]amino]methyl]-3,5-dimethoxyphenoxy]valeriansäure als weißer Schaum erhalten; MS: m/e 870,8 [M+H-MeOH], 888,7 [M+H- CH3], 889,7 [M-CH3], 902,7 [M+H], 924,7 [M+Na].
viii) 5,4 g (5,4 mmol) 4-Methylbenzylhydrylaminharz wurden in 30 ml Dimethylformamid aufgequollen, überschüssiges Lösungs­ mittel vom Harz abgegossen und dann zweimal mit 20 ml Dime­ thylformamid/N-Methylmorpholin (9 : 1) gewaschen. Das Harz wur­ de dann in 10 ml Dimethylformamid, das 4,98 g (5,4 mmol) 5- [4-[[N-[N-[N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]-N-[3,3,3-trifluor-1(RS)-(dimethoxymethyl)­ propyl]amino]methyl]-3,5-dimethoxyphenoxy]valeriansäure und 1,74 g (5,4 mmol) 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrame­ thyluroniumtetrafluorborat enthielt, resuspendiert. Es wurden 1,18 ml (10,8 mmol) N-Methylmorpholin gelöst in 10 ml Dime­ thylformamid zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und das Harz wurde dann abgegossen und fünfmal mit 30 ml Dimethylformamid gewaschen. Das Harz wurde dann in 30 ml Dimethylformamid, das 2,03 ml (21,6 mmol) Es­ sigsäureanhydrid und 2,96 ml (27 mmol) N-Methylmorpholin ent­ hielt, resuspendiert. Diese Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und das Harz dann abgegossen und fünfmal mit 30 ml Dimethylformamid gewaschen. Das Harz wurde in 30 ml Dimethyl­ formamid/Piperidin (4 : 1) resuspendiert und gerührt. Nach 5 Minuten wurde das Harz abgegossen, wieder in der vorhergehen­ den Dimethylformamid/Piperidinmischung suspendiert und weite­ re 5 Minuten lang gerührt. Das Harz wurde dann abgegossen und fünfmal mit 30 ml Dimethylformamid gewaschen.
ix) Eine Lösung von 3,2 g (8,1 mmol) N-[(9-Fluorenyl)­ methoxycarbonyl]-3-(2-methylphenyl)-L-alanin und 2,17 g (6,75 mmol) 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium­ tetrafluorborat in 22 ml Dimethylformamid wurden zu dem Harz von Abschnitt viii) zugegeben und anschließend 1,5 ml (13,5 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben. Die Mischung wurde 30 Mi­ nuten lang gerührt und dann wurde das Harz abgegossen und fünfmal mit 30 ml Dimethylformamid, zweimal mit 30 ml Dichlormethan, zweimal mit 30 ml Ethylacetat und zweimal mit 30 ml Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 8,95 g 5-[4-[[N-[N-[N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-2-methyl-L- phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]-N-[3,3,3-trifluor- 1(RS)-(dimethoxymethyl)propyl]amino]methyl]-3,5-dimethoxy­ phenoxy]-N-(4-methyl-α-(RS)-phenylbenzyl)valeramid-Polysty­ rolkonjugat als fahlbrauner Feststoff (0,31 mmol/g Beladung, abgeschätzt durch quantitative Auswertung von Dibenzofulven bei 301 nm) erhalten.
Beispiel 2
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-N6-nitro-L-arginin ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α- aspartyl]-N6-nitro-L-arginyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 945,5 [M+H].
Beispiel 3
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-S-(acetamidomethyl)-L-cystein ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropio­ nyl)-L-α-aspartyl]-S-(acetamidomethyl)-L-cysteinyl]-2- methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]- 4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 918,4 [M+H].
Beispiel 4
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-S-benzyl-L-cystein ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-S-benzyl-L-cysteinyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl- 3-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 937,4 [M+H].
Beispiel 5
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-D-valin ersetzt wurde und N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-S,S-dioxo-L-methionin ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropio­ nyl)-S,S-dioxo-L-net-hionyl]-D-valyl]-2-methyl-L-phenylala­ nyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyr­ aldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 891,5 [M+H].
Beispiel 6
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-D-valin ersetzt wurde und N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-S,S-dioxo-S-methyl-L- cystein ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3- Carboxypropionyl)-S,S-dioxo-S-methyl-L-cysteinyl]-D-valyl]-2- methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]- 4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 877,5 [M+H].
Beispiel 7
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-D-valin ersetzt wurde und N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-1-(2,4-dinitrophenyl)- L-histidin ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3- Carboxypropionyl)-1-(2,4-dinitrophenyl)-L-histidyl]-D-valyl]- 2-methyl-L-phenylalanyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyr­ aldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 1031,5 [M+H].
Beispiel 8
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluorenyl)- methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure mit N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-S-t-butyl-L-cystein ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L- cysteinyl]-D-valyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 887,5 [M+H].
Beispiel 9
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-3-(3-thenyl)-D-alanin ersetzt wur­ de, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α- aspartyl]-3-(3-thenyl)-D-alanyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: n/e 897,2 [M+H].
Beispiel 10
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-D-N-(tert.-butoxycarbonyl)trypto­ phan ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxy­ propionyl)-L-α-aspartyl]-D-tryptophyl]-2-methyl-L-phenylala­ nyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyr­ aldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 930,4 [M+H].
Beispiel 11
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-tyrosin ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-O-benzyl-D-tyrosyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 997,4 [M+H].
Beispiel 12
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-S-(4-methoxybenzyl)-D-cystein er­ setzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropio­ nyl)-L-cx-aspartyl]-S-(4-methoxybenzyl)-D-cysteinyl]-2-me­ thyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4- trifluorbutyraldehyd als Feststoff erhalten; MS: m/e 967,3 [M+H].
Beispiel 13
In analoger Weise, wie in Beispiel I, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch [(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: n/e 921,3 [M+H].
Beispiel 14
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-threonin ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-α-aspar­ tyl]-O-benzyl-D-threonyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl- L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als wei­ ßer Feststoff erhalten; MS: m/e 935,4 [M+H].
Beispiel 15
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzylserin ersetzt wurde und N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 2-(2,4,6- Trimethylphenyl)essigsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N- [N-[N-[N-[2-(2,4,6-Trimethylphenyl)acetyl]-L-seryl]-O-benzyl- D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leu­ cyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: n/e 953,4 [M+H].
Beispiel 16
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 4-Chlor-3- sulfamoylbenzoesäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N- [N-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2- methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]- 4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 1010,3 [M+H].
Beispiel 17
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch Benzotria­ zol-5-carbonsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N- [(IH-benzotriazol-5-yl)carbonyl-L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2- methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]- 4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 938,4 [M+H].
Beispiel 18
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 4-(Phenyl­ carbamoyl)buttersäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N- [N-[N-[4-(Phenylcarbamoyl)butyryl]-L-seryl]-O-benzyl-D- seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]­ amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhal­ ten; MS: m/e 982,4 [M+H].
Beispiel 19
In analoger Weise, wie in Beispiel I, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 2-[(4,6- Dimethyl-2-pyrinidinyl)thio]essigsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)thio]­ acetyl]-L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]- 3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 973,4 [M+H].
Beispiel 20
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 2-Chlor­ nicotinsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(2- Chlor-3-pyridyl)carbonyl]-L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2- methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]- 4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 932,3 [M+H].
Beispiel 21
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 4-Acet­ amidobenzoesäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N- (4-Acetamidobenzoyl)-L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L- phenylalanyl]-3-methyl-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyr­ aldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 954,4 [M+H].
Beispiel 22
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 9-Hydroxy- 9-fluorenylcarbonsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N- [N-[N-[(9-Hydroxy-9-fluorenyl) carbonyl]-L-seryl]-O-benzyl-D- seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]­ amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhal­ ten; MS: m/e 1001,3 [M+H].
Beispiel 23
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-F1uorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch Dihydro-L- orotsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(Hexa­ hydro-2,6-dioxo-4(S)pyrimidinyl)carbonyl]-L-seryl]-O-benzyl- D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 933,4 [M+H].
Beispiel 24
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 2-Furoe­ säure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-IN-[N-[N-[N-(2-Furoyl)- L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl- L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als wei­ ßer Feststoff erhalten; MS: m/e 887,3 [M+H].
Beispiel 25
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 2(RS)-(4- Nitrophenyl)propionsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N- [N-[N-[N-[2(RS)-(4-Nitrophenyl)propionyl]-L-seryl]-O-benzyl- D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 970,4 [M+H].
Beispiel 26
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-L-leucin durch N-[(9-Fluorenyl)methoxy­ carbonyl]-O-benzyl-L-tyrosin ersetzt wurde und N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropio­ nyl)-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-O-benzyl-L-tyrosyl]amino]-4,4,4-trifluor­ butyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 1013,3 [M+H].
Beispiel 27
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-L-leucin durch N-[(9-Fluorenyl)methoxy­ carbonyl]-O-(2,6-dichlorbenzyl)-L-tyrosin ersetzt wurde und N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-gluta­ minsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carb­ oxypropionyl)-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenyl­ alanyl]-3-methyl-L-valyl]-O-(2,6-dichlorbenzyl)-L-tyrosyl]­ amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhal­ ten; MS: m/e 1081,2 [M+H].
Beispiel 28
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-L-leucin durch N-[(9-Fluorenyl)methoxy­ carbonyl]-2-(3-thienyl)-L-alanin ersetzt wurde und N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-gluta 40240 00070 552 001000280000000200012000285914012900040 0002019914474 00004 40121minsäure durch N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropio­ nyl)-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-2-(3-thienyl)-L-alanyl]amino]-4,4,4-trifluor­ butyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 913,4 [M+H].
Beispiel 29
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 4-(2- Thenoyl)buttersäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N- [N-[4-(2-Thenoyl)butyryl]-L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2- methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]- 4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 973,4 [M+H].
Beispiel 30
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-cx-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-N6-nitro-L-arginin ersetzt wurde, N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparagin­ säure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L- serin ersetzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat zusammen mit 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetra­ fluorborat durch Essigsäureanhydrid ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N2-(N-Acetyl-L-tyrosyl)-N6-nitro-L-arginyl]- 2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]- 4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 935,5 [M+H].
Beispiel 31
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 2-(2-Chlor­ phenyl)essigsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N- [2-(2-Chlorphenyl)acetyl]-L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2- methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino- 4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 945,4 [M+H].
Beispiel 32
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 2-Ethoxy­ essigsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2- Ethoxyacetyl)-L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenyl­ alanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluor­ butyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 879,4 [M+H].
Beispiel 33
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butyl-L-serin und tert.-Butylhydrogen­ succinat durch 3-Hydroxy-4,5-dimethoxybenzoesäure ersetzt wurden, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Hydroxy-4,5-dimethoxy­ benzoyl]-L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]- 3-methyl-L-valyl]-L-ieucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 973,4 [M+H].
Beispiel 34
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-L-serin ersetzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 2-Ethylbutter­ säure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-Ethyl­ butyryl)-L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]- 3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: n/e 891,4 [M+H].
Beispiel 35
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin ersetzt wurde, N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-asparaginsäure durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-serin er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 2-(3-Fluor- 4-hydroxyphenyl)essigsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N- [N-[N-[N-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)acetyl]-L-seryl]-O-benzyl- D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 945,4 [M+H].
Beispiel 36
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 4-(4- Methylphenyl)buttersäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N- [N-[N-[N-[4-(4-Methylphenyl)butyryl]-L-α-aspartyl]-L-α-glu­ tamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]­ amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhal­ ten; MS: m/e 933,5 [M+H].
Beispiel 37
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 3-(4-Meth­ oxybenzoyl)propionsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N- [N-[N-[3-(4-Methylbenzoyl)propionyl-L-α-aspartyl]-L-α-gluta­ nyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]ami­ no]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 947,4 [M+H].
Beispiel 38
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-butyl-L-α-glutaminsäure ersetzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 2-(2-Methoxy­ ethoxy)ethoxy]essigsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N- [N-[N-[N-[2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxyacetyl]-L-α-aspar­ tyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 933,4 [M+H].
Beispiel 39
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluorenyl)- methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 2-(4-Oxo-2- thioxo-3-thiazolidinyl)essigsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)- [[N-[N-[N-[N-[N-[2-(4-Oxo-2-thioxo-3-thiazolidinyl)acetyl]-L- α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl- L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als wei­ ßer Feststoff erhalten; MS: m/e 946,3 [M+H].
Beispiel 40
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 3-(2- Methyl-4-nitro-1-imidazolyl)propionsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[3-(2-methyl-4-nitro-1-imidazolyl)pro­ pionyl]-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylala­ nyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 954,4 [M+H].
Beispiel 41
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 5- Hexinsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(5- Hexinoyl)-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]amino]-3,3,3-trifluorbutyr­ aldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 867,4 [M+H].
Beispiel 42
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 6-Chino­ lincarbonsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N- [(6-Chinolyl)carbonyl]-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl- L-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]- 4,4,4-butyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 928,4 [M+H].
Beispiel 43
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 6-Oxo-3- pyranylcarbonsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N- [N-[(6-Oxo-3-pyranyl)carbonyl]-L-α-asparaginsäure]-L-α-glu­ tamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]­ amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhal­ ten; MS: m/e 895,4 [M+H].
Beispiel 44
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 2-(1,3- Benzodioxol-5-yl)essigsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N- [N-[N-[N-[N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]-L-α-aspartyl]- L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 935,4 [M+H].
Beispiel 45
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 5,6- Dihydro-6,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyran-2-yl-carbonsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(5,6-Dihydro-6,6-dime­ thyl-4-oxo-4H-pyran-2-yl)carbonyl]-L-α-aspartyl]-L-α-gluta­ myl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]­ amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhal­ ten; MS: m/e 925,4 [M+H].
Beispiel 46
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 2-(2- Naphthyl)essigsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N- [N-[2-(2-Naphthyl)acetyl]-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2- methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]- 4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 941,4 [M+H].
Beispiel 47
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 3-Benzami­ dopropionsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3- Benzamidopropionyl)-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L- phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-tri­ fluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 948,4 [M+H].
Beispiel 48
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 1,2,3,4- Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinylcarbonsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5- pyrimidinyl)carbonyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylala­ nyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyr­ aldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 911,4 [M+H].
Beispiel 49
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 3-Methyl-2- thenoesäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3- Methyl-2-thenoyl)-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L- phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-tri­ fluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 897,4 [M+H].
Beispiel 50
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 2-Cyclo­ hexylessigsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N- (2-Cyclohexylacetyl)-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L- phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-tri­ fluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 897,5 [M+H].
Beispiel 51
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, wobei N-[(9-Fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-α-glutaminsäure durch N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-α-glutaminsäure er­ setzt wurde und tert.-Butylhydrogensuccinat durch 2(RS)-(4- Nitrophenyl)propionsäure ersetzt wurde, wurde 2(RS)-[[N-[N- [N-[N-[N-[2-(RS)-(4-Nitrophenyl)propionyl]-L-α-aspartyl]-L- α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 950,3 [M+H].
Beispiel 52
4 g 0,25 mmol/g 5-[2-[1(RS)-[[N-[9-Fluorenyl)methoxycarbo­ nyl]-L-leucyl]amino]propyl-4(RS),5,5-trimethyl-1,3,2-dioxobo­ rolan-4-yl]-3(RS)-methyl-N-[α(RS)-(4-methylphenyl)benzyl]­ valeramid-Polystyrolkonjugat wurden in Dimethylformamid 20 Minuten lang gequollen und dann in Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) suspendiert und gerührt. Nach 5 Minuten wurde das Harz abgegossen und dann wieder in Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) weitere 5 Minuten lang suspendiert und gerührt. Das Harz wurde dann abgegossen und fünfmal mit Dimethylformamid gewaschen.
Das Harz wurde in einer Lösung von 2,1 g (6 mmol) N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-3-methyl-L-valin in Dimethylforma­ mid suspendiert und dann wurde eine Mischung von 1,9 g 2-(1H- Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat und 1,3 ml N-Methylmorpholin, gelöst in Dimethylformamid, zu­ gegeben. Nach 40-minütigem Rühren wurde das Harz abgegossen und fünfmal mit Dimethylformamid gewaschen.
Das Harz wurde in Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) suspen­ diert und gerührt. Nach 5 Minuten wurde das Harz abgegossen und wieder in Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) weitere 5 Mi­ nuten lang suspendiert und gerührt. Dann wurde das Harz abge­ gossen und fünfmal mit Dimethylformamid gewaschen.
Das Harz wurde in einer Lösung von 2,4 g (6 mol) N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-3-(2-methylphenyl)-L-alanin in Di­ methylformamid suspendiert und dann wurde eine Mischung von 1,9 g 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium­ tetrafluorborat und 1,3 ml N-Morpholin, gelöst in Dimethyl­ formamid, zugegeben. Nach 40-minütigem Rühren wurde das Harz abgegossen und fünfmal mit Dimethylformamid gewaschen.
40 mg des gemäß dem vorhergehenden Abschnitt erhaltenen Har­ zes wurden in 0,7 ml Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) suspen­ diert und gerührt. Nach 5 Minuten wurde das Harz abgegossen und wieder in Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) weitere 5 Mi­ nuten lang suspendiert und gerührt. Dann wurde das Harz abge­ gossen und fünfmal mit Dimethylformamid gewaschen.
Das Harz wurde in 0,5 ml einer 0,2 M Lösung von N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-glutaminsäure-γ-benzylester in Dimethylsulfoxid suspendiert und dann 0,5 ml einer Mischung von 0,2 M 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluro­ niumtetrafluorborat und 0,4 M N-Methylmorpholin in Dimethyl­ formamid zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde das Harz abgegossen und fünfmal mit 1 ml Dimethylformamid gewaschen.
Das Harz wurde wieder in 0,7 ml Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) suspendiert und gerührt. Nach 5 Minuten wurde das Harz abgegossen und wieder in Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) suspendiert und weitere 5 Minuten lang gerührt. Dann wurde der Rückstand abgegossen und fünfmal mit 1 ml Dimethylform­ amid gewaschen.
Das Harz wurde in 0,5 ml einer 0,2 M Lösung von 1-(2,4- Dinitrophenyl)-N-[(9-fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-histidin in Dimethylsulfoxid suspendiert und dann wurden 0,5 ml einer Mi­ schung aus 0,2 M 2-(IH-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrame­ thyluroniumtetrafluorborat und 0,4 M N-Methylmorpholin, ge­ löst in Dimethylformamid, zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde das Harz abgegossen und fünfmal mit 1 ml Dimethylform­ amid gewaschen.
Das Harz wurde wieder in 0,7 ml Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) suspendiert und gerührt. Nach 5 Minuten wurde das Harz abgegossen und wieder in Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) suspendiert und weitere 5 Minuten lang gerührt. Dann wurde der Rückstand abgegossen und fünfmal mit 1 ml Dimethylform­ amid gewaschen.
Das Harz wurde in 0,5 ml einer 0,2 M Lösung von Essigsäurean­ hydrid in Dimethylformamid suspendiert und dann 0,5 ml einer Mischung von 0,2 M 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrame­ thyluroniumtetrafluorborat und 0,4 M N-Methylmorpholin, ge­ löst in Dimethylformamid, zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde das Harz abgegossen und fünfmal mit 1 ml Dimethylform­ amid und dann zweimal mit 1 ml Dichlormethan gewaschen.
0,2 ml Dichlormethan wurden zu dem Rückstand zugegeben, der dann mit 0,7 ml Trifluoressigsäure/Wasser (19 : 1) versetzt wurde und 90 Minuten lang gerührt wurde. Der Rückstand wurde abfiltriert und mit 0,7 ml Trifluoressigsäure/Wasser (19 : 1) gewaschen. Die vereinigten Trifluoressigsäure/Wasser-Lösungen wurden dann in einer Vakuumzentrifuge verdampft und der Rück­ stand in Acetonitril/Wasser suspendiert und gefriergetrock­ net. Es wurden 8 mg 1(RS)-[N-[N-[N-[N-Acetyl-l-(2,4-dinitro­ phenyl)-L-histidyl]-O-benzyl-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phe­ nylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 888,5 [M+H-167]⁺.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
i) 25 ml Isobutylen wurden bei -78°C kondensiert und zu einer Mischung von 19,4 g (114 mmol) 3(RS)-7-Dimethyl-6-octensäure und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure in 25 ml Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang unter einem Trockeneiskühler gerührt. Weitere 20 ml Isobutylen wurden zu­ gegeben und die Mischung weitere 24 Stunden lang unter einem Trockeneiskuhler gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlor­ methan verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung ge­ waschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das restliche Öl-wurde mit Chromatogra­ phie auf Silicagel gereinigt, wobei Ethylacetat/Hexan (1 : 9) für die Elution verwendet wurde. Es wurden 20,8 g tert.- Butyl-3(RS),7-dimethyl-6-octenoat als farbloses Öl erhalten.
1H-NMR: (250 MHz, CDCl3) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1-1,3 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,8-2,2 (br in, 4H), 5,05 (m, 1H).
ii) 1,5 g (6,64 mmol) tert.-Butyl-3(RS),7-dimethyl-6-octenoat wurden in einer Mischung von 10 ml Aceton, 2 ml Wasser und 2 ml Eisessig gelöst. 2 g (12,6 mmol) Kaliumpermanganat wurden zugegeben und die entstehende Mischung bei 30°C 2 Stunden lang gerührt. 22 ml 2 M Schwefelsäure und 0,8 g (11,3 mmol) Natriumnitrit wurden zugegeben und die organische Phase abge­ trennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 1,55 g tert.-Butyl-7-hydroxy-3(RS),7-dimethyl-6-oxo-octe­ noat als klares Öl ergab; MS: m/e 259 [M+H]⁺.
iii) 0,25 g (0,97 mmol) tert.-Butyl-7-hydroxy-3(RS),7-dime­ thyl-6-oxo-octenoat wurden in 3 ml Diethylether bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre gelöst. 0,36 ml (1,1 mmol) 3 M Methyl­ magnesiumbromid in Diethylether wurden tropfenweise zugegeben und die entstehende Lösung bei 0°C 2 Stunden lang gerührt, 6 Stunden lang am Rückfluß gehalten und dann bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann mit 2 M Salzsäure und mit gesättigter Na­ triumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ein­ gedampft. Das entstehende Öl wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei Ethylacetat/Hexan (1 : 2) für die Elution verwendet wurde. Es wurden 118 mg tert.-Butyl- 6(RS),7-dihydroxy-3(RS),6,7-trimethyl-6-octenoat als klares Öl erhalten; MS: m/e 275 [M+H]⁺.
iv) 0,64 g (2,3 mmol) tert.-Butyl-6(RS),7-dihydroxy- 3(RS),6,7-trimethyl-6-octenoat wurden in 3 ml Tetrahydrofuran und 0,5 g (2,5 mmol) Dichlormethyldiisopropoxyboran bei Raum­ temperatur 16 Stunden lang gerührt. Die entstehende Mischung wurde eingedampft und der Rückstand mit Toluol zusammen ein­ gedampft, was 0,86 g tert.-Butyl-5-[2-(dichlormethyl)-4­ (RS), 5,5-trimethyl-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]-3(RS)-methylvale­ rat als Öl lieferte, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
v) 0,86 g (2,3 mmol) tert.-Butyl-5-[2-(dichlormethyl)-4­ (RS),5,5-trimethyl-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]-3(RS)-methylvale­ rat wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf -78°C unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. 2,6 ml (2,6 mmol) 1 M Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurden tropfen­ weise zugegeben, die entstehende Lösung 16 Stunden lang ge­ rührt, wobei langsam auf Raumtemperatur erwärmt wurde, und dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 2 M Salzsäure und Koch­ salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natri­ umsulfat getrocknet und dann unter einem Vakuum eingeengt, was 0,83 g tert.-Butyl-5-[2-(1(RS)-chlorpropyl)-4(RS),5,5- trimethyl-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]-3(RS)-methylvalerat als Öl lieferte, das in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet wurde.
vi) 0,82 g (2,27 mmol) tert.-Butyl-5-[2-(1(RS)-chlorpropyl)- 4(RS),5,5-trimethyl-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]-3(RS)-methylva­ lerat wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann auf -78°C unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. 2,3 ml (2,3 mmol) 1 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde dann über Nacht ge­ rührt, wobei sie sich langsam auf Raumtemperatur erwärmte. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand in Diethylether aufgenommen. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat auf 0°C ge­ kühlt. 0,52 ml (6,8 mmol) Trifluoressigsäure wurden zugegeben und die Lösung bei 0°C 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand zusammen mit Toluol ein­ gedampft, was 1 g tert.-Butyl-5-[2-(1(RS)-aminopropyl)- 4(RS),5,5-trimethyl-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]-3(RS)-methylva­ lerat als Öl lieferte, das in der nächsten Stufe ohne Reini­ gung verwendet wurde.
vii) 0,5 g (1,42 mmol) N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-L- leucin wurden in 7 ml Dichlormethan gelöst. 0,6 ml (5,7 mmol) N-Methylmorpholin wurden zugegeben und die Lösung unter Stickstoffatmosphäre auf -10°C gekühlt. 0,22 ml (1,7 mmol) Isobutylchlorformiat wurden zugegeben und die Lösung 7 Minu­ ten bei -10°C gerührt. 1 g (2,13 mmol) tert.-Butyl-5-[2- (1(RS)-aminopropyl)-4(RS),5,5-trimethyl-1,3,2-dioxaborolan-4- yl]-3(RS)-methylvalerat wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, dann mit Dichlor­ methan verdünnt und mit 2 M Salzsäure extrahiert. Die organi­ sche Phase wurde mit 2 M Salzsäure und gesättigter Natriumhy­ drogencarbonatlösung extrahiert und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wo­ bei Ethylacetat/Hexan (1 : 2) für die Elution verwendet wurde. Es wurden 0,56 g tert.-Butyl-5-[2-[1(RS)-[[N-[(9-fluorenyl)­ methoxycarbonyl]-L-leucyl]amino]amino]propyl]-4(RS),5,5-tri­ methyl-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]-3(RS)-methylvalerat als Öl erhalten; MS: m/e 677 [M+H]⁺.
viii) 50 mg (0,074 mmol) tert.-Butyl-5-[2-[1(RS)-[[N-[(9- fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-leucyl]amino]propyl]-4(RS),5,5- trimethyl-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]-3(RS)-methylvalerat wurden in 1 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und dann in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zusammen mit Toluol eingedampft, was 46 mg 5-[2-[1(RS)-[[N-[(9-fluorenyl)- methoxycarbonyl]-L-leucyl]amino]propyl]-4(RS),5,5-trimethyl- 1,3,2-dioxaborolan-4-yl]-3(RS)-methylvaleriansäure als Öl lieferte; MS: m/e 621 [M+H]⁺.
ix) 5 g (5,25 mmol) 4-Methylbenzhydrylaminharz wurden in Di­ methylformamid gequollen und überschüssiges Lösungsmittel wurde von dem Harz abgegossen. Das Harz wurde dann in Dime­ thylformamid, das 3,4 g (5,48 mmol) 5-[2-[1(RS)-[[N-[(9- fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-leucyl]amino]propyl]-4(RS),5,5- trimethyl-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]-3(RS)methylvaleriansäure und 3 g (8,2 mmol) 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra­ methyluroniumhexafluorphosphat enthielt, suspendiert. Es wur­ den 3,0 ml (16,5 mmol) Diisopropylamin zugegeben. Die entste­ hende Mischung wurde 100 Minuten lang gerührt und das Harz dann abgegossen und dreimal mit Dimethylformamid gewaschen. Das Harz wurde dann wieder in Dimethylfarmamid, das 5 ml (54,8 mmol) Essigsäureanhydrid und 11,5 ml (110 mmol) N-Methylmorpholin enthielt, suspendiert. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und das Harz dann abgegossen. Das Harz wurde dann wieder in Dimethylformamid, das 5 ml (54,8 mmol) Essigsäureanhydrid und 11,5 ml (110 mmol) N-Methyl­ morpholin enthielt, suspendiert. Die Mischung wurde 30 Minu­ ten lang gerührt und das Harz dann abgegossen und dreimal mit Dimethylformamid, zweimal mit Ethylacetat, zweimal mit Dichlormethan und zweimal mit Diethylether gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Nach dem Trocknen wurden 6 g 5-[2- [1(RS)-[[N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-leucyl]amino]pro­ pyl]-4-(RS),5,5-trimethyl-1,3,2-Dioxaborolan-4-yl]-3(RS)­ methyl-N-(RS)-(4-methylphenyl)benzyl]valeramid-Polystyrol- Konjugat als fahlbrauner Feststoff erhalten (0,25 mmol/g Be­ ladung, abgeschätzt durch quantitative Auswertung von Diben­ zofulven bei 301 nM).
Beispiel 53
In analoger Weise, wie in Beispiel 52 beschrieben, wobei N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-glutaminsäure-γ-benzylester durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-N6-(p-toluolsulfonyl)- L-arginin ersetzt wurde, wurde 1(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-Acetyl- 1-(2,4-dinitrophenyl)-L-histidyl]-N6-(p-toluolsulfonyl)-L-ar­ ginyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]­ amino]propylboronsäure als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 980,3 [M+H-167]⁺.
Beispiel 54
In analoger Weise, wie in Beispiel 52 beschrieben, wobei N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-glutaminsäure-γ-benzylester durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-tyrosin er­ setzt wurde, wurde 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-1-(2,4-di­ nitrophenyl)-L-histidyl]-O-benzyl-D-tyrosyl]-2-methyl-L-phe­ nylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 905,5 [M+H-H2O-167]⁺.
Beispiel 55
In analoger Weise, wie in Beispiel 52 beschrieben, wobei N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-glutaminsäure-γ-benzylester durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-4-nitro-D-phenylalanin ersetzt wurde, wurde 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-1-(2,4-di­ nitrophenyl)-L-histidyl]-4-nitro-D-phenylalanyl]-2-methyl-L- phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboron­ säure als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 844,4 [M+H-H2O­ 167]⁺.
Beispiel 56
In analoger Weise, wie in Beispiel 52 beschrieben, wobei N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-glutaminsäure-γ-benzylester durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-D-serin er­ setzt wurde, wurde 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-1-(2,4-di­ nitrophenyl)-L-histidyl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenyl­ alanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 829,5 [M+H-H2O-167]⁺.
Beispiel 57
In analoger Weise, wie in Beispiel 52 beschrieben, wobei N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-glutaminsäure-γ-benzylester durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-2-cyclohexylglycin ersetzt wurde, wurde 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-l-(2,4- dinitrophenyl)-L-histidyl]-L-2-cyclohexylglycyl]-2-methyl-L- phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboron­ säure als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 751,5 [M+H-H2O-­ 167]⁺.
Beispiel 58
In analoger Weise, wie in Beispiel 52 beschrieben, wobei N- [(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-glutaminsäure-γ-benzylester durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-D-2-phenylglycin er­ setzt wurde, wurde 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-1-(2,4-di­ nitrophenyl)-L-histidyl]-D-2-phenylglycyl]-2-methyl-L-phenyl­ alanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 791,5 [M+H-H2O-167]⁺.
Beispiel 59
In analoger Weise, wie in Beispiel 52 beschrieben, wobei 1- (2,4-Dinitrophenyl)-N-[(9-fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-histi­ din durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-L-serin ersetzt wurde und N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-gluta­ minsäure-γ-benzylester durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbo­ nyl]-N6-nitro-L-arginin ersetzt wurde, wurde 1(RS)-[[N-[N-[N- [N2-[N-Acetyl-O-benzyl-L-seryl]-N6-nitro-L-arginyl]-2-methyl- L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboron­ säure erhalten; MS: m/e 893,5 [M+H-H2O]⁺.
Beispiel 60
In analoger Weise, wie in Beispiel 52 beschrieben, wobei 1- (2,4-Dinitrophenyl)-N-[(9-fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-histi­ din durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-L-serin ersetzt wurde und N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-gluta­ ninsäure-γ-benzylester durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbo­ nyl]-S-benzyl-L-cystein ersetzt wurde, wurde 1(RS)-[[N-[N-[N- [N-(N-Acetyl-O-benzyl-L-seryl)-S-benzyl-L-cysteinyl]-2-me­ thyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propyl­ boronsäure erhalten; MS: m/e 885,5 [M+H-H2O]⁺
Beispiel 61
In analoger Weise, wie in Beispiel 52 beschrieben, wobei 1- (2,4-Dinitrophenyl)-N-[(9-fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-histi­ din durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-L-serin ersetzt wurde und N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-gluta­ minsäure-γ-benzylester durch 1-tert.-Butoxycarbonyl-N-[(9- fluorenyl)methoxycarbonyl]-D-tryptophan ersetzt wurde, wurde 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-Acetyl-O-benzyl-L-seryl)-D-tryptophyl]- 2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]­ propylboronsäure erhalten; MS: m/e 875,8 [M+H-H2O]⁺.
Beispiel 62
In analoger Weise, wie in Beispiel 52 beschrieben, wobei 1- (2,4-Dinitrophenyl)-N-[(9-fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-histi­ din durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-benzyl-L-serin ersetzt wurde und N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-gluta­ minsäure-γ-benzylester durch N-[(9-fluorenyl)methoxycarbo­ nyl]-D-valin ersetzt wurde, wurde 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N- Acetyl-O-benzyl-L-seryl)-D-valyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure erhalten; MS: m/e 791,5 [M+H-H2O]⁺.
Beispiel 63
In analoger Weise, wie in Beispiel 52 beschrieben, wobei 1- (2,4-Dinitrophenyl)-N-[(9-fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-histi­ din durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-S,S-dioxo-L- methionin ersetzt wurde und N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]- L-glutaminsäure-γ-benzylester durch N-[(9-fluorenyl)methoxy­ carbonyl]-N6-nitro-L-arginin ersetzt wurde, wurde 1(RS)-[[N- [N-[N-[N2-(N-Acetyl-S,S-dioxo-L-methionyl)-N6-nitro-L-argi­ nyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]ami­ no]propylboronsäure erhalten; MS: n/e 879,5 [M+H-H2O]⁺.
Beispiel 64
In analoger Weise, wie in Beispiel 52 beschrieben, wobei 1- (2,4-Dinitrophenyl)-N-[(9-fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-histi­ din durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-tert.-butyl-L- (α-asparaglnsäure ersetzt wurde und N-[(9-Fluorenyl)methoxy­ carbonyl]-L-glutaminsäure-γ-benzylester durch N-[(9-fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-S,S-dioxo-L-methionin ersetzt wurde, wurde 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-Acetyl-L-α-aspartyl)-S,S-dioxo- L-methionyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]propylboronsäure als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 793,4 [M+H-H2O]⁺.
Beispiel 65
In analoger Weise, wie in Beispiel 52 beschrieben, wobei 1- (2,4-Dinitrophenyl)-N-[(9-fluorenyl)methoxycarbonyl]-L-histi­ din durch N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-tert.-butyl-L- α-asparaginsäure ersetzt wurde und N-[(9-Fluorenyl)methoxy­ carbonyl]-L-glutaminsäure-γ-benzylester durch N-[(9-fluore­ nyl)methoxycarbonyl]-S-[(acetamido)methyl]-L-cystein ersetzt wurde, wurde 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-Acetyl-L-α-aspartyl)-S- [(acetamido)methyl]-L-cysteinyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure als weißer Feststoff erhalten; MS: m/e 804,4 [M+H-H2O]⁺.
Beispiel 66
4 g 0,25 mmol/g 5-[2-[1(RS)-[[N-[(9-Fluorenyl)methoxycarbo­ nyl]-L-leucyl]amino]propyl]-4(RS),5,5-trimethyl-1,3,2-dioxa­ borolan-4-yl]-3(RS)-methyl-N-[α(RS)-(4-methylphenyl)benzyl]­ valeramid-Polystyrol-Konjugat (hergestellt, wie in Beispiel 52 beschrieben) wurden in Dimethylformamid 20 Minuten lang aufgequollen und dann in Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) suspendiert und gerührt. Nach 5 Minuten wurde das Harz abge­ gossen und dann wieder in Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) weitere 5 Minuten lang suspendiert und gerührt. Das Harz wur­ de dann abgegossen und fünfmal mit Dimethylformamid gewa­ schen.
Das Harz wurde dann in einer Lösung von 2,1 g (6 mmol) N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-3-methyl-L-valin in Dimethylforma­ mid suspendiert und dann eine Mischung von 1,9 g 2-(1H- Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat und 1,3 ml (0,12 mmol) N-Methylmorpholin, gelöst in Dimethyl­ formamid, zugegeben. Nach 40-minütigem Rühren wurde das Harz abgegossen und fünfmal mit Dimethylformamid gewaschen.
Das Harz wurde wieder in Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) suspendiert und gerührt. Nach 5 Minuten wurde das Harz abge­ gossen und wieder in Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) weitere 5 Minuten lang suspendiert und gerührt. Dann wurde das Harz abgegossen und fünfmal mit 1,5 ml Dimethylformamid gewaschen.
Das Harz wurde dann in einer Lösung von 2,4 g (6 mmol) N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-3-(2-methylphenyl)-L-alanin in Di­ methylformamid suspendiert und dann eine Mischung von 1,9 g 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetra­ fluorborat und 1,3 g N-Methylmorpholin, gelöst in Dimethyl­ formamid, zugegeben. Nach 40-minütigem Rühren wurde das Harz abgegossen und fünfmal mit Dimethylformamid gewaschen.
40 mg dieses Harzes wurden in 0,7 ml Dimethylformamid/­ Piperidin (4 : 1) wieder suspendiert und gerührt. Nach 5 Minu­ ten wurde das Harz abgegossen und wieder in Dimethylform­ amid/Piperidin (4 : 1) weitere 5 Minuten lang suspendiert und gerührt. Dann wurde das Harz abgegossen und fünfmal mit Dime­ thylformamid gewaschen.
Das Harz wurde dann in 0,5 ml einer 0,2 M Lösung von N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbonyl]-O-tert.-butyl-L-α-glutaminsäure in Dimethylsulfoxid suspendiert und dann 0,5 ml einer Mi­ schung von 0,2 M 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrame­ thyluroniumtetrafluorborat und 0,4 M N-Methylmorpholin in Di­ methylformamid zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde das Harz abgegossen und fünfmal mit 1 ml Dimethylformamid gewa­ schen.
Das Harz wurde wieder in 0,7 ml Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) suspendiert und gerührt. Nach 5 Minuten wurde das Harz abgegossen und wieder in Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) suspendiert und weitere 5 Minuten lang gerührt. Dann wurde das Harz abgegossen und fünfmal mit 1 ml Dimethylformamid ge­ waschen.
Das Harz wurde dann in 0,5 ml einer 0,2 M Lösung von N-[(9- Fluorenyl)methoxycarbpnyl]-O-tert.-butyl-L-α-asparaginsäure in Dimethylsulfoxid suspendiert und dann 0,5 ml einer Mi­ schung von 0,2 M 2-(1H-Benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrame­ thyluroniumtetrafluorborat und 0,4 M N-Methylmorpholin in Di­ methylformamid zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde das Harz abgegossen und fünfmal mit 1 ml Dimethylformamid gewa­ schen.
Das Harz wurde dann in 0,7 ml Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) wieder suspendiert und gerührt. Nach 5 Minuten wurde das Harz abgegossen und wieder in Dimethylformamid/Piperidin (4 : 1) weitere 5 Minuten lang suspendiert und gerührt. Dann wurde das Harz abgegossen und fünfmal mit 1 ml Dimethylform­ amid gewaschen.
Das Harz wurde in 0,5 ml einer 0,2 M Lösung von Cumalinsäure in Dimethylformamid suspendiert und dann 0,5 ml einer Mi­ schung von 0,2 M 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrame­ thyluroniumtetrafluorborat und 0,4 M N-Methylnorpholin in Di­ methylformamid zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde das Harz abgegossen und fünfmal mit 1 ml Dimethylformamid und dann zweimal mit 1 ml Dichlormethan gewaschen.
0,2 ml Dichlormethan wurden zu dem Harz zugegeben, das dann mit 0,7 ml Trifluoressigsäure/Wasser (19 : 1) versetzt wurde und dann 90 Minuten lang gerührt. Es wurde dann abfiltriert und mit 0,7 ml Trifluoressigsäure/Wasser (19 : 1) gewaschen. Die vereinigten Trifluoressigsäure/Wasser-Mischungen wurden dann in einer Vakuumzentrifuge eingedampft und der Rückstand in Acetonitril/Wasser (1 : 1) suspendiert und gefriergetrock­ net. Es wurden 7 mg 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(6-Oxo-6H-pyran-3- yl) carbonyl]-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenyl­ alanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]aminoj propylboronsäure er­ halten; MS: m/e 839,4 [M+H-H2O]⁺.
Beispiel 67
In analoger Weise, wie in Beispiel 66, wobei Cumalinsäure durch 4-Acetamidobutansäure ersetzt wurde, wurde 1(RS)-[[N- [N-[N-[N-[N-(4-Acetamidobutyryl)-L-α-aspartyl]-L-α-gluta­ myl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]ami­ no]propylboronsäure erhalten; MS: m/e 844,5 [M+H-H2O]⁺.
Beispiel 68
In analoger Weise, wie in Beispiel 66, wobei Cumalinsäure durch Acetoxyessigsäure ersetzt wurde, wurde 1(RS)-[[N-[N-[N- [N-[N-(2-Acetoxyacetyl)-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-me­ thyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propyl­ boronsäure erhalten; MS: m/e 817,5 [M+H-H2O]⁺.
Die folgenden Beispiele erläutern pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten:
Beispiel A
Tabletten, die die folgenden Inhaltsstoffe enthalten, können in üblicher Weise hergestellt werden:
Beispiel B
Kapseln, die die folgenden Inhaltsstoffe enthalten, können in üblicher Weise hergestellt werden:

Claims (33)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
E -CHO oder -B(OH)2 bedeutet;
R1 einen Niedrigalkyl-, Halogenniedrigalkyl-, Cyano­ niedrigalkyl-, Niedrigalkylthio-Niedrigalkyl-, Aryl- Niedrigalkylthio-Niedrigalkyl-, Aryl-Niedrigalkyl-, Heteroaryl-Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Nied­ rigalkinylrest bedeutet;
R2 R2a oder R2b bedeutet;
R2a einen Niedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-, Carboxy­ niedrigalkyl-, Aryl-Niedrigalkyl-, Aminocarbonyl- Niedrigalkyl- oder Niedrigcycloalkyl-Niedrigalkyl­ rest bedeutet;
R2b einen Aryl-Niedrigalkoxy-Aryl-Niedrigalkyl-oder He­ teroaryl-Niedrigalkylrest bedeutet;
R3 Wasserstoff oder einen Niedrigalkylrest bedeutet oder
R2 und R3 zusammen einen Di- oder Trimethylenrest be­ deuten, der gegebenenfalls mit Hydroxyresten substi­ tuiert ist;
R4 einen Niedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-, Niedrig­ cycloalkyl-Niedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkyl-, Aryl-Niedrigalkyl-, Niedrigalkylthio-Niedrigalkyl-, Cyanoniedrigalkylthio-Niedrigalkyl-, Aryl-Niedrig­ alkylthio-Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Aryl-, oder Niedrigcycloalkylrest bedeutet;
R5 R5a oder R5b bedeutet;
R5a einen Niedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-, Niedrig­ alkylthio-Niedrigalkyl-, Aryl-Niedrigalkyl-, Aryl- Niedrigalkylthio-Niedrigalkyl-, Cyanoniedrigalkyl­ thio-Niedrigalkyl- oder Niedrigcycloalkylrest bedeu­ tet;
R5b einen Niedrigcycloalkyl-Niedrigalkylrest bedeutet;
R6 Wasserstoff oder einen Niedrigalkylrest bedeutet;
R7 R7a oder R7b bedeutet;
R7a einen Niedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-, Carboxy­ niedrigalkyl-, Aryl-Niedrigalkyl-, Niedrigcycloal­ kyl-Niedrigalkyl- oder Niedrigcycloalkylrest bedeu­ tet;
R7b einen Aryl-Niedrigalkylthio-Niedrigalkyl-, Aryl- Niedrigalkoxy-Aryl-Niedrigalkyl-, Aryl-Niedrigalko­ xycarbonyl-Niedrigalkyl-, Aryl-Niedrigalkylcarbonyl- Niedrigalkyl-, Nitroguanidino-Niedrigalkyl-, Aryl­ sulfonylguanidino-Niedrigalkyl-, Niedrigalkylsulfo­ nyl-Niedrigalkyl-, Acetamidomethylthio-Niedrigal­ kyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Niedrigalkylrest bedeu­ tet;
R8 R8a oder R3b bedeutet;
R8a einen Niedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-, Carboxy­ niedrigalkyl- oder Arylniedrigalkylrest bedeutet;
R8b einen Mercaptoniedrigalkyl-, Niedrigalkylsulfonyl- Niedrigalkyl-, Aryl-Niedrigalkoxy-Niedrigalkyl- oder Aryl-Heteroaryl-Niedrigalkylrest bedeutet;
R9 R9a oder R9b bedeutet;
R9a einen Niedrigalkylcarbonyl-, Carboxyniedrigalkylcar­ bonyl-, Arylcarbonyl-, Niedrigalkylsulfonyl-, Aryl­ sulfonyl-, Niedrigalkoxycarbonyl-, oder Aryl-Nied­ rigalkoxycarbonylrest bedeutet und
R9b einen Aryl-Niedrigalkylcarbonyl-, Heteroaryl-Nied­ rigalkylcarbonyl-, Arylaminocarbonyl-Niedrigalkyl­ carbonyl-, Heteroarylthio-Niedrigalkylcarbonyl-, He­ teroarylcarbonyl-, Hydroxyfluorenylcarbonyl-, He­ teroarylcarbonyl-Niedrigalkylcarbonyl-, Niedrigalk­ oxy-Niedrigalkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-Niedrigal­ kylcarbonyl-, Niedrigalkoxy-Niedrigalkoxy-Niedrig­ alkoxy-Niedrigalkylcarbonyl-, Arylcarbonylamino- Niedrigalkylcarbonyl-, Niedrigcycloalkyl-Niedrig­ alkylcarbonyl-, Niedrigalkylcarbonyl-Niedrigcyclo­ alkyl-Niediigalkylcarbonyl-, Niedrigalkylcarbonyl­ amino-Niedrigalkylcarbonyl-, Heterocyclylcarbonyl-, Niedrigalkylcarbonyloxy-Niedrigalkylcarbonyl-, Nied­ rigalkoxycarbonyl-Niedrigalkylcarbonyl-, Aryloxy- Niedrigalkylcarbonyl-, Niedrigalkinylcarbonyl- oder Niedrigcycloalkylcarbonylrest bedeutet;
mit dem Vorbehalt, daß R2, R5, R7, R8 und R9 nicht gleichzeitig R2a, R5a, R7a, R8a bzw. R9a bedeuten;
und Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Ba­ sen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin E, R1, R2b, R3, R4, R5a, R6, R7a, R8a und R9a die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin E, R1, R2a, R3, R4, R5a, R6, R7b, R8a und R9a die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin E, R1, R2a, R3, R4, R5a, R6, R7b, R8b und R9a die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin E, R1, R2a, R3, R4, R5a, R6, R7a, R8b und R9a die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin E, R1, R2a, R3, R4, R5a, R6, R7a, R8a und R9b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin E, R1, R2a, R3, R4, R5a, R6, R7b, R8a und R9b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R1 einen Niedrigalkyl- oder Halogenniedrigalkylrest bedeu­ tet.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, worin R1 einen Fluornied­ rigalkylrest bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 3 bis 9, worin R2 einen Niedrigalkylrest bedeutet.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R3 Wasserstoff bedeutet.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R4 einen Niedrigalkylrest bedeutet.
13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R5 einen Aryl-Niedrigalkylrest bedeutet.
14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R6 Wasserstoff bedeutet.
15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 2, 5, 6 und 8 bis 14, worin R7a einen Niedrigalkyl-, Carboxy- Niedrigalkyl-, Aryl-Niedrigalkyl-, Niedrigcycloalkyl- Niedrigalkyl- oder Niedrigcycloalkylrest bedeutet.
16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 3, 4 und 7 bis 14, worin R7b einen Nitroguanidino-Niedrigalkyl-, Acet­ amidomethylthio-Niedrigalkyl- oder Niedrigalkylsulfonyl- Niedrigalkylrest bedeutet.
17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 und 6 bis 16, worin R8a einen Carboxy-Niedrigalkyl-, Hydroxy- Niedrigalkyl- oder Aryl-Niedrigalkylrest bedeutet.
18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 4, 5 und 8 bis 16, worin R8b einen Aryl-Heteroaryl-Niedrigalkylrest be­ deutet.
19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 8 bis 18, worin R9a einen Niedrigalkylcarbonyl-, Carboxy- Niedrigalkylcarbonyl- oder Arylcarbonylrest bedeutet.
20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 und 6 bis 18, worin R9b einen Heteroarylcarbonyl-, Hydroxyfluore­ nylcarbonyl-, Heterocyclylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- Niedrigalkylcarbonyl-, Heteroaryl-Niedrigalkylcarbonyl- oder Aryl-Niedrigalkylcarbonylrest bedeutet.
21. Verbindung der Formel IA, wie in Anspruch 2 angegeben, ausgewählt aus:
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-O-benzyl-L-tyrosyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyr­ aldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-O-(2,6-dichlorbenzyl)-L-tyrosyl]amino]-4,4,4- trifluorbutyraldehyd und
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-2-(3-thienyl)-L-alanyl]amino]-4,4,4-trifluor­ butyraldehyd.
22. Verbindung der Formel IB, wie in Anspruch 3 angegeben, ausgewählt aus:
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-O-benzyl-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyral­ dehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-N6-nitro-L-arginyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyralde­ hyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-S-(acetamidomethyl)-L-cysteinyl]-2-methyl-L-phenyl­ alanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-tri­ fluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-S-benzyl-L-cysteinyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyr­ aldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-3-(3-thenyl)-D-alanyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyralde­ hyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-D-tryptophyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-O-benzyl-D-tyrosyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyralde­ hyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-S-(4-methoxybenzyl)-D-cysteinyl]-2-methyl-L-phenyl­ alanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-tri­ fluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-me­ thyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyralde­ hyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-O-benzyl-D-threonyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyr­ aldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-Chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-L- seryl)]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyr­ aldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-acetamidobenzoyl)-L-seryl)]-O- benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Hydroxy-4,5-dimethoxybenzoyl)- L-seryl)]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyr­ aldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-Ethylbutyryl)-L-seryl)]-O- benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-Acetyl-L-α-aspartyl)-S,S-dioxo-L- methionyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]propylboronsäure und
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-Acetyl-L-α-aspartyl)-S-[(acetami­ do)methyl]-L-cysteinyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure.
23. Verbindung der Formel IC, wie in Anspruch 4 angegeben, ausgewählt aus:
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-1-(2,4-dinitrophenyl)-L- histidyl]-O-benzyl-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylala­ nyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-Acetyl-1-(2,4-dinitrophenyl)-L- histidyl]-O-benzyl-N6-(p-toluolsulfonyl)-L-arginyl]-2- methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]ami­ no]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-I-(2,4-dinitrophenyl)-L- histidyl]-O-benzyl-D-tyrosyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]- 3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-1-(2,4-dinitrophenyl)-L- histidyl]-4-nitro-D-phenylalanyl]-2-methyl-L-phenylala­ nyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-l-(2,4-dinitrophenyl)-L- histidyl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-1-(2,4-dinitrophenyl)-L- histidyl]-D-2-phenylglycyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-Acetyl-O-benzyl-L-seryl]nitro-L- arginyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-O-benzyl-L-seryl]-S-benzyl- L-cysteinyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]- L-leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-O-benzyl-L-seryl]-D-tryp­ tophyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N2-(N-Acetyl-S,S-dioxo-L-methionyl]-N6- nitro-L-arginyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N2-(N-Acetyl-L-tyrosyl)-N6-nitro-L- arginyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd.
24. Verbindung der Formel ID, wie in Anspruch 5 angegeben, ausgewählt aus:
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-S,S-dioxo-L- methionyl]-D-valyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-S,S-dioxo-S- methyl-L-cysteinyl]-D-valyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyralde­ hyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-1-(2,4-dini­ trophenyl)-L-h-istidyl]-D-valyl]-2-methyl-L-phenylala­ nyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluor­ butyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Carboxypropionyl)-L-cysteinyl]- D-valyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd und
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-Acetyl-1-(2,4-dinitrophenyl)-L- histidyl]-L-2-cyclohexylglycyl]-2-methyl-L-phenylala­ nyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]-amino]propylboronsäure.
25. Verbindung der Formel IE, wie in Anspruch 6 angegeben, ausgewählt aus:
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[4-(4-Methylphenyl)butyryl]-L-α- aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyral­ dehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[3-(4-Methylbenzoyl)propionyl]-L- α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyral­ dehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxyace­ tyl]-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylala­ nyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluor­ butyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(4-Oxo-2-thioxo-3-thiazolidi­ nyl)acetyl]-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L- phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4- trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[3-(2-Methyl-4-nitro-1-imidazo­ lyl)propionyl]-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L- phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4- trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(5-Hexinoyl)-L-α-aspartyl]-L-α- glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-Chinolyl)carbonyl]-L-α-aspar­ tyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-Oxo-3-pyranyl)carbonyl]-L-α- aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyral­ dehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)acetyl]- L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyralde­ hyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(5,6-Dihydro-6,6-dimethyl-4-oxo- 4H-pyran-2-yl)carbonyl]-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2- methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]ami­ no]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2-Naphthyl)acetyl]-L-α-aspar­ tyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Benzamidopropionyl)-L-α-aspar­ tyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5- pyrimidinyl)carbonyl]-L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2- methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]ami­ no]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-Methyl-2-thenoyl)-L-α-aspar­ tyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-Cyclohexylacetyl)-L-α-aspar­ tyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2(RS)-(4-Nitrophenyl)propionyl]- L-α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyral­ dehyd;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-Oxo-6H-pyran-3-yl)carbonyl]-L- α-aspartyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure;
1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-Acetamidobutyryl)-L-α-aspar­ tyl]-L-α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]propylboronsäure und
1(R3)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-Acetoxyacetyl)-L-α-aspartyl]-L- α-glutamyl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]- L-leucyl]amino]propylboronsäure.
26. Verbindung der Formel IF, wie in Anspruch 7 angegeben, ausgewählt aus:
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2,4,6-Trimethylphenyl)acetyl]- L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyralde­ hyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(1H-Benzotriazol-5-yl)carbonyl-L- seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyralde­ hyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[4-(Phenylcarbamoyl)butyryl]-L- seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyralde­ hyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)- thio]acetyl]-L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phe­ nylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-tri­ fluorbutyraldehyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(2-Chlor-3-pyridyl)carbonyl]-L- seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyralde­ hyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(9-Hydroxy-9-fluorenyl)carbonyl- L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyralde­ hyd;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(2-Furoyl)-L-seryl]-O-benzyl-D- seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd;
2(R3)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2(RS)-(4-Nitrophenyl)propionyl]- L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyralde­ hyd;
2(R3)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2-Chlorphenyl)acetyl]-L- seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyralde­ hyd;
2(R3)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-Ethoxyacetyl)-L-seryl]-O- benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3-methyl-L- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyraldehyd und
2(R3)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)acetyl]- L-seryl]-O-benzyl-D-seryl]-2-methyl-L-phenylalanyl]-3- methyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorbutyralde­ hyd.
27. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwen­ dung als therapeutisch aktive Substanz, insbesondere als antivirales Mittel und insbesondere als Mittel gegen He­ patitis C, Hepatitis G und Human-GB-Viren.
28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei das Verfahren umfaßt
  • a) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin E CHO bedeutet, daß man ein Acetal der allge­ meinen Formel
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die in An­ spruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und dem ange­ gebenen Vorbehalt unterliegen, deacetalisiert und, falls erforderlich, die Schutzgruppen abspaltet, mit dem Vorbehalt, daß alle Carboxy-, Hydroxy- und/oder Aminocarbonylgruppen, die vorhanden sind, in ge­ schützter Form sind, und R10 und R11 jeweils Niedrig­ alkylgruppen bedeuten, oder
  • b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin E B(OH)2 bedeutet, bei einem substituierten Dioxabo­ rolan der allgemeinen Formel
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die in An­ spruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und dem darin angegebenen Vorbehalt unterliegen, eine Ringöffnung durchführt, und, falls erforderlich, Schutzgruppen abspaltet, mit dem Vorbehalt, daß alle vorhandenen Carboxy-, Hydroxy- und/oder Aminocarbonylgruppen in geschützter Form sind, und Q eine Gruppe der Formel
    bedeutet, worin R12, R13, R14 und R15 jeweils Wasser­ stoff oder Niedrigalkylreste bedeuten und R16 und R17 jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkylreste bedeuten und
  • c) falls erwünscht, eine saure Verbindung der Formel I, die erhalten wurde, in ein Salz mit einer Base umwan­ delt.
29. Verfahren nach Anspruch 28, worin das Acetal der Formel II oder das substituierte Dioxaborolan der Formel III, worin Q eine Gruppe der Formel (a) bedeutet, an ein Festphasenpeptid-Syntheseharz gebunden wird.
30. Acetale der Formel II, wie in Anspruch 28 angegeben.
31. Substituierte Dioxaborolane der Formel III, wie in An­ spruch 28 angegeben.
32. Arzneimittel, insbesondere antivirales Arzneimittel, insbesondere Arzneimittel gegen Hepatitis C, Hepatitis G und Human-GB-Viren enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zusammen mit einem pharmazeutisch annehinbaren Träger.
33. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines antiviralen Arzneimittels, insbesondere eines Arzneimittels gegen Hepatitis C, He­ patitis G und Human-GB-Viren.
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