DE102012202885A1

DE102012202885A1 - Herstellung von Menthancarbonaldehyd, Menthancarbonsäure und Folgeprodukten

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Publication number: DE102012202885A1
Application number: DE102012202885A
Authority: DE
Inventors: Dr. Dilk Erich; Dr. Schöning Axel; Heiko Oertling; Claudia Gömann; Heiko Heinemeyer
Original assignee: Symrise AG
Current assignee: Symrise AG
Priority date: 2012-02-24
Filing date: 2012-02-24
Publication date: 2012-05-10

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von Menthancarbaldehyd, Menthancarbonsäure oder einem Folgeprodukt der Menthancarbonsäure, mit folgendem Schritt: Umsetzen eines Esters der Menthanglycidsäure zu Menthancarbaldehyd. Die hergestellte Verbindung liegt dabei regelmäßig als Bestandteil einer Stereoisomerenmischung vor, das Folgeprodukt Menthancarbonsäureamid also z. B. in Mischung mit Neomenthan-, Isomenthan- und Neoisomenthancarbonsäureamid.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Menthancarbaldehyd, Menthancarbonsäure oder einem Folgeprodukt der Menthancarbonsäure wie z. B der entsprechenden Ester oder Amide. Die hergestellte Verbindung liegt dabei regelmäßig als Bestandteil einer Stereoisomerenmischung vor, das Folgeprodukt Menthancarbonsäureamid also z. B. in Mischung mit Neomenthan-, Isomenthan- und Neoisomenthancarbonsäureamid. Vorzugsweise ist das Menthancarbonsäureamid (1R, 2S, 5R) konfiguriert. Vorzugsweise ist das Folgeprodukt der Menthancarbonsäure dabei ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Menthancarbonsäureamiden und Menthancarbonsäureestern, wobei die Menthancarbonsäure zwischenzeitlich zu einen Menthancarbonsäurehalogenid umgesetzt wird.
Menthancarbonsäureamide, z. B. Menthancarbonsäureethylamid (WS-3) und Menthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid (WS-12), werden seit längerer Zeit als physiologische Kühlstoffe, verwendet. Sie wurden in jüngerer Zeit auch als potentielle Wirkstoffe zur Behandlung von Krebserkrankungen beschrieben, insbesondere Prostatakrebs, siehe etwa WO 2005/002582 und US 2005/054651 . In WO 2010/019730 wird eine überraschend starke und lang anhaltende Kühlwirkung von Neomenthancarbonsäureamiden offenbart.
Die Herstellung von Menthancarbonsäureamiden und -estern wird häufig über die Stufe der Menthancarbonsäure durchgeführt. Zur Darstellung der Menthancarbonsäure und deren Umsetzung werden in der Literatur verschiedene Methoden offenbart.
Beispielsweise wird die Umsetzung ausgehend von Menthol zum Menthylchlorid, dessen Überführung in das Menthylmagnesiumchlorid und die nachfolgende Reaktion mit Kohlendioxid zur Menthancarbonsäure beschrieben. Genannt seien für diesen Herstellweg beispielhaft D. G. Rowsell, GB 1392907 , A. K. Bose et al. Journal of Organic Chemistry, 1963, 28, 1223, H.-P. Pfeiffer et al. Liebigs Annalen der Chemie, 1987, 725, J. G. Smith, G. F. Wright, Journal of Organic Chemistry, 1952, 17, 1116, D. Cunningham et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002, 2692. Die Durchführung dieses Herstellweges ist insbesondere im industriellen Maßstab mit Schwierigkeiten verbunden und liefert die Menthancarbonsäure in der Regel nur in einer Ausbeute um 50 Prozent oder darunter.
C. Spino, C. Gobdout, Journal American Chemical Society, 2003, 125, 1206 offenbaren die Oxidation von Menthancarbaldehyd mit Jones Reagenz zur Menthancarbonsäure. Es wird zudem offenbart, dass diese Carbonsäure zum Säurechlorid umgesetzt wird, siehe unten.
A. Kato et al. beschreiben die Umsetzung von Menthylmagnesiumchlorid mit Formaldehyd zum Menthylcarbinol, aus dem in einem weiteren Reaktionsschritt durch Oxidation mit einem großen Überschuss Mangandioxid die Menthancarbonsäure erhalten wird.
Von N. Yang et al., Jingxi Huagong 2010, 27, 622 (CA 153: 643682) wird die Umsetzung von Menthylmagnesiumchlorid mit N,N-Dimethylformamid zum Menthancarbaldehyd offenbart.
M. Botton, Bulletin De La Societe Chimique France, 1973, 2472–2478 offenbart die Autoxidation von Menthancarbaldehyd, hergestellt aus Menthon und Ethoxymethylmagnesiumchlorid, zur Menthancarbonsäure.
Für die Herstellung von Menthancarbonsäureamiden sind verschiedene Methoden bekannt. Dabei ist es sowohl möglich, mit Menthancarbonsäure als Edukt zu starten, als auch davon verschiedene Edukte auszuwählen.
Die bereits zitierte Publikation von C. Spino, C. Gobdout, Journal American Chemical Society, 2003, 125, 1206 offenbart neben der Darstellung von Menthancarbonsäure (siehe weiter oben) auch deren Umsetzung mit Oxalylchlorid zu Menthancarbonsäurechlorid.
In WO 2010/019730 wird die Herstellung von N-Aryl-Menthancarbonsäureamiden durch eine kupferkatalysierte Kupplung von Arylhalogeniden mit Menthancarbonsäureamid beschrieben.
In WO 2004/031128 wird die Umsetzung von Nitrilen mit Alkoholen in Polyphosphorsäure in Gegenwart von Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid oder Sulfurylchlorid zu N-substituierten Amiden, wie z. B. Menthoncarbonsäureethylamid, beschrieben. Dieses Herstellverfahren weist den Nachteil der Verwendung phosphorhaltiger Verbindungen auf, was beispielsweise den Anfall phosphathaltiger Abwässer mit sich bringt.
In WO 2007/096074 wird für die Herstellung von Menthancarbonsäureamiden die Umsetzung von Menthylmagnesiumhalogeniden mit Isocyanaten angegeben. Auf Grund der Giftigkeit und starken Reizwirkung auf die Haut, die Schleimhäute und besonders die Atemwege ist der Umgang mit Isocyanaten problematisch.
Die der vorliegenden Erfindung zu Grunde liegende Aufgabe war es, ein einfaches Herstellverfahren zur Verfügung zu stellen für Menthancarbaldehyd, Menthancarbonsäuren und/oder Folgeprodukte der Menthancarbonsäure, insbesondere die entsprechenden Amide oder Ester, das Nachteile der vorstehend genannten Verfahren nicht aufweist. Das Verfahren sollte vorzugsweise ohne die Verwendung teurer, empfindlicher und/oder toxikologisch bedenklicher Substanzen und Zwischenprodukte auskommen. Die bei der Synthese erhaltenen Zwischenprodukte sollten vorteilhafterweise ohne aufwändige Reinigungsoperationen zur Herstellung von Menthancarbonsäurederivaten einsetzbar sein.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Menthancarbaldehyd, Menthancarbonsäure oder einem Folgeprodukt der Menthancarbonsäure, mit folgendem Schritt:

– Umsetzen eines Esters der Menthanglycidsäure (IV) zu Menthancarbaldehyd (V). Vergleiche hierzu die Reaktionsschemata weiter unten.

Vorzugsweise umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Schritte:

– Umsetzen von Menthon (II) mit einem Halogenessigsäureester zum Ester der Menthanglycidsäure (IV),
– Umsetzen des so hergestellten Esters der Menthanglycidsäure zu Menthancarbaldehyd (V).

Bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus der nachstehenden detaillierten Beschreibung der Erfindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst als prinzipiellen Schritt die Umsetzung des Menthanglycidsäureesters (IV), vorzugsweise durch Hydrolyse gefolgt von einer Decarboxylierung, wobei Menthancarbaldehyd (V) erhalten wird. Die Herstellung des Menthancarbaldehyds (V) aus dem Glycidester (IV) ist bisher in der Literatur nicht beschrieben. Die Hydrolyse des Glycidsäureesters (IV) wird vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Base in einem protischen Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise in Wasser. Die Bedingungen werden so gewählt, dass die Hydrolyse eintritt. Die starke Base, vorzugsweise wässrige starke Base wird vorzugsweise in äquimolaren oder überstöchiometrischen Mengen eingesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise entweder mit wässriger Alkalilauge oder mit Alkalialkoholat und Wasser (wässrigem Alkalialkoholat) durchgeführt, jeweils in äquimolaren oder überstöchiometrischen Mengen. Bevorzugt ist die Umsetzung mit (i) Alkalialkoholat und (ii) Wasser, wobei es dabei bevorzugt ist, Alkoholat und Wasser in äquimolaren Mengen bezogen auf den Ester der Glycidsäure einzusetzen. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur (22°C) oder oberhalb bzw. unterhalb von dieser durchgeführt werden, wobei die Durchführung bei Raumtemperatur auch aus praktischen Gründen bevorzugt ist. Das erhaltene Hydrolyseprodukt (Menthanglycidsäure) kann isoliert werden, etwa in Form des Alkalisalzes oder der Glycidsäure selbst. An die Isolierung schliesst sich die Decarboxylierung an. Vorzugsweise wird jedoch das Alkalisalz ohne Isolierung zur Decarboxylierung eingesetzt.
Die Decarboxylierung wird vorzugsweise durch Wärmezufuhr und/oder unter sauren Bedingungen (d. h. durch Umsetzen mit Säure) erreicht.
Vorzugsweise wird eine wässrige Lösung des Alkalisalzes der Menthanglycidsäure bei erhöhter Temperatur von zumindest 50°C, vorzugsweise zumindest 70°C mit wässriger Säure vermischt. Hierbei werden generell dem Fachmann bekannte wässrige Mineral- oder Carbonsäuren eingesetzt, vorzugsweise wässrige Schwefelsäure, Salzsäure oder Essigsäure. Bei dieser Ausführungsvariante hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn ein Wasserabscheider für schwere Lösungsmittel eingesetzt und die Umsetzung unter Erhitzen am Rückfluss vorgenommen wird. Der gebildete Aldehyd wird als organisches Destillat erhalten.
Zusammenfassend wird vorzugsweise zum Umsetzen des hergestellten Esters der Menthanglycidsäure zu Menthancarbaldehyd der Ester hydrolysiert und das Hydrolyseprodukt als Menthanglycidsäure oder als Salz der Menthanglycidsäure, nach zwischenzeitlicher Isolierung oder ohne zwischenzeitliche Isolierung, decarboxyliert.
Folgende Umsetzungssequenz ist bevorzugt:

– Umsetzen des Esters der Menthanglycidsäure mit einer starken Base, vorzugsweise wässriger Alkalilauge oder wässrigem Alkalialkoholat derart, dass der Ester hydrolysiert, wobei vorzugsweise der Ester der Menthanglycidsäure mit (i) einer äquimolaren Menge an Alkalialkoholat und (ii) Wasser umgesetzt wird

– Decarboxylierung des Hydrolyseprodukts als Alkalisalz der Menthanglycidsäure, nach zwischenzeitlicher Isolierung oder ohne zwischenzeitliche Isolierung des Alkalisalzes,

– Decarboxylierung des Hydrolyseprodukts durch Wärmezufuhr und/oder durch Umsetzen mit Säure, vorzugsweise durch Umsetzen mit wässriger Säure bei einer Temperatur von zumindest 50°C, vorzugsweise zumindest 70°C.

Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst vorzugsweise neben der Hydrolyse/Decarboxylierung des Menthanglycidsäureesters zu Menthancarbaldehyd als weiteren Schritt die Darstellung von Menthanglycidsäureester (IV) aus Menthon (II). Vorzugsweise geschieht dies durch Umsetzung von Menthon (II) mit einem Halogenessigsäureester (III) in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel. Bevorzugte Basen sind Alkalialkoholate, vorzugsweise Natrium oder Kaliumalkoholat. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von –10 bis 30°C, vorzugsweise –5 bis 10°C, durchgeführt. Beispiele für bevorzugte inerte Lösungsmittel umfassen organische Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder tert.-Butyl-methylether. Der Halogenessigsäureester und die Base, vorzugsweise das Alkalialkoholat, können in äquimolaren Mengen oder überstöchiometrisch bezogen auf das Menthon eingesetzt werden, bevorzugt ist der überstöchiometrische Einsatz. Das erhaltene Rohprodukt wird vorzugsweise durch Destillation gereinigt, wobei zunächst nicht umgesetztes Menthon im Vorlauf und anschließend das Produkt vom Rückstand abdestilliert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einer bevorzugten Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung von Menthancarbaldehyd ausgehend von Menthon (II) mit folgenden Schritten:

– Umsetzen von Menthon (II) mit einem Halogenessigsäureester (III) zum Ester der Menthanglycidsäure,
– Umsetzen des so hergestellten Esters der Menthanglycidsäure (IV) zu Menthancarbaldehyd (V).

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der erfindungsgemäss erhaltene Menthancarbaldehyd in einem zusätzlichen Schritt zu Menthancarbonsäure (I) oxidiert. Dabei werden vorzugsweise ein oder mehrere Oxidationsmittel eingesetzt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Luft, Sauerstoff, Wasserstoffperoxid und tert-Butylperoxid. Vorzugsweise wird als Oxidationsmittel Luft, bevorzugt in Gegenwart eines Mangan(II)- oder eines Cobalt(II)-Salzes, oder Wasserstoffperoxid eingesetzt. Alternativ, bei Einsatz der genannten Oxidationsmittel aber vorzugsweise, wird die Oxidation bei einer Temperatur von zumindest 40°C durchgeführt.
Die Oxidation des Menthancarbaldehyds (V) erfolgt somit durch dem Fachmann bekannte Oxidationsmittel. Beispiele für geeignete Oxidationsmittel umfassen Luft, Sauerstoff, Wasserstoffperoxid und tert.-Butylperoxid. Vorzugsweise wird als Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid oder Luft, dieses letztere gegebenenfalls unter Zusatz eines Metallsalzes, vorzugsweise eines Mangan-II- oder Cobalt-II-Salzes, eingesetzt. In allen Varianten wird die Oxidation vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, wobei diese bei zumindest ca 40°C liegt. Beispielsweise ist eine Oxidation bei 50–60°C üblicherweise nach 26 Stunden abgeschlossen. Zur Produktisolierung wird in einem wässrig-organischen System vorzugsweise alkalisch in die Wasserphase extrahiert und nach dem Ansäuern der Wasserphase mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren weist in einer bevorzugten Ausführungsform sämtliche vorstehend beschriebenen folgenden Schritte auf, wie im nachfolgenden Reaktionsschema zusammengefasst:
Hierbei bedeuten
X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom
R = organischer Rest, vorzugsweise aliphatische Gruppe, vorzugsweise C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkenyl, C₁-C₁₀-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert, bevorzugt sind Methyl und Ethyl.
Für die Erfindung entscheidend ist dabei der Schritt vom Ester der Menthanglycidsäure (IV) zum Menthancarbaldehyd (V), siehe oben. Im Reaktionsschema sind die Konfigurationen an den Stereozentren nicht dargestellt; in der Praxis liegt regelmäßig ein Stereoisomerengemisch vor.
Das auf erfindungsgemäßem Weg erhaltene Gemisch von Stereoisomeren der Menthancarbonsäure kann durch bekannte Methoden in ein Gemisch der Stereoisomeren von Menthancarbonsäurederivaten, (vorzugsweise Menthancarbonsäurehalogenide, Menthancarbonsäureester oder Menthancarbonsäureamide) überführt werden. Hierbei können vorteilhafte Veränderungen in der Stereoisomerenzusammensetzung gezielt herbeigeführt werden. Die jeweils interessierenden Stereoisomeren können durch geeignete Methoden isoliert werden, wie zum Beispiel durch Chromatographie, Destillation oder Kristallisation.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung eines Folgeprodukts der Menthancarbonsäure, mit folgendem zusätzlichen Schritt:

– Umsetzen von Menthancarbonsäure (I) (mit einem geeigneten Halogenierungsmittel) zu einem Menthancarbonsäurehalogenid (VI).

Hierbei wird die eingesetzte Menthancarbonsäure nach einem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Wie erwähnt liegt die hergestellte Menthancarbonsäure üblicherweise in Mischung mit Stereoisomeren der Menthancarbonsäure vor (Stereoisomerenmischung der Carbonsäuren). Vorzugsweise werden dann die Bedingungen beim Umsetzen der Menthancarbonsäure zu dem Menthancarbonsäurehalogenid so gewählt, dass eine Konfigurationsumkehr an einem oder mehreren stereogenen Zentren stattfindet und der Anteil des Menthancarbonsäurehalogenids an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäurehalogenide größer ist als der Anteil der Menthancarbonsäure an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäuren.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Menthancarbonsäurehalogenids oder eines Umsetzungsprodukts eines Menthancarbonsäurehalogenids, mit folgenden Schritten:

– Herstellen oder Bereitstellen von Menthancarbonsäure in Mischung mit Stereoisomeren der Menthancarbonsäure

– Umsetzen der Mischung mit einem Halogenierungsmittel zu einer Mischung umfassend Menthancarbonsäurehalogenid und Stereoisomere des Menthancarbonsäurehalogenids, wobei die Bedingungen beim Umsetzen so gewählt sind, dass eine Konfigurationsumkehr an einem oder mehreren stereogenen Zentren stattfindet, so dass der Anteil des Menthancarbonsäurehalogenids an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäurehalogenide größer ist als der Anteil der Menthancarbonsäure an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäuren.

Vorzugsweise erfolgt die Steuerung des Isomerenverhältnisses über die Wahl des Halogenierungsmittels. Geeignete Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid. Überraschenderweise erfolgt bei der Umsetzung mit Thionylchlorid eine teilweise Konfigurationsumkehr insbesonderedes Neomenthyl- zum Menthylisomeren. So wurde festgestellt, dass aus einem Carbonsäuregemisch mit 65% Neo- und 16% Menthylisomeren ein Carbonsäurechloridgemisch mit 10% Neomenthyl- und 68% Menthylisomerenanteil erhalten wird. Siehe dazu auch die detaillierteren Ausführungsformen weiter unten.
Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung eines Folgeprodukts der Menthancarbonsäure, insbesondere zur Herstellung eines Menthancarbonsäurehalogenids, umfasst die folgenden Schritte:

– Umsetzen von Menthon (II) mit einem Halogenessigsäureester zum Ester der Menthanglycidsäure,
– Umsetzen des so hergestellten Esters der Menthanglycidsäure zu Menthancarbaldehyd, wobei der Ester der Menthanglycidsäure mit einer starken Base, vorzugsweise wässriger Alkalilauge oder wässrigem Alkalialkoholat so umgesetzt wird, dass der Ester hydrolysiert, wobei vorzugsweise der Ester der Menthanglycidsäure mit (i) einer äquimolaren Menge an Alkalialkoholat und (ii) Wasser umgesetzt wird, und wobei das Hydrolyseprodukt als Alkalisalz der Menthanglycidsäure, nach zwischenzeitlicher Isolierung oder ohne zwischenzeitliche Isolierung des Alkalisalzes, durch Wärmezufuhr und/oder durch Umsetzen mit Säure decarboxyliert wird, vorzugsweise durch Umsetzen mit wässriger Säure bei einer Temperatur von zumindest 50°C, vorzugsweise zumindest 70°C,
– Oxidieren des hergestellten Menthancarbaldehyds zu Menthancarbonsäure, wobei zum Oxidieren des hergestellten Menthancarbaldehyds vorzugsweise ein oder mehrere Oxidationsmittel eingesetzt werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Luft, Sauerstoff, Wasserstoffperoxid und tert-Butylperoxid. und/oder die Oxidation bei einer Temperatur von zumindest 40°C durchgeführt wird,
– Umsetzen der hergestellten Menthancarbonsäure zu einem Menthancarbonsäurehalogenid.

Die Menthancarbonsäurechloride eignen sich als Edukte für die Synthese verschiedener weiterer Menthanderivate. So können etwa durch Umsetzung mit Aminen die entsprechenden Menthancarbonsäureamide erhalten werden, oder durch Umsetzung mit Alkoholen (gegebenenfalls in Form des entsprechenden Alkoholats) die entsprechenden Menthancarbosäureester.
Die vorliegende Erfindung umfasst somit auch ein Verfahren zur Herstellung eines Folgeprodukts der Menthancarbonsäure, mit dem zusätzlichen Schritt des Umsetzens des Menthancarbonsäurehalogenids zu einem Folgeprodukt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Menthancarbonsäureamiden und Menthancarbonsäureestern.
In diesem Verfahrensschritt liegt das eingesetzte Menthancarbonsäurehalogenid üblicherweise in Mischung mit Stereoisomeren des Menthancarbonsäurehalogenids vor. Die Umsetzungsbedingungen beim Umsetzen des Menthancarbonsäurehalogenids zu dem Menthancarbonsäureamid oder zu dem Menthancarbonsäureester werden vorzugsweise so gewählt, dass eine Konfigurationsumkehr an einem oder mehreren stereogenen Zentren stattfindet, so dass der Anteil des Menthancarbonsäureamids bzw. Menthancarbonsäureesters an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäureamide größer ist als der Anteil des Menthancarbonsäurehalogenids an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäurehalogenide. Vgl. die detaillierteren Ausführungen weiter unten.
Bei der erfindungsgemässen Herstellung eines Menthancarbonsäureamids wird das Menthancarbonsäurehalogenid üblicherweise mit einem Amin umgesetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Amin ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus p-Anisidin, Ethylamin, tert.-Butylamin, Cyclopropylamin, Aminoessigsäureethylester, 2-(4-Amino-phenyl)-acetamid, (4-Amino-phenyl)-acetonitril, 2-Pyridin-2-yl-ethylamin, 1-Methyl-2-pyridin-3-yl-ethylamin, Benzo[1,3]dioxol-5-ylamin, 2-(2-Methyl-indol-1-yl)-ethylamin, 1-Methyl-2-thiophen-3-yl-ethylamin.
Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung eines Menthancarbonsäureamids oder Menthancarbonsäureesters, mit folgenden Schritten:

– Herstellen oder Bereitstellen von Menthancarbonsäurehalogenid in Mischung mit Stereoisomeren des Menthancarbonsäurehalogenids

– Umsetzen der Mischung mit einem Amin oder Alkohol (gegebenenfalls in Form des Alkoholats) zu einer Mischung umfassend Menthancarbonsäureamid und Stereoisomere des Menthancarbonsäureamids bzw. Menthancarbonsäureester und Stereoisomere des Menthancarbonsäureesters.

Es wurde bereits weiter oben ausgeführt, dass bei der Umsetzung eines Stereoisomerengemisches umfassend Menthancarbonsäure sowie bei der Umsetzung des daraus resultierenden Gemisches von Stereoisomeren des Menthancarbonsäurehalogemischs eine Konfigurationsumkehr an einem oder mehreren stereogenen Zentren erreicht werden kann: So kann Menthancarbonsäurechlorid VI aus dem Stereoisomerengemisch der Menthancarbonsäuren mit Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid erhalten werden. Überraschenderweise erfolgt dabei zum Beispiel bei der Umsetzung mit Thionylchlorid eine Konfigurationsumkehr des Neomenthyl- zum Menthylisomeren. Entsprechend GC-Analyse resultiert aus einem Carbonsäuregemisch mit 65% Neo- und 16% Menthylisomeren ein Carbonsäurechloridgemisch mit 10% Neomenthyl- und 68% Menthylisomerenanteil. Aus diesem kann durch Umsetzung mit Aminen ein Stereoisomerengemisch der entsprechenden Menthancarbonsäureamide erhalten werden. Wird zum Beispiel mit p-Anisidin VII umgesetzt, resultiert ein Gemisch der entsprechenden Menthancarbonsäureanilide VIII, wobei eine weitere Konfigurationsumkehr erfolgt. So sind in dem erhaltenen Reaktionsprodukt nur noch 8% Neomenthan- und 75% Menthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid (Handelsname: Frescolat SC-1 bzw. WS-12) enthalten.
Den jeweiligen Gehalt der Isomeren in den einzelnen Reaktionsstufen gibt die folgende Tabelle beispielhaft wieder, vgl. die zugehörigen Beispiele 3, 4 und 5 weiter unten. Gehalt [GC-Fl.-%]

Carbonsäure carbonsäurechlorid carbonsäureamid

Neomenthan- 65 10 8

Menthan- 16 68 75

Isomenthan- 5,7 12 13

Neoisomenthan- 10 0,8 1,2
Aus dem Rohprodukt lassen sich sowohl das Menthan- als auch das Neomenthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid durch Kristallisation und/oder Chromatographie isolieren.
Weitere Aspekte und bevorzugte Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden Beispielen sowie den beigefügten Patentansprüchen. In den Beispielen beziehen sich die Prozentangaben, soweit sich aus dem Zusammenhang nichts anderes ergibt, auf das Gewicht.
Beispiele
Das verwendete „Menthon” ist ein Stereoisomergemisch umfassend 93,3% (–)-Menthon und 5,9% (+)-Isomenthon.
Beispiel 1
Menthanglycidsäuremethylester (4-Isopropyl-7-methyl-1-oxa-spiro[2.5]octan-2-carboxylsäuremethylester) (vergleiche Formel IV)
220 g Natriummethylat werden in 800 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und auf –5°C abgekühlt. Hierzu werden 308 g Menthon gegeben. Anschließend dosiert man 434 g Chloressigsäuremethylester innerhalb von 4 Stunden bei einer Temperatur von maximal 0°C. Nach Dosierende wird 2 Stunden bei 0–5°C nachgerührt. Es werden 700 g Wasser zugefügt und 1 Stunde bei 10°C gerührt. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Tetrahydrofuran extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen. Nach Einengen der organischen Phase wird an einer 10 cm-Füllkörperkolonne destilliert. Hierbei erhält man 350 g Produkt (Kp_1,1mbar = 106°C) mit einem Gehalt von 98,4% (Summe der Stereoisomeren). Dies entspricht einer theor. Ausbeute von 76%.
Isomer 1 (Gehalt: 89,6%)

1H-NMR-Daten 400 MHz CDCl₃ (ppm): 3.78 s 3H; 3.62 s 1H; 1.98–1.62 m 4H; 1.65 d,d,d 13.4 Hz, 4.3 Hz, 1.6 Hz 1H; 1.50 d,d,d 10.5 Hz, 10.2 Hz, 3.3 Hz 1H; 1.43 d,d,d 10.6 Hz, 5.0 Hz, 3.0 Hz 1H; 1.31 d,d 13.5 Hz, 10.0 Hz 1H; 1.07 m 1H; 0.94 d 6.8 Hz 3H; 0.90 d 6.7 Hz 3H; 0.81 d 6.8 Hz 3H
13C-NMR-Daten (ppm): 169.5 s; 67.1 s; 56.7 d; 52.1 q; 45.9 d; 36.8 t; 32.8 t; 30.5 d; 26.0 d; 24.0 t; 22.7 q; 21.3 q; 18.5 q
Massenspektrum: 211(61), 121(99), 95(100), 93(70), 81(98), 69(48), 67(57), 55(63), 43(45), 41(63)

Isomer 2 (Gehalt: 6,0%)

Massenspektrum: 211(56), 121(89), 95(98), 93(69), 81(100), 69(44), 67(58), 55(70), 43(44), 41(63)

Isomer 3 (Gehalt: 2,8%)

Massenspektrum: 211(47), 121(85), 95(94), 93(64), 81(100), 69(42), 67(51), 55(67), 43(43), 41(57)

Beispiel 2
Menthancarbaldehyd (2-Isopropyl-5-methyl-cyclohexancarbaldehyd) (vergleiche Formel V)
231 g Menthanglycidsäuremethylester aus Beispiel 1 wurden zu einer Lösung von 64,8 g Natriummethylat in 480 g Methanol gegeben und auf 10°C abgekühlt. Hierzu wurden 21,6 g Wasser zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und zum verbleibenden Rückstand 370 g Wasser gegeben. Die so erhaltene Natriumsalzlösung der Menthanglycidsäure wird anschließend in folgender Weise decarboxyliert.
120 g Essigsäure und 250 g Wasser wurden in einer 1 l-Dreihalskolbenapparatur, die mit einem Wasserabscheider für schwere Lösungsmittel versehen ist, am Rückfluss erhitzt. Hierzu wurde die Natriumsalzlösung der Menthanglycidsäure innerhalb von 3 Stunden dosiert und danach noch weitere 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das abgeschiedene organische Destillat wurde mit tert.-Butylmethylether und Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 72,5 g Produkt mit einem Gehalt von 96% (Summe der Stereoisomeren) erhalten. Dies entspricht einer theor. Ausbeute von 41,3%.
Die Isomere wurden durch präparative Gaschromatographie isoliert. Bei den anschließenden spektroskopischen Vermessungen wurden sie jedoch bereits zu den Carbonsäuren oxidiert. Aus der Struktur der Carbonsäuren wurde für das jeweilige Isomer das Vorliegen des entsprechenden Menthancarbaldehyds geschlussfolgert.
Isomer 1 (Gehalt: 67%)

Massenspektrum: 168(8,3), 109(69), 107(55), 97(51), 95(43), 83(56), 81(83), 69(96), 55(100), 43(48), 41(80)

Aus der Struktur der Carbonsäure wurde für dieses Isomer das Vorliegen von Neomenthancarbaldehyd geschlussfolgert.
Isomer 2 (Gehalt: 13%)

Massenspektrum: 168(9,6), 135(54), 109(90), 107(39), 97(56), 95(46), 83(70), 81(65), 69(99), 55(100), 41(73)

Aus der Struktur der Carbonsäure wurde für dieses Isomer das Vorliegen von Menthancarbaldehyd geschlussfolgert.
Isomer 3 (Gehalt: 6%)

Massenspektrum: 168(7,9), 125(42), 109(54), 107(52), 97(42), 83(62), 81(80), 69(83), 55(100), 43(46), 41(73)

Aus der Struktur der Carbonsäure wurde für dieses Isomer das Vorliegen von Isomenthancarbaldehyd geschlussfolgert.
Isomer 4 (Gehalt: 5,7%)

Massenspektrum: 168(7,3), 135(45), 109(70), 97(48), 95(50), 83(72), 81(73), 69(89), 55(100), 43(42), 41(72)

Aus der Struktur der Carbonsäure wurde für dieses Isomer das Vorliegen von Neoisomenthancarbaldehyd geschlussfolgert.
Beispiel 3
Menthancarbonsäure (2-Isopropyl-5-methyl-cyclohexancarbonsäure) (vergleiche Formel I)
Methode A: Oxidation mit Luftsauerstoff
Durch 53 g Menthancarbaldehyd, entsprechend Beispiel 2 hergestellt, wurde bei einer Temperatur von 50°C 26 Stunden Luft durchgeleitet. Der Ansatz wurde zunächst mit 10%-iger Natronlauge und anschließend mit tert.-Butylmethylether versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zweimal mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 36 g Produkt mit einem Gehalt von 97% (Summe der Stereoisomeren) erhalten. Dies entspricht einer theor. Ausbeute von 62,5%. Isomer 1 (Gehalt: 65%)
1H (400 MHz, CDCl₃) ppm: 11.10 (br, 1H) 2.92 (m, 1H), 2.02 (t,d,d 2.4 Hz, 3.5 KHz, 13.6 Hz; 1H) 1.56–1.80 (m, 5H), 1.17 (d,d,d 5.3 Hz, 12.2 Hz, 13.6 Hz; 1H), 0.85–1.05 (m, 2H), 0.93 (d 6.6 Hz; 3H), 0.91 (d 6.6 Hz; 3H), 0.86 (d 6.4 Hz, 3H)
¹³C (100 MHz, CDCl₃) ppm: 181.7 s, 46.4 d, 41.9 d, 38.0 t, 35.4 t, 30.3 d, 27.5 d, 25.5 t, 22.4 q, 21.5 q, 21.3 q.
Massenspektrum: 184(7.3), 115(60), 114(71), 95(88), 73(54), 70(96), 69(100), 56(47), 55(81), 43(51), 41(70), Isomer 2 (Gehalt: 16%)
¹H (400 MHz, CDCl₃) ppm: 2.31 (d, t 3.4 Hz 11.7 Hz; 1H), 1.92 (d,t,d 2.3 Hz, 3.9 Hz, 12,6 Hz; 1H), 1.76 (d,q,q 2.8 Hz, 7.0 Hz, 7.0 Hz; 1H) 1.65–1.78 (m, 2H), 1.51 (t,t 3.1 Hz, 11.6 Hz; 1H), 1.38 (m, 1H), 1.21 (q 12.1 Hz; 1H), 1.03 (m, 2H), 0.92 (d, 6.9 Hz; 3H), 0.91 (d, 6.5 Hz; 3H), 0.81 (d 7.0 Hz; 3H)
¹³C (100 MHz, CDCl₃) 183.2 s, 47.7 d, 44.2 d, 38.8 t, 34.5 t, 32.0 d, 29.3 d, 23.8 t, 22.3 q, 21.3 q, 16.0 q.
Massenspektrum: 184(6,6), 114(79), 95(68), 81(38), 73(43), 70(51), 69(100), 56(44), 55(73), 43(42), 41(64), Isomer 3 (Gehalt: 5,7%)
¹H (400 MHz, CDCl₃) ppm: 2.60 (d,t 4.0 Hz, 9.1 Hz; 1H), 1.92 (m, 1H), 1.34–1.86 (m, 8H), 0.94 (d 7.2 Hz; 3H) 0.92 (d 6.9 Hz; 3H), 0.87 (d 6.9 Hz; 3H)
¹³C (100 MHz, CDCl₃) ppm: 183,6 s, 43.8 d, 41.8 d, 34.5 t, 30.5 t, 28.9 d, 27.6 d, 21.2 q, 19.9 t, 19.3 q, 17.6
Massenspektrum: 184(5), 115(46), 114(67), 95(100), 81(41), 73(41), 70(82), 69(93), 55(74), 43(47), 41(66), Isomer 4 (Gehalt: 10%)
¹H (400 MHz, CDCl₃) ppm: 2.51 (t,d 3.3 Hz, 11.9 Hz; 1H), 1.77–1.95 (m, 4H), 1.25–1.50 (m, 4H), 1.09 (m, 1H) 0.94 (d, 6.2 Hz; 3H) 0.92 (d, 6.2 Hz, 3H), 0.88 (d, 6.3 Hz; 3 Hz)
¹³C (100 MHz, CDCl₃) ppm: 183,3 s, 46.0 d, 42.3 d, 32.2 d, 31.0 t, 29.5 t, 29.2 t, 26.1 d, 22.2 q, 22.0 q, 21.3 q.
Massenspektrum: 184(2), 114(90), 95(89), 83(49), 73(53), 70(75), 69(100), 56(48), 55(87), 43(48), 41(79),
Methode B: Oxidation mit Wasserstoffperoxid
Es wurden 100 g Wasserstoffperoxid 30%-ig, 7,7 g Essigsäure und 0,42 g Jod vorgelegt und hierzu 25 g Menthancarbaldehyd, entsprechend Beispiel 2 hergestellt, zudosiert. Anschließend wurde 24 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Reaktionsende wurden die Phasen getrennt. Die obere Phase wurde mit 10%-iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 11 eingestellt und 2 Stunden gerührt. Es wurde mit Methyl-tert.-butylether extrahiert und die wässrige Phase anschließend mit 10%-iger Schwefelsäure angesäuert. Zur Produktabtrennung wurde zweimal mit Methyl-tert.-butylether extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 21,1 g Produkt mit einem Gehalt von 96,7% (Summe der Stereoisomeren) erhalten. Dies entspricht einer theor. Ausbeute von 75%.
Beispiel 4
Menthancarbonsäurechlorid (2-Isopropyl-5-methyl-cyclohexancarbonsäurechlorid) (vergleiche Formel VI)
35 g Menthancarbonsäure, entsprechend Beispiel 3 hergestellt, wurden in 300 ml Toluol vorgelegt. 45,2 g Thionylchlorid, gelöst in 200 ml Toluol, wurden innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur zudosiert. Nach Dosierende wurde 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurden 39 g Menthancarbonsäurechlorid mit einem Gehalt von 90% (Summe der Stereoisomeren) erhalten. Dies entspricht einer theor. Ausbeute von 91%. Isomer 1 (Gehalt: 10%):
¹H (400 MHz, C₆D₆) ppm: 3.10 (m, 1H), 2.13 (t,d,d 2.4 Hz, 3.3 Hz, 14.1 Hz; 1H), 1.64 (m, 1H), 1.62 (d,q,q, 9.7 Hz, 6.5 Hz, 6.5 Hz; 1H), 1.43–1.54 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 0.79 (m, 1H), 0.75 (d, 6.5 Hz; 3H), 0.74 (d 6.4 Hz; 3H) 0.67 (d 6.6 Hz; 3H), 0.59 (m, 2H)
¹³C (100 MHz, C₆D₆) ppm: 173,6 s, 56.1 d, 47.6 d, 37.0 t, 34.9 t, 30.3 d, 27.9 d, 26.0 t, 21.9 q, 20.9 q, 20.9 q.
Massenspektrum: 202(0,5), 123(78), 112(50), 95(93), 83(72), 81(81), 70(65), 69(69), 67(60), 55(100), 41(75) Isomer 2 (Gehalt: 68%)
¹H (400 MHz, C₆D₆) ppm: 2.50 (d,t 3.5 Hz, 11.5 Hz; 1H), 1.80 (d,q,q 3.0 Hz, 6,9 Hz, 6.9 Hz; 1H), 1.70 (d,t,d 2.1 Hz, 3.5 Hz, 12.5 Hz; 1H) 1.50 (t,t 3.2 Hz, 11.6 Hz; 1H) 1.35 (m, 2H), 1.02 (q 12.1 Hz; 1H), 0.85 (m, 1H), 0.76 (d 6.8 Hz; 3H), 0,67 (d 6.8; 3H), 0.66 (d 6.3 Hz; 3H), 0.51–0.69 (m, 2H)
¹³C (100 MHz, C₆D₆) ppm: 176,1 s, 59.1 d, 44.8 d, 38.2 t, 34.2 t, 31.9 d, 29.2 d, 23.6 t, 21.9 q, 20.9 q, 15.6 q.
Massenspektrum: 202(0,7), 123(43), 122(55), 112(61), 95(59), 83(79), 81(70), 70(53), 69(65), 55(100), 41(63) Isomer 3 (Gehalt: 12%)
¹H (400 MHz, C₆D₆) ppm: 2.81 (d,d,d 4.1 Hz, 7.2 Hz, 8.0 Hz; 1H), 1.68 (m, 1H), 1.61 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.10–1.25 (m, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.83 (d 6.9 Hz; 6H), 0.66 (d 6.9 Hz, 3H)
¹³C (100 HZ, C₆D₆) ppm: 176.9 s, 54.6 d, 44.2 d, 34.1 t, 30.0 t, 28.4 d, 27.6 d, 21.1 q, 20.0 t, 19.3 q, 18.1 q.
Massenspektrum: 202(0,5), 123(44), 112(40), 95(81), 83(81), 81(70), 70(82), 69(63), 67(41), 55(100), 41(66) Isomer 4 (Gehalt: 0,8%)
Massenspektrum: 202(0,4), 112(38), 95(100), 83(60), 81(89), 69(48), 67(69), 55(88), 43 (43), 41(74)
Beispiel 5
Menthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid (vergleiche Formel VIII)
39 g Menthancarbonsäurechlorid aus Beispiel 3 wurden in 30 ml Methylenchlorid gelöst und zu einer vorgelegten Lösung von 23,4 g p-Anisidin und 18,7 g Triethylamin in 220 ml Methylenchlorid zudosiert. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Reaktionsende wurde der Ansatz mit Wasser gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und erneut mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase erhielt man 49 g Rohprodukt. In diesem waren 75% Menthan-, 8% Neomenthan-, 13% Isomenthan und 1,2% Neoisomenthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid enthalten.
Das Menthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid wurde durch Umkristallisation des Rohproduktes mit einem Cyclohexan/Ethanol-Gemisch mit einem Gehalt von 99% isoliert.
[α]_D ²⁰ = (c 1,0, EtOH) = –58,6°
Fp = 178°C
¹H-NMR-Daten, 400 MHz, CDCl₃ (ppm): 7.42 m 2H; 7.02 s(br) 1H; 6.85 m 2H; 3.79 s 3H; 2.12 d,d,d, 11.4 H, 11.4 Hz, 3.6 Hz 1H, 1.89 m 1H; 1.82 d,q,q, 2.6 Hz, 6.8 Hz, 6.8 Hz 1H; 1.69–1.79 m 2H; 1.62 t,t, 11.2 Hz, 2.8 Hz 1H; 1.38 m 1H; 1.31 d,d,d 11.9 Hz, 11.9 Hz, 11.9 Hz; 0.95–1.12 m 2H; 0.92 d 6.9 Hz 3H; 0.92 d 6.3 Hz 3H; 0.83 d 6.9 Hz 3H.
¹³C-NMR-Daten 100 MHz CDCl₃ (ppm): 174.0 s; 156.3 s 131.1 s; 121.7 d; 121.7 d; 114.1 d; 114.1 d; 55.5 q; 50.7 d; 44.6 d; 39.5 t; 34.5 t; 32.3 d; 28.8 d; 24.0 t; 22.3 q; 21.4 q; 16.3 q.
Massenspektrum: 289(16), 124(9), 123(100), 122(9), 108(12), 83(25), 69(10), 57(7), 55(17), 41(10)
Aus der Mutterlauge wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit dem Elutionsmittel Cyclohexan/Essigester (95/5) das Neomenthan-carbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid mit einem Gehalt von 99,8% isoliert.
[α]_p ²⁰ = (c 1,0, EtOH) = 16,4°
Fp = 151°C
¹H-NMR-Daten, 400 MHz, CDCl₃ (ppm): 7.39 m 2H; 7.03 s(br) 1H; 6.84 m 2H; 3.78 s 3H; 2.68 m 1H; 1.1.86–2.02 m 3H; 1.82 d 12.9 Hz 1H; 1.65–1.76 m 2H; 1.24 d,d,d 5.2 Hz, 12.8 Hz, 13.8 Hz 1H; 1.08 d,d,d 4.2 Hz, 8.9 Hz, 12.8 Hz 1H; 0.95 d 6.7 Hz 3H; 0.91 d 6.6 Hz 3H; 0.88 m 1H; 0.84 d 6.4 Hz 3H.
¹³C-NMR-Daten 100 MHz CDCl₃ (ppm): 173.4 s; 156.3 s; 131.3 s; 121.7 d; 121.7 d, 114.1 d; 114.1 d; 55.5 q; 46.8 d; 44.4 d; 39.3 t; 35.3 t; 30.5 d; 27. d; 25.5 t, 22.5 q; 21.7 q; 21.3 q.
Massenspektrum: 289(12), 124(9), 123(100), 122(5), 108(11), 83(15), 69(7), 57(4), 55(12), 41(6)
Aus der Mutterlauge ließen sich durch präparative Gaschromatographie das Isomenthan- und das Neoisomenthan-Isomere isolieren.
Isomenthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid:

¹H-NMR-Daten, 400 MHz, CDCl₃ (ppm): 7.43 m 2H; 7.01 s(br) 1H; 6.85 m 2H; 3.79 s 3H; 2.33 d,d,d 3.8 Hz, 10.9 Hz, 10.9 Hz 1H; 2.06 m 1H; 1.86 d,d,d 4.7 Hz, 11.6 Hz; 13.3 Hz; 1H; 1.80 d,q,q, 3.5 Hz, 6.9 Hz, 6.9 Hz; 1.45–1.70 m 5H; 1.31 m 1H; 0.99 d 7.1 Hz 3H; 0.93 d 6.9 Hz 3H; 0.86 d 6.9 Hz 3H.
¹³C-NMR-Daten 100 MHz CDCl₃ (ppm): 174.3 s; 156.3 s; 131.1 s; 121.7 d; 121.7 d; 114.1 d; 114.1 d; 55.5 q; 44.9 d; 44.7 d; 36.1 t; 30.9 t; 28.8 d; 27.1 d; 21.3 q; 18.4 q; 16.8 q.
Massenspektrum: 289(13), 124(9), 123(100), 108(12), 83(25), 69(11), 57(7), 55(17), 43(6), 41(8)

Neoisomenthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid:

Massenspektrum: 289(9), 124(9), 123(100), 122(6), 108(13), 83(11), 69(7), 55(13), 43(6), 41(8)

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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US 2005/054651 [0002]
WO 2010/019730 [0002, 0011]
GB 1392907 [0004]
WO 2004/031128 [0012]
WO 2007/096074 [0013]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

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H.-P. Pfeiffer et al. Liebigs Annalen der Chemie, 1987, 725 [0004]
J. G. Smith, G. F. Wright, Journal of Organic Chemistry, 1952, 17, 1116 [0004]
D. Cunningham et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002, 2692 [0004]
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M. Botton, Bulletin De La Societe Chimique France, 1973, 2472–2478 [0008]
C. Spino, C. Gobdout, Journal American Chemical Society, 2003, 125, 1206 [0010]

Claims

Verfahren zur Herstellung von Menthancarbaldehyd, Menthancarbonsäure oder einem Folgeprodukt der Menthancarbonsäure, mit folgendem Schritt: – Umsetzen eines Esters der Menthanglycidsäure zu Menthancarbaldehyd.
Verfahren nach Anspruch 1, mit folgenden Schritten: – Umsetzen von Menthon mit einem Halogenessigsäureester zum Ester der Menthanglycidsäure, – Umsetzen des so hergestellten Esters der Menthanglycidsäure zu Menthancarbaldehyd.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei zum Umsetzen des hergestellten Esters der Menthanglycidsäure zu Menthancarbaldehyd der Ester hydrolysiert und das Hydrolyseprodukt als Menthanglycidsäure oder als Salz der Menthanglycidsäure, nach zwischenzeitlicher Isolierung oder ohne zwischenzeitliche Isolierung, decarboxyliert wird.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei – der Ester der Menthanglycidsäure mit einer starken Base, vorzugsweise wässriger Alkalilauge oder wässrigem Alkalialkoholat so umgesetzt wird, dass der Ester hydrolysiert, wobei vorzugsweise der Ester der Menthanglycidsäure mit (i) einer äquimolaren Menge an Alkalialkoholat und (ii) Wasser umgesetzt wird und/oder – das Hydrolyseprodukt als Alkalisalz der Menthanglycidsäure decarboxyliert wird, nach zwischenzeitlicher Isolierung oder ohne zwischenzeitliche Isolierung des Alkalisalzes, und/oder – das Hydrolyseprodukt durch Wärmezufuhr und/oder durch Umsetzen mit Säure decarboxyliert wird, vorzugsweise durch Umsetzen mit wässriger Säure bei einer Temperatur von zumindest 50°C, vorzugsweise zumindest 70°C.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Menthancarbonsäure oder einem Folgeprodukt der Menthancarbonsäure, mit folgendem zusätzlichen Schritt: – Oxidieren des hergestellten Menthancarbaldehyds zu Menthancarbonsäure.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei zum Oxidieren des hergestellten Menthancarbaldehyds – ein oder mehrere Oxidationsmittel eingesetzt werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Luft, Sauerstoff, Wasserstoffperoxid und tert-Butylperoxid wobei vorzugsweise als Oxidationsmittel Luft, bevorzugt in Gegenwart eines Mangan(II)- oder eines Cobalt(II)-Salzes, oder Wasserstoffperoxid eingesetzt wird und/oder – die Oxidation bei einer Temperatur von zumindest 40°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Herstellung eines Folgeprodukts der Menthancarbonsäure, mit folgendem zusätzlichen Schritt: – Umsetzen der hergestellten Menthancarbonsäure zu einem Menthancarbonsäurehalogenid.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die hergestellte Menthancarbonsäure in Mischung mit Stereoisomeren der Menthancarbonsäure vorliegt und die Umsetzungsbedingungen beim Umsetzen der hergestellten Menthancarbonsäure zu dem Menthancarbonsäurehalogenid so gewählt sind, dass eine Konfigurationsumkehr an einem oder mehreren stereogenen Zentren stattfindet, so dass der Anteil des Menthancarbonsäurehalogenids an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäurehalogenide größer ist als der Anteil der Menthancarbonsäure an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäuren.
Verfahren nach Anspruch 7 oder 8 zur Herstellung eines Folgeprodukts der Menthancarbonsäure, mit folgendem zusätzlichen Schritt: – Umsetzen des Menthancarbonsäurehalogenids zu einem Folgeprodukt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Menthancarbonsäureamide und Menthancarbonsäureester.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Herstellung eines Menthancarbonsäureamids oder Menthancarbonsäureesters, wobei das Menthancarbonsäurehalogenid in Mischung mit Stereoisomeren des Menthancarbonsäurehalogenids vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10 zur Herstellung eines Menthancarbonsäureamids, wobei das Menthancarbonsäurehalogenid mit einem Amin umgesetzt wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus p-Anisidin, Ethylamin, tert.-Butylamin, Cyclopropylamin, Aminoessigsäureethylester, 2-(4-Amino-phenyl)-acetamid, (4-Amino-phenyl)-acetonitril, 2-Pyridin-2-yl-ethylamin, 1-Methyl-2-pyridin-3-yl-ethylamin, Benzo[1,3]dioxol-5-ylamin, 2-(2-Methyl-indol-1-yl)-ethylamin, 1-Methyl-2-thiophen-3-yl-ethylamin.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10 mit folgenden Schritten: – Umsetzen von Menthon mit einem Halogenessigsäureester zum Ester der Menthanglycidsäure, – Umsetzen des so hergestellten Esters der Menthanglycidsäure zu Menthancarbaldehyd, wobei der Ester der Menthanglycidsäure mit einer starken Base, vorzugsweise wässriger Alkalilauge oder wässrigem Alkalialkoholat so umgesetzt wird, dass der Ester hydrolysiert, wobei vorzugsweise der Ester der Menthanglycidsäure mit (i) einer äquimolaren Menge an Alkalialkoholat und (ii) Wasser umgesetzt wird, und wobei das Hydrolyseprodukt als Alkalisalz der Menthanglycidsäure, nach zwischenzeitlicher Isolierung oder ohne zwischenzeitliche Isolierung des Alkalisalzes, durch Wärmezufuhr und/oder durch Umsetzen mit Säure decarboxyliert wird, vorzugsweise durch Umsetzen mit wässriger Säure bei einer Temperatur von zumindest 50°C, vorzugsweise zumindest 70°C, – Oxidieren des hergestellten Menthancarbaldehyds zu Menthancarbonsäure, wobei zum Oxidieren des hergestellten Menthancarbaldehyds vorzugsweise ein oder mehrere Oxidationsmittel eingesetzt werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Luft, Sauerstoff, Wasserstoffperoxid und tert-Butylperoxid. und/oder die Oxidation bei einer Temperatur von zumindest 40°C durchgeführt wird, – Umsetzen der hergestellten Menthancarbonsäure zu einem Menthancarbonsäurehalogenid.
Verfahren, vorzugsweise nach Anspruch 7, zur Herstellung eines Menthancarbonsäurehalogenids oder eines Umsetzungsprodukts eines Menthancarbonsäurehalogenids, mit folgenden Schritten: – Herstellen oder Bereitstellen von Menthancarbonsäure in Mischung mit Stereoisomeren der Menthancarbonsäure und – Umsetzen der Mischung mit einem Halogenierungsmittel zu einer Mischung umfassend Menthancarbonsäurehalogenid und Stereoisomere des Menthancarbonsäurehalogenids, wobei die Bedingungen beim Umsetzen so gewählt sind, dass eine Konfigurationsumkehr an einem oder mehreren stereogenen Zentren stattfindet, so dass der Anteil des Menthancarbonsäurehalogenids an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäurehalogenide größer ist als der Anteil der Menthancarbonsäure an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäuren.
Verfahren, vorzugsweise nach einem der Ansprüche 7 bis 13, zur Herstellung eines Menthancarbonsäureamids oder Menthancarbonsäureesters, mit folgenden Schritten: – Herstellen oder Bereitstellen von Menthancarbonsäurehalogenid in Mischung mit Stereoisomeren des Menthancarbonsäurehalogenids und – Umsetzen der Mischung mit einem Amin oder Alkohol zu einer Mischung umfassend Menthancarbonsäureamid und Stereoisomere des Menthancarbonsäureamids bzw. Menthancarbonsäureester und Stereoisomere des Menthancarbonsäureesters.